CN116399984B - 一种利用液相-质谱联用法测定wxtj0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种利用液相‑质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，属于药物分析技术领域。该方法具有检测灵敏度高、准确度好等优点，整个过程可靠、可控，解决了因四丁基碘化铵紫外吸收弱、沸点高、灵敏度低而无法准确控制WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的问题，在WXTJ0262原料药质量控制和药物安全方面具有重要的意义。
Description
技术领域
本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法。
背景技术
WXTJ0262是治疗急性胰腺炎的一类创新药，是一种钙离子释放激活通道 (CRACchannel) 的抑制剂，主要通过抑制Orai1/STIM1介导的Ca2+电流和Orai2/STIM1介导的电流，阻止胰腺腺泡细胞内钙离子升高和不恰当消化酶活化，防止腺泡细胞功能障碍、死亡或坏死，抑制T细胞中Icrac（CRAC通道电生理）通路，阻断促炎性细胞因子如IL-2和IL-17的释放。因此该药物对治疗急性胰腺炎的药物开发有着巨大的的临床需求，是非常理想的治疗急性胰腺炎的靶标。良好的药理学活性使其有望成为继CM4620后又一重磅治疗急性胰腺炎的药物，WXTJ0262原料药结构式如下：。
四丁基碘化铵是合成WXTJ0262原料药过程中N-烷基化工序中重要且不可替代的相催化剂，具有活性高、催化作用强等特点。四丁基碘化铵对眼睛、呼吸系统和皮肤有较强的刺激作用，如果去除不完全会引入到终产品中将影响药物的纯度和质量，需要严格控制四丁基碘化铵的残留量（≤0.1%），因此建立一种能够测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，能够确保WXTJ0262原料药的质量和临床用药安全。四丁基碘化铵结构式如下：。
目前，文献报道中仅采用滴定法测定四丁基碘化铵的含量；同时四丁基碘化铵无紫外吸收、且沸点高，常规的高效液相色谱法、气相色谱法均无法进行痕量检测，因此建立一种灵敏度高、准确度好且用于四丁基碘化铵痕量检测的方法极为重要。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，该方法检测灵敏度高、准确好，实现了WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的检测。
为实现上述目的，具体技术方案如下：
一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，其特征在于：包括如下步骤：
（1）液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以酸性水溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱；柱温40℃；流速：0.8mL/min；进样量：5μL；
（2）质谱条件：扫描方式为选择离子检测，离子化模式为正离子模式，离子源为电喷雾离子源；干燥气温度300℃；干燥气流速11L/min；毛细管电压4000V；雾化器压力15Psi；碰撞能量135V。
进一步的，所述的色谱柱规格为150mm×4.6mm,填料直径为5μm。
进一步的，所述的色谱柱为Waters Atlantis T3 C18。
进一步的，所述的酸性水溶液为0.1%三氟乙酸水溶液。
进一步的，所述的梯度洗脱程序如下：
。
进一步的，质谱检测时待测物为(C4H9)4N+，离子质荷比为242.3。
与现有技术相比，本发明具有的有益效果如下：
本发明提供了一种液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵的方法，该方法选择0.1%三氟乙酸溶液时检测基线更加平稳，选择Waters Atlantis T3为色谱柱时四丁基碘化铵峰与样品基质干扰峰能够达到良好的分离；该方法的检测灵敏度高、准确度好，可用于WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵的痕量检测，在药物质量控制和临床用药安全方面具有重要的意义。
附图说明
图1是四丁基碘化铵的标准曲线图。
具体实施方式
下面实施例对本发明所述的一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法作进一步说明。
实施例1
1.流动相种类的选择：不同的流动相对基线平稳性和检测灵敏度有显著影响。分别采用甲醇-0.1%甲酸溶液、甲醇-0.1%三氟乙酸溶液、甲醇-0.1%醋酸溶液体系进行选择，结果表明，采用甲醇-0.1%三氟乙酸溶液进行梯度洗脱时基线更加平稳、检测灵敏度更高。因此流动相体系选择甲醇-0.1%三氟乙酸溶液。
2.色谱柱的选择：分别考察了C18和C8两种类型的色谱柱对四丁基碘化铵检测的影响。通过实验发现采用Waters Atlantis T3（150mm×4.6mm，3µm）色谱柱时，四丁基碘化铵保留效果好，与样品基质干扰峰完全分离，取得理想的分离效果。因此色谱柱选择WatersAtlantis T3（150mm×4.6mm，3µm）柱或性能相当的色谱柱。
3.质谱条件的优化：为保证分析测定的灵敏度和准确度，选择采用液相-质谱联用检测法对四丁基碘化铵进行测定。分别考察了电喷雾正、负两种离子化方式，实验显示，四丁基碘化铵在正离子模式下有较大响应。采用离子扫描模式对子离子进行选择，通过优化干燥气温度、干燥气流速、毛细管电压、雾化器压力、碰撞能量等质谱参数，确定最佳质谱条件。
4.方法的线性和范围、检出限与定量限：采用50%乙腈水溶液配制不同浓度的四丁基碘化铵线性溶液（浓度分别为0.0100μg/ml、0.0200μg/ml、0.0500μg/ml、0.0999μg/ml、0.1499μg/ml、0.1999μg/ml）；取浓度为0.0100μg/ml的四丁基碘化铵线性溶液逐级稀释，当四丁基碘化铵的信噪比约为10时的溶液作为定量限溶液；当四丁基碘化铵的信噪比约为3时的溶液作为检测限溶液。取检测限溶液、定量限溶液及不同浓度的线性溶液按照设定的液相-质谱条件进样分析。结果如下：以四丁基碘化铵的峰面积（y）对浓度（x）绘制标准曲线，在0.0100μg/ml～0.1999μg/ml浓度范围内线性回归方程为y=7502728.8068x+8630.3308，相关系数为0.9997；检测限浓度为5ng/ml，定量限浓度为10ng/ml，表明该方法检测限、定量限、线性和范围符合检测要求。
5、方法的准确度：采用经测定四丁基碘化铵含量的WXTJ0262原料药作为样品，分别加入0.0500μg/ml、0.0999μg/ml、0.1499μg/ml浓度水平（每个添加水平平行测定3次）的四丁基碘化铵溶液进行准确度实验，测得四丁基碘化铵的回收率在96%～106%范围内，相对标准偏差为2.9%，表明该方法准确度符合检测要求。
实施例2
一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，包括如下步骤：
空白溶液（稀释剂）：50%乙腈水溶液（乙腈-水（V/V 50:50））。
对照品溶液：取四丁基碘化铵约20mg，精密称定，置200ml棕色量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取100μL，置100ml棕色量瓶中，用稀释剂稀释至刻度，摇匀，作为浓度为0.1μg/ml的对照品溶液。
供试品溶液：取样品约20mg，精密称定，置200ml棕色量瓶中，加稀释剂适量超声10分钟使其完全溶解，冷却至室温，用稀释剂稀释至刻度，作为浓度为0.1mg/ml供试品溶液。
取对照品溶液和供试品溶液采用液相-质谱联用法进行检测：所述液相色谱条件如下：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以酸性水溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱；柱温40℃；流速：0.8mL/minn；进样量：5μL。所述的质谱条件：采用电喷雾离子源，在正离子模式下进行定量检测；干燥气温度300℃；干燥气流速8L/min。毛细管电压：4000V；雾化器压力15Psi；碰撞能量135V；采集离子质荷比（m/z）为242.3。
其中：所述色谱柱为Waters Atlantis T3（150mm×4.6mm，3µm）；所述酸性水溶液为含0.1%三氟乙酸的水溶液。
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施示例进行描述，并非对本发明的范围进行限定，凡基于本发明技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围。
Claims (5)
1.一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，其特征在于：液相质谱检测条件如下：
(1)液相色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱；以酸性水溶液为流动相A，以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱；柱温40℃；流速：0.8mL/min；进样量：5μL；所述的酸性水溶液为0.1％三氟乙酸水溶液；
(2)质谱条件：扫描方式为选择离子检测，离子化模式为正离子模式，离子源为电喷雾离子源；干燥气温度300℃；干燥气流速11L/min；毛细管电压4000V；雾化器压力15Psi；碰撞能量135V。
2.根据权利要求1所述的一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，其特征在于：所述的色谱柱规格为150mm×4.6mm，填料直径为5μm。
3.根据权利要求2所述的一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，其特征在于：所述的色谱柱为Waters Atlantis T3 C18。
4.根据权利要求1所述的一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，其特征在于：所述的梯度洗脱程序如下：
。
5.根据权利要求1所述的一种利用液相-质谱联用法测定WXTJ0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法，其特征在于：质谱检测时待测物为(C4H9)4N+，离子质荷比为242.3。
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| CN202310677321.4A Active CN116399984B (zh) | 2023-06-09 | 2023-06-09 | 一种利用液相-质谱联用法测定wxtj0262原料药中四丁基碘化铵残留量的方法 |
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Citations (4)
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| WO2018168643A1 (ja) * | 2017-03-17 | 2018-09-20 | 日本メジフィジックス株式会社 | イオフルパンの製造方法 |
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| CN114047279A (zh) * | 2021-09-10 | 2022-02-15 | 山东省药学科学院 | 一种高效液相色谱-质谱联用测定药物中间体及原料药中n-甲基哌嗪残留量的方法 |
| WO2022262245A1 (zh) * | 2021-06-15 | 2022-12-22 | 浙江海正药业股份有限公司 | 一种水溶性发酵药物中微量黄曲霉毒素分析检测方法 |
-
2023
- 2023-06-09 CN CN202310677321.4A patent/CN116399984B/zh active Active
Patent Citations (4)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Elemental Speciation with Liquid Chromatography-Inductively Coupled Plasma Isotope Dilution Mass Spectrometry;Klaus G. Heumann et al.;《JOURNAL O F ANALYTICAL ATOMIC SPECTROMETRY》;第9卷;全文 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN116399984A (zh) | 2023-07-07 |
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