CN116202977A - 一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，属于利用吸收、吸附或类似作用测定材料的化学性能或物理性能来测试或分析材料技术领域。本申请能快速、有效、准确测定聚卡波非钙片中钙含量的溶出曲线,更好地控制聚卡波非钙片的质量。
Description
技术领域
本申请涉及一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，属于利用吸收、吸附或类似作用测定材料的化学性能或物理性能来测试或分析材料技术领域。
背景技术
聚卡波非钙(Calcium Polycarbophil)是二聚丙烯酸钙-3,4-二醇-l,5-己二烯共聚物，CAS号：126040-58-2，其结构式如下：
分子式：(C6H6CaO4)a·(C6H10O2)b。
聚卡波非钙片是一种吸水性聚合物，具有极为独特的生物化学性质，能吸收水分后膨胀发挥容积性轻泻剂的作用。临床适用于缓解肠易激综合征(便秘型)患者的便秘症状，具有较高的临床安全性和有效性，其作用机制是不被人体吸收，而是在胃内脱钙后，在小肠或大肠的中性环境下吸水膨胀成为凝胶，以此来保持消化道内水分的平衡，调节消化道内容物的输送，从而改善便秘或腹泻症状。
其中，溶出度测定是在药品生命周期中不同阶段监测溶出行为最有用的方法之一，广泛应用于药物开发、稳定性研究、互换性评价、常规质量控制、批量放大和批准后变更等各环节。溶出曲线的测定可更加全面、灵敏地反映出原辅料、处方配比、工艺技术参数的变化，对全面考察药品质量，保证药品安全有效方面具有非常重要的作用。目前未查询到聚卡波非钙片钙含量溶出曲线测定方法相关的报道。而《原子吸收法测定聚卡波非钙中钙的含量》(李忠红等，江苏药学与临床研究，2003.11(6):23-24.)报道了采用原子吸收分光光度法测定聚卡波非钙中钙的含量，CN104049059A公开了一种滴定法测定聚卡波非钙低聚物，但上述文献溶出曲线的样品量大、溶出介质多、溶出介质中的元素杂质多，对原子吸收法和滴定法均有干扰，且上述文献中滴定法的样品配制和溶出曲线的样品获得方式不同，因此，这些方法均不适用于聚卡波非钙片钙含量溶出曲线的测定。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种能准确测定聚卡波非钙片钙含量溶出曲线的方法，可以更好的控制聚卡波非钙片的质量。
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，以醋酸缓冲液、磷酸缓冲液为溶出介质，以氯化镧溶液为溶出曲线的稀释剂，配制碳酸钙溶出对照品溶液以及聚卡波非钙片溶出样品溶液，采用原子吸收分光光度法-火焰法对聚卡波非钙片中的钙含量的溶出曲线进行测定，根据不同时间的溶出度建立溶出曲线。
上述方案能快速、有效、准确测定聚卡波非钙片中钙含量的溶出曲线,更好地控制聚卡波非钙片的质量。
进一步的，作为优选：
上述测定方法可以采用以下步骤进行：
(1)对照品溶液的配制：取碳酸钙适量，用盐酸溶液溶解，以醋酸缓冲液、磷酸缓冲液溶出介质分别稀释后用氯化镧溶液稀释成不同浓度的对照品标准溶液；
(2)样品溶液的配制：分别取醋酸缓冲液、磷酸缓冲液溶出介质下聚卡波非钙片桨法溶出样品，用氯化镧溶液稀释；
(3)测定：采用原子吸收分光光度法-火焰法对对照品溶液及样品溶液的钙含量进行测定，根据不同时间的溶出度绘制溶出曲线。
步骤(1)中，醋酸缓冲液介质下分别配制得到浓度为1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、5μg/ml和6μg/ml的五个浓度的对照品标准溶液，磷酸缓冲液介质下分别配制得到浓度为1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、4μg/ml和5μg/ml的五个浓度的对照品标准溶液。
所述氯化镧溶液的浓度为0.89％氯化镧溶液。
步骤(2)中，所述桨法的转速为每分钟75转；醋酸缓冲液介质下分别取5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟和120分钟的溶出样品进行稀释；磷酸缓冲液介质下取120分钟的溶出样品进行稀释。
所述醋酸缓冲液介质为pH4.0±0.1(优选为pH4.0)醋酸缓冲液，磷酸缓冲液为pH6.8±0.1(优选为pH6.8)磷酸缓冲液。
所述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件：钙灯；检测波长为422.7nm；灯电流为2.0mA～10.0mA；狭缝宽度为0.2nm～1.0nm；空气与乙炔流速为13.50L/min:2.50L/min；样品进样流速为5～6ml/min。
上述方案具有以下有益效果：
本申请可以实现对聚卡波非钙片钙含量溶出曲线的快速、准确测定，能够更好地保证制剂产品的均一性、有效性和稳定性。通过采用氯化镧溶液作为pH4.0介质与pH6.8介质的稀释剂，可以解决常规溶出曲线测定中pH4.0介质与pH6.8介质引入的醋酸根和磷酸根导致的原子化效率低下，原子吸收法测定时标准曲线线性相关系数变差，响应因子的RSD偏大，样品溶出含量检测不准确等问题。
附图说明
图1为样品在pH4.0醋酸缓冲液溶出介质中的溶出曲线图；
图2是样品与参比制剂在pH4.0介质中的溶出曲线对比图；
图3是样品和对照品溶液在pH4.0醋酸缓冲液介质中的溶液稳定性图；
图4是样品和对照品溶液在pH6.8磷酸缓冲液介质中的溶液稳定性图；
图5是pH4.0溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液的样品重复性对比结果图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细阐述。应当理解为，本发明的实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制。在本发明技术方案的基础上对本发明的简单改进或者采用惯用手段或成分进行等同替换所得到的技术方案均属于本发明的保护范围。
本实施例可以采用下属仪器材料、试剂与样品。
表1：仪器列表
| 仪器 | 厂家 | 型号 |
| 分析天平 | METTLER | XSR105DU |
| 分析天平 | METTLER | XS205DU |
| 原子吸收分光光度计 | Agilent | G8432A |
| 溶出仪 | Agilent | 850-DS/708DS |
表2：试剂及样品列表
| 名称 | 批号 | 厂家 |
| 无水氯化镧 | C12671965 | 麦克林 |
| 盐酸 | 20220119 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 碳酸钙 | 100824-201402 | 中国食品药品检定研究院 |
| 无水乙酸钠 | 210101 | 西陇科学股份有限公司 |
| 冰醋酸 | 20211214 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 磷酸二氢钾 | 211222 | 西陇科学股份有限公司 |
| 氢氧化钠 | 211009 | 西陇科学股份有限公司 |
| 聚卡波非钙片 | 3012210 | 浙江昂利康制药股份有限公司 |
| 聚卡波非钙片 | 13019YQ1 | Mylan |
原子吸收分光光度法-火焰法检测条件：
仪器：Agilent 240FS AA Spectrometer G8432A；
钙灯(Agilent)；
检测波长：422.7nm；
灯电流：4.0mA；
狭缝宽度：0.5Rnm；
空气与乙炔流速：13.50L/min:2.50L/min；
样品进样流速：5～6ml/min。
实施例1
本实施例中，溶出介质、对照品溶液以及样品溶液的配制：
(1)pH4.0醋酸缓冲液溶出介质配制：取无水乙酸钠1.48g，加入冰醋酸4.92g，加水溶解并稀释至1000ml；
(2)pH6.8磷酸缓冲液溶出介质配制：取磷酸二氢钾6.8g，氢氧化钠0.896g，加水溶解并稀释至1000ml。
(3)氯化镧溶液配制：取无水氯化镧约8.9g，加入盐酸100ml，加水溶解并稀释至1000ml。
(4)对照品溶液配制(pH4.0醋酸缓冲液介质)：精密称取碳酸钙25.08mg，用盐酸溶液溶解，再用pH4.0醋酸缓冲液稀释，作为对照品贮备溶液1。分别精密量取对照品贮备溶液1适量，用氯化镧溶液稀释成1.003μg/ml、2.006μg/ml、3.010μg/ml、5.016μg/ml和6.019μg/ml的五个浓度的对照品标准溶液，摇匀，作为对照品溶液。
(5)对照品溶液配制(pH6.8磷酸缓冲液介质)：精密称取碳酸钙25.44mg，用盐酸溶液溶解，再用pH6.8磷酸缓冲液稀释，作为对照品贮备溶液2。分别精密量取对照品贮备溶液2适量，用氯化镧溶液稀释成1.018μg/ml、2.035μg/ml、3.053μg/ml、4.070μg/ml和5.088μg/ml的五个浓度的对照品标准溶液，摇匀，作为对照品溶液。
(6)样品溶液配制(pH4.0醋酸缓冲液介质)：取聚卡波非钙片12片，溶出介质900ml，转速为每分钟75转，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。在不同时间点分别取溶出液适量，精密量取1.0ml，置20ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
(7)样品溶液配制(pH6.8磷酸缓冲液介质)：取聚卡波非钙片12片，溶出介质900ml，转速为每分钟75转，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。在120min取溶出液适量，精密量取2.0ml，置20ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
(8)参比对照品溶液配制(pH4.0醋酸缓冲液介质)：精密称取碳酸钙25.39mg，用盐酸溶液溶解，再用pH4.0醋酸缓冲液稀释，作为对照品贮备溶液3。分别精密量取对照品贮备溶液3适量，用氯化镧溶液稀释成1.016μg/ml、2.031μg/ml、3.047μg/ml、5.078μg/ml和6.094μg/ml的五个浓度的对照品标准溶液，摇匀，作为参比对照品溶液。
(9)参比样品溶液配制(pH4.0醋酸缓冲液介质)：取聚卡波非钙片参比片12片，溶出介质900ml，转速为每分钟75转，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。在不同时间点分别取溶出液适量，精密量取1.0ml，置20ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，作为参比供试品溶液。
对上述溶液进行检测，结果如下：
按照上述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件，分别取各浓度对照品溶液、供试品溶液、参比对照品溶液、参比供试品溶液，照原子吸收分光光度法-火焰原子化器(中国药典2020年版通则0406)，测定吸光度，以对照品浓度和对应的吸光度计算回归方程，由回归方程计算每片中的溶出量，线性相关系数r不小于0.995。
表3：线性相关系数r结果
表4：pH4.0醋酸缓冲液介质中的溶出曲线结果
| 取样点/min | 5 | 10 | 15 | 30 | 60 | 120 |
| 累积溶出度均值/％ | 39.7 | 64.3 | 76.5 | 86.8 | 88.9 | 89.0 |
| RSD/％ | 3.6 | 2.5 | 1.7 | 0.8 | 1.2 | 0.7 |
表5：pH6.8磷酸缓冲液介质中的溶出曲线结果
| 取样点/min | 120 |
| 累积溶出度均值/％ | 30.4 |
| RSD/％ | 1.6 |
表6：样品与参比pH4.0醋酸缓冲液介质溶出曲线对比结果
结果分析：pH4.0醋酸缓冲液介质的样品与参比、pH6.8磷酸缓冲液介质样品的线性相关系数r均大于0.995，符合要求。样品在pH4.0醋酸缓冲液溶出介质中的溶出曲线结果见表4与图1，RSD符合要求。pH4.0醋酸缓冲液溶出介质溶出曲线样品与参比对比结果见表6与图2，表6显示pH4.0醋酸缓冲液介质的样品f2值为67.1，大于50，符合接受标准。
实施例2
本实施例对本案方法的准确度进行验证。
原子吸收分光光度法-火焰法检测条件和pH6.8磷酸缓冲液溶出介质配制同实施例1。
空白溶液配制：精密量取5.0ml溶出介质，置100ml量瓶，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品贮备液配制(pH4.0醋酸缓冲液)：精密称取碳酸钙25.21mg，置100ml量瓶中，加1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH4.0介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液-pH4.0介质。
对照品溶液配制(pH4.0醋酸缓冲液)：精密量取对照品贮备液-pH4.0介质1.0ml、2.0ml、3.0ml、5.0ml和6.0ml，分别置100ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品贮备液配制(pH6.8磷酸缓冲液)：精密称取碳酸钙24.69mg，置100ml量瓶中，加1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH6.8磷酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液-pH6.8磷酸缓冲液介质。
对照品溶液配制(pH6.8磷酸缓冲液)：精密量取对照品贮备液-pH6.8磷酸缓冲液介质1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml和5.0ml，分别置100ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
准确度溶液1-1(pH4.0醋酸缓冲液)：取空白辅料约1.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入对照品贮备液-pH4.0介质1.0ml，用氯化镧溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行配制三份。
准确度溶液1-2(pH6.8磷酸缓冲液)：取空白辅料约1.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入对照品贮备液-pH6.8介质1.0ml，用氯化镧溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行配制三份。
准确度溶液2-1(pH4.0醋酸缓冲液)：取空白辅料约1.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入对照品贮备液-pH4.0介质5.0ml，用氯化镧溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行配制三份。
准确度溶液2-2(pH6.8磷酸缓冲液)：取空白辅料约1.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入对照品贮备液-pH6.8介质5.0ml，用氯化镧溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行配制三份。
准确度溶液3-1(pH4.0醋酸缓冲液)：取空白辅料约1.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入对照品贮备液-pH4.0介质6.0ml，用氯化镧溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行配制三份。
准确度溶液3-2(pH6.8磷酸缓冲液)：取空白辅料约1.5mg，精密称定，置100ml量瓶中，精密加入对照品贮备液-pH6.8介质6.0ml，用氯化镧溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，即得。平行配制三份。
结果分析：
按照上述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件，取pH4.0醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液准确度试验的各浓度对照品溶液和准确度溶液，照原子吸收分光光度法-火焰原子化器(中国药典2020年版通则0406)，测定吸光度，以对照品浓度和对应的吸光度计算回归方程，由回归方程计算每片中的溶出量。
表7：pH4.0醋酸缓冲液中的准确度结果
表8：pH6.8磷酸缓冲液中的准确度结果
结果分析：通过准确度试验可知，pH4.0醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液溶出介质的准确度回收率均在95.0％～105.0％范围内，RSD均不大于10％。表明该方法的准确度回收率符合接受标准。
实施例3
本实施例对本案方法的溶液稳定性进行验证。
原子吸收分光光度法-火焰法检测条件、对照品溶液及供试品溶液配制同实施例1。将对照品溶液和供试品溶液放置于室温环境下，于不同的时间点测样。
空白溶液配制：精密量取5.0ml溶出介质，置100ml量瓶，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液(pH4.0醋酸缓冲液)：取pH4.0介质下聚卡波非钙片桨法75rpm，120min溶出样品。精密量取5.0ml溶出液，置100ml量瓶，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液(pH4.0醋酸缓冲液)：精密称取碳酸钙25.21mg，置100ml量瓶中，加1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH4.0介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液-pH4.0介质。精密量取对照品贮备液-pH4.0介质1.0ml、2.0ml、3.0ml、5.0ml和6.0ml，分别置100ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液(pH6.8磷酸缓冲液)：取pH6.8磷酸缓冲液介质下聚卡波非钙片桨法75rpm，120min溶出样品。精密量取10.0ml溶出液，置100ml量瓶，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
对照品溶液(pH6.8磷酸缓冲液)：精密称取碳酸钙24.69mg，置100ml量瓶中，加1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH6.8磷酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液-pH6.8磷酸缓冲液介质。精密量取对照品贮备液-pH6.8磷酸缓冲液介质1.0ml、2.0ml、3.0ml、4.0ml和5.0ml，分别置100ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，即得。
检测及结果分析：
按照上述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件，取pH4.0醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液溶液稳定性的对照品溶液和供试品溶液，照原子吸收分光光度法-火焰原子化器(中国药典2020年版通则0406)，测定吸光度，以对照品浓度和对应的吸光度计算回归方程，由回归方程计算溶出量。
表9：对照品溶液稳定性(pH4.0醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液)
| 时间 | pH4.0(mg/L) | pH6.8(mg/L) |
| STD-0h | 5.046 | 2.969 |
| STD-24h | 5.113 | 2.987 |
| STD-48h | 5.110 | 2.977 |
| STD-72h | 5.083 | 3.007 |
| RSD/％ | 0.7 | 0.6 |
表10：供试品溶液稳定性(pH4.0醋酸缓冲液和pH6.8磷酸缓冲液)
| 时间 | pH4.0(mg/L) | pH6.8(mg/L) |
| GSP-0h | 4.663 | 3.633 |
| GSP-24h | 4.669 | 3.667 |
| GSP-48h | 4.616 | 3.615 |
| GSP-72h | 4.629 | 3.661 |
| RSD/％ | 0.6 | 0.7 |
结果分析：通过稳定性试验可知，将pH4.0醋酸缓冲液介质和pH6.8磷酸缓冲液介质的对照品溶液和供试品溶液放置于室温环境下，于0h、24h、48h、72h测样，pH4.0醋酸缓冲液介质和pH6.8磷酸缓冲液介质的对照品溶液和供试品溶液浓度的RSD均不大于2.0％。表明用该方法检测的稳定性较好。图3是样品与对照品溶液在pH4.0醋酸缓冲液介质中的溶液稳定性图谱，图4是样品与对照品溶液在pH6.8磷酸缓冲液介质中的溶液稳定性图谱。
对比例1
本实施例与实施例1的设置相同，区别在于：溶出曲线稀释剂为溶出介质(pH4.0醋酸缓冲液介质或pH6.8磷酸缓冲液介质)，原子吸收分光光度法-火焰法检测条件同实施例1。
对照品溶液配制：
对照品贮备液1：精密称取碳酸钙25.13mg，置100ml量瓶中，用1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH4.0醋酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液1：精密量取对照品贮备液1ml、2ml、3ml、4ml和5ml，分别置100ml量瓶中，用pH4.0醋酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀。
对照品贮备液2：精密称取碳酸钙24.97mg，置100ml量瓶中，用1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH6.8磷酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液2：1ml、1.5ml、2ml、2.5ml和3ml精密量取对照品贮备液2，分别置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
检测及结果分析：
按照上述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件，取各浓度对照品溶液，照原子吸收分光光度法-火焰原子化器(中国药典2020年版通则0406)，测定吸光度，以对照品浓度和对应的吸光度计算回归方程。
表11：对照品溶液1标准曲线结果(溶出介质稀释剂为pH4.0醋酸缓冲液)
表12：对照品溶液2标准曲线结果(溶出介质稀释剂为pH6.8磷酸缓冲液)
结果分析：从对比实施例2可以看出当溶出曲线的稀释剂为溶出介质时，pH4.0介质的标准曲线响应因子RSD偏大，pH6.8磷酸缓冲液的标准曲线响应因子RSD不符合接受标准。
对比例2
本实施例与实施例1的设置相同，区别在于：溶出曲线稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液，原子吸收分光光度法-火焰法检测条件同实施例1。
对照品溶液配制：
对照品贮备液1：精密称取碳酸钙25.29mg，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH4.0醋酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液1：精密量取1ml、2ml、3ml、4ml和5ml对照品贮备液1，分别置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
对照品贮备液2：精密称取碳酸钙24.97mg，置100ml量瓶中，用1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH6.8磷酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液2：精密量取1ml、1.5ml、2ml、2.5ml和3ml对照品贮备液2，分别置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
检测及结果分析：
按照上述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件，取各浓度对照品溶液，照原子吸收分光光度法-火焰原子化器(中国药典2020年版通则0406)，测定吸光度，以对照品浓度和对应的吸光度计算回归方程。
表13：对照品溶液1的标准曲线结果(pH4.0醋酸缓冲液溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液)
表14：对照品溶液2的标准曲线结果(pH6.8磷酸缓冲液溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液)
结果分析：从对比实施例2的结果可知，pH4.0溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液的标准曲线响应因子RSD和线性相关系数符合接受标准，pH6.8溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液的标准曲线响应因子RSD偏大，考虑到pH6.8溶出介质中含有钠离子和磷酸根离子，可能存在电离干扰或原子化干扰，在用原子吸收分光光度法-火焰法检测时会影响钙的离子化效率或原子化效率。
对比例3
本实施例对对比例2中的pH4.0醋酸缓冲液溶出曲线稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液的方法进行样品重复性试验，原子吸收分光光度法-火焰法检测条件同实施例1。
对照品溶液配制：
对照品贮备液1：精密称取碳酸钙25.29mg，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH4.0醋酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液1：精密量取1ml、2ml、3ml、4ml和5ml对照品贮备液1，分别置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
对照品贮备液2(第四天)：精密称取碳酸钙24.14mg，置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH4.0醋酸缓冲液介质稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液2(第四天)：精密量取1ml、2ml、3ml、4ml和5ml对照品贮备液2，分别置100ml量瓶中，用0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀。
样品溶液配制：取聚卡波非钙片3片，溶出介质900ml，转速为每分钟75转，照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)测定。在不同时间点分别取溶出液适量，精密量取1.0ml，置20ml量瓶中，用氯化镧溶液稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。同一批号样品重复进行三天。
检测及结果分析：
按照上述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件，取各浓度对照品溶液与供试品溶液，照原子吸收分光光度法-火焰原子化器(中国药典2020年版通则0406)，测定吸光度，以对照品浓度和对应的吸光度计算回归方程，由回归方程计算每片中的溶出量，结果如下：
表15：样品重复性试验结果(pH4.0溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液)
结果分析：从对比实施3的结果可知，pH4.0溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液的样品重复性结果差，考虑由于pH4.0溶出介质中含有钠离子和醋酸根离子，可能存在电离干扰或原子化干扰，在长时间用原子吸收分光光度法-火焰法检测时会影响钙的离子化效率或原子化效率。图5是pH4.0溶出介质稀释剂为0.1mol/L盐酸溶液的样品重复性对比结果图谱。
对比例4
本实施例与实施例1的设置相同，区别在于：pH6.8磷酸缓冲液溶出曲线稀释剂为氯化铯溶液。
氯化铯溶液配制：精密称取氯化铯8.9127g，加入盐酸100ml，加水溶解并稀释至1000ml。
对照品溶液配制：
对照品贮备液：精密称取碳酸钙25.42mg，置100ml量瓶中，用1.0mol/L盐酸溶液适量使溶解，再用pH6.8磷酸缓冲液稀释至刻度，摇匀。
对照品溶液：1ml、1.5ml、2ml、2.5ml和3ml精密量取对照品贮备液，分别置100ml量瓶中，用氯化铯溶液稀释至刻度，摇匀。
检测及结果分析：
按照上述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件，取各浓度对照品溶液，照原子吸收分光光度法-火焰原子化器(中国药典2020年版通则0406)，测定吸光度，以对照品浓度和对应的吸光度计算回归方程，结果如下：
表16：对照品溶液的标准曲线结果(溶出介质稀释剂为氯化铯溶液)
结果分析：从对比实施例4可以看出当pH6.8溶出曲线的稀释剂为氯化铯溶液时，标准曲线响应因子RSD依旧偏大，线性相关系数r也不理想，说明电离干扰不是影响原子吸收分光光度法-火焰法检测的主因，氯化铯溶液效果不佳，考虑可能是原子化干扰的原因，可以加入氯化镧溶液消除原子化干扰。
Claims (8)
1.一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于：以醋酸缓冲液、磷酸缓冲液为溶出介质，以氯化镧溶液为溶出曲线的稀释剂，配制碳酸钙溶出对照品溶液以及聚卡波非钙片溶出样品溶液，采用原子吸收分光光度法-火焰法对聚卡波非钙片中的钙含量的溶出曲线进行测定，根据不同时间的溶出度建立溶出曲线。
2.根据权利要求1所述的一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于：所述氯化镧溶液的浓度为0.89%氯化镧溶液。
3.根据权利要求1所述的一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于：所述醋酸缓冲液的pH为4.0±0.1，磷酸缓冲液的pH为6.8±0.1。
4.根据权利要求1所述的一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于：所述醋酸缓冲液介质下分别配制得到浓度为1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、5μg/ml和6μg/ml的五个浓度的对照品标准溶液。
5.根据权利要求1所述的一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于：所述磷酸缓冲液介质下分别配制得到浓度为1μg/ml、2μg/ml、3μg/ml、4μg/ml和5μg/ml的五个浓度的对照品标准溶液。
6.根据权利要求1所述的一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于：所述原子吸收分光光度法-火焰法检测条件：钙灯；检测波长为422.7nm；灯电流为2.0mA~10.0mA；狭缝宽度为0.2nm~1.0nm；空气与乙炔流速为13.50L/min:2.50L/min；样品进样流速为5~6ml/min。
7.根据权利要求1-6任一项所述的一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）对照品溶液的配制：取碳酸钙适量，用盐酸溶液溶解，以醋酸缓冲液、磷酸缓冲液溶出介质分别稀释后用氯化镧溶液稀释成不同浓度的对照品标准溶液；
（2）样品溶液的配制：分别取醋酸缓冲液、磷酸缓冲液溶出介质下聚卡波非钙片桨法溶出样品，用氯化镧溶液稀释；
（3）测定：采用原子吸收分光光度法-火焰法对对照品溶液及样品溶液的钙含量进行测定，根据不同时间的溶出度绘制溶出曲线。
8.根据权利要求7所述的一种聚卡波非钙片钙溶出曲线的测定方法，其特征在于：步骤（2）中，所述桨法的转速为每分钟75转；醋酸缓冲液介质下分别取5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、60分钟和120分钟的溶出样品进行稀释；磷酸缓冲液介质下取120分钟的溶出样品进行稀释。
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