CN116350751A - 一种利拉鲁肽微针贴片及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种利拉鲁肽微针贴片及其制备方法和应用。微针贴片包括背衬层和置于背衬层上的微针针体；微针针体包括利拉鲁肽、保护剂、骨架材料；背衬层包括聚合物材料、辅助分子材料；所述利拉鲁肽、保护剂和骨架材料的添加比例为(1‑16)：(0‑16)：(0‑16)。按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2‑32份、保护剂0‑32份、骨架材料0‑32份；所述背衬层包括聚合物材料4‑33份、辅助分子材料0‑32份。本发明的利拉鲁肽微针贴片载药量高、递送效率高、具有良好的机械强度和降血糖效果，患者顺应性良好，且不易产生医疗废弃物。

Description

一种利拉鲁肽微针贴片及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种利拉鲁肽微针贴片及其制备方法和应用。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是由人胰高血糖素基因编码并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，属于肠促胰岛素家族，其分泌具有血糖浓度依赖性。GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)是一类新型的胰岛素促泌剂，能模拟GLP-1生理作用，延长作用时间。研究表明，该类激动剂效果仅次于胰岛素，具有效果强、低血糖风险低、起到减重效果和具有心血管获益的优势。利拉鲁肽作为GLP-1类药物中的一种，具有显著地降糖效果，减重明显，可很好地保护心血管。目前利拉鲁肽主要通过皮下注射的方式给药，需频繁皮下注射给药，存在注射部位疼痛，刺激性和感染的风险，且长时间的注射给药给患者造成了巨大的疼痛感，顺应性降低，同时容易产生医疗废弃物。
可溶性微针技术通过微米级的针体穿过皮肤角质层，将药物递送至皮肤，被吸收后进入体循环发挥药效，制造成本低，方便给药，避免频繁皮下注射给患者带来的不适，能大大提高患者的顺应性，帮助患者更好地控制血糖，避免并发症的发生。
目前虽然存在微针贴片技术，但是可溶性微针使用材料主要以大分子材料为骨架，微针进入皮肤中大分子材料溶胀溶解缓慢，普通的小分子扩散勉强能满足皮肤的用药需求。当载药为大分子类药物如蛋白、多肽药物时，药物本身具有分子量大，局部给药扩散慢的缺陷，同时受大分子材料溶胀影响，使得可溶性微针中多肽类药物在局部的扩散入血速度减慢，达峰时间长，难以达到药物的起效浓度，从而影响药物的实际治疗效果。为了提高药物的递送效率，通常会在微针针体中添加促渗剂，而促渗剂的添加势必会相应降低针体的载药量。并且，为了提高微针针体的机械强度以及促进药物的吸收，一般会添加较高比例的高分子骨架材料和小分子保护剂，当添加比例较高时，不仅会使得针体的载药量降低，而且因为皮下组织免疫细胞较多，高分子骨架材料的大量、长期使用易引起免疫反应，存在制剂安全性的问题。
因此，亟需提供一种利拉鲁肽微针贴片，该微针贴片载药量高、药物递送效率高，具有良好的机械强度、安全性和降血糖效果，且患者顺应性好。
发明内容
本发明旨在解决现有技术中存在的一个或多个技术问题，至少提供一种有益的选择或创造条件。本发明提供一种利拉鲁肽微针贴片，该微针贴片载药量高、药物递送效率高，具有良好的机械强度和降血糖效果，且患者顺应性好。
本发明的发明构思：本发明的微针贴片包括背衬层和微针针体，微针针体置于所述背衬层上；微针针体包括利拉鲁肽、保护剂、骨架材料；背衬层包括聚合物材料、辅助分子材料。本发明通过利拉鲁肽、保护剂和骨架材料的复配，并将三者的添加比例控制在(1-16)：(0-16)：(0-16)的范围内，使得微针贴片载药量高且利拉鲁肽药物经微针递送给药后药物递送效率高；保护剂和骨架材料的添加比例可以减小到0以最大程度的提高针体的载药量，此时微针贴片仍具有可顺利刺穿皮肤的良好的机械强度和递送效率；同时，背衬层材料选用聚合物材料、辅助分子材料，使得背衬层兼具合适的柔韧性和硬度，在给药时可给予微针针体良好的支撑，且可提高背衬层和皮肤的贴合度，从而实现高效递送，在不增加针体数量的情况下，递送所需的药物剂量。
因此，本发明的第一方面提供一种利拉鲁肽微针贴片。
具体的，所述微针贴片包括背衬层和置于所述背衬层上的微针针体；
所述微针针体包括利拉鲁肽、保护剂、骨架材料；
所述背衬层包括聚合物材料、辅助分子材料；
所述利拉鲁肽、保护剂和骨架材料的添加比例为(1-16)：(0-16)：(0-16)。
具体的，在微针针体中，所述保护剂为小分子保护剂，具有维持药物活性、促进针体快速溶解进而加速药物吸收的作用；所述骨架材料为高分子材料，可增强微针针体的机械强度和韧性，使针体顺利刺入皮肤。
具体的，在背衬层中，所述聚合物材料为高分子材料，使背衬层具有良好的柔韧性；所述辅助分子材料为小分子材料，使背衬层具有良好的刚性。聚合物材料和辅助分子材料组合使用，使得背衬层兼具良好的柔韧性和硬度，在给药时可给予微针针体良好的支撑，且可提高背衬层和皮肤的贴合度，从而实现高效递送，在不增加针体数量的情况下，递送满足动物试验和临床所需的药物剂量。
优选的，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-32份、保护剂0-32份、骨架材料0-32份；所述背衬层包括聚合物材料4-33份、辅助分子材料0-32份。
优选的，所述微针针体还包括纯化水，所述背衬层还包括溶剂。
优选的，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-32份、保护剂0-32份、骨架材料0-32份、纯化水56-98份；所述背衬层包括聚合物材料4-33份、辅助分子材料0-32份、溶剂48-98份。
优选的，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-30份、保护剂0-30份、骨架材料0-30份、纯化水60-98份；所述背衬层包括聚合物材料5-30份、辅助分子材料0-30份、溶剂50-95份。
具体的，当所述保护剂和/或骨架材料的添加量为0时，可提高微针针体中药物的载药量且具有满足刺入皮肤所需的机械强度。另外，在长期使用微针贴片过程中，可降低保护剂和骨架材料的蓄积风险和生物相容性问题。同时，因为皮下组织免疫细胞较多，高分子的骨架材料的使用易引起免疫反应，因此减小高分子的骨架材料的添加量还可以提高微针贴片的安全性，从而保证人体的安全。
优选的，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-30份、保护剂1-30份、骨架材料1-30份、纯化水60-98份；所述背衬层包括聚合物材料5-30份、辅助分子材料1-30份、溶剂50-95份。
优选的，所述保护剂选自甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖中的至少一种。
优选的，所述骨架材料选自聚乙烯醇、透明质酸及其钠盐、胶原中的至少一种。
优选的，所述聚合物材料选自聚乙烯醇、透明质酸或其钠盐、聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚己内酯、胶原、聚乳酸中的至少一种。
进一步优选的，所述聚乙烯醇的重均分子量为31000-50000。
优选的，所述辅助分子材料选自蔗糖、海藻糖、甘露醇中的至少一种。
优选的，所述溶剂选自纯化水、二甘醇二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO中的至少一种。
进一步优选的，当所述聚合物材料为聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚乳酸中的至少一种时，所述溶剂为二甘醇二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO(二甲基亚砜)中的至少一种，此时，不添加所述辅助分子材料。
具体的，当所述聚合物材料为聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚乳酸中的至少一种，所述溶剂为二甘醇二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO中的至少一种时，不添加所述辅助分子材料，是因为聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚乳酸不易溶于水，而蔗糖、海藻糖、甘露醇易溶于水，不易溶于二甘醇二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO，当聚合物材料选用聚苯乙烯、丙烯酸树脂、聚乳酸中的至少一种时，溶剂会选用二甘醇二甲醚、二氧六环、N，N-二甲基乙酰胺、DMSO中的至少一种，由于所选聚合物材料具有良好的刚性和柔韧性，无需添加不易溶于这些溶剂的辅助分子材料。
进一步优选的，当所述聚合物材料为聚乙烯醇、透明质酸或其钠盐、胶原时，所述辅助分子材料选自蔗糖、海藻糖、甘露醇中的至少一种；所述溶剂为水。
本发明的第二方面提供一种利拉鲁肽贴片的制备方法。
具体的，所述制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述微针针体的各组分混合、溶解，制得微针针体溶液；
(2)将所述背衬层的各组分混合、溶解，制得背衬层溶液；
(3)将步骤(1)所得的所述微针针体溶液和步骤(2)所得的所述背衬层溶液先后置于微针模具中，制得微针贴片。
具体的，步骤(1)中所述微针针体的各组分混合、溶解在纯化水中。
具体的，步骤(2)中所述背衬层的各组分混合、溶解在溶剂中。
优选的，步骤(3)为先将所述微针针体溶液在负压条件下置于微针模具中，静置、干燥；然后将所述背衬层溶液在负压条件下置于微针模具中，干燥。
具体的，在步骤(3)中，先将所述微针针体溶液在负压条件下置于微针模具中，静置、清除多余的微针针体溶液、干燥。
优选的，步骤(3)中，所述负压条件均为温度13-28℃，真空度为(-0.03～-0.1)MPa。
进一步优选的，步骤(3)中，所述负压条件均为温度15-25℃，真空度为(-0.05～-0.1)MPa。
优选的，在步骤(3)中，所述静置的时间为8-35min。
进一步优选的，在步骤(3)中，所述静置的时间为10-30min。
优选的，在步骤(3)中，所述微针针体溶液的干燥在负压条件下进行，所述干燥的温度为13-28℃，干燥的真空度为(-0.03～-0.1)MPa，干燥的时间为8-35min。
进一步优选的，在步骤(3)中，所述微针针体溶液的干燥在负压条件下进行，所述干燥的温度为15-25℃，干燥的真空度为(-0.05～-0.1)MPa，干燥的时间为10-30min。
优选的，在步骤(3)中，所述背衬层溶液的干燥在负压条件下进行，所述干燥的温度为13-28℃，干燥的真空度为(-0.03～-0.1)MPa，干燥的时间为1.8-4.2h。
进一步优选的，在步骤(3)中，所述背衬层溶液的干燥在负压条件下进行，所述负压干燥的温度为15-25℃，干燥的真空度为(-0.05～-0.1)MPa，干燥的时间为2-4h。
优选的，在步骤(3)将所述背衬层溶液在负压条件下置于微针模具中，干燥结束后还包括：停止负压、常压干燥、真空干燥、脱模，制得微针贴片。
优选的，所述常压干燥在烘箱内进行；所述常压干燥的干燥温度为小于40℃，干燥时间为6.5-9.5h。
进一步优选的，所述常压干燥在烘箱内进行；所述常压干燥的干燥温度为小于37℃，干燥时间为7-9h。
优选的，所述真空干燥在真空干燥箱内进行；所述真空干燥的干燥温度为小于40℃，干燥真空度为(-0.03～-0.1)MPa，干燥时间为18-25h。
进一步优选的，所述真空干燥在真空干燥箱内进行；所述真空干燥的干燥温度为小于37℃，干燥真空度为(-0.05～-0.1)MPa，干燥时间为19-24h。
本发明的第三方面提供一种微针贴片在制备降血糖经皮给药制剂中的应用。
相对于现有技术，本发明提供的技术方案的有益效果如下：
(1)本发明通过利拉鲁肽、保护剂和骨架材料的复配，并将三者的添加比例控制在(1-16)：(0-16)：(0-16)的范围内，使得微针贴片载药量高且利拉鲁肽药物经微针递送给药后药物递送效率高，满足临床给药需求。另外，本发明可以最大程度的降低保护剂和/或骨架材料的添加量，添加量可降至为0，从而极大地提高微针针体中药物的载药量且可满足刺入皮肤所需的机械强度。另外，在长期使用微针贴片过程中，可降低保护剂和骨架材料的蓄积风险和生物相容性问题。同时，因为皮下组织免疫细胞较多，高分子的骨架材料的使用容易引起免疫反应，因此减小高分子的骨架材料的添加量还可以提高微针贴片的安全性，从而保证人体的安全。
(2)本发明背衬层材料选用高分子的聚合物材料、小分子的辅助分子材料，两者结合使得背衬层兼具合适的柔韧性和硬度，在给药时可给予微针针体良好的支撑，且可提高背衬层和皮肤的贴合度，从而实现高效递送，在不增加针体数量的情况下，递送满足动物试验和临床所需的药物剂量，提高给药顺应性。
(3)本发明的利拉鲁肽微针贴片既能改善当前利拉鲁肽临床给药顺应性差的问题，同时具备高载药量，高递送效率，能满足临床给药需求且不易产生医疗废弃物。
附图说明
图1为本发明实施例1利拉鲁肽微针贴片在显微镜下的形态图；
图2为本发明实施例1、2、3利拉鲁肽微针贴片机械强度曲线图；
图3为本发明实施例1利拉鲁肽微针贴片的离体猪皮穿刺能力图；
图4为本发明实施例1利拉鲁肽微针贴片药物含量均匀性结果图；
图5为本发明实施例1利拉鲁肽微针贴片药物递送效率结果图；
图6为本发明实施例2、对比例1利拉鲁肽微针贴片药物递送效率结果图；
图7为本发明实施例1利拉鲁肽微针贴片给药后糖尿病大鼠的随机血糖变化图；
图8为本发明实施例1利拉鲁肽微针贴片在大鼠体内药动学性能曲线图；
图9为本发明实施例4利拉鲁肽微针贴片在小型猪体内连续给药7天后药动学性能曲线图。
具体实施方式
为了让本领域技术人员更加清楚明白本发明所述技术方案，现列举以下实施例进行说明。需要指出的是，以下实施例对本发明要求的保护范围不构成限制作用。
以下实施例中所用的原料、试剂或装置如无特殊说明，均可从常规商业途径得到，或者可以通过现有已知方法得到。
实施例1
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽2份、纯化水98份；背衬层包括聚乙烯醇18份、蔗糖18份、纯化水64份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将聚乙烯醇、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置10min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)干燥30min。
(4)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)下干燥2h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为35℃，干燥时间为9h)和真空干燥(干燥真空度为-0.1MPa，干燥温度为35℃，干燥时间为24h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
实施例1所得的利拉鲁肽微针贴片在显微镜下的形态图如图1所示。从图1可以看出，利拉鲁肽微针贴片形态完整良好，针尖长度统一，排列规整。
实施例2
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽2份、蔗糖5份、纯化水93份；背衬层包括聚乙烯醇8份、蔗糖5份、纯化水87份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将聚乙烯醇、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置15min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)干燥32min。
(4)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)下干燥3h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为35℃，干燥时间为8.5h)和真空干燥(干燥真空度为-0.1MPa，干燥温度为35℃，干燥时间为23h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
实施例3
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽2份、蔗糖10份、纯化水88份；背衬层包括胶原18份、蔗糖18份、纯化水64份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将胶原、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.05MPa；温度为25℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置20min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.05MPa，温度为25℃)干燥25min。
(4)在负压条件(真空度为-0.05MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.05MPa，温度为25℃)下干燥3h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为32℃，干燥时间为8h)和真空干燥(干燥真空度为-0.05MPa，干燥温度为32℃，干燥时间为20h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
实施例4
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽5份、纯化水95份；背衬层包括聚乙烯醇12份、蔗糖15份、纯化水73份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将聚乙烯醇、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.04MPa；温度为25℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置30min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.04MPa，温度为25℃)干燥30min。
(4)在负压条件(真空度为-0.04MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.04MPa，温度为25℃)下干燥4h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为30℃，干燥时间为8h)和真空干燥(干燥真空度为-0.04MPa，干燥温度为30℃，干燥时间为24h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
实施例5
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽2份、葡萄糖5份、聚乙烯醇1份、纯化水92份；背衬层包括聚乙烯醇10份、甘露醇5份、纯化水85份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽、葡萄糖和聚乙烯醇加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将聚乙烯醇、甘露醇加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.06MPa；温度为15℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置30min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.06MPa，温度为15℃)干燥30min。
(4)在负压条件(真空度为-0.06MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.06MPa，温度为25℃)下干燥4h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为15℃，干燥时间为7.5h)和真空干燥(干燥真空度为-0.06MPa，干燥温度为15℃，干燥时间为19.5h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
实施例6
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽30份、蔗糖5份、纯化水65份；背衬层包括聚乙烯醇18份、蔗糖18份、纯化水64份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将聚乙烯醇、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.08MPa；温度为25℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置10min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.08MPa，温度为25℃)干燥25min。
(4)在负压条件(真空度为-0.08MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.08MPa，温度为25℃)下干燥3h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为35℃，干燥时间为9h)和真空干燥(干燥真空度为-0.08MPa，干燥温度为35℃，干燥时间为22h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
实施例7
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽30份、纯化水70份；背衬层包括透明质酸钠18份、海藻糖15份、纯化水67份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将透明质酸钠、海藻糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为20℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置30min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为20℃)干燥10min。
(4)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为20℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为20℃)下干燥4h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为35℃，干燥时间为7h)和真空干燥(干燥真空度为-0.1MPa，干燥温度为35℃，干燥时间为24h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
实施例8
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽30份、胶原5份、纯化水65份；背衬层包括聚苯乙烯20份、二甘醇二甲醚80份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽、胶原加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将聚苯乙烯加入二甘醇二甲醚中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置25min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)干燥25min。
(4)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)下干燥3h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为25℃，干燥时间为9h)和真空干燥(干燥真空度为-0.1MPa，干燥温度为25℃，干燥时间为19h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
对比例1
一种利拉鲁肽微针贴片，包括微针针体和置于微针针体上的背衬层，按重量份计，微针针体包括利拉鲁肽2份、蔗糖40份、纯化水58份；背衬层包括聚乙烯醇18份，蔗糖18份，纯化水64份。
一种利拉鲁肽微针贴片的制备方法，包括以下步骤：
(1)按重量份，将利拉鲁肽、蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针针体溶液。
(2)按重量份，将聚乙烯醇，蔗糖加入纯化水中，搅拌混合，得到微针背衬层溶液。
(3)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(1)所得的微针针体溶液加入PDMS(聚二甲基硅氧烷)微针模具中，涂布均匀，静置15min，清除模具表面多余的针体溶液，继续在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)干燥32min。
(4)在负压条件(真空度为-0.1MPa；温度为25℃)下，将步骤(2)所得的背衬层溶液加入步骤(3)的已填充微针针体溶液的微针模具中，涂布均匀，在负压条件下(真空度为-0.1MPa，温度为25℃)下干燥3h；然后将微针模具转移到烘箱中常压干燥(干燥温度为35℃，干燥时间为8.5h)和真空干燥(干燥真空度为-0.1MPa，干燥温度为35℃，干燥时间为23h)，脱模，制得利拉鲁肽微针贴片。
性能测试
(1)实施例1、2、3利拉鲁肽微针贴片机械强度测试
测试方法为：将一片微针贴片用剪刀分成4份，将其中一份(约20～30根微针)用双面胶固定在硬质塑料上(针尖朝上)，质构机传感器以0.1mm/s速度垂直接近微针。微针与传感器的初始距离为1cm。以7g作用力为触发值，直至传感器从针尖向背衬移动0.4mm结束，测量并记录其力-位移。
实施例1、2、3利拉鲁肽微针贴片机械强度曲线图如图2所示。由图2可以看出，本发明利拉鲁肽微针贴片机械强度较高，满足刺穿皮肤角质层所需的强度。
采用实施例1制备的微针贴片对离体猪皮进行穿刺，实施例1微针贴片的离体猪皮穿刺能力图如图3所示，由图3可以看出，采用微针贴片进行穿刺后，离体猪皮上留下的针孔大小均匀，有规则，说明采用本发明制备的微针贴片具有良好的机械强度，可以顺利地刺穿皮肤。
(2)实施例1利拉鲁肽微针贴片药物含量均匀性测试
取实施例1制备得到的利拉鲁肽微针贴片10片，用0.5ml纯化水溶解，离心(离心参数：8000rpm/10min)，取上清液，采用高效液相色谱仪检测各微针贴片中的药物含量，并计算实施例1微针贴片药物含量的相对标准偏差，其RSD值为8.0％。实施例1利拉鲁肽微针贴片药物含量均匀性的结果图如图4所示。从图4可以看出，本发明实施例1制得的利拉鲁肽微针贴片药物含量均匀性良好。
(3)实施例1利拉鲁肽微针贴片药物递送效率测试
根据实施例1利拉鲁肽微针贴片药物含量均匀性测试可知，本发明实施例1制得的利拉鲁肽微针贴片药物含量均匀性良好，每片利拉鲁肽微针贴片药物含量差异很小，所以取同一批次的，性能测试(2)利拉鲁肽微针贴片药物含量均匀性测试中的10片微针贴片中药物含量的平均值作为本测试各微针贴片给药前的总药量。
测试方法：取实施例1制备得到的利拉鲁肽微针贴片23片，按上述方法确定得到各微针贴片给药前的总药量。按照以下给药方法给药：采用离体猪皮进行测试，，用拇指将微针贴片按压进猪皮表面，保持按压状态1min后，松开拇指，保持贴片在皮肤停留20min使针尖药物溶解，给药后，从皮肤剥离背衬层，用0.5ml纯化水溶解背衬层，离心(离心参数：8000rpm/10min)，取上清液，采用高效液相色谱仪检测给药后的残留药量。
采用以下公式计算递送效率：递送效率＝(给药前总药量-给药后残留药量)/给药前总药量×100％，并计算递送效率。实施例1利拉鲁肽微针贴片药物递送效率的结果图如图5所示。从图5可以看出，本发明实施例1制得的利拉鲁肽微针贴片药物递送效率高，且各利拉鲁肽微针贴片之间的递送效率差异小，具有较低的递送变异。
(4)实施例2，对比例1利拉鲁肽微针贴片递送效率测试
取实施例2，对比例1的利拉鲁肽微针贴片各3片，按照性能测试(2)中含量均匀性测定方法，分别测定实施例2和对比例1的微针贴片的平均载药量，即为实施例2，对比例1的微针贴片给药前总药量。另取实施例2和对比例1的利拉鲁肽微针贴片各6片，按照性能测试(3)中的测试方法，测定给药后的残留药量，采用以下公式计算递送效率：递送效率＝(给药前总药量-给药后残留药量)/给药前总药量×100％，结果如图6所示。由图6可看出：对比例1利拉鲁肽微针贴片递送效率只有21.6％，远远低于实施例2利拉鲁肽微针贴片递送效率，说明将本发明将针体中的利拉鲁肽、保护剂和骨架材料的添加比例控制为(1-16)：(0-16)：(0-16))可以实现更高的递送效率。
(5)实施例1利拉鲁肽微针贴片给药后糖尿病大鼠体内随机血糖变化测试
将18只STZ(链脲佐菌素)造模的SD糖尿病大鼠随机分成3组，每组6只，分别为载药微针组，空白微针组，皮下注射组，给药前禁食12h，经皮背部给药。其中，空白微针组为微针针体不含利拉鲁肽药物，蔗糖为5份，聚乙烯醇为1份，其他组分、含量及微针贴片的制备方法同实施例1。
给药方法：载药微针组使用脱毛膏去除大鼠背部区域的毛发并擦拭干净。将实施例1中制备的利拉鲁肽微针贴片(n＝6)垂直按压在大鼠背部1min，使其在背部停留20min。皮下注射组采用皮下给药方式，给与同等剂量药物，监测并记录其8h内大鼠体内血糖变化，另外，当空白微针组的血糖值超过血糖仪量程时，统一以血糖值最高值33.3mmol/L计。
给药后大鼠体内随机血糖变化如图7所示，从图7可知，在正常饮食情况下，皮下注射组和载药微针组在给药后，均能实现血糖的平稳下降，且未存在显著性差异，而空白微针组则一直维持高血糖的状态，说明利拉鲁肽微针贴片能有效降低糖尿病模型大鼠体内的血糖含量。
(6)实施例1利拉鲁肽微针贴片在大鼠体内药动学性能测试
采用实施例1制备得到的利拉鲁肽微针贴片，在健康大鼠体内进行药动学研究。将健康SD大鼠随机分成2组，每组6只，分别为利拉鲁肽微针贴片组，皮下注射组(Victoza)，经皮背部给药。
给药方法：利拉鲁肽微针贴片组在给药前，先用剃毛器除去多余毛发，再用脱毛膏进行脱毛并擦拭干净，将实施例1中制备的拉鲁肽微针贴片垂直按压在大鼠背部1min，使其在背部停留时间20min，然后开始记录时间。皮下注射组采用皮下给药方式，给与同等剂量药物，并记录给药时间。在给药后的0h，0.5h，1h，2h，4h，5h，6h，7h，8h，10h，12h，24h，分别取大鼠尾静脉血液约0.2ml，离心(离心参数为：4000rpm/5min)，采用高效液相-质谱联用检测血浆中药物含量，绘制药物浓度-时间曲线图。
实施例1利拉鲁肽微针贴片在大鼠体内药动学性能曲线图如图8所示，由图8可以看出，皮下注射组和利拉鲁肽微针贴片组显示良好的血药浓度相似性，说明利拉鲁肽微针贴片可以达到目前临床采用的皮下注射的技术效果，其可以满足临床需求。
(7)实施例4利拉鲁肽微针贴片在小型猪体内连续给药7天后药动学性能测试
采用实施例4制备得到的利拉鲁肽微针贴片，在小型猪体内连续给药7天后进行药动学研究。将健康小型猪随机分成2组，每组3只，分别为利拉鲁肽微针贴片组，皮下注射组(Victoza)，经皮背部给药。
给药方法：利拉鲁肽微针贴片组在给药前，先用剃毛器除去多余毛发，再用脱毛膏进行脱毛并擦拭干净，将实施例4中制备的拉鲁肽微针贴片垂直按压在小型猪背部1min，使其在背部停留时间20min。皮下注射组采用皮下给药方式，给与同等剂量药物。两组连续给药7天，每天给药1次，并在第七天给药完成后的0h，0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，10h，12h，24h，36h，48h，72h，分别取小型猪前肢静脉血0.5ml，离心(离心参数为：4000rpm/5min),采用高效液相-质谱联用检测血浆中药物含量，绘制药物浓度-时间曲线图。
实施例4利拉鲁肽微针贴片在小型猪体内连续给药7天后药动学性能曲线图如图9所示，由图9可以看出，皮下注射组和利拉鲁肽微针贴片组显示良好的血药浓度相似性，说明利拉鲁肽微针贴片可以达到目前临床采用的皮下注射的技术效果，其可以满足临床需求。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种微针贴片，其特征在于，包括背衬层和置于所述背衬层上的微针针体；
所述微针针体包括利拉鲁肽、保护剂、骨架材料；
所述背衬层包括聚合物材料、辅助分子材料；
所述利拉鲁肽、保护剂和骨架材料的添加比例为(1-16)：(0-16)：(0-16)。
2.根据权利要求1所述的微针贴片，其特征在于，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-32份、保护剂0-32份、骨架材料0-32份；所述背衬层包括聚合物材料4-33份、辅助分子材料0-32份。
3.根据权利要求2所述的微针贴片，其特征在于，所述微针针体还包括纯化水，所述背衬层还包括溶剂。
4.根据权利要求3所述的微针贴片，其特征在于，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-32份、保护剂0-32份、骨架材料0-32份、纯化水56-98份；所述背衬层包括聚合物材料4-33份、辅助分子材料0-32份、溶剂48-98份。
5.根据权利要求4所述的微针贴片，其特征在于，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-30份、保护剂0-30份、骨架材料0-30份、纯化水60-98份；所述背衬层包括聚合物材料5-30份、辅助分子材料0-30份、溶剂50-95份。
6.根据权利要求5所述的微针贴片，其特征在于，按重量份计，所述微针针体包括利拉鲁肽2-30份、保护剂1-30份、骨架材料1-30份、纯化水60-98份；所述背衬层包括聚合物材料5-30份、辅助分子材料1-30份、溶剂50-95份。
7.权利要求1-6任一项所述的微针贴片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述微针针体的各组分混合、溶解，制得微针针体溶液；
(2)将所述背衬层的各组分混合、溶解，制得背衬层溶液；
(3)将步骤(1)所得的所述微针针体溶液和步骤(2)所得的所述背衬层溶液先后置于微针模具中，制得微针贴片。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，先将所述微针针体溶液在负压条件下置于微针模具中，静置、干燥；然后将所述背衬层溶液在负压条件下置于微针模具中，干燥。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将所述背衬层溶液在负压条件下置于微针模具中，干燥结束后还包括：停止负压、常压干燥、真空干燥、脱模，制得微针贴片。
10.权利要求1-6任一项所述的微针贴片在制备降血糖经皮给药制剂中的应用。
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