CN116514633A

CN116514633A - 一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法

Info

Publication number: CN116514633A
Application number: CN202310285242.9A
Authority: CN
Inventors: 卫俊杰; 华佳骏; 周勇
Original assignee: Shanghai Mclean Biochemical Technology Co ltd
Current assignee: Shanghai Mclean Biochemical Technology Co ltd
Priority date: 2023-03-22
Filing date: 2023-03-22
Publication date: 2023-08-01

Abstract

一种3,3'‑(蒽‑9,10‑二基)二丙酸的合成方法。本申请采用工业上廉价易得的丙二酸二乙酯以及为9,10‑双(氯甲基)蒽为原料，采用廉价易得的常规试剂为辅料，通过两步反应合成产品。第一步反应后得到的中间体1可以通过常规分离纯化手段得到纯度较高的中间体1，降低了后续反应的提纯难度；第二步反应后通过简单的后处理即可得到纯净的产物。HPLC纯度为99％。反应全过程的总收率为41％，用于萃取的有机溶剂等均可回收利用，反应条件温和，工艺路线的经济性较好。

Description

一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法

技术领域

本发明涉及3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，属于化学药医药中间体开发应用的合成技术领域。

背景技术

硝酰基(HNO，又称亚硝酰氢)是一种单电子还原形式的一氧化氮，具有多种生物活性，包括心脏保护作用。Fukuto等首次报告了HNO对心血管的作用，提出以Na₂N₂O₃为供体的HNO可以通过sGC依赖性机制使兔子的主动脉和牛的肺内动脉舒张。Paolocci等发现，在外周血管扩张时，HNO的应用会引起左心室收缩力的增强并伴随前负荷的降低。近期研究表明，HNO通过刺激RyR2增强心脏Ca²⁺循环来提高SR的Ca²⁺释放率

3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸(英文名9,10-Anthracenedipropanoicacid，CAS：71367-28-7，又名蒽-9,10-二丙酸)是可光控的HNO供体的主要中间体，在精细化工领域也有着广泛的应用。

现有技术中，3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成路径主要有两条。其一是先做一步Heck偶联，随后还原双键，最后水解得到产物；

另一条路经则以9,10-蒽基-双(亚甲基)二丙二酸为底物，二苯醚为溶剂，在260摄氏度的高温脱羧来得到产物，反应时间通常在48小时以上。

上述两条工艺路径，第一种的偶联以及还原需要用到金属钯催化剂，成本过高；第二种脱羧需要在260℃的高温反应48小时。可见上述两种工艺只适合中试规模的生产，均不适合用于大规模生产。

如何开发更适合大规模生产的合成3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸的新型工艺，对于新型供体的开发，以及后续的生物研究起着关键性的作用。

发明内容

为解决现有技术的上述问题，本申请提供了一种3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其合成路线如下：

具体步骤包括以下：

S1：将碱性物质与N,N-二甲基甲酰胺在冰浴环境搅拌，直至溶清，得到反应体系。所述碱性物质为氢化钠、甲醇钠，氢氧化钠，以及叔丁醇钾中的任意一种。

S2：在氮气保护下，向所述反应体系中加入丙二酸二乙酯，加料完成后持续搅拌直至充分反应。

S3：在氮气保护下，向所述反应体系中加入9,10-双(氯甲基)蒽，升温，搅拌40小时以上。

S4：将所述S3得到的反应产物进行分离纯化得到中间体1。

S5：将中间体1与四氢呋喃混合均匀，再加入氢氧化锂和水的混合溶液，反应体系温度保持在20～30℃，搅拌20小时以上。

S6：将所述S5得到的反应产物进行分离提取，得到目标产物3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸。

优选的，S1中所述冰浴的温度为0～5℃。

进一步优选的，S1中所述碱性物质为氢化钠。

优选的，S2中所述加入丙二酸二乙酯的加料速度以所述反应体系的温度不超过5℃为限。

优选的，S3中反应体系升温至75～80℃。

优选的，所述S4包括以下步骤：

S4-1：将S3获取的红色澄清溶液蒸馏，去除残留的N,N-二甲基甲酰胺；

S4-2：将S4-1获取的红色油状物以酸性水溶液和有机溶剂萃取，萃取之后弃置水相，有机相用无水硫酸钠干燥；

S4-3：将S4-2获取的有机相以硅胶吸附，随后使用洗脱液洗脱，蒸发除去洗脱液得到高纯度的中间体1。

进一步优选的，S4-2中所述酸性水溶液采用稀盐酸，所述有机溶剂采用二氯甲烷。

进一步优选的，S4-3中所述硅胶的粒径在200～300目之间，所述洗脱液为乙酸乙酯/二氯甲烷，乙酸乙酯和二氯甲烷体积比为1：5。

优选的，所述S6包括以下步骤：

S6-1：将S5获得的反应物蒸发去除四氢呋喃，随后加入水和有机溶剂萃取，取水相；

S6-2：将S6-1获得的水相调节pH值为1～2。肉眼观察可见有黄色固体析出；

S6-3：过滤，干燥，得到黄色固体即为3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸。

进一步优选的，S6-1中所述有机溶剂为二氯甲烷，水和二氯甲烷的体积比体积比为2：1。

进一步优选的，S6-2中系往所述水相中加入1.0N稀盐酸来实现所述调节pH值。

本申请采用工业上廉价易得的丙二酸二乙酯以及为9,10-双(氯甲基)蒽为原料，采用廉价易得的常规试剂为辅料，通过两步反应合成产品。第一步反应后得到的中间体1可以通过常规分离纯化手段得到纯度较高的中间体1，降低了后续反应的提纯难度；第二步反应后通过简单的后处理即可得到纯净的产物。HPLC纯度为99％。反应全过程的总收率为41％，用于萃取的有机溶剂等均可回收利用，反应条件温和，工艺路线的经济性较好。

本申请所解决的技术问题是：1.反应的起始原料经济易得；2.反应条件温和；3.缩短反应步骤，起始原料通过两步反应就可以得到产物。适合工艺放大。

本申请的有益效果为：

1)原料以及辅料都是工业上常见易得的化合物，合成成本低廉；反应条件温和，后处理简单，便于工艺生产以及放大。

2)工艺流程降低了分离纯化的难度。第一步反应得到的中间体1易于分离纯化；得到纯净的中间体1之后，可以反应转化完全，再经过通过简单的后处理就可得到纯净的产物，所制备的3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸HPLC纯度达到99％。

附图说明

图1为实施例1所制备的3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸的核磁氢谱图。

图2为实施例1所制备的3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸的高效液相色谱纯度图。

具体实施方式

以下结合的实施例对本发明内容进行详细说明。下面所描述的实例不是本专利全部实施例，仅为本发明专利的部分实施例。基于本发明的实施例，本领域的其他技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明专利所保护的范围。

本发明实施例中所用的原料和试剂均市售可得，氢化钠的供应商为上海麦克林生化科技股份有限公司，货号：S6-117935。

实施例1

本实施例中，一种3,3’-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其反应方程式如下：

具体步骤包括如下：

S1：称量60％氢化钠5.2克(含氢化钠130毫摩尔),在0～5℃冰浴环境和氮气保护下，与45毫升N,N-二甲基甲酰胺混合溶清。

S2：向S1的反应体系内反应体系用氮气球置换三次，以排净空气。随后开启搅拌，搅拌速度500转/小时，滴加丙二酸二乙酯20克(125毫摩尔),控制滴加速度使得反应体系温度不超过5℃；滴加完成后，继续搅拌1小时以上，待反应充分且不再有有气体产生之后停止搅拌。

S3：在氮气保护环境下，向S2的反应体系内加入9,10-双(氯甲基)蒽9克(32.7毫摩尔)，将反应体系升温至75～80℃，并持续搅拌40小时以上，搅拌速度500转/小时，得到红色澄清液。

S4-1：将S3得到的澄清液加入旋蒸仪，温度不高于70℃，压强不高于-0.1兆帕(MPa)，以去除未反应的N,N-二甲基甲酰胺，得到棕色油状物。

S4-2：以1.0N稀盐酸1升(L)以及二氯甲烷500毫升(mL)作为萃取剂，对S4-1得到的油状物进行萃取。萃取后的二氯甲烷相用无水硫酸钠干燥。

S4-3：以200～300目的硅胶40克置于色谱柱内，将S4-2得到的二氯甲烷相加入色谱柱；待二氯甲烷相流尽后，采用乙酸乙酯与二氯甲烷混合液对硅胶进行洗脱(体积比，乙酸乙酯：二氯甲烷＝1：5)。收集洗脱相，用旋转蒸发仪浓缩，温度不高于50℃，压强不高于-0.1兆帕(MPa)，最后得到黄色固体中间体1，称重为9.89克。

S5：预先称量氢氧化锂一水合物10克(238.1毫摩尔)溶解于去离子水100毫升(mL)中，得到氢氧化锂水溶液。将S6制备的中间体1称量9.89克(26.2毫摩尔)与四氢呋喃500毫升(mL)搅拌均匀，随后加入氢氧化锂水溶液；20～30℃下搅拌20小时以上，有黄色固体析出。

S6-1：将S5得到的产物加入旋蒸仪，温度不高于70℃，压强不高于-0.1兆帕(MPa)，蒸发除去四氢呋喃后得到黄色的固体。以去离子水1升(L)以及二氯甲烷500毫升(mL)作为萃取剂；萃取完成后舍弃有机相，保留水相。

S6-2：S6-1得到的水相中加入1.0N稀盐酸调节酸碱值(pH值)至1～2，期间有黄色固体析出。

S6-3：过滤，收集黄色固体并烘干得到纯净产物为黄色固体，称重为4.95克，HPLC纯度99％，计算得知反应的总收率为47％。

LC-MS(UV 214):323.1(M+H)+(100％purity)；1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.36–8.34(m,4H),7.59–7.57(m,4H),3.87–3.83(m,4H),2.64–2.60(m,4H)

需要说明的是，以上所述实施例对发明内容进行了示例，以上所述仅为本发明的部分实施例，而并非对发明内容的限制；本领域的技术人员受到本申请所提供的内容启示，或对本申请所提供的技术方案进行修改，又或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：将碱性物质与N,N-二甲基甲酰胺在冰浴环境搅拌，直至溶清，得到反应体系；所述碱性物质为氢化钠、甲醇钠，氢氧化钠，以及叔丁醇钾中的任意一种；

S2：在氮气保护下，向所述反应体系中加入丙二酸二乙酯，加料完成后持续搅拌直至充分反应；

S3：在氮气保护下，向所述反应体系中加入9,10-双(氯甲基)蒽，升温，搅拌40小时以上；

S4：将所述S3得到的反应产物进行分离纯化得到中间体1；

S5：将所述S4得到的中间体1与四氢呋喃混合均匀，再加入氢氧化锂和水的混合溶液，反应体系温度保持在20～30℃，搅拌20小时以上；

S6：将所述S5得到的反应产物进行分离提取，得到目标产物3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸。

2.如权利要求1所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S4包含以下步骤：

3.如权利要求1所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S6包含以下步骤：

S6-3：过滤，干燥，得到黄色固体即为3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸。

4.如权利要求1所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S1所述冰浴的温度为0～5℃，所述碱性物质选用氢化钠。

5.如权利要求1所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S2中所述加入丙二酸二乙酯的加料速度以所述反应体系的温度不超过5℃为限。

6.如权利要求1所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S3中反应体系升温至75～80℃。

7.如权利要求2所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S4-2中所述酸性水溶液采用稀盐酸，所述有机溶剂采用二氯甲烷。

8.如权利要求2所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S4-3中所述硅胶的粒径在200～300目之间，所述洗脱液为乙酸乙酯/二氯甲烷，且乙酸乙酯和二氯甲烷体积比为1：5。

9.如权利要求3所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S6-1中所述有机溶剂为二氯甲烷，且水和二氯甲烷的体积比体积比为2：1。

10.如权利要求3所述的一种3,3'-(蒽-9,10-二基)二丙酸的合成方法，其特征在于，所述S6-2中系往所述水相中加入1.0N稀盐酸来实现所述调节pH值。