CN116157068A - 通过电位调制对连续葡萄糖监测的分析物浓度的非稳态确定 - Google Patents
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Abstract
一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法包含:提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置;向所述传感器施加恒定电压电位;测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号,并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中;向所述传感器施加探测电位调制序列;测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号,并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中;基于转换函数和测得的探测电位调制电流信号确定初始葡萄糖浓度;基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。公开了其它方面。
Description
本申请要求于2020年8月4日提交的并且题为“通过连接函数进行连续分析物监测传感器校准和测量(CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION ANDMEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION)”的美国临时专利申请第63/061,135号、于2020年8月4日提交的并且题为“通过电位调制对连续葡萄糖监测的分析物浓度的非稳态确定(NON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUSGLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION)”的美国临时专利申请第63/061,152号、于2020年8月4日提交的并且题为“提取用于分析物浓度确定的参数(EXTRACTINGPARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION)”的美国临时专利申请第63/061,157号以及于2020年8月4日提交的并且题为“具有用于确定分析物浓度的稳态和非稳态条件的膜结构的生物传感器(BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATEAND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS)”的美国临时专利申请第63/061,167号的权益,所述美国临时专利申请的每个公开出于所有目的特此通过引用整体并入本文。
技术领域
本申请总体上涉及体液中的分析物的连续传感器监测,并且更具体地,涉及连续葡萄糖监测(CGM)。
背景技术
体内或体外样品中的连续分析物感测,如例如CGM,已经成为医疗装置领域中的常规感测操作,并且更具体地,是糖尿病护理领域中的常规感测操作。对于利用离散感测来测量全血样品中的分析物的生物传感器,如例如刺破手指以获得血液样品,样品的温度和血液样品的血细胞比容可能是主要的误差来源。然而,对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器,如在连续体内感测操作中使用的传感器,可能存在其它传感器误差源。
因此,需要用于使用CGM传感器来确定葡萄糖值的改进的设备和方法。
发明内容
在一些实施例中,一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法包含:提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置;向所述传感器施加恒定电压电位;测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号,并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中;向所述传感器施加探测电位调制序列;测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号,并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中;基于转换函数和测得的探测电位调制电流信号确定初始葡萄糖浓度;基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。
在一些实施例中,一种连续葡萄糖监测(CGM)装置包含:可穿戴部分,所述可穿戴部分具有:传感器,所述传感器被配置成从间质液产生电流信号;处理器;存储器,所述存储器耦接到所述处理器;以及发射器电路系统,所述发射器电路系统耦接到所述处理器。所述存储器包含连接函数,所述连接函数基于通过施加向参考传感器施加的恒定电压电位而生成的初级电流信号,以及通过施加在初级电流信号测量之间施加的探测电位调制序列而生成的多个探测电位调制电流信号。所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码,所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述CGM装置:使用所述可穿戴部分的所述传感器和所述存储器测量并存储初级电流信号;测量并存储与所述初级电流信号相关联的多个探测电位调制电流信号;基于转换函数和测得的探测电位调制电流信号确定初始葡萄糖浓度;基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。
在一些实施例中,提供了一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法。所述方法包含:提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置;向所述传感器施加恒定电压电位;测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号,并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中;向所述传感器施加探测电位调制序列;测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号,并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中;基于测得的探测电位调制电流信号确定转换函数值;基于所述转换函数值确定初始葡萄糖浓度;基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。
本公开的其它方面、特征和优点可以从以下多个示例实施例和实施方案的详细描述和图示中变得显而易见,包含预期用于实施本发明的最佳模式。本公开还可以有其它和不同的实施例,并且其若干细节可以在各个方面进行修改,所有这些都不脱离本发明的范围。例如,尽管下文描述涉及连续葡萄糖监测,但是下文所描述的装置、系统和方法可以容易地适用于在其它连续分析物监测系统中监测其它分析物,如例如胆固醇、乳酸盐、尿酸、酒精等。
附图说明
下文所描述的附图是出于说明性目的的,并且不一定是按比例绘制的。因此,附图和说明书将在本质上被视为是说明性的而非限制性的。附图不旨在以任何方式限制本发明的范围。
图1A展示了根据本公开的一个或多个实施例的连续葡萄糖监测(CGM)传感器的所施加的电压E0相对于时间的图。
图1B展示了根据本公开的一个或多个实施例的图1A的CGM传感器的探测电位调制(PPM)序列的电流曲线的图。
图2A展示了根据本公开的一个或多个实施例的在电极和其附近边界环境处出现的稳态条件的图。
图2B展示了根据本公开的一个或多个实施例的探测电位调制(PPM)序列的实例的图。
图2C展示了根据本公开的一个或多个实施例的在E2和E3电位阶跃期间,在电极和其附近边界环境处出现的非稳态条件的图。
图2D展示了根据本公开的一个或多个实施例实施的PPM序列的I-V曲线和单独电位阶跃的图。
图2E展示了根据本公开的一个或多个实施例的在PPM循环之后从非稳态(NSS)条件返回到稳态(SS)条件的图。
图2F展示了根据本公开的一个或多个实施例的PPM序列的当前实施方案中的典型输出电流以及每个电位阶跃中的电流的标记的图。
图3A展示了根据本公开的一个或多个实施例的使用PPM方法和非PPM(NPPM)方法的对乙酰氨基酚的四个水平的线性测试中的初级数据点的时间电流曲线的图。
图3B展示了根据本公开的一个或多个实施例的使用PPM方法,在对乙酰氨基酚的四个水平的线性测试中,在对葡萄糖施加非PPM电压下的初级电流响应的图。
图3C展示了根据本公开的一个或多个实施例的在相同测试中,在对葡萄糖施加PPM电压下的初级电流响应的图。
图3D展示了根据本公开的一个或多个实施例的在相同的测试中,在对乙酰氨基酚的四个水平下,在PPM施加电压下的i43电流响应线与对葡萄糖的PPM电流i43响应的线性关系的图。
图4A展示了根据本公开的一个或多个实施例的使用PPM方法的线性测试中的SS电流i10和NSS电流i43的初始电流曲线的图。
图4B展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自7个不同传感器的单独的归一化SS电流i10和归一化NSS电流i43以及这两组在前60分钟内的平均电流的图。
图4C展示了根据本文所提供的一个或多个实施例的使用10个不同传感器的体外线性测试的i43电流相对于参考葡萄糖。
图5A展示了根据本公开的一个或多个实施例的示例CGM装置的高级框图。
图5B展示了根据本公开的一个或多个实施例的另一个示例CGM装置的高级框图。
图6是根据本公开的一个或多个实施例的示例葡萄糖传感器的侧面示意图。
图7展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的示例方法。
图8展示了根据本文所提供的实施例的在CGM测量期间确定葡萄糖值的另一个示例方法。
具体实施方式
本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加探测电位调制(PPM)的系统和方法。术语“电压”、“电位”和“电压电位”在本文中可互换使用。“电流”、“信号”和“电流信号”在本文中也可互换使用,如“连续分析物监测”和“连续分析物感测”。如本文所用,PPM是指在连续分析物感测期间,对施加到传感器的其它方面恒定电压电位周期性地进行有意改变,如向传感器施加探测电位阶跃、脉冲或其它电位调制。在连续分析物感测期间使用PPM可以被称为PP或PPM方法,而在没有PPM的情况下执行连续分析物感测可以被称为NP或NPPM方法。
初级数据点或初级电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的恒定电压电位下的分析物而生成的电流信号的测量值。例如,图1A展示了根据本公开的一个或多个实施例的连续葡萄糖监测(CGM)传感器的所施加的电压E0相对于时间的图。示出了可以进行初级数据点的测量以及可以施加后续PPM的示例时间。如图1A所示,在此实例中,施加到分析物传感器的工作电极的恒定电压电位E0可以为约0.55伏特。可以使用其它电压电位。图1A示出了在恒定施加电压下获得的初级数据点的典型循环的实例。初级数据点是在连续葡萄糖监测期间以恒定施加电压和以规则间隔(如3-15分钟)测量或采样的数据点,并且用于计算用户的葡萄糖值。例如,初级数据点可以是在连续分析物监测期间为分析物传感器测量的工作电极电流。图1A没有示出初级数据点,但是示出了测量每个初级数据点的时间和电压。例如,图1A中的正方形102表示时间/电压(3分钟/0.55伏特),在所述时间/电压下,对于在电压E0下偏置的传感器,测量第一初级数据点(例如,第一工作电极电流)。同样地,图1A中的正方形104表示时间/电压(6分钟/0.55伏特),在所述时间/电压下,对于在电压E0下偏置的传感器,测量第二初级数据点(例如,第二工作电极电流)。
PPM电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的PPM而生成的电流信号的测量值。下文结合图2B更详细地描述了PPM。
参考传感器是指用于响应于例如由血糖计(BGM)读数表示的参考葡萄糖浓度而生成初级数据点和PPM电流的传感器(例如,出于确定预测方程的目的而测量的初级电流和PPM电流,所述预测方程如随后存储在连续分析物监测(CAM)装置中并在连续分析物感测期间用于确定分析物浓度的连接函数)。
同样,参考传感器数据点是指在与连续操作中的传感器的信号时间紧密对应的时间处的参考传感器读数。例如,参考传感器数据点可以作为参考分析物溶液的浓度直接获得,所述参考分析物溶液通过重量分析制备并通过参考传感器/仪器如YSI葡萄糖分析仪(来自俄亥俄州黄温泉市的YSI公司(YSI Incorporated of Yellow Springs,Ohio))、Contour NEXT One(来自新泽西州帕西波尼市的健臻尿病护理美国公司(AscensiaDiabetes Care US,Inc.of Parsippany,New Jersey))和/或类似仪器验证,其中包含线性研究的体外研究通过将连续分析物传感器暴露于参考溶液来进行。在另一个实例中,参考传感器数据点可以从参考传感器在通过静脉抽血或手指针刺采样对目标分析物进行定期体内测量时的读数中获得。
统一校准是指一种校准模式,在所述校准模式下,始终只有一个校准灵敏度或校准灵敏度的几个子集之一应用于所有传感器。在统一校准下,原位手指针刺校准或利用传感器代码的校准可以被最小化或不再需要。
对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器,如在连续体内感测操作中使用的传感器,传感器误差可能与传感器的短期和长期灵敏度以及此后的校准方法相关。存在与此类连续感测操作相关联的若干难题/问题:(1)长的磨合(预热)时间;(2)工厂或现场校准;以及(3)在连续感测操作期间灵敏度的变化。这些问题/难题似乎与初始衰减(磨合/预热时间)中表示的传感器灵敏度、在进行传感器生产的同时由于传感器对环境的敏感性而导致的灵敏度变化以及传感器随后部署的环境/条件相关。
根据本公开的一个或多个实施例,设备和方法可操作以探测用于样品分析物的连续传感器操作的初始起始条件,并且在传感器的连续感测操作期间在其后的任何点探测传感器条件。
提供了为预测方程(例如,连接函数)制定参数的方法,所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。此外,提供了用于利用PPM自给信号(例如,由施加PPM而产生的工作电极电流)来确定分析物浓度的方法和设备。此类方法和设备可以允许进行分析物浓度确定,同时(1)克服不同背景干扰信号的影响,(2)消除或去除不同传感器灵敏度的影响,(3)缩短(长期)连续监测过程开始时的预热时间,和/或(4)校正连续监测过程中的传感器灵敏度变化。下文参考图1A-8描述了这些和其它实施例。
对于通常在恒定施加电压的情况下操作的连续葡萄糖监测(CGM)生物传感器,由于目标分析物葡萄糖的酶氧化,来自介体的电流被连续测量。实际上,电流通常每3至15分钟测量或感测一次,或者以另一个规则间隔测量或感测,尽管被称为连续的。当CGM传感器首次插入/植入到用户中时,存在初始磨合时间,所述时间可能持续30分钟至几个小时。一旦CGM传感器被磨合,其灵敏度仍可能因各种原因而改变。因此,需要在其初始期间和磨合时间之后感测传感器的操作条件,以鉴定其灵敏度的任何变化。
在CGM传感器皮下插入/植入到用户中之后,所述传感器的操作从所施加的电压E0开始。所施加的电压E0通常位于介体的氧化还原平台期上的某个点处。对于氧与葡萄糖氧化酶的天然介体,在约100-150mM氯化物浓度的介质中,相对于Ag/AgCl参考电极,过氧化氢H2O2(酶反应的氧化产物)的氧化平台期在约0.5至0.8伏特的范围内。葡萄糖传感器的操作电位可以设置在0.55-0.7伏特,这处于平台期区域内。
本文所描述的实施例采用PPM作为对在连续感测操作中施加到皮下生物传感器的工作电极的其它方面恒定电压电位的周期性扰动(例如,用于监测生物样品分析物,如葡萄糖)。在连续感测操作期间,如连续葡萄糖监测,传感器工作电极电流通常每3-15分钟采样一次(或以某个其它频率),用于葡萄糖值确定。这些电流测量值表示在连续感测操作期间用于分析物确定的初级电流和/或初级数据点。在一些实施例中,在每次初级电流测量之后,可以采用探测电位调制的周期性循环,使得一组自给电流伴随具有关于传感器/电极状态和/或条件的信息的每个初级数据点。
PPM可以包含一个或多个不同于在连续分析物监测期间通常使用的恒定电压电位的电位阶跃。例如,PPM可以包含高于或低于恒定电压电位的第一电位阶跃、高于或低于恒定电压电位以及然后返回到恒定电压电位的电位阶跃的第一电位阶跃、高于和/或低于恒定电压电位的一系列电位阶跃、电压阶跃、电压脉冲、相同或不同持续时间的脉冲、方波、正弦波、三角波或任何其它电位调制。PPM序列的实例示出于图2B中。
如所描述的,用于连续分析物感测的常规生物传感器通过向传感器的工作电极(WE)施加恒定电位来操作。在此条件下,来自WE的电流被周期性地记录(例如,每3-15分钟或以某个其它时间间隔)。以此方式,生物传感器生成的电流仅归因于分析物浓度的变化,而不是所施加的电位的变化。也就是说,避免或最小化与施加不同电位相关联的非稳态电流。虽然此方法简化了连续感测操作,但是来自向传感器施加恒定电位的数据流中的电流信号提供了关于传感器状态/条件的最少信息。也就是说,来自向传感器施加恒定电位的传感器电流信号提供了和与传感器的长期连续监测相关联的问题有关的很少信息,如批次之间的灵敏度变化、由于初始信号衰减导致的长预热时间、长期监测过程中的传感器灵敏度变化、变化的背景干扰信号的影响等。
皮下植入的此类连续葡萄糖监测(CGM)传感器需要针对参考葡萄糖值及时校准。常规地,校准过程涉及从手指针刺葡萄糖测量中获取血糖仪(BGM)读数,或毛细血管葡萄糖值,并且将BGM值输入到CGM装置中,以设置CGM传感器的校准点用于下一个操作周期。通常,这种校准过程每天发生一次,或者每天进行至少一次手指针刺葡萄糖测量,因为CGM传感器的灵敏度可能每天都在变化。这是确保CGM传感器系统的准确度的一个不方便但必要的步骤。
本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加PPM的系统和方法。提供了用于为预测方程(例如,连接函数)制定参数的方法,所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。在一些实施例中,采用转换函数(例如,基于i43电流信号或另一个PPM电流信号)以获得初始葡萄糖值,并且然后采用连接函数(例如,基于初级电流信号和PPM电流信号)以从初始葡萄糖值获得最终葡萄糖值。此外,提供了用于通过使用探测电位调制(PPM)自给信号来确定分析物浓度的方法和系统。此类方法和系统可以允许进行分析物浓度确定,同时(1)克服不同背景干扰信号的影响,(2)消除或去除不同传感器灵敏度的影响,(3)缩短(长期)连续监测过程开始时的预热时间,(4)校正连续监测过程中的传感器灵敏度变化,和/或(5)消除现场校准的需要。下文参考图1A-8描述了这些和其它实施例。
根据本公开的一个或多个实施例,装置和方法可操作以在连续分析物监测操作中使用在PPM循环期间从非稳态条件采样的电流来确定分析物浓度。在PPM循环期间,电位调制被提供给传感器的其它方面恒定施加电压。从稳态条件得到的初级数据和/或从非稳态条件得到的PPM电流可以用作分析物浓度的指标,并且相关的PPM电流以及PPM参数可以用于提供关于传感器和电极条件的信息以进行误差补偿。如下文将描述的,使用PPM方法操作的连续监测传感器实际上是在交替的稳态(SS)条件和非稳态(NSS)条件下操作的。因此,在一些实施例中,本文描述了两个概念。第一,在非稳态条件下使用电流,如i43(下文所描述)表示用于在连续分析物监测操作中确定分析物浓度的不同方法。第二,用于连续分析物监测的在稳态(SS)条件与非稳态(NSS)条件之间交替的方法是也公开用于分析物浓度确定的电位调制的另一个方面。
稳态条件:在连续分析物感测中使用的常规生物传感器在稳态条件下操作,所述稳态条件是当连续监测传感器在稳定时间之后以恒定的施加到工作电极(WE)的电位稳定时建立的。在此条件下,电流从由外膜产生的处于稳态扩散条件下的进入分析物分子的恒定流中抽取。此条件描绘于图2A中。在此条件下,理论上如由酶层和外膜所定义的边界结构产生了边界环境,以抽取可测量物质或还原介体的恒定流量,大约由直线Cmed所定义。当分析物浓度没有变化时,电流与电极表面处的可测量物质的浓度梯度成比例,这进一步取决于如由边界条件所定义的分析物浓度梯度。
边界环境:图2A的边界条件在理论上可以如下解释:分析物浓度C外处于与膜的外界面处的膜浓度C膜平衡的某个值。膜的内部的较低的浓度C膜表明膜被设计成减少分析物分子的流入,使得生物传感器在稳态条件下操作。C外与C膜之间的关系大约由平衡常数K外=C膜/C外<1控制。它进一步受与D外相比更低的扩散系数D膜控制。分析物的膜渗透性P膜=D膜*C膜一起定义了分析物的通量。随着分析物分子朝向用酶覆盖的电极移动,它们被酶迅速衰减到零。同时,酶将分析物分子转化成可在电极处氧化的可测量物质,如H2O2,其中氧相对于葡萄糖氧化酶作为介体。一旦产生,可测量物质将朝向电极以及朝向膜扩散。
在完全氧化可测量物质的恒定施加电压下,将存在可测量物质的朝向电极抽取的恒定流量。很快,建立了稳态,其中电流与电极表面处的可测量物质的浓度梯度(dCmed/dx)成比例。在扩散受限条件下(意味着可测量物质的氧化/消耗速率处于最大值,仅受可测量物质的扩散限制),浓度梯度Cmed被投影为一条直线,在电极表面处被定义为零,并且在膜界面处被投影为一个点,所述点由多个过程(例如,进入酶的分析物流量、酶对分析物的消耗和转化以及可测量物质的扩散)所达到的平衡条件所定义。进入膜的浓度Cmed由扩散粗略地定义。这种稳态条件随着外部分析物浓度的变化而动态变化。
在由PPM循环控制的操作条件下,初级数据点实际上是在稳态条件下采样和记录的,因为边界环境在每个非稳态电位调制循环之后恢复到稳态条件。
电位调制和非稳态条件:下文参考图2B-2F描述了电位调制对生物传感器的非稳态行为的影响。图2B展示了根据本公开的一个或多个实施例的探测电位调制(PPM)序列的实例的图。在图2B中,示例PPM序列具有六个电压电位阶跃1-6。可以使用其它数量、值或类型的电压电位变化。图2C展示了根据本公开的一个或多个实施例的在图2B的电位阶跃2和3(图2D的电位阶跃E2和E3)期间,在电极和其附近边界环境处出现的非稳态条件的图。图2D展示了根据本公开的一个或多个实施例实施的PPM序列的I-V曲线和单独电位阶跃的图。图2E展示了根据本公开的一个或多个实施例的在PPM循环之后从非稳态(NSS)条件返回到稳态(SS)条件的图。图2F展示了根据本公开的一个或多个实施例的PPM序列的示例实施方案中的典型输出电流以及每个电位阶跃中的电流的标记的图。
参考图2B和2D,如果所施加的电位被调制远离恒定电压,如0.55V至0.6V的电位阶跃(图2B中的阶跃1和图2D中的E0至E1),但是仍然处于介体的氧化平台期(V轴上的扩散限制区域)内,将会产生某个具有小衰减的有限电流。由于由exp(Eapp–E0')控制的不对称平台期,这仍然是一个法拉第过程,其中Eapp是所施加的电压,并且E0'是表示其电化学性质的氧化还原物质形式电位。这种具有小衰减的有限电流可以被称为平台期简并电流,在平台期上具有稍微不同的氧化态。介体的电流-电压关系大约描绘于图2D中。此类输出电流的实例在图2F被示出并被标记为i11、i12和i13,而i10是稳态条件下的初级电流。
如果所施加的电位反向到较低的电压,或者具体地从E1至E2并进一步至图2D中的E3(图2B中的阶跃2和3),可能发生两件事:(1)由于较低的电位,可测量物质在电极表面处不再被完全氧化,(2)随着负电流的产生,可测量物质或介体的氧化形式部分还原。这两个事件的组合效应在电极表面和其附近积聚了过量的可测量物质。因此,浓度曲线从在电极表面处达到零的其它方面直线条件中断。这种条件被称为非稳态,其如图2C所示,其中Cmed在电极表面处不为零。对于图2B的阶跃2和3,此类效应的输出电流被示出为负,并且在图2F中被标记为i21、i22、i23和i31、i32、i33。负电流表明从高到低的电位阶跃部分地减小。稳态条件的破坏仅发生在电极表面附近,如果所述过程很短,而膜的内部和外部的边界环境(C膜和C外)保持基本上不变。
NSS条件和SS条件的交替:当电位在图2B的阶跃4中再次反转时(从E3至E2,如图2D所示),积聚的可测量物质的一部分被消耗,其中氧化以由较高电位E2设定的较高速率进行。即使E2不在氧化还原物质的平台期区域,此阶跃也提供了可测量物质的突然消耗,并由非稳态浓度产生电流输出的跳跃,并且因此提供了对浓度的强指示。图2B中的阶跃5(图2D中的E2至E1)进一步完成了过量物质的非稳态氧化,以将传感器再次定位在平台期区域的操作电位处。图2B的阶跃6采取负平台期简并阶跃以返回到原始电位,这导致在下一个电位调制循环之前恢复稳态条件。此类条件描绘于图2E中,所述条件在理论上与图2A中的条件相同。因此,当PPM循环重复时,稳态条件和非稳态条件交替,从而为分析物浓度确定提供信号。
上文所描述的PPM方法提供初级数据作为分析物浓度的指标(尽管如i43等PPM电流可以提供相似的信息),而相关的PPM电流和PPM参数是提供关于传感器和电极条件补偿的信息的参数。PPM序列和输出电流曲线的实例都具有从高到低的电位阶跃,然后返回高电平,并且因此是稳态条件和非稳态条件的交替。
在连续监测的稳态条件下操作的一个缺点是,能够穿过膜并在电极表面处可氧化的其它化学物质也对每个采样时间处的总电流有贡献。这些可氧化物质不是目标分析物,并且因此是对整体信号有贡献的干扰物质。因此,连续分析物感测的主要关注点是传感器的输出电流中的背景效应。这里提供了实例来说明这种背景信号效应。
在图3A中,根据本文所提供的实施例,示出了来自以PPM方法操作的传感器和以恒定施加电压常规操作的传感器的电流。这些传感器在四组五种葡萄糖溶液中进行体外测试,其中葡萄糖溶液处于表示背景信号的四种不同的对乙酰氨基酚水平下:0.2mg/dL、0.6mg/dL、1.2mg/dL和1.8mg/dL。0.2mg/dL的对乙酰氨基酚浓度被认为相当于干扰背景信号的正常水平,而0.6mg/dL被认为是高水平。1.2和1.8mg/dL对乙酰氨基酚浓度被认为是极高的水平。对于具有不同背景对乙酰氨基酚的线性研究,五种葡萄糖浓度分别为50、100、200、300和450mg/dL。
图3B和3C分别示出了关于来自无PPM(为简洁起见,NPPM或NP)和PPM(为简洁起见,PP)偏置方法的初级数据点的葡萄糖浓度的响应。如所示出的,如由截距所指示的不同背景水平的对乙酰氨基酚对NPPM和PPM方法的影响实际上是相同的。虽然在稳态条件下,来自NPPM传感器操作的初级数据点示出了截距对所添加的对乙酰氨基酚水平的依赖性,但是具有不同截距水平的PPM初级数据点的这一结果间接示出了来自PPM方法的初级数据点也来自稳态条件,与NPPM方法相同。
另一方面,当使用非稳态电流,如i43(来自如图2F所示的第四电位调制阶跃的最后采样电流)来指示葡萄糖浓度时,在四种不同的对乙酰氨基酚水平下的四条线的截距实际上是相同的,如图3D所示。NSS电流i43的线性信号从跨越9倍背景信号浓度范围(在0.2至0.6至1.2至1.8mg/dL对乙酰氨基酚的范围内)的四条线崩溃成一条线。可替代地,可以通过采用具有PPM方法的稳态(SS)电流i10并使用由来自PPM参数的输入的回归所确定的预测方程来实现折叠四条线的此结果。此外,在通过生物传感器对分析物浓度的连续监测中,稳态条件和非稳态条件的交替产生了在每个NSS-SS循环中要定量的分析物信号的重复/连续操作模式。因此,可持续维持无干扰条件,为分析物浓度确定提供更好的信号基础。
通过非稳态信号/参数确定分析物浓度的优点在消除来自样品中的不同水平的可氧化物质对分析物信号的背景影响方面是明显的。因此,对分析物浓度的非稳态确定的方法表示连续分析物监测的不同且独特的方法。来自NSS条件的无干扰信号将在回归中投入更多的资源(参数项)以进一步提高准确度。
用于分析物浓度确定的NSS信号的另一个优点是连续监测传感器的电流的初始衰减显著降低,如图4A和4B所示。图4A比较了来自体外线性测试的单个传感器的稳态电流i10和非稳态电流i43。为了比较初始衰减的影响,i10和i43电流系列在前60分钟内的电流通过第一次采样的电流进行归一化。图4B示出了来自SS(N-i10)和NSS(N-i43)电流的归一化电流,以及来自七个不同CGM传感器的这两组电流的平均值(Avg-i10,Avg-i43)。如所示出的,i43电流的初始衰减比i10电流的初始衰减小得多。也就是说,NSS电流比SS电流更不易受到初始衰减的影响。平均而言,在体外测试中,SS电流在前30分钟下降30%,而NSS电流仅下降10%。这种小的初始衰减将转化为连续监控传感器的短预热时间。
考虑到建立体外与体内灵敏度之间的一对一关联的不确定性,本文公开了一种通过将统一的“转换函数”应用,于宽范围传感器响应的数据,随后应用“连接函数”或统一校准方法以将葡萄糖误差减少到窄带来建立从体外到体内葡萄糖的连接的方法。统一转换函数计算原始或“初始”葡萄糖值G原始=f(信号),其中信号是测得的电流信号(或从一个或多个测得的电流信号得到的参数),并且f可以是线性或非线性函数。当转换函数f是非线性的时,则不应用灵敏度或响应斜率(如下文所描述)。
在其最简单的形式中,统一转换函数可以是测得的电流信号与从体外测试数据获得的参考葡萄糖水平之间的线性关系。例如,统一转换函数可以是葡萄糖信号(例如,Iw-Ib,i43或另一个PPM电流信号)、斜率与参考葡萄糖Gref之间的线性关系:
信号=斜率*Gref
使得
Gref=信号/斜率
其中斜率表示复合斜率(斜率复合),也被称为统一复合斜率,如下文所描述。然后,上述关系可以用于计算CGM期间的初始或原始葡萄糖G原始:
G原始=信号/斜率复合
如上文所描述的,PPM电流信号可能对干扰效应不太敏感,并表现出较低的预热敏感性。为此,在本文所提供的一些实施例中,统一复合斜率可以从PPM电流信号如i43或另一个合适的PPM电流信号确定。例如,图4C示出了根据本文所提供的实施例的使用10个不同传感器的体外线性测试的i43电流相对于参考葡萄糖。在15天长期研究中,每个传感器对50、100、200、300、450mg/dL葡萄糖进行3–6次线性测试。根据此数据,例如,可以使用线性回归来开发转换函数。对图4C中的数据进行线性回归拟合得到i43=0.0801*Gref+12.713。基于此,采用i43=0.0805*Gref+12的关系,以得到转换函数G_原始=(i43–12)/0.0805。可以使用其它关系。应注意,可以使用初级数据(i10)的Iw–Ib的等效形式。然而,由于i43对来自其它干扰物质的干扰影响相对无关,所以在此实例中没有使用背景减除。
在一些实施例中,可以采用非线性转换函数,如多项式,而不是采用线性转换函数(例如,为了更好地拟合传感器的变化响应)。
在上文实例中,此实例中的统一复合斜率为.0805。此复合斜率是从数据群体的中心的角度预先选择的,如图4C所示,但它也可能与根据传感器的制造规范对整个响应群体的细分相关。用于计算G原始的统一复合斜率使偏差%值更加分散,因为没有一对一的对应斜率来计算每个传感器的葡萄糖,也没有在15天监测期间的后续响应的单独斜率。然而,如果将连接函数应用于单独误差(偏差%=100%*ΔG/G=100%*(G原始–Gref)/Gref)以获得葡萄糖的窄带,单次转换使体外到体内的连接变得简单,无需校准。此连接函数是根据基于ΔG/G原始值的PPM参数得出的。通过此类缩小来自G原始的误差带的方式,连接函数被称为在没有校准的情况下建立从体外到体内的连接的连接函数,这意指适应传感器对窄误差带的所有响应。
当连接函数在没有校准的情况下将预测的体内葡萄糖值提供给窄误差带时,所述连接函数被称为从体外葡萄糖到体内葡萄糖的宽范围连接。在此上下文中,并不寻求建立体外灵敏度和体内灵敏度的一对一对应关系。相反,只要传感器对葡萄糖具有响应性,连接函数就将在灵敏度范围内提供来自传感器的葡萄糖值。响应可以是线性的或非线性的。
利用来自PPM电流的关于CGM传感器的丰富信息,此函数从PPM电流和相关参数导出。当周期性循环中的每个响应数据点通过复合转换函数转换为葡萄糖值G原始时,存在与其相关联的误差或偏差%ΔG/G原始=(G原始–Gref)/Gref。通过设置G连接=Gref,则G连接=G原始/(1+ΔG/G原始)=G原始/(1+连接函数),其中连接函数=ΔG/G原始=f(PPM参数)。用于导出连接函数的一种方式是通过将相对误差ΔG/G原始设置为多变量回归的目标和来自PPM参数的输入参数进行的。
另外的PPM参数可以包含归一化PPM电流ni11=i11/i10、ni12=i12/i10、…、ni63=i63/i10,相对差d11=(i11–i12)/i10、d12=(i12–i13)/i10、d21=(i21–i22)/i10、d22=(i22–i23)/i10、…、d61=(i61-i62)/i10以及d62=(i62–i63)/i10,每个PPM电位阶跃的平均电流av1=(i11+i12+i13)/3、av2=(i21,+i22,+i23)/3、…以及其比率av12=av1/av2等。
总之,在一些实施例中,i43电流可以用作转换函数的一部分,以将原始电流信号转换为原始或初始葡萄糖值G原始。例如,G原始可以计算为:
G原始=(i43-12.0)/0.0805
可以使用G原始与i43(或其它PPM电流信号)之间的其它关系。
一旦知道了G原始,然后就可以采用连接函数来计算补偿的或最终的葡萄糖信号或浓度Gcomp。例如,可以使用SS信号(i10)和NSS信号(PPM信号)作为输入参数,使用相对误差ΔG/G原始作为多变量回归的目标,从体外数据中导出连接函数。下文提供了示例连接函数CF。应当理解,可以使用其它数量和/或类型的术语。
CF=24.53135+.510036*ni53-9.90634*R53+7.22965*z43-5.602442*y51+.049372*GR1+.143765*GR3-4.875524*R61R53-19.98925*R65R52-8.59255*R51R32+.348577*R54R41-.497589*R54R42-.08465*GR61R53+.013702*GR63R52-.0270023*GR64R41-.115267*GR51R52+.018377*GR51R43-.019587*GR54R43...-.0339635*Gy61y65-.123701*Gy61y52+.129388*Gy61y42+.079116*Gy63y42+.054673*Gy63y31-.03599*Gy65y32-.001983*Gy51y43-.0494*Gy31y32+59.1546*R61z32+18.9493*R65z53-22.5024*R65z54+78.2594*R65z42+7.022692*R53z41+10.90881*R53z42-8.280324*R41z42+.070284*GR65z53+.077797*GR51z42...-.022664*Gz61y52+.048962*Gz63y54+.015388*Gz63y43-.025835*Gz64y32-.002533*Gz51y43+.004559*Gz53y32+.00254*Gz54y43-.000884*Gz41y43-1.17164*d61-.006599*Gd32+.005669*Gd41+6.849786*d11d31-.939887*d21d51-.072769*d31d42+.162176*d32d61-3.714043*d42d51...
例如,连接函数CF的输入参数可以是以下类型。
探测电流:探测电位调制电流i11、i12、i13、……、i61、i62、i63,其中ixy格式的第一个数字(x)表示电位阶跃,而第二个数字(y)表示在施加电位阶跃之后进行的电流测量(例如,第一、第二或第三测量)。
R参数:这些比率通过在一个电位阶跃内,结束ppm电流除以第一ppm电流来计算。例如,R1=i13/i11,R2=i23/i21,R3=i33/i31,R4=i43/i41,R5=i53/i51,并且R6=i63/i61。
X型参数:这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的结束ppm电流除以前一个电位阶跃的结束ppm电流给出。例如,参数x61由i63/i13确定,其中i63是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的结束ppm电流,而i13是阶跃1的结束ppm电流。另外地,x61=i63/i13,x62=i63/i23,x63=i63/i33,x64=i63/i43,x65=i63/i53,x51=i53/i13,x52=i53/i23,x53=i53/i33,x54=i53/i43,x41=i43/i13,x42=i43/i23,x43=i43/i33,x31=i33/i13,x32=i33/i23,并且x21=i23/i13。
Y型参数:这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的结束ppm电流除以前一个电位阶跃的第一ppm电流给出。例如,参数y61由i63/i11确定,其中i63是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的结束ppm电流,而i11是阶跃1的第一ppm电流。另外地,y61=i63/i11,y62=i63/i21,y63=i63/i31,y64=i63/i41,y65=i63/i51,y51=i53/i11,y52=i53/i21,y53=i53/i31,y54=i53/i41,y41=i43/i11,y42=i43/i21,y43=i43/i31,y31=i33/i11,y32=i33/i21,并且y21=i23/i11。
Z型参数:这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的第一ppm电流除以前一个电位阶跃的结束ppm电流给出。例如,参数z61由i61/i13确定,其中i61是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的第一ppm电流,而i13是阶跃1的结束ppm电流。另外地,z61=i61/i13,z62=i61/i23,z63=i61/i33,z64=i61/i43,z65=i61/i53,z51=i51/i13,z52=i51/i23,z53=i51/i33,z54=i51/i43,z41=i41/i13,z42=i41/i23,z43=i41/i33,z31=i31/i13,z32=i31/i23,并且z21=i21/i13。
附加项包含归一化电流:ni11=i11/i10,ni12=i12/i10...;相对差:d11=(i11–i12)/i10,d12=(i12–i13)/i10...;每个PPM电位阶跃的平均电流:av1=(i11+i12+i13)/3,av2=(i21+i22+i23)/3,...;以及平均电流比率av12=av1/av2,av23=av2/av3...其它杂项术语包含GR1=G原始*R1,Gz61=G原始*z61,Gy52=G原始*y52...,R63R51=R63/R51,R64R43=R64/R43...,z64z42=z64/z42,z65z43=z65/z43...,d11d31=d11/d31,d12d32=d12/d32...,Gz61y52=G*z61/y52...等。
也可以使用其它类型的参数,如ppm电流差或携带等效或类似信息的相对差或中等ppm电流的比率。
因此,NSS电流i43可以用于指示原始葡萄糖分析物浓度,并且连接函数可以与来自i43的原始葡萄糖分析物浓度一起使用,以将体外葡萄糖连接到体内葡萄糖。表1中总结了通过转换函数到G原始和连接函数到Gcomp的补偿结果,其示出了SS信号和NSS信号两者等效地收敛到最终分析物浓度的窄误差带。结果示出了i43可以用作分析物指示信号,并且能够通过连接函数将宽范围的响应收敛到窄葡萄糖值带。
表1:体外数据集的i10、i43的G原始和Gcomp的汇总
在一个实施例中,连接函数由G连接=G原始/(1+连接函数)提供,其中连接函数=f(PPM参数)由多元回归导出,使得偏离复合转换函数的误差,如斜率复合,被减小/最小化以产生窄误差带内的葡萄糖值。在另一个实施例中,通过将GRef设置为回归目标,利用PPM输入参数的多元回归,连接函数只是预测方程。
在一些实施例中,PPM循环或序列被设计成花费不超过初级数据循环的时间的一半(例如,3-5分钟),以允许在记录下一个初级数据点之前,有足够的时间将恒定电压施加到工作电极以恢复稳态条件。在一些实施例中,PPM循环可以是大约1至90秒,或者在常规的180秒初级数据循环中不超过50%。
在一个或多个实施例中,PPM循环可以为约10–40秒,和/或包含介体的氧化还原平台期附近的超过一个调制电位阶跃。在一些实施例中,PPM序列可以是常规初级数据点循环的大约10–20%。例如,当常规初级数据点循环为180秒(3分钟)时,36秒的PPM循环是初级数据点循环的20%。初级数据循环的剩余时间允许稳态条件在恒定施加电压下恢复。对于PPM循环中的电位阶跃,持续时间是暂时性质的,使得由这些电位阶跃产生的可测量物质的边界条件是非稳态的。因此,在一些实施例中,每个电位阶跃可以是大约1–15秒,在其它实施例中约3–10秒,并且在又其它实施例中约4–6秒。
在一些实施例中,探测电位调制可以步进到非扩散限制氧化还原条件的电位区域,或介体的动力学区域中(意味着输出电流取决于所施加的电压,其中所施加的电压越高,从电极产生的输出电流越大)。例如,图2D的E2和E3(图2B的阶跃2和3)是从电极产生非稳态输出电流的介体的动力学区域中的两个电位阶跃。在电位阶跃反转时,恢复相同幅值的所施加电压E2和E1,以探测来自电极的非稳态输出电流。
可以采用伴随非稳态条件的不同实施例。例如,非稳态条件也可以通过一步直接探测到目标电位E2并返回到起始电位E1,随后是第二探测电位阶跃,直接到达具有不同非稳态条件的动力学区域中的不同电位E3,并且然后直接返回到起始电位E1。目的是调制所施加的电位,从而为电极表面处的可测量物质产生稳态条件和非稳态条件的交替,由此来自非稳态的信号可以用于确定分析物浓度。
图5A展示了根据本文所提供的实施例的示例CGM装置500的高级框图。尽管未在图5A中示出,但是应当理解,各种电子组件和/或电路被配置成耦接到电源,如但不限于电池。CGM装置500包含偏置电路502,所述偏置电路可以被配置成耦接到CGM传感器504。偏置电路502可以被配置成通过CGM传感器504向含分析物的流体施加偏置电压,如连续DC偏置。在此示例实施例中,含分析物的流体可以是人间质液,并且偏压可以施加到CGM传感器504的一个或多个电极505(例如,工作电极、背景电极等)。
偏置电路502还可以被配置成向CGM传感器504施加如图2B所示的PPM序列或另一个PPM序列。例如,PPM序列可以最初和/或在中间时间段施加,或者施加于每个初级数据点。例如,可以在测量初级数据点之前、之后或之前和之后施加PPM序列。
在一些实施例中,CGM传感器504可以包含两个电极,并且偏置电压和探测电位调制可以跨这对电极施加。在此类情况下,可以测量通过CGM传感器504的电流。在其它实施例中,CGM传感器504可以包含三个电极,如工作电极、对电极和参考电极。在此类情况下,例如,可以在工作电极与参考电极之间施加偏置电压和探测电位调制,并且可以测量通过工作电极的电流。CGM传感器504包含在还原-氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学品,所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器504的时间依赖性阻抗。示例化学品包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。在一些实施例中,可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。
例如,由偏置电路502生成和/或施加的连续偏置电压相对于参考电极可以在约0.1至1伏特的范围内。可以使用其它偏置电压。先前描述了示例PPM值。
响应于PPM和恒定偏置电压,在含分析物的流体中通过CGM传感器504的PPM电流和非PPM(NPPM)电流可以从CGM传感器504传送到电流测量(I测量)电路506(也被称为电流感测电路系统)。电流测量电路506可以被配置成感测和/或记录电流测量信号,所述电流测量信号具有指示从CGM传感器504传送的电流量值的量值(例如,使用合适的电流-电压转换器(CVC))。在一些实施例中,电流测量电路506可以包含具有已知标称值和已知标称精度(例如,在一些实施例中,0.1%至5%,或者甚至小于0.1%)的电阻器,从CGM传感器504传送的电流通过所述电阻器。跨电流测量电路506的电阻器产生的电压表示电流的量值,并且可以被称为电流测量信号(或原始葡萄糖信号信号原始)。
在一些实施例中,采样电路508可以耦接到电流测量电路506,并且可以被配置成对电流测量信号进行采样。采样电路508可以产生代表电流测量信号的数字化时域采样数据(例如,数字化葡萄糖信号)。例如,采样电路508可以是任何合适的A/D转换器电路,其被配置成接收作为模拟信号的电流测量信号,并将其转换为具有期望位数的数字信号作为输出。在一些实施例中,由采样电路508输出的位数可以是十六,但是在其它实施例中可以使用更多或更少的位数。在一些实施例中,采样电路508可以以在约每秒10个样品至每秒1000个样品的范围内的采样速率对电流测量信号进行采样。可以使用更快或更慢的采样速率。例如,可以使用如约10kHz至100kHz的采样率,并对其进行下采样,以进一步降低信噪比。可以采用任何合适的采样电路系统。
仍然参考图5A,处理器510可以耦接到采样电路508,并且可以进一步耦接到存储器512。在一些实施例中,处理器510和采样电路508被配置成通过有线通路(例如,通过串行或并行连接)彼此直接通信。在其它实施例中,处理器510和采样电路508的耦接可以通过存储器512来实现。在此实施例中,采样电路508将数字数据写入到存储器512,并且处理器510从存储器512读取所述数字数据。
存储器512可以在其中存储有一个或多个预测方程514,如一个或多个连接函数,用于基于初级数据点(NPPM电流)和PPM电流(来自电流测量电路506和/或采样电路508)来确定葡萄糖值。例如,在一些实施例中,两个或更多个预测方程可以存储在存储器512中,每个方程用于CGM收集的数据的不同区段(时间段)。在一些实施例中,存储器512可以包含预测方程(例如,连接函数),所述预测方程基于通过向参考传感器施加恒定电压电位而生成的初级电流信号,以及通过在初级电流信号测量之间施加PPM序列而生成的多个PPM电流信号。
另外地或可替代地,存储器512可以在其中存储有基于PPM电流计算的校准指数,用于在如先前所描述的现场校准期间使用。
存储器512也可以在其中存储有多个指令。在各个实施例中,处理器510可以是计算资源,如但不限于微处理器、微控制器、嵌入式微控制器、数字信号处理器(DSP)、被配置成作为微控制器执行的现场可编程门阵列(FPGA)等。
在一些实施例中,存储在存储器512中的多个指令可以包含当由处理器510执行时使处理器510进行以下操作的指令:(a)使CGM装置500(通过偏置电路502、CGM传感器504、电流测量电路506和/或采样电路508)测量来自间质液的电流信号(例如,初级电流信号和PPM电流信号);(b)将电流信号存储在存储器512中;(c)计算预测方程(例如,转换和/或连接函数)参数,如来自PPM序列内的不同脉冲、电压阶跃或其它电压变化的电流的比率(和/或其它关系);(d)采用计算出的预测方程(例如,转换和/或连接函数)参数,以使用预测方程(例如,转换和/或连接函数)来计算葡萄糖值(例如,浓度);和/或(e)将葡萄糖值传送到用户。
存储器512可以是任何合适类型的存储器,如但不限于易失性存储器和/或非易失性存储器中的一个或多个。易失性存储器可以包含但不限于静态随机存取存储器(SRAM)或动态随机存取存储器(DRAM)。非易失性存储器可以包含但不限于电可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、闪速存储器(例如,或非配置或与非配置中的任一种中、和/或堆叠或平面布置中和/或单级胞元(SLC)、多级胞元(MLC)或组合SLC/MLC布置中的一种类型的EEPROM)、电阻性存储器、丝状存储器、金属氧化物存储器、相变存储器(例如,硫族化物存储器)或磁性存储器。例如,存储器512可以包装为单个芯片或多个芯片。在一些实施例中,存储器512可以与一个或多个其它电路一起嵌入在集成电路如例如专用集成电路(ASIC)中。
如上所述,存储器512可以具有存储在其中的多个指令,所述多个指令当由处理器510执行时使处理器510执行由所存储的多个指令中的一个或多个指令所指定的各种动作。存储器512可以进一步具有为一个或多个“便笺(scratchpad)”存储区域保留的各部分,所述部分可以由处理器510响应于多个指令中的一个或多个指令的执行来使用以进行读操作或写操作。
在图5A的实施例中,偏置电路502、CGM传感器504、电流测量电路506、采样电路508、处理器510和包含预测方程514的存储器512可以安置在CGM装置500的可穿戴传感器部分516内。在一些实施例中,可穿戴传感器部分516可以包含显示器517,所述显示器用于(例如,在不使用外部设备的情况下)显示如葡萄糖浓度信息等信息。显示器517可以是任何合适类型的人类可感知的显示器,如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。
仍然参考图5A,CGM装置500可以进一步包含便携式用户装置部分518。处理器520和显示器522可以安置在便携式用户装置部分518内。显示器522可以耦接到处理器520。处理器520可以控制由显示器522显示的文本或图像。可穿戴传感器部分516和便携式用户装置部分518可以通信地耦接。在一些实施例中,例如,可穿戴传感器部分516和便携式用户装置部分518的通信耦接可以经由通过发射器电路系统和/或接收器电路系统,如可穿戴传感器部分516中的发射/接收电路TxRx 524a和便携式用户装置518中的发射/接收电路TxRx524b的无线通信进行。此类无线通信可以通过任何合适的方式,包含但不限于基于标准的通信协议,如通信协议进行。在各个实施例中,可穿戴传感器部分516与便携式用户装置部分518之间的无线通信可以可替代地通过近场通信(NFC)、射频(RF)通信、红外(IR)通信或光通信进行。在一些实施例中,可穿戴传感器部分516和便携式用户装置部分518可以通过一根或多根导线连接。
显示器522可以是任何合适类型的人类可感知的显示器,如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。
现在参考图5B,示出了示例CGM装置550,所述装置类似于图5A所展示的实施例,但是具有不同的组件划分。在CGM装置550中,可穿戴传感器部分516包含耦接到CGM传感器504的偏置电路502,以及耦接到CGM传感器504的电流测量电路506。CGM装置550的便携式用户装置部分518包含耦接到处理器520的采样电路508,以及耦接到处理器520的显示器522。处理器520进一步耦接到存储器512,所述存储器可以包含存储在其中的预测方程514。在一些实施例中,CGM装置550中的处理器520也可以执行例如由图5A的CGM装置500的处理器510执行的先前描述的功能。CGM装置550的可穿戴传感器部分516可以比图5A的CGM装置500更小和更轻,并且因此侵入性更小,因为采样电路508、处理器510、存储器512等不包含在其中。可以采用其它组件配置。例如,作为图5B的CGM装置550的变型,采样电路508可以保留在可穿戴传感器部分516上(使得便携式用户装置518从可穿戴传感器部分516接收数字化葡萄糖信号)。
图6是根据本文所提供的实施例的示例葡萄糖传感器504的侧面示意图。在一些实施例中,葡萄糖传感器504可以包含工作电极602、参考电极604、对电极606和背景电极608。工作电极可以包含用在还原氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学物品涂覆的导电层(所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器504的时间依赖性阻抗)。在一些实施例中,工作电极可以由铂或表面粗糙的铂形成。可以使用其它工作电极材料。用于工作电极602的示例化学催化剂(例如,酶)包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。例如,酶组分可以通过交联剂如戊二醛固定到电极表面上。外膜层可以施加到酶层上,以保护包含电极和酶层的整个内部组件。在一些实施例中,可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。可以使用其它化学催化剂和/或介体。
在一些实施例中,参考电极604可以由Ag/AgCl形成。对电极606和/或背景电极608可以由如铂、金、钯等合适的导体形成。其它材料可以用于参考电极、对电极和/或背景电极。在一些实施例中,背景电极608可以与工作电极602相同,但是没有化学催化剂和介体。对电极606可以通过隔离层610(例如,聚酰亚胺或另一种合适的材料)与其它电极隔离。
图7展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的示例方法700。在一些实施例中,在框702中,方法700包含提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置(例如,CGM装置500)。在框704中,方法700包含向传感器施加恒定电压电位(例如,约0.55伏特或另一个合适的电压)。在框706中,方法700包含测量由恒定电压电位产生的初级电流信号,并且将测得的初级电流信号存储在存储器中。在框708中,方法700包含向传感器施加探测电位调制序列(例如,如图2B所示或另一个合适的PPM序列)。在框710中,方法700包含测量由探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号,并且将测得的探测电位调制电流信号存储在存储器中。方法700进一步包含:在框712中,基于测得的探测电位调制电流信号(例如,i43或另一个PPM电流信号)确定转换函数值;在框714中,基于转换函数值(例如,G原始)确定初始葡萄糖浓度;在框716中,基于初级电流信号和多个探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及在框718中,基于初始葡萄糖浓度和连接函数值确定最终葡萄糖浓度(例如,Gcomp)。
图8展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的另一个示例方法800。在一些实施例中,在框802中,方法800包含提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置。在框804中,方法800包含向传感器施加恒定电压电位。在框806中,方法800包含测量由恒定电压电位产生的初级电流信号,并且将测得的初级电流信号存储在存储器中。在框808中,方法800包含向传感器施加探测电位调制序列。在框810中,方法800包含测量由探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号,并且将测得的探测电位调制电流信号存储在存储器中。在框812中,方法800包含基于转换函数和测得的探测电位调制电流信号确定初始葡萄糖浓度。在框814中,方法800包含基于初级电流信号和多个探测电位调制电流信号确定连接函数值。在框816中,方法800包含基于初始葡萄糖浓度和连接函数值确定最终葡萄糖浓度。
应注意,一些实施例或其部分可以作为计算机程序产品或软件来提供,所述计算机程序产品或软件可以包含使其上存储有非暂时性指令的机器可读介质,所述机器可读介质可以用于对计算机系统、控制器或其它电子装置进行编程,以执行根据一个或多个实施例的过程。
虽然本公开容易受到各种修改和替代性形式的限制,但是其具体方法和设备已经在附图中通过实例的方式示出,并且在本文中被详细描述。然而,应当理解的是,本文所公开的特定方法和设备并不旨在限制本公开或权利要求。
Claims (20)
1.一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法,所述方法包括:
提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置;
向所述传感器施加恒定电压电位;
测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号,并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中;
向所述传感器施加探测电位调制序列;
测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号,并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中;
基于转换函数和测得的探测电位调制电流信号确定初始葡萄糖浓度;
基于所述初级电流信号和多个探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及
基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。
2.根据权利要求1所述的方法,其中施加探测电位调制序列包括提供大于所述恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位和大于所述第三电压电位的第四电压电位。
3.根据权利要求2所述的方法,其中基于转换函数和测得的探测电位调制电流信号确定所述初始葡萄糖浓度包括基于转换函数和在所述第四电压电位期间测量的探测电位调制电流信号确定所述初始葡萄糖浓度。
4.根据权利要求3所述的方法,其中在所述第四电压电位期间测量的所述探测电位调制电流信号是在所述第四电压电位期间测量的最终探测电位调制电流信号。
5.根据权利要求1所述的方法,其中所述初级电流信号和所述探测电位调制电流信号是工作电极电流信号。
6.根据权利要求1所述的方法,其中每3至15分钟测量一次初级电流信号。
7.根据权利要求1所述的方法,其中所述探测电位调制序列包含4个或更多个电压阶跃。
8.一种连续葡萄糖监测(CGM)装置,其包括:
可穿戴部分,所述可穿戴部分具有:
传感器,所述传感器被配置成从间质液产生电流信号;
处理器;
存储器,所述存储器耦接到所述处理器;以及
发射器电路系统,所述发射器电路系统耦接到所述处理器;
其中所述存储器包含连接函数,所述连接函数基于通过施加向参考传感器施加的恒定电压电位而生成的初级电流信号,以及通过施加在初级电流信号测量之间施加的探测电位调制序列而生成的多个探测电位调制电流信号;
其中所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码,所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述CGM装置:
使用所述可穿戴部分的所述传感器和所述存储器测量并存储初级电流信号;
测量并存储与所述初级电流信号相关联的多个探测电位调制电流信号;
基于转换函数和测得的探测电位调制电流信号确定初始葡萄糖浓度;
基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及
基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。
9.根据权利要求8所述的CGM装置,其中所述可穿戴部分被配置成施加探测电位调制序列,所述探测电位调制序列包括提供大于所述恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位和大于所述第三电压电位的第四电压电位。
10.根据权利要求9所述的CGM装置,其中所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码,所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述CGM装置基于在所述第四电压电位期间测量的探测电位调制电流信号确定所述初始葡萄糖浓度。
11.根据权利要求10所述的CGM装置,其中在所述第四电压电位期间测量的所述探测电位调制电流信号是在所述第四电压电位期间测量的最终探测电位调制电流信号。
12.根据权利要求8所述的CGM装置,其中所述初级电流信号和所述探测电位调制电流信号是工作电极电流信号。
13.根据权利要求8所述的CGM装置,其中所述可穿戴部分包含:
电流感测电路系统,所述电流感测电路系统耦接到所述传感器,并且被配置成测量由所述传感器产生的电流信号;以及
采样电路系统,所述采样电路系统耦接到所述电流感测电路系统,并且被配置成由测得的电流信号生成数字化电流信号。
14.根据权利要求8所述的CGM装置,其进一步包括便携式用户装置,所述便携式用户装置包含接收器电路系统和显示器,并且其中所述可穿戴部分的所述发射器电路系统被配置成将葡萄糖值传送到所述便携式用户装置的所述接收器电路系统以向所述CGM装置的用户呈现。
15.一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法,所述方法包括:
提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置;
向所述传感器施加恒定电压电位;
测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号,并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中;
向所述传感器施加探测电位调制序列;
测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号,并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中;
基于测得的探测电位调制电流信号确定转换函数值;
基于所述转换函数值确定初始葡萄糖浓度;
基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值;以及
基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。
16.根据权利要求15所述的方法,其中施加探测电位调制序列包括提供大于所述恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位和大于所述第三电压电位的第四电压电位。
17.根据权利要求16所述的方法,其中基于测得的探测电位调制电流信号确定所述转换函数值包括基于在所述第四电压电位期间测量的探测电位调制电流信号确定所述转换函数值。
18.根据权利要求17所述的方法,其中在所述第四电压电位期间测量的所述探测电位调制电流信号是在所述第四电压电位期间测量的最终探测电位调制电流信号。
19.根据权利要求15所述的方法,其中每3至15分钟测量一次初级电流信号。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述探测电位调制序列包含四个或更多个电压阶跃。
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