CN116194043A - 通过连接函数进行连续分析物监测传感器校准和测量 - Google Patents

Abstract

一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法包含：提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置；向所述传感器施加恒定电压电位；测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中；向所述传感器施加探测电位调制序列；测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中；基于转换函数值和所述初级电流信号确定初始葡萄糖浓度；基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数；以及基于所述初始葡萄糖浓度和连接函数值确定最终葡萄糖浓度。提供了其它方面。

Description

通过连接函数进行连续分析物监测传感器校准和测量

本申请要求于2020年8月4日提交的并且题为“通过连接函数进行连续分析物监测传感器校准和测量(CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION ANDMEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION)”的美国临时专利申请第63/061,135号、于2020年8月4日提交的并且题为“通过电位调制对连续葡萄糖监测的分析物浓度的非稳态确定(NON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUSGLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION)”的美国临时专利申请第63/061,152号、于2020年8月4日提交的并且题为“提取用于分析物浓度确定的参数(EXTRACTINGPARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION)”的美国临时专利申请第63/061,157号以及于2020年8月4日提交的并且题为“具有用于确定分析物浓度的稳态和非稳态条件的膜结构的生物传感器(BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATEAND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS)”的美国临时专利申请第63/061,167号的权益，所述美国临时专利申请的每个公开出于所有目的特此通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开涉及体液中的分析物的连续传感器监测。

背景技术

体内或体外样品中的连续分析物感测，如例如连续葡萄糖监测(CGM)，已经成为医疗装置领域中的常规感测操作，并且更具体地，是糖尿病护理领域中的常规感测操作。对于利用离散感测来测量全血样品中的分析物的生物传感器，如例如刺破手指以获得血液样品，样品的温度和血液样品的血细胞比容可能是主要的误差来源。然而，对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器，如在连续体内感测操作中使用的传感器，可能存在其它传感器误差源。

因此，需要用于使用CGM传感器来确定葡萄糖值的改进的设备和方法。

发明内容

在一些实施例中，一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法包含：提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置；向所述传感器施加恒定电压电位；测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中；向所述传感器施加探测电位调制序列；测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中；基于转换函数和所述初级电流信号确定初始葡萄糖浓度；基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

在一些实施例中，一种连续葡萄糖监测(CGM)装置包含：可穿戴部分，所述可穿戴部分具有：传感器，所述传感器被配置成从间质液产生电流信号；处理器；存储器，所述存储器耦接到所述处理器；以及发射器电路系统，所述发射器电路系统耦接到所述处理器。所述存储器包含连接函数，所述连接函数基于通过施加向参考传感器施加的恒定电压电位而生成的初级电流信号，以及通过施加在初级电流信号测量之间施加的探测电位调制序列而生成的多个探测电位调制电流信号。所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述CGM装置：使用所述可穿戴部分的所述传感器和所述存储器测量并存储初级电流信号；测量并存储与所述初级电流信号相关联的多个探测电位调制电流信号；基于转换函数和所述初级电流信号确定初始葡萄糖浓度；基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

本公开的其它方面、特征和优点可以从以下多个示例实施例和实施方案的详细描述和图示中变得显而易见，包含预期用于实施本发明的最佳模式。本公开还可以有其它和不同的实施例，并且其若干细节可以在各个方面进行修改，所有这些都不脱离本发明的范围。例如，尽管下文描述涉及连续葡萄糖监测，但是下文所描述的装置、系统和方法可以容易地适用于在其它连续分析物监测系统中监测其它分析物，如例如胆固醇、乳酸盐、尿酸、酒精等。

附图说明

下文所描述的附图是出于说明性目的的，并且不一定是按比例绘制的。附图不旨在以任何方式限制本公开的范围。

图1展示了根据本文所提供的实施例的体内传感器灵敏度相对于体外传感器灵敏度。

图2A展示了根据本文所提供的实施例的15天内工作电极(Iw)电流的线性测试。

图2B展示了根据本文所提供的实施例的50、100、200、300和450mg/dL的葡萄糖溶液的工作电极(Iw)电流的线性测试的响应。

图3A展示了根据本文所提供的实施例的在一个示例探测电位调制(PPM)循环中的所施加的电压和电流采样定时。

图3B展示了根据本文所提供的实施例的示例恒定施加电压，以及对单独初级数据点进行电流测量的示例定时。

图3C展示了根据本文所提供的实施例的初级数据点的前四个循环的输出电流(时间电流曲线)以及由图3B的恒定施加电压和图3A的PPM循环产生的PPM电流。

图3D和3E分别展示了根据本文所提供的实施例的来自图3C所示的前四个PPM循环的叠加的PPM工作电极电流Iw和PPM空白电极电流Ib。

图3F展示了根据本文所提供的实施例的在一个循环中的测得的PPM电流的示例定时和标记。

图4A展示了根据本文所提供的实施例的10个传感器的工作电极电流(减去背景电流)对参考葡萄糖浓度。

图4B展示了根据本文所提供的实施例的具有单位校准的原始葡萄糖浓度的相对误差(偏差％)的分布图。

图4C展示了根据本文所提供的实施例的使用具有统一校准的连接函数的来自图4B的输出(最终)葡萄糖浓度。

图4D展示了根据本文所提供的实施例的来自图4A的数据的G_原始和G_连接的偏差％的比较。

图5A展示了根据本文所提供的实施例的在采用具有单位校准的连接函数之后的图2B的输出葡萄糖浓度数据。

图5B展示了根据本文所提供的实施例的在采用连接函数之后来自图4A的数据的G_原始和G_连接的偏差％的比较。

图6展示了根据本文所提供的实施例的通过单个预测方程相对于使用具有统一校准的转换函数，随后的用于相同数据集的连接函数的葡萄糖％-ΔG/G的相对误差的比较。

图7A和7B展示了根据本文所提供的实施例的示例传感器响应群体。

图7C和7D展示了根据本文所提供的实施例，将大范围的传感器响应细分成两个响应子集，分别为上限和下限。

图8A-8D展示了根据本文所提供的实施例，分别在第1天、第3天、第7天和第14天，来自具有统一校准的连接函数的输出葡萄糖浓度相对于参考葡萄糖浓度。

图9A和9B展示了根据本文所提供的实施例，分别以50mg/dL和100mg/dL开始的CGM传感器的线性测试中的初始响应，以及通过使用具有统一校准的连接函数的线性葡萄糖输出。

图10展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测测量期间确定葡萄糖值的示例方法。

图11A展示了根据本文所提供的实施例的示例CGM装置的高级框图。

图11B展示了根据本文所提供的实施例的另一个示例CGM装置的高级框图。

图12是根据本文所提供的实施例的示例葡萄糖传感器的侧面示意图。

图13A和13B展示了根据本文所提供的实施例，分别从CGM临床研究和多个传感器的实验室测试中减去和不减去来自空白电极的电流Ib的体内和体外数据的组合响应。

图13C和13D展示了根据本文所提供的实施例的体内数据和体外数据的分别具有来自每个研究的其相应的下边界和上边界的响应。

具体实施方式

现将详细参考本公开的示例实施例，附图中展示了所述示例实施例。适当的时候，贯穿附图，将使用相同的附图标记来指代相同或类似部分。除非另外特别指出，否则本文所描述的各种实施例的特征可以彼此组合。

术语“电压”、“电位”和“电压电位”在本文中可互换使用。“电流”、“信号”和“电流信号”在本文中也可互换使用，如“连续分析物监测”和“连续分析物感测”。如本文所用，探测电位调制(PPM)是指在连续分析物感测期间，对施加到传感器的其它方面恒定电压电位周期性地进行有意改变，如向传感器施加探测电位阶跃、脉冲或其它电位调制。

初级数据点或初级电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的恒定电压电位下的分析物而生成的电流信号的测量值。探测电位调制(PPM)电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的探测电位调制而生成的电流信号的测量值。参考传感器是指用于响应于例如由血糖计(BGM)读数表示的参考葡萄糖浓度而生成初级数据点和PPM电流的传感器(例如，出于确定预测方程的目的而测量的初级电流和PPM电流，所述预测方程如随后存储在连续分析物监测(CAM)装置中并在连续分析物感测期间用于确定分析物浓度的转换函数和连接函数)。

同样，参考传感器数据点是指在与连续操作中的传感器的信号时间紧密对应的时间处的参考传感器读数。例如，参考数据点可以作为参考分析物溶液的浓度直接获得，所述参考分析物溶液通过重量分析制备并通过参考传感器/仪器如YSI葡萄糖分析仪(来自俄亥俄州黄温泉市的YSI公司(YSI Incorporated of Yellow Springs,Ohio))、Contour NEXTOne(来自新泽西州帕西波尼市的健臻尿病护理美国公司(Ascensia Diabetes Care US,Inc.of Parsippany,New Jersey))和/或类似仪器验证，其中包含线性研究的体外研究通过将连续分析物传感器暴露于参考溶液来进行。在另一个实例中，参考传感器数据点可以从参考传感器在通过静脉抽血或手指针刺采样对目标分析物进行定期体内测量时的读数中获得。

统一校准是指一种校准模式，在所述校准模式下，始终只有一个校准灵敏度或校准灵敏度的几个子集之一应用于所有传感器。在统一校准下，原位手指针刺校准或利用传感器代码的校准可以被最小化或不再需要。

连接函数是指从多个传感器/灵敏度的体外测试建立的用于捕获传感器灵敏度的变化范围的函数，或者从组合的体外和体内数据建立的也用于捕获传感器灵敏度的变化范围的函数。

对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器，如在连续体内感测操作中使用的传感器，传感器误差可能与传感器的短期和长期灵敏度以及此后的校准方法相关。存在与此类连续感测操作相关联的若干难题/问题：(1)长的磨合(预热)时间；(2)工厂或现场校准；以及(3)在连续感测操作期间灵敏度的变化。这些问题/难题似乎与初始衰减(磨合/预热时间)中表示的传感器灵敏度、在进行传感器生产的同时由于传感器对环境的敏感性而导致的灵敏度变化以及传感器随后部署的环境/条件相关。

根据本公开的一个或多个实施例，设备和方法可操作以探测用于样品分析物的连续传感器操作的初始起始条件，并且在传感器的连续感测操作期间在其后的任何点探测传感器条件。

本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加探测电位调制的系统和方法。术语电压、电位和电压电位在本文中可互换使用。

提供了为预测方程制定参数的方法，所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。在一些实施例中，如下文所描述，预测方程可以包含转换函数和连接函数。此外，提供了用于利用探测电位调制(PPM)自给信号(例如，由施加探测电位调制而产生的工作电极电流)来确定分析物浓度的方法和设备。此类方法和设备可以允许进行分析物浓度确定，同时(1)克服不同背景干扰信号的影响，(2)消除或去除不同传感器灵敏度的影响，(3)缩短(长期)连续监测过程开始时的预热时间，和/或(4)校正连续监测过程中的传感器灵敏度变化。下文参考图1-13D描述这些和其它实施例。

对于通常在恒定施加电压的情况下操作的连续葡萄糖监测(CGM)生物传感器，由于目标分析物葡萄糖的酶氧化，来自介体的电流被连续测量。实际上，电流通常每3至15分钟测量或感测一次，或者以另一个规则间隔测量或感测，尽管被称为连续的。当CGM传感器首次插入/植入到用户中时，存在初始磨合时间，所述时间可能持续30分钟至几个小时。一旦CGM传感器被磨合，其灵敏度仍可能因各种原因而改变。因此，需要在其初始期间和磨合时间之后感测传感器的操作条件，以鉴定其灵敏度的任何变化。

在CGM传感器皮下插入/植入到用户中之后，所述传感器的操作从所施加的电压E₀开始。所施加的电压E₀通常位于介体的氧化还原平台期上的某个点处。对于氧与葡萄糖氧化酶的天然介体，在约100-150mM氯化物浓度的介质中，相对于Ag/AgCl参考电极，过氧化氢H₂O₂(酶反应的氧化产物)的氧化平台期在约0.5至0.8伏的范围内。葡萄糖传感器的操作电位可以设置在0.55-0.7伏，这处于平台期区域内。

本文所描述的实施例采用探测电位调制作为对在连续感测操作中施加到皮下生物传感器的工作电极的其它方面恒定电压电位的周期性扰动(例如，用于监测生物样品分析物，如葡萄糖)。在连续感测操作期间，如连续葡萄糖监测，传感器工作电极电流通常每3-15分钟采样一次(或以某个其它频率)，用于葡萄糖值确定。这些电流测量值表示在连续感测操作期间用于分析物确定的初级电流和/或初级数据点。在一些实施例中，在每次初级电流测量之后，可以采用探测电位调制的周期性循环，使得一组自给电流伴随具有关于传感器/电极状态和/或条件的信息的每个初级数据点。

探测电位调制可以包含一个或多个不同于在连续分析物监测期间通常使用的恒定电压电位的电位阶跃。例如，探测电位调制可以包含高于或低于恒定电压电位的第一电位阶跃、高于或低于恒定电压电位以及然后返回到恒定电压电位的电位阶跃的第一电位阶跃、高于和/或低于恒定电压电位的一系列电位阶跃、电压阶跃、电压脉冲、相同或不同持续时间的脉冲、方波、正弦波、三角波或任何其它电位调制。

如所描述的，用于连续分析物感测的常规生物传感器通过向传感器的工作电极(WE)施加恒定电位来操作。在此条件下，来自WE的电流被周期性地记录(例如，每3-15分钟或以某个其它时间间隔)。以此方式，生物传感器生成的电流仅归因于分析物浓度的变化，而不是所施加的电位的变化。也就是说，避免或最小化与施加不同电位相关联的非稳态电流。虽然此方法简化了连续感测操作，但是来自向传感器施加恒定电位的数据流中的电流信号提供了关于传感器状态/条件的最少信息。也就是说，来自向传感器施加恒定电位的传感器电流信号提供了和与传感器的长期连续监测相关联的问题有关的很少信息，如批次之间的灵敏度变化、由于初始信号衰减导致的长预热时间、长期监测过程中的传感器灵敏度变化、变化的背景干扰信号的影响等。

本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加探测电位调制的系统和方法。提供了用于为预测方程制定参数的方法，所述预测方程可以包含转换函数和连接函数，所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。例如，在一些实施例中，可以将转换函数应用于原始葡萄糖信号(例如，工作电极电流或工作电极电流减去背景电流)以确定初始葡萄糖值，并且然后可以将连接函数应用于初始葡萄糖值以确定最终葡萄糖值。

皮下植入的连续葡萄糖监测(CGM)传感器需要针对参考葡萄糖值及时校准。常规地，校准过程涉及从手指针刺葡萄糖测量中获取血糖监测(BGM)读数，或毛细血管葡萄糖值，并且将BGM值输入到CGM装置中，以设置CGM传感器的校准点用于下一个操作周期。通常，这种校准过程每天进行一次，或者每天进行至少一次手指针刺葡萄糖测量，因为CGM传感器的灵敏度可能每天都在变化。这是确保CGM传感器系统的准确度的一个不方便但必要的步骤。

为了提高可用性并最小化手指针刺BGM测试的次数，合理的步骤是将单独传感器的体外灵敏度与体内灵敏度以某种关系逐一连接。然而，实际上，单独传感器的体外与体内灵敏度之间的相关性难以观察且复杂。这并不奇怪，因为在CGM期间，传感器灵敏度变化随时间和在不同条件下而变化。另外地，体外测试和体内测试的样品类型是不同的。对于体外测试，样品类型是缓冲液中的葡萄糖溶液，或者至多是模拟间质液(ISF)。而对于体内测试，样品类型是参考毛细血管葡萄糖的间质液。期望在体外与体内葡萄糖测量之间有更稳固的连接，以保持用于校准的手指针刺BGM测量最小。

本公开的实施例提供了统一校准的方法和建立体外分析物与体内分析物之间的连接以用于皮下植入(受试者的皮肤下)的连续监测传感器而无需额外的校准的方法。例如，在一些实施例中，本公开为皮下植入的连续监测传感器提供了体外和体内葡萄糖的连接。

在一个或多个实施例中，提供了一种通过对具有线性和非线性响应的传感器、具有正常水合膜条件的传感器、具有快速变化的膜和/或环境条件的传感器和/或具有不平衡的酶-介体条件的传感器进行统一校准来确定连续葡萄糖值的方法。在一些实施例中，提供了一种通过简单的转换函数、连接函数以及在一些实施例中的最终调节函数来针对参考毛细血管葡萄糖确定葡萄糖浓度的方法。在又其它实施例中，关于体内传感器行为的连接函数的调整嵌入在通过组合体外和体内数据导出连接函数的过程中。进一步地，用于连续葡萄糖监测的生物传感器系统设置有膜覆盖的生物传感器和在如本文所描述的探测电位调制下操作的装置。

如上文所描述，统一校准是非常期望的，并且可以通过从单独传感器的体外灵敏度投射体内灵敏度，从而减少/消除在CGM操作期间对手指针刺校准的需要来实现。在此类对体外灵敏度与体内灵敏度之间的一对一对应关系的追求中，在临床研究中跟踪来自体外释放测试的传感器的单独灵敏度，以建立与初始体内灵敏度的相关性。发现体外灵敏度与体内灵敏度之间的此类一对一的相关性实际上不存在(R²值为0.04)，如图1所示，所述图展示了根据本文所提供的实施例的体内传感器灵敏度相对于体外传感器灵敏度。

即使与有限的R²值(比如0.5)存在某种关联，灵敏度随时间的变化仍然会使从体外到体内的一对一的对应灵敏度不可预测。在图2A和2B中，可以看到在15个不同天数内的六次体外线性测试中的此类灵敏度变化。图2A展示了15天内工作电极(Iw)电流的线性测试，并且图2B展示了根据本文所提供的实施例的50、100、200、300和450mg/dL的葡萄糖溶液的Iw电流的线性测试的响应。

后续线性测试的灵敏度比第1天测试的灵敏度高35–45％。因此，即使初始体内灵敏度可以由体外灵敏度预测，随后的灵敏度变化仍将保证连续监测操作中的原位手指针刺校准。

上述两个实例证明，期望建立一种统一校准的方法，所述方法通过从体外葡萄糖到体内葡萄糖的可靠且可预测的连接，优选地在连续葡萄糖监测期间没有手指针刺校准，提供连续分析物感测的结果。本文所描述的实施例包含通过在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加探测电位调制来将体外葡萄糖连接到体内葡萄糖的系统和方法。提供了用于为预测方程(例如，转换函数和/或连接函数)制定参数的方法，所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。

在一些实施例中，CGM传感器可以包含四个电极，包含封闭在膜结构中的工作电极、空白电极(或背景电极)、参考电极和对电极。工作电极粘附到交联酶层并覆盖有所述交联酶层，如葡萄糖氧化酶，所述层不是外膜结构的一部分，并且其用于催化目标分析物葡萄糖的氧化。空白电极在与工作电极相同的操作电位下提供来自所有可氧化化学物质的背景信号(背景电流Ib)。因此，两个电极电流Iw与Ib之间的差电流(Iw–Ib)用作分析物响应信号，通过减去Ib有效地去除了背景/干扰信号组分。参考电极为工作电极和空白电极提供电位参考，而对电极用于进行工作电极和空白电极的所有反向氧化还原反应，以完成电化学反应。在一些实施例中，当膜结构提供排斥干扰物质的功能时，可以单独使用来自工作电极的电流信号Iw。在又其它实施例中，通过来自工作电极电流Iw的PPM信号和初级信号，在算法中嵌入了排斥干扰信号的功能，而不减去背景电流信号Ib。

在一个或多个实施例中，从CGM发射器生成的探测电位调制(PPM)序列可以同时施加到CGM传感器的工作电极和空白电极，并且可以对Iw和Ib电流进行采样。例如，可以每3分钟的重复循环对每个初级数据点采样Iw和/或Ib电流，并且在PPM循环期间每2秒采样一次，从而产生Iw和Ib初级电流以及Iw和Ib PPM电流。可以使用初级和/或PPM电流的其它采样速率。在一个或多个实施例中，PPM时间(PPM序列的总时间)与整体一个循环时间(在这种情况下为3分钟)的比率可以介于约0.05–0.5之间，并且在一些实施例中为约0.1–0.2。可以采用PPM时间与整个循环时间的其它比率。

图3A展示了根据本文所提供的实施例的在一个示例PPM循环或序列中的所施加的电压和电流采样定时。在图3A中，示例PPM序列具有六个电压电位阶跃1-6。可以使用其它数量、值或类型的电压电位变化。图3B展示了根据本文所提供的实施例的示例恒定施加电压，以及对单独初级数据点进行电流测量的示例定时(例如，每3-5分钟)。图3B上的正方形展示了在恒定施加电压下对初级电流信号(如Iw和Ib)进行采样的定时。前四个采样循环分别标记为302、304、306和308。图根据本文所提供的实施例，图3C展示了初级数据点的前四个循环的输出电流(时间电流曲线)以及由图3B的恒定施加电压和图3A的PPM循环产生的PPM电流(分别标记为302’、304’、306’和308’)。图3D和3E展示了根据本文所提供的实施例的来自图3C所示的前四个PPM循环的叠加的PPM工作电极电流Iw和PPM空白电极电流Ib。图3D和3E中的带编号的圆圈对应于图3B的示例PPM序列中的六个电压电位阶跃。最后，图3F展示了根据本文所提供的实施例的在一个循环中的测得的PPM电流的示例定时和标记。图3F中的带编号的圆圈对应于图3B的示例PPM序列中的六个电压电位阶跃。

在一些实施例中，第一循环302’中的PPM序列在CGM系统启动传感器之后2秒触发电流记录。也就是说，在3分钟时记录第一个初级数据点之前施加PPM序列。如图3D和3E所示，第一个循环中的PPM Iw和Ib电流两者显著高于随后循环中的PPM电流。另外，与非启动条件下的其它PPM电流相比，第一循环的阶跃1和阶跃5上的电流不成比例地高于其它PPM阶跃中的电流。这种行为很好地用作CGM传感器的启动条件的指示器。

为了寻求体外与体内葡萄糖之间的连接，在整个15天的过程中，在不同的点进行了一组来自不同CGM传感器的线性测试。葡萄糖溶液中的目标葡萄糖浓度为50、100、200、300和450mg/dL，其中所添加的浓度为0.2mg/dL的对乙酰氨基酚作为体外测试的正常干扰水平的替代干扰物质。利用来自表示干扰信号的空白电极的电流，电流差(Iw–Ib)被用作葡萄糖响应信号，其被绘制在图4A中，用于来自线性测试的所有传感器电流。具体地，图4A展示了根据本文所提供的实施例的来自各个传感器(例如，10个传感器)的不同传感器灵敏度的体外线性测试的复合CGM传感器响应。

如图4A所示，来自在15天体外连续监测的不同时间测试的所有传感器的葡萄糖响应信号(初级数据点)分布在很宽的范围内。当前响应范围集中在穿过零点的(Iw-Ib)＝0.0965*G_ref的回归线处，其中响应群体大约由0.0667至0.1778nA/mg/dL的两条线定义。可以看出，在组合响应中，上线具有是下线的约三倍的斜率。在图2B中可以看到来自用初始低响应，随后通过在后来的测试时增加的响应测试的传感器之一的此类响应中的一个响应。

考虑到建立体外与体内灵敏度之间的一对一关联的不确定性，本文公开了一种通过将统一的“转换函数”应用于宽范围传感器响应的数据，随后应用“连接函数”以将葡萄糖误差减少到窄带来建立从体外到体内葡萄糖的连接的方法。统一转换函数计算原始或“初始”葡萄糖值G_原始＝f(信号)，其中信号是测得的电流信号，并且f可以是线性或非线性函数。当转换函数f是非线性的时，则不应用灵敏度或响应斜率(如下文所描述)。

在其最简单的形式中，统一转换函数可以是测得的电流信号与从体外测试数据获得的参考葡萄糖水平之间的线性关系。例如，统一转换函数可以是葡萄糖信号(例如，Iw-Ib)、斜率与参考葡萄糖G_ref之间的线性关系：

(1)信号＝斜率*G_ref

使得

(2)G_ref＝信号/斜率

其中斜率表示复合斜率(斜率_复合)，也被称为统一复合斜率，基于体外传感器数据选择，如下文所描述。然后，上述关系可以用于计算CGM期间的初始或原始葡萄糖浓度G_原始：

(3)G_原始＝信号/斜率_复合

在一些实施例中，可以采用非线性转换函数，如多项式，而不是采用线性转换函数(例如，为了更好地拟合传感器的变化响应)。

现在参考图4B-4D描述另外的细节，其中图4B展示了根据本文所提供的实施例的原始葡萄糖浓度G_原始＝(Iw–Ib)/S_复合的相对误差(偏差％)的分布图。图4C展示了根据本文所提供的实施例的使用连接函数的来自图4B的输出葡萄糖。图4D展示了根据本文所提供的实施例的来自图4A的数据的G_原始和G_连接的偏差％的比较。

图4B示出了使用为0.1333的斜率_复合计算的G_原始的偏差％分布。此复合斜率被预先选择为从数据群体的中心开始大于0.0965，如图4A所示(例如，基于线性回归)，并且基于按照传感器的制造规范在整个响应群体的两个子集之间提供重叠覆盖的考虑。用于计算G_原始的统一复合斜率使偏差％值更加分散，因为没有一对一的对应斜率来计算每个传感器的葡萄糖，也没有在15天监测期间的后续响应的单独斜率。然而，如果将连接函数应用于单独误差(偏差％＝100％*ΔG/G＝100％*(G_原始–G_ref)/G_ref)以获得葡萄糖的窄带，单次转换使体外到体内的连接变得简单，无需校准。此连接函数是根据基于ΔG_原始/G_ref值的PPM参数得出的。通过此类缩小来自G_原始数据的误差带的方式，连接函数被称为在没有校准的情况下建立从体外到体内感测的连接的连接函数，这意指适应传感器对窄误差带的所有响应。

当连接函数在没有校准的情况下将预测的体内葡萄糖值提供给窄误差带时，所述连接函数被称为从体外葡萄糖到体内葡萄糖的宽范围连接。在此上下文中，并不寻求建立体外灵敏度和体内灵敏度(对于特定传感器)的一对一对应关系。相反，只要传感器对葡萄糖具有响应性，连接函数就在大的灵敏度范围内提供来自传感器的葡萄糖值。响应可以是线性的或非线性的。

利用来自PPM电流的关于CGM传感器的丰富信息，此连接函数从PPM电流和相关参数(在某些情况下包含对恒定施加电压具有响应性的初级电流)导出。当周期性循环中的每个响应数据点通过复合转换函数转换为葡萄糖值G_原始时，存在与其相关联的误差或偏差％ΔG/G_原始＝(G_原始–G_ref)/G_ref。通过设置G_连接＝G_ref，则：

(4)G_连接＝G_原始/(1+ΔG/G_原始)＝G_原始/(1+连接函数)

其中连接函数＝ΔG/G_原始＝f(PPM参数)。用于导出连接函数的一种方式是通过将相对误差ΔG/G_原始设置为具有来自PPM参数的输入参数的多变量回归的目标进行的。PPM方法在CGM传感器系统上的应用以及产生的PPM电流在图4C和4D中示出。在图4C中，输出葡萄糖是指在施加连接函数之后的最终葡萄糖浓度G_连接。

总之，在一些实施例中，初级电流i10(例如，Iw-Ib)可以用作转换函数的一部分，以将原始电流信号转换为原始或初始葡萄糖值G_原始。例如，G_原始可以计算为：

(5) G_原始 ＝ (Iw-Ib)/0.1333

可以使用G_原始与初级电流之间的其它关系。

一旦知道了G_原始，然后就可以采用连接函数来计算补偿的或最终的葡萄糖信号或浓度G_comp(也被称为G_连接)。例如，可以使用稳态信号(初级电流i10)和非稳态信号(PPM信号)作为输入参数，使用相对误差ΔG/G_原始作为多变量回归的目标，从体外数据中导出连接函数。

在一个实施例中，连接函数由G_连接＝G_原始/(1+连接函数)提供，其中连接函数＝f(PPM参数)由多元回归导出，使得偏离复合转换函数的误差，如斜率_复合，被减小/最小化以产生窄误差带内的葡萄糖值。在另一个实施例中，通过将G_Ref设置为回归目标，利用PPM输入参数的多元回归，连接函数只是预测方程。下文提供了示例连接函数CF。应当理解，可以使用其它数量和/或类型的术语。

(6)ΔG/G_原始＝-5.838261-3.511979*z53+6.5e-6*GR6-0.005973*GR53+0.012064*Gz61-0.005874*Gy52-0.038797*Gy43-14.75114*R63R51+0.385802*R64R43-6.134046*R65R52+0.059922*R51R43-0.009478*GR54R42-31.22696*z61z32+7.036651*z63z42-5.153158*z64z42-10.93096*z65z54-1.981203*z51z31+1.578947*z51z21……

其中GR6＝G_原始*R6，Gz61＝G_原始*z61，Gy52＝G_原始*y52，并且R63R51＝R63/R51，R64R43＝R64/R43，z64z42＝z64/z42等，如下文进一步描述。可以使用许多其它PPM电流和/或参数。

示例PPM电流和PPM参数

示例PPM电流标记，如图3F所示，其中ixy格式的第一个数字表示电位阶跃编号(1-6)，而第二个数字表示采用电位阶跃内的哪个采样电流(1-3)。例如，i10表示初级电流；i11是阶跃1中的所记录的三个电流中的第一个电流，而i13是阶跃1中的所记录的三个电流中的第三个电流。类似地，i63是阶跃6中的所记录的三个电流中的第三个电流。下文提供了另外的参数。

Rx参数：这些参数的一般格式由一个阶跃内的结束电流除以第一个电流给出。例如，R1＝i13/i11，R2＝i23/i21，R3＝i33/i31，R4＝i43/i41，R5＝i53/i51，并且R6＝i63/i61。

Xij参数：这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的结束电流除以前一个阶跃的结束电流给出。例如，参数x61由i63/i13确定，其中i63是每个阶跃的所记录的三个电流中的电位阶跃6的结束电流，而i13是阶跃1的结束电流。例如，x61＝i63/i13，x62＝i63/i23，x63＝i63/i33，x64＝i63/i43，x65＝i63/i53，x51＝i53/i13，x52＝i53/i23，x53＝i53/i33，x54＝i53/i43，x41＝i43/i13，x42＝i43/i23，x43＝i43/i33，X31＝i33/i13，x32＝i33/i23，并且X21＝i23/i13。

Yij参数：这种类型参数的一般格式由后一个阶跃的结束电流除以前一个阶跃的第一电流给出。例如，参数y61由i63/i11确定，其中i63是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的结束电流，而i11是阶跃1的第一电流。例如，y61＝i63/i11，y62＝i63/i21，y63＝i63/i31，y64＝i63/i41，y65＝i63/i51，y51＝i53/i11，y52＝i53/i21，y53＝i53/i31，y54＝i53/i41，y41＝i43/i11，y42＝i43/i21，y43＝i43/i31，y31＝i33/i11，y32＝i33/i21，并且y21＝i23/i11。

Zij参数：这种类型参数的一般格式由后一个阶跃的第一电流除以前一个阶跃的结束电流给出。例如，参数z61由i61/i13确定，其中i61是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的第一电流，而i13是阶跃1的结束电流。例如，z61＝i61/i13，z62＝i61/i23，z63＝i61/i33，z64＝i61/i43，z65＝i61/i53，z51＝i51/i13，z52＝i51/i23，z53＝i51/i33，z54＝i51/i43，z41＝i41/i13，z42＝i41/i23，z43＝i41/i33，z31＝i31/i13，z32＝i31/i23，并且z21＝i21/i13。

Wij参数：这种类型参数的一般格式由后一个阶跃的中线电流除以前一个阶跃的中线电流给出。例如，参数w61由i62/i12确定，其中i61是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的中线电流，而i12是阶跃1的结束电流。例如，w61＝i62/i12，z62＝i62/i22，z63＝i62/i32，z64＝i62/i42，z65＝i62/i52，w51＝i52/i12，z52＝i52/i22，z53＝i52/i32，z54＝i52/i42，w41＝i42/i12，z42＝i42/i22，z43＝i42/i32，w31＝i32/i12，z32＝i32/i22，并且w21＝i22/i12。

其它PPM参数可以包含归一化PPM电流ni11＝i11/i10、ni12＝i12/i10、……、ni63＝i63/i10，相对差d11＝(i11–i12)/i10、d12＝(i12–i13)/i10、d21＝(i21–i22)/i10、d22＝(i22–i23)/i10、……、d61＝(i61-i62)/i10以及d62＝(i62–i63)/i10，每个PPM电位阶跃的平均电流av1＝(i11+i12+i13)/3、av2＝(i21+i22+i23)/3、……以及其比率av12＝av1/av2等。

也可以使用其它类型的参数，如PPM电流差或携带等效或类似信息的相对差。为了证明克服不同传感器灵敏度、初始预热时间、长期灵敏度变化以及因摄入不同量的干扰物质而产生的不同背景信号等问题的可行性，上述参数连同其温度交叉项一起可以作为呈简单形式的多变量回归的输入。可以在回归中提供另外的项/参数。

使用连接函数方法，图5A示出了图2B中所示的不均匀响应被压缩成基本上一条输出葡萄糖响应线，而不必考虑单独响应灵敏度。这意味着，只要传感器在响应范围内产生对葡萄糖具有响应性的信号，未来的灵敏度和其变化是无关紧要的。这实际上起到了提供葡萄糖确定而不必校准传感器的作用。此方法进一步应用于来自图4A所示的10个CGM传感器的体外线性测试的大数据集。在图4B中，用统一转换斜率_复合产生的以偏差％表示的宽分布误差可能会产生窄误差带，而无需连接函数进行另外的校准，如图5B所示。由于使用预设的斜率_复合来计算初始葡萄糖浓度G_原始，因此只要传感器响应在目标响应范围内，连接函数就能在无需进一步校准的情况下使所有数据点的误差显著降低，而不管传感器响应如何。如图4A所示，响应的上边界几乎是响应范围的下边界的三倍。

本文所提供的示例实施例描述了使用转换函数来确定初始葡萄糖浓度(例如，基于复合斜率)，以及使用多变量回归开发的连接函数来从初始葡萄糖浓度确定最终葡萄糖浓度。可替代地，可以使用多变量回归来开发单个预测方程，而不使用单独的转换函数和连接函数。示例预测方程描述在例如于2020年2月5日提交的并且题为“在连续分析物感测期间探测传感器操作和/或确定分析物值的设备和方法(APPARATUS AND METHODS OFPROBING SENSOR OPERATION AND/OR DETERMINING ANALYTE VALUES DURING CONTINUOUSANALYTE SENSING)”的美国专利申请第16/782,974号中，所述美国专利申请出于所有目的特此通过引用整体并入本文。

在下表1中，将初始转换函数G_原始的结果和连接函数G_连接的结果与单个预测方程G_预测的结果进行比较(如在先前并入的美国专利申请第16/782,974号中描述的预测方程)。从表1可以看出PPM方法的连接函数的以下主要优点。对于G_原始，CGM信号(初级数据点)通过传感器的单个斜率_复合＝0.1333转换为葡萄糖值，传感器具有随时间不断变化的宽响应范围。结果分布很广，其中单独的葡萄糖误差显著偏离由复合斜率_复合描述的中心行为(MARD＝23.4％，并且仅43.1％的数据在±20％误差边界内)。使用单个预测方程，误差扩散减少了50％，并且MARD值减少了超过60％至7.79％，数据群体在±20％误差边界内接近91.3％。如果在斜率_复合＝0.1333的转换函数之后而是由连接函数来处理相同的数据集，则误差从G_原始进一步减小，甚至比G_预测有所改善，其中MARD从23.4％减小至5.55％，并且数据群体分别在±15％误差边界内接近94.1％，并且在±20％误差边界内接近98.1％。

表1：G_原始、G_预测、G_连接的葡萄糖计算比较

尽管单个预测方程方法和连接函数方法两者都是通过PPM参数的多元回归得到的，但是在得到连接函数时将回归的ΔG/G_原始的相对误差作为目标比单个预测方程方法在低葡萄糖范围内减少了更大部分的误差。这可以在图6中看到，用于比较来自单个预测方程和连接函数的偏差％，其中空心圆(○)表示G_预测的偏差％，而实心三角形(▲)表示来自G_连接的偏差％。由于CGM传感器响应于初级数据点和PPM电流两者中的葡萄糖浓度，连接函数与复合转换函数如(Iw–Ib)/斜率_复合耦接，提供了具有窄误差带的葡萄糖确定。因此，提供了体外到体内葡萄糖测试之间的大范围连接。

在传感器制造过程中，可能会遇到针对发布规格的广泛的传感器响应。图7A和7B展示了根据本文所提供的实施例的示例传感器响应群体。下边界和上边界大约通过两条线y＝0.066*x和y＝0.475*x来描述。对于整个响应范围，斜率_复合＝0.1471的简单线性线表征CGM传感器的体外响应的中心。相关系数R²＝0.5677表明，由于传感器响应范围较宽，信号(Iw–Ib)与参考葡萄糖值G_Ref之间只有中等相关性。如图7A和7B所示，对于群体，响应的一部分在上限内，并且响应的一部分在下限内(黑色三角形▲示出了图7B中的上限内的响应)。如由斜率_复合表示的单个转换函数可以用于将信号转换成G_原始*(Iw–Ib)/斜率_复合。随后是单个连接函数，用于将原始偏差％值减少到窄带内。

考虑到CGM传感器的宽响应范围，预期的生产响应范围也可以细分成超过一个响应子集。图7C和7D展示了根据本文所提供的实施例，将大范围的传感器响应细分成两个响应子集，分别为上限和下限。在图7A-7D中，空心圆(○)表示整个响应范围(如图7A和7B所示)，而实心三角形(▲)表示响应上限或响应下限的子集(如图7C和7D所示)。

图7C的内容可以在图4A中看到，其具有扩展的y轴，其中下边界和上边界大约由0.0667至0.1778nA/mg/dL的两条线限定。对于下限响应子集，响应线性回归的相关系数从0.5677(整个响应群体)增加到0.8355。对于上限响应子集，响应线性回归的相关系数从0.5677增加到0.725(图7D)。如果使用多项式来描述上限的中心响应，则相关系数进一步增加到0.8213。在这种情况下，转换函数不再是与斜率_复合的简单线性关系。然而，仍然应用通过初始转换函数ΔG/G_原始＝f(PPM参数)连接初始误差的连接函数，使得G_连接＝G_原始/(1+连接函数)。在响应子集的每种情况下，具有增加的相关系数的响应函数信号＝f(葡萄糖)有助于减少初始误差ΔG/G_原始。连接函数进一步减小了初始误差，从而为CGM传感器提供了比一个大范围响应子集显著更好的葡萄糖浓度确定。两个连接函数被设计成对于两个响应子集之间的边缘响应具有重叠覆盖。对于两个响应子集的每一个，提供了从体外到体内葡萄糖的宽范围连接，其中不需要进一步的校准来产生窄误差带中的葡萄糖值。因此，可以使用多个转换函数和/或多个连接函数。

将来自非线性信号响应的葡萄糖输出线性化是连接函数的另一个优点。在图7B中的上限响应区域中，葡萄糖响应信号本质上是非线性的，这可能是由生物传感器的不平衡酶-介体条件引起的。在使用葡萄糖氧化酶(GO)作为酶的生物传感器中，被组织包围的传感器中和其附近的介体氧可能变得有限，特别是对于具有非常高响应灵敏度的传感器。这可以被认为是一种不平衡的酶-介体条件，其中在中到高葡萄糖浓度下，酶的氧化状态不能被介体氧完全和及时地再生。随后，获得非线性响应曲线。除了在传感器灵敏度变化方面适应大范围的传感器响应之外，连接函数可以从非线性响应产生线性化葡萄糖输出值。图8A-8D示出了非线性响应的用于产生CGM传感器的线性输出葡萄糖值的此类转换，其中空心圆(○)表示原始初级数据点，而实心菱形(◆)表示通过连接函数从初级数据点转换的输出葡萄糖值。通过这样做，连接函数不仅适应不同的传感器灵敏度，而且适应连续体外葡萄糖感测的不同时间时的非线性响应。如图8A-8D中分别在第1天、第3天、第7天和第14天所示，这些适应是在没有进一步校准的情况下完成的。

在快速变化的膜条件/环境中操作并报告准确的葡萄糖值是通过使用连接函数而不需要进一步的校准提供的又其它优点。快速变化的膜条件和/或环境主要反映在随时间变化的输出信号中。此类条件的实例是在传感器浸入体外测试溶液之后立即的传感器响应，如图9A(用50mg/dL葡萄糖溶液)和图9B(用100mg/dL葡萄糖溶液)所示，或在传感器皮下插入到皮肤中之后立即的传感器响应。在体外和体内的两种情况下，相对于其相对于周围溶剂分子和/或组织的初始干燥状态，传感器的膜将经历其结构的快速变化，包含酶和外膜。对于图9A和9B中的实例，这种变化通常被称为再水合，并且在初始响应的变化中最为明显，信号衰减持续30-40分钟，即使在恒定的葡萄糖浓度下。在再水合过程中的此类细微变化也反映在PPM电流中，所述电路被并入连接函数的回归中。从PPM参数导出的连接函数可以在连续葡萄糖感测的初始状态期间消除/最小化此类衰减效应。结果可以在图9A和9B的葡萄糖浓度图中看到，其中通过将连接函数应用于电流响应，实际上去除了初始衰减部分。这在连续葡萄糖感测期间无需另外的校准的情况下发生。

参考毛细血管葡萄糖的又另一种葡萄糖确定方法可以在建立大范围连接(例如，通过使用转换函数和连接函数，如上文所描述)之后通过最终调节函数来提供。这种调整可以通过组合体外和体内数据来隐含地实施。考虑到体外测试的离散性质，其中仅使用离散水平的分析物浓度，组合来自体外和体内研究的数据适应嵌入来自不同测试设置的数据中的不同信息来源。目标是提供体内分析物浓度的准确预测。因此，体外测试可以被设计成在不同条件下提供传感器的不同组合和变化，如交替高低氧条件。图13A和13B提供了根据本文所提供的实施例，在对工作电极电流进行和不进行背景减除的情况下，组合体外和体内数据的实例。图13C和13D根据本文提供的实施例进一步分离来自体内和体外测试的数据集，其示出了来自不同传感器和在不同条件下的灵敏度的变化范围。在此实例中，体外数据是在室温环境下收集的。在这种较低的温度条件下，与体内数据(在约32℃下收集)的响应相比，响应相对较低。这种温度效应通过隐式实施来补偿，所述隐式实施通过从具有来自不同温度的数据的回归过程中导出的连接函数来实施。这种调整函数可以考虑间质液滞后，即使体外到体内的连接是在没有校准的情况下进行的，例如采用来自临床研究的相关数据。

下文表2示出了应用连接函数之前(G-原始)和之后(G-最终)的数据结果，所述连接函数对来自多个传感器的体外数据和多个传感器的7天CGM操作的体内数据的组合数据集进行了调整。统一校准斜率_复合为0.15385；即G-原始＝(Iw–Ib)/0.15385，针对体内数据群体。体内数据的G-原始的平均偏差％略微为负，但体外数据的平均偏差％基本上为负。这种较大的负平均值偏差％部分地反映了在约22-25℃下收集的体外数据的温度效应，而在皮下条件下，统一校准斜率的目标温度为32℃。在通过具有隐式调整的连接函数进行补偿之后，体内、体外和组合数据的平均偏差％值实际上为零。此外，与G-原始结果相比，MARD％值显著降低。这示出了统一校准与连接函数相结合以克服不同传感器的不同灵敏度和其随时间的变化的有效性。

表2：G_原始和G_最终的葡萄糖计算比较

总之，采用如本文所描述的探测电位调制(PPM)提供了足够的自给信息，以适应不同传感器批次之间的灵敏度差异、整个连续监测时间段内的灵敏度变化、由于干扰种类的不同水平引起的背景变化以及在插入和激活之后立即出现的葡萄糖信号的非线性效应(提供了缩短的预热时间)。这可以通过PPM电流并且无需工厂和/或现场校准而实现。

图10展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测测量期间确定葡萄糖值的示例方法1000。参考图10，方法1000包含，在框1002中，提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置(例如，图11A-11B的CGM装置1100或1150)。在框1004中，方法1000包含向传感器施加恒定电压电位(例如，图3B中的E₀)。在框1006中，方法1000包含测量由恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在存储器中。在框1008中，方法1000包含向传感器施加探测电位调制序列(例如，图3A的PPM序列)。在框1010中，方法1000包含测量由探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在存储器中。方法1000进一步包含：在框1012中，基于转换函数和初级电流信号确定初始葡萄糖浓度；在框1014中，基于初级电流信号和多个探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及在框1016中，基于初始葡萄糖浓度和连接函数值确定最终葡萄糖浓度。最终葡萄糖浓度可以被传送到用户(例如，通过图11A或11B的显示器1117或1122)。

在一些实施例中，PPM循环或序列被设计成花费不超过初级数据循环的时间的一半(例如，3-5分钟)，以允许在记录下一个初级数据点之前，有足够的时间将恒定电压施加到工作电极以恢复稳态条件。在一些实施例中，PPM循环可以是大约1至90秒，或者在常规的180秒初级数据循环中不超过50％。

在一个或多个实施例中，PPM循环可以为约10–40秒，和/或包含介体的氧化还原平台期附近的超过一个调制电位阶跃。在一些实施例中，PPM序列可以是常规初级数据点循环的大约10–20％。例如，当常规初级数据点循环为180秒(3分钟)时，36秒的PPM循环是初级数据点循环的20％。初级数据循环的剩余时间允许稳态条件在恒定施加电压下恢复。对于PPM循环中的电位阶跃，持续时间是暂时性质的，使得由这些电位阶跃产生的可测量物质的边界条件是非稳态的。因此，在一些实施例中，每个电位阶跃可以是大约1–15秒，在其它实施例中约3–10秒，并且在又其它实施例中约4–6秒。

在一些实施例中，探测电位调制可以步进到非扩散限制氧化还原条件的电位区域，或介体的动力学区域中(意味着输出电流取决于所施加的电压，其中所施加的电压越高，从电极产生的输出电流越大)。例如，图3A的阶跃2和3是从电极产生非稳态输出电流的介体的动力学区域中的两个电位阶跃。在电位阶跃反转时，恢复相同幅度的所施加电压(图3A的阶跃4和阶跃5)以探测来自电极的非稳态输出电流。

可以采用伴随非稳态条件的不同实施例。例如，非稳态条件也可以通过一步直接到达目标电位(图3A中的阶跃2)并返回到起始电位(图3A中的阶跃1)，随后是第二探测电位阶跃，直接到达具有不同非稳态条件的动力学区域中的不同电位(图3A中的阶跃3)并且然后直接返回到起始电位(图3A中的阶跃1或6)来探测。目的是调制所施加的电位，从而为电极表面处的可测量物质产生稳态条件和非稳态条件的交替，由此来自非稳态的信号可以用于确定分析物浓度。

图11A展示了根据本文所提供的实施例的示例CGM装置1100的高级框图。尽管未在图11A中示出，但是应当理解，各种电子组件和/或电路被配置成耦接到电源，如但不限于电池。CGM装置1100包含偏置电路1102，所述偏置电路可以被配置成耦接到CGM传感器1104。偏置电路1102可以被配置成通过CGM传感器1104向含分析物的流体施加偏置电压，如连续DC偏置。在此示例实施例中，含分析物的流体可以是人间质液，并且偏压可以施加到CGM传感器1104的一个或多个电极1105(例如，工作电极、背景电极等)。

偏置电路1102还可以被配置成向CGM传感器1104施加如图3A所示的探测电位调制序列或另一个探测电位调制序列。例如，探测电位调制序列可以针对每个初级数据点施加，如上文参考图3A-3F所描述的。例如，可以在测量初级数据点之前、之后或之前和之后施加探测电位调制序列。

在一些实施例中，CGM传感器1104可以包含两个电极，并且偏置电压和探测电位调制(PPM)可以跨这对电极施加。在此类情况下，可以测量通过CGM传感器1104的电流。在其它实施例中，CGM传感器1104可以包含三个电极，如工作电极、对电极和参考电极。在此类情况下，例如，可以在工作电极与参考电极之间施加偏置电压和探测电位调制，并且可以测量通过工作电极的电流。CGM传感器1104包含在还原-氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学品，所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器1104的时间依赖性阻抗。示例化学品包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。在一些实施例中，可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。

例如，由偏置电路1102生成和/或施加的连续偏置电压相对于参考电极可以在约0.1至1伏的范围内。可以使用其它偏置电压。先前描述了示例探测电位调制值。

响应于探测电位调制和恒定偏置电压，在含分析物的流体中通过CGM传感器1104的探测电位调制(PPM)电流和非探测电位调制(NPPM)电流可以从CGM传感器1104传送到电流测量(I_测量)电路1106(也被称为电流感测电路系统)。电流测量电路1106可以被配置成感测和/或记录电流测量信号，所述电流测量信号具有指示从CGM传感器1104传送的电流量值的量值(例如，使用合适的电流-电压转换器(CVC))。在一些实施例中，电流测量电路1106可以包含具有已知标称值和已知标称精度(例如，在一些实施例中，0.1％至5％，或者甚至小于0.1％)的电阻器，从CGM传感器1104传送的电流通过所述电阻器。跨电流测量电路1106的电阻器产生的电压表示电流的量值，并且可以被称为电流测量信号(或原始葡萄糖信号信号_原始)。

在一些实施例中，采样电路1108可以耦接到电流测量电路1106，并且可以被配置成对电流测量信号进行采样，并且可以产生代表电流测量信号的数字化时域采样数据(例如，数字化葡萄糖信号)。例如，采样电路1108可以是任何合适的A/D转换器电路，其被配置成接收作为模拟信号的电流测量信号，并将其转换为具有期望位数的数字信号作为输出。在一些实施例中，由采样电路1108输出的位数可以是十六，但是在其它实施例中可以使用更多或更少的位数。在一些实施例中，采样电路1108可以以在约每秒10个样本至每秒1000个样本的范围内的采样速率对电流测量信号进行采样。可以使用更快或更慢的采样速率。例如，可以使用如约10kHz至100kHz的采样率，并对其进行下采样，以进一步降低信噪比。可以采用任何合适的采样电路系统。

仍然参考图11A，处理器1110可以耦接到采样电路1108，并且可以进一步耦接到存储器1112。在一些实施例中，处理器1110和采样电路1108被配置成通过有线通路(例如，通过串行或并行连接)彼此直接通信。在其它实施例中，处理器1110和采样电路1108的耦接可以通过存储器1112来实现。在此实施例中，采样电路1108将数字数据写入到存储器1112，并且处理器1110从存储器1112读取所述数字数据。

存储器1112可以在其中存储有一个或多个方程1114(例如，如转换函数和连接函数等预测方程、单个预测方程、多个转换和/或连接函数等)，如一个或多个连接函数，用于基于初级数据点(NPPM电流)和探测电位调制(PPM)电流(来自电流测量电路1106和/或采样电路1108)来确定葡萄糖值。例如，在一些实施例中，两个或更多个预测方程可以存储在存储器1112中，每个方程用于CGM收集的数据的不同区段(时间段)。在一些实施例中，存储器1112可以包含预测方程(例如，连接函数)，所述预测方程基于通过向参考传感器施加恒定电压电位而生成的初级电流信号，以及通过在初级电流信号测量之间施加探测电位调制序列而生成的多个探测电位调制电流信号。

存储器1112也可以在其中存储有多个指令。在各个实施例中，处理器1110可以是计算资源，如但不限于微处理器、微控制器、嵌入式微控制器、数字信号处理器(DSP)、被配置成作为微控制器执行的现场可编程门阵列(FPGA)等。

在一些实施例中，存储在存储器1112中的多个指令可以包含当由处理器1110执行时使处理器1110进行以下操作的指令：(a)使CGM装置1100(通过偏置电路1102、CGM传感器1104、电流测量电路1106和/或采样电路1108)测量来自间质液的电流信号(例如，初级电流信号和探测电位调制电流信号)；(b)将电流信号存储在存储器1112中；(c)计算预测方程(例如，连接函数)参数，例如来自探测电位调制序列内的不同脉冲、电压阶跃或其它电压变化的电流的比率(和/或其它关系)；(d)采用计算出的预测方程(例如，连接函数)参数，以使用预测方程(例如，结合连接函数的转换函数)来计算葡萄糖值(例如，浓度)；和/或(e)将葡萄糖值传送到用户。

存储器1112可以是任何合适类型的存储器，如但不限于易失性存储器和/或非易失性存储器中的一个或多个。易失性存储器可以包含但不限于静态随机存取存储器(SRAM)或动态随机存取存储器(DRAM)。非易失性存储器可以包含但不限于电可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、闪速存储器(例如，或非配置或与非配置中的任一种中、和/或堆叠或平面布置中和/或单级胞元(SLC)、多级胞元(MLC)或组合SLC/MLC布置中的一种类型的EEPROM)、电阻性存储器、丝状存储器、金属氧化物存储器、相变存储器(例如，硫族化物存储器)或磁性存储器。例如，存储器1112可以包装为单个芯片或多个芯片。在一些实施例中，存储器1112可以与一个或多个其它电路一起嵌入在集成电路如例如专用集成电路(ASIC)中。

如上所述，存储器1112可以具有存储在其中的多个指令，所述多个指令当由处理器1110执行时使处理器1110执行由所存储的多个指令中的一个或多个指令所指定的各种动作。存储器1112可以进一步具有为一个或多个“便笺(scratchpad)”存储区域保留的各部分，所述部分可以由处理器1110响应于多个指令中的一个或多个指令的执行来使用以进行读操作或写操作。

在图11A的实施例中，偏置电路1102、CGM传感器1104、电流测量电路1106、采样电路1108、处理器1110和包含预测方程1114的存储器1112可以安置在CGM装置1100的可穿戴传感器部分1116内。在一些实施例中，可穿戴传感器部分1116可以包含显示器1117，所述显示器用于(例如，在不使用外部设备的情况下)显示如葡萄糖浓度信息等信息。显示器1117可以是任何合适类型的人类可感知的显示器，如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。

仍然参考图11A，CGM装置1100可以进一步包含便携式用户装置部分1118。处理器1120和显示器1122可以安置在便携式用户装置部分1118内。显示器1122可以耦接到处理器1120。处理器1120可以控制由显示器1122显示的文本或图像。可穿戴传感器部分1116和便携式用户装置部分1118可以通信地耦接。在一些实施例中，例如，可穿戴传感器部分1116和便携式用户装置部分1118的通信耦接可以经由通过发射器电路系统和/或接收器电路系统，如可穿戴传感器部分1116中的发射/接收电路TxRx 1124a和便携式用户装置1118中的发射/接收电路TxRx 1124b的无线通信进行。此类无线通信可以通过任何合适的方式，包含但不限于基于标准的通信协议，如

通信协议进行。在各个实施例中，可穿戴传感器部分1116与便携式用户装置部分1118之间的无线通信可以可替代地通过近场通信(NFC)、射频(RF)通信、红外(IR)通信或光通信进行。在一些实施例中，可穿戴传感器部分1116和便携式用户装置部分1118可以通过一根或多根导线连接。

显示器1122可以是任何合适类型的人类可感知的显示器，如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。

现在参考图11B，示出了示例CGM装置1150，所述装置类似于图11A所展示的实施例，但是具有不同的组件划分。在CGM装置1150中，可穿戴传感器部分1116包含耦接到CGM传感器1104的偏置电路1102，以及耦接到CGM传感器1104的电流测量电路1106。CGM装置1150的便携式用户装置部分1118包含耦接到处理器1120的采样电路1108，以及耦接到处理器1120的显示器1122。处理器1120进一步耦接到存储器1112，所述存储器可以包含存储在其中的预测方程1114。在一些实施例中，CGM装置1150中的处理器1120也可以执行例如由图11A的CGM装置1100的处理器1110执行的先前描述的功能。CGM装置1150的可穿戴传感器部分1116可以比图11A的CGM装置1100更小和更轻，并且因此侵入性更小，因为采样电路1108、处理器1110、存储器1112等不包含在其中。可以采用其它组件配置。例如，作为图11B的CGM装置1150的变型，采样电路1108可以保留在可穿戴传感器部分1116上(使得便携式用户装置1118从可穿戴传感器部分1116接收数字化葡萄糖信号)。

图12是根据本文所提供的实施例的示例葡萄糖传感器1104的侧面示意图。在一些实施例中，葡萄糖传感器1104可以包含工作电极1202、参考电极1204、对电极1206和背景电极1208。工作电极可以包含用在还原氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学物品涂覆的导电层(所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器1104的时间依赖性阻抗)。在一些实施例中，工作电极1202可以由铂或表面粗糙的铂形成。可以使用其它工作电极材料。用于工作电极1202的示例化学催化剂(例如，酶)包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。例如，酶组分可以通过交联剂如戊二醛固定到电极表面上。外膜层可以施加到酶层上，以保护包含电极和酶层的整个内部组件。在一些实施例中，可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。可以使用其它化学催化剂和/或介体。

在一些实施例中，参考电极1204可以由Ag/AgCl形成。对电极1206和/或背景电极1208可以由如铂、金、钯等合适的导体形成。其它材料可以用于参考电极、对电极和/或背景电极。在一些实施例中，背景电极1208可以与工作电极1202相同，但是没有化学催化剂。对电极1206可以通过隔离层1210(例如，聚酰亚胺或另一种合适的材料)与其它电极隔离。

虽然主要针对连续葡萄糖监测期间的葡萄糖浓度确定进行了描述，但是应当理解，本文所描述的实施例可以与其它连续分析物监测系统(例如，胆固醇、乳酸盐、尿酸、醇或其它分析物监测系统)一起使用。例如，通过使用探测电位调制输出电流和其相关的交叉项，可以针对要监测的任何分析物开发一个或多个预测方程，如一个或多个转换函数和/或连接函数。

前述描述公开了本公开的示例实施例。对于本领域普通技术人员来说，落入本公开的范围内的上文所公开的设备和方法的修改应当是显而易见的。因此，尽管已经结合示例实施例公开了本公开，但是应当理解，其它实施例也可以落入如由所附权利要求限定的本公开的范围内。

Claims (21)

1.一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法，所述方法包括：

提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置；

向所述传感器施加恒定电压电位；

测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中；

向所述传感器施加探测电位调制序列；

测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中；

基于转换函数和所述初级电流信号确定初始葡萄糖浓度；

基于所述初级电流信号和多个探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及

基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

2.根据权利要求1所述的方法，其中施加探测电位调制序列包括提供大于所述恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位和大于所述第三电压电位的第四电压电位。

3.根据权利要求2所述的方法，其中基于多个探测电位调制电流信号确定所述连接函数值包括基于探测电位调制电流信号的比率确定所述连接函数值。

4.根据权利要求2所述的方法，其中基于多个探测电位调制电流信号确定所述连接函数值包括基于所述探测电位调制序列内的不同电位电压阶跃的探测电位调制电流信号的比率来确定所述连接函数值。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述初级电流信号和所述探测电位调制电流信号是工作电极电流信号。

6.根据权利要求1所述的方法，其中每3至15分钟测量一次初级电流信号。

7.根据权利要求4所述的方法，其中所述探测电位调制序列包含4个或更多个电压阶跃。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述转换函数包括基于多个传感器的体外数据确定的斜率。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述斜率是基于体外工作电极电流相对于参考葡萄糖数据确定的。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述体外数据针对初级电流信号。

11.根据权利要求1所述的方法，其中响应于在针对参考CGM传感器测量初级电流信号之前或之后施加到所述参考CGM传感器的探测电位调制序列，使用基于针对所述参考CGM传感器测量的多个探测电位调制电流信号的连接函数来计算所述连接函数值。

12.一种连续葡萄糖监测(CGM)装置，其包括：

可穿戴部分，所述可穿戴部分具有：

传感器，所述传感器被配置成从间质液产生电流信号；

处理器；

存储器，所述存储器耦接到所述处理器；以及

发射器电路系统，所述发射器电路系统耦接到所述处理器；

其中所述存储器包含连接函数，所述连接函数基于通过施加向参考传感器施加的恒定电压电位而生成的初级电流信号，以及通过施加在初级电流信号测量之间施加的探测电位调制序列而生成的多个探测电位调制电流信号；

其中所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述CGM装置：

使用所述可穿戴部分的所述传感器和所述存储器测量并存储初级电流信号；

测量并存储与所述初级电流信号相关联的多个探测电位调制电流信号；

基于转换函数和所述初级电流信号确定初始葡萄糖浓度；

基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及

基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

13.根据权利要求12所述的CGM装置，其中所述可穿戴部分被配置成向所述传感器施加探测电位调制序列，所述探测电位调制序列包括大于所述恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位和大于所述第三电压电位的第四电压电位。

14.根据权利要求13所述的CGM装置，其中所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述CGM装置基于探测电位调制电流信号的比率确定所述连接函数值。

15.根据权利要求14所述的CGM装置，其中所述连接函数值基于探测电位调制序列内的不同电位电压阶跃的探测电位调制电流信号的比率。

16.根据权利要求12所述的CGM装置，其中所述初级电流信号和所述探测电位调制电流信号是工作电极电流信号。

17.根据权利要求12所述的CGM装置，其中所述可穿戴部分包含：

电流感测电路系统，所述电流感测电路系统耦接到所述传感器，并且被配置成测量由所述传感器产生的电流信号；以及

采样电路系统，所述采样电路系统耦接到所述电流感测电路系统，并且被配置成由测得的电流信号生成数字化电流信号。

18.根据权利要求12所述的CGM装置，其进一步包括便携式用户装置，所述便携式用户装置包含接收器电路系统和显示器，并且其中所述可穿戴部分的所述发射器电路系统被配置成将葡萄糖值传送到所述便携式用户装置的所述接收器电路系统以向所述CGM装置的用户呈现。

19.根据权利要求12所述的CGM装置，其中所述转换函数包括基于多个传感器的体外数据确定的斜率。

20.根据权利要求19所述的CGM装置，其中所述斜率是基于体外工作电极电流相对于参考葡萄糖数据确定的。

21.根据权利要求20所述的CGM装置，其中所述体外数据针对初级电流信号。

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