TW202208856A - 藉由連接函數進行的連續分析物監測感測器校準及測量 - Google Patents

藉由連接函數進行的連續分析物監測感測器校準及測量 Download PDF

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Abstract

一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置；將恆定電壓電位施加至感測器；測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；將探測電位調變序列施加至感測器；測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；依據轉換函數值及初級電流訊號來決定初始葡萄糖濃度；依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數；以及依據初始葡萄糖濃度與連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。提供其他態樣。

Description

藉由連接函數進行的連續分析物監測感測器校準及測量
本案請求於2020年8月4日提交的標題為「CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION AND MEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION」的美國臨時專利申請案第63/061,135號、於2020年8月4日提交的標題為「ON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION」的美國臨時專利申請案第63/061,157號、於2020年8月4日提交的標題為「EXTRACTING PARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION」的美國臨時專利申請案第63/061,167號、及於2020年8月4日提交的標題為「BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATE AND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS」的權益，其每一揭示均藉由引用整體併入本文，以用於所有目的。
本揭示係關於體液中的分析物的連續感測器監測。
體內或體外樣本中的連續分析物感測（例如，連續葡萄糖監測（CGM））已經成為醫療裝置領域（更具體為糖尿病照護）中的例行感測操作。對於利用離散感測來測量全血樣本中的分析物的生物感測器（例如，刺手指以取得血液樣本）而言，樣本的溫度以及血液樣本的紅血球容積比可能是主要的誤差來源。然而，對於部署在溫度相對恆定的非全血環境中的感測器（例如，用於連續體內感測操作的感測器）而言，可能存在其他感測器誤差來源。
因此，需要改善的用於利用CGM感測器來決定葡萄糖值的設備及方法。
在一些實施例中，一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置；將恆定電壓電位施加至感測器；測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；將探測電位調變序列施加至感測器；測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；依據轉換函數及初級電流訊號來決定初始葡萄糖濃度；依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及依據初始葡萄糖濃度與連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。
在一些實施例中，一種包括可穿戴部分的連續葡萄糖監測（CGM）裝置具有：感測器，經配置以從組織液產生電流訊號；處理器；記憶體，耦接至處理器；以及發射器，電路耦接至處理器。記憶體包括依據藉由施加至參考感測器的恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的連接函數。記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，電腦程式代碼在藉由處理器執行時，使CGM裝置執行以下操作：使用可穿戴部分的感測器及記憶體來測量及儲存初級電流訊號；測量及儲存與初級電流訊號相關聯的複數個探測電位調變電流訊號；依據轉換函數及初級電流訊號來決定初始葡萄糖濃度；依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及依據初始葡萄糖濃度及連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。
本揭示的其他態樣、特徵、及優點可以由下列的實施方式以及對於多個示例性實施例及實施方式的說明而理解，並包括預期用於實施本揭示的最佳模式。本揭示亦可以具有其他及不同的實施例，而其幾個細節可以在各個方面進行修改，所有這些都不悖離本揭示的範圍。舉例而言，儘管下面的描述係關於連續葡萄糖監測，但是下面描述的裝置、系統、及方法可以易於適用於監測其他連續分析物監測系統中的其他分析物（例如，膽固醇、乳酸、尿酸、酒精、或類似者）。
現在將詳細地參照本揭示的示例性實施例，並在隨附圖式中圖示。在所有圖式中，將儘可能使用相同的元件符號指稱相同或類似的零件。除非另外特別指出，否則本文所述的各種實施例的特徵可以彼此組合。
術語「電壓」、「電位」、及「電壓電位」可以在本文中互換使用。「電流」、「訊號」、及「電流訊號」在本文中亦可以互換使用，而「連續分析物監測」及「連續分析物感測」亦可以互換使用。本文所使用的探測電位調變（PPM）係指稱在連續分析物感測期間針對施加到感測器的恆定電壓電位週期性進行的有意改變（例如，針對感測器所施加的探測電位階躍、脈衝、或其他電位調變）。
初級資料點或初級電流係指稱在連續分析物感測期間，回應於分析物而利用恆定電壓電位所產生的電流訊號的測量。探測電位調變（PPM）電流係指稱在連續分析物感測期間，回應於施加到感測器的探測電位調變而產生的電流訊號的測量。舉例而言，參考感測器係指稱用於回應由血糖計（BGM）讀數所表示的參考葡萄糖濃度而產生初級資料點與PPM電流的感測器，（例如，所測量的初級電流與PPM電流係為了決定預測方程（例如，轉換及連接函數），而隨後儲存在連續分析物監測（CAM）裝置中，並在連續分析物感測期間使用，以決定分析物濃度）。
類似地，參考感測器資料點係指稱在與連續操作中的感測器的訊號的時間緊密對應的時間的參考感測器讀數。舉例而言，可以隨著藉由參考感測器/儀器（例如，YSI葡萄糖分析器（來自Ohio的Yellow Springs的YSI Incorporated）、Contour NEXT One（來自New Jersey的Parsippany的Ascensia Diabetes Care US, Inc.）、及/或類似者）進行重量分析製備及驗證的參考分析物溶液的濃度，而直接取得參考資料點，其中包括線性研究的體外研究係藉由將連續分析物感測器暴露至參考溶液來進行。在另一實例中，可以從透過靜脈抽血或指尖取樣的目標分析物的週期性體內測量的參考感測器的讀數來取得參考感測器資料點。
統一校準係指稱校準的模式，其中只有一個校準靈敏度或校準靈敏度的幾個子集中之一者始終應用於所有感測器。在統一校準的情況下，可以最小化或不再需要原位指尖校準或利用感測器代碼的校準。
連接函數係指稱藉由用於得到感測器靈敏度的變化範圍的多個感測器/靈敏度的體外測試所建立的函數，或是藉由亦用於得到感測器靈敏度的變化範圍的組合體外及體內資料所建立的函數。
針對部署在溫度相對恆定的非全血環境中的感測器（例如，用於連續體內感測操作的感測器），感測器誤差可能與感測器的短期及長期靈敏度以及此後的校正的方法有關。存在與這種連續感測操作相關聯的幾個問題/議題：（1）長的磨合（預熱）時間、（2）工廠或原位校正、及（3）連續感測操作期間的靈敏度的改變。這些議題/問題似乎與感測器的靈敏度有關（例如，初始衰減（磨合/預熱時間）、由於感測器對於感測器生產環境的敏感性而引起的靈敏度的改變、及之後部署感測器的環境/狀況）。
根據本揭示的一或更多個實施例，設備及方法可操作以探測用於樣本分析物的連續感測器操作的初始開始狀況，並在此後的感測器連續感測操作期間的任何點處探測感測器狀況。
本文所述的實施例包括用於在施加至分析物感測器的恆定電壓的上方施加探測電位調變的系統及方法。術語電壓、電位、及電壓電位可以在本文中互換使用。
提供針對預測方程將參數公式化的方法，該方法可以用於根據分析物感測器而連續準確地決定分析物濃度。在一些實施例中，如下所述，預測方程可以包括轉換函數與連接函數。此外，藉由使用探測電位調變（PPM）自給訊號（例如，由於施加探測電位調變而產生的工作電極電流）來提供用於決定分析物濃度的方法及設備。此類方法及設備可以決定分析物的濃度，同時（1）克服不同背景干擾訊號的影響，（2）均衡或移除不同感測器靈敏度的影響，（3）縮短（長期）連續監測處理的起始處的預熱時間，及/或（4）校準連續監測處理中的感測器的靈敏度的改變。這些及其他實施例係參照第1圖至第13D圖在下面進行描述。
針對通常在恆定施加電壓下操作的連續葡萄糖監測（CGM）生物感測器，由於目標分析物葡萄糖的酶氧化，所以連續測量來自介體的電流。實際上，儘管指稱為連續電流，但通常每3至15分鐘或以另一規律間隔來測量或感測電流。當首次將CGM感測器插入/植入使用者時，存在初始磨合時間，而可能持續30分鐘到幾小時。即使CGM感測器已經磨合，其靈敏度仍可能由於各種原因而改變。因此，需要在初始時間以及在磨合時間之後感測感測器的操作狀況，以識別其靈敏度的任何改變。
在將CGM感測器皮下插入/植入到使用者之後，CGM感測器操作係從施加電壓E0 開始。施加電壓E0 通常在介體的氧化還原穩定區域上的一點處。針對氧氣與葡萄糖氧化酶的天然介體，過氧化氫H2 O2 （酶反應的氧化產物）相對於在約100至150mM的氯化物濃度的介質中的Ag/AgCl參考電極的氧化穩定區域的範圍係約為0.5至0.8伏特。葡萄糖感測器的操作電位可以設定為處於穩定區域內的0.55至0.7伏特。
本文所述的實施例採用探測電位調變作為針對在連續感測操作中施加到皮下生物感測器的工作電極上的恆定電壓電位的週期性擾動（例如，用於監測生物樣本分析物（例如，葡萄糖））。在連續感測操作期間（例如，連續葡萄糖監測），通常每3-15分鐘（或以一些其他頻率）取樣感測器工作電極電流，以用於葡萄糖值決定。這些電流測量係表示在連續感測操作期間用於分析物決定的初級電流及/或初級資料點。在一些實施例中，可以在每一初級電流測量之後採用探測電位調變的週期性循環，而使得一組自給電流伴隨具有關於感測器/電極狀態及/或狀況的資訊的每一初級資料點。
探測電位調變可以包括與連續分析物監測期間通常使用的恆定電壓電位不同的一或更多個電位階躍。舉例而言，探測電位調變可以包括在恆定電壓電位以上或以下的第一電位階躍、在恆定電壓電位以上或以下的第一電位階躍以及返回到恆定電壓電位的電位階躍、在恆定電壓電位以上及/或以下的一系列電位階躍、電壓階躍、電壓脈衝、相同或不同持續時間的脈衝、方波、正弦波、三角波、或任何其他電位調變。
如上所述，用於連續分析物感測的習知生物感測器係藉由將恆定電位施加至感測器的工作電極（WE）來進行操作。在此狀況下，將週期性記錄來自WE的電流（例如，每3-15分鐘或一些其他時間間隔）。這樣，生物感測器所產生的電流僅歸屬於分析物濃度的改變，而非施加電位的改變。亦即，避免或最小化與施加不同電位相關聯的非穩態電流。儘管此方式簡化連續感測操作，但藉由將恆定電位施加至感測器而產生的資料串流中的電流訊號提供關於感測器狀態/狀況的最小資訊。亦即，藉由將恆定電位施加至感測器而得到的感測器電流訊號幾乎沒有提供與感測器長期連續監控相關聯的議題的相關資訊（例如，批次間的靈敏度變化、由於初始訊號衰減而導致的較長預熱時間、長期監測處理中的感測器靈敏度的改變、來自背景干擾訊號變化的影響、或類似者）。
本文所述的實施例包括用於在施加至分析物感測器的恆定電壓的上方施加探測電位調變的系統及方法。提供針對預測方程（可以包括轉換函數與連接函數）將參數公式化的方法，該方法可以用於根據分析物感測器而連續準確地決定分析物濃度。舉例而言，在一些實施例中，可以將轉換函數應用於原始葡萄糖訊號（例如，工作電極電流，或工作電極電流減去背景電流），以決定初始葡萄糖值，然後可以將連接函數應用於初始葡萄糖值，以決定最終葡萄糖值。
皮下植入的連續葡萄糖監測（CGM）感測器需要針對參考葡萄糖值的及時校準。通常，校準處理包括從指尖葡萄糖測量或毛細血管葡萄糖值中獲取血糖監測（BGM）讀數，並將BGM值輸入CGM裝置，以設定CGM感測器的校準點，以用於下一個操作週期。通常，此校準處理每天執行一次，或者每天至少進行一次指尖葡萄糖測量，因為CGM感測器的靈敏度可能每天都在變化。這是確保CGM感測器系統的精確性的不方便但必要的步驟。
為了改善可使用性以及最小化指尖BGM測試的數量，邏輯步驟是將個體感測器的體外靈敏度與體內靈敏度利用一些關係鏈接起來。然而，在實踐中，個體感測器的體外與體內靈敏度之間的相關性難以觀察並且複雜。這並不奇怪，因為在CGM期間，感測器靈敏度隨著時間以及不同條件而改變。此外，體外測試與體內測試的樣本類型是不同的。對於體外測試而言，樣本類型係為緩衝液中的葡萄糖溶液或（最佳為）模擬間質液（ISF），而對於體內測試而言，樣本類型係為參照毛細血管葡萄糖的間質液。期望體外與體內葡萄糖測量之間的更堅固的連接，以保持最小量的指尖BGM測量的校準。
本揭示的實施例提供統一校準的方法以及製造用於皮下植入連續監測感測器（受試者的皮膚下）的體外與體內分析物之間的連接的方法，而不需要附加校準。舉例而言，在一些實施例中，本揭示提供用於皮下植入連續監測感測器的體外與體內葡萄糖的連接。
在一或更多個實施例中，藉由來自具有線性及非線性回應的感測器、具有標準水合膜條件的感測器、具有快速改變膜及/或環境條件的感測器、及/或具有不平衡酶介體條件的感測器的統一校準，來提供決定連續葡萄糖值的方法。在一些實施例中，透過簡單轉換函數、連接函數、及一些實施例中的最終調整函數而相對於參考毛細血管葡萄糖來決定葡萄糖濃度而提供一種方法。在其他實施例中，將關於體內感測器行為的連接函數的調整嵌入藉由組合體外及體內資料導出連接函數的處理。此外，用於連續葡萄糖監測的生物感測器系統設置膜覆蓋生物感測器以及在如本文所述的探測電位調變下操作的裝置。
如上所述，統一校準是非常受到期望的，並且可以藉由將單獨感測器的體內靈敏度投射到體外靈敏度來完成，以減少/移除CGM操作期間的指尖校準的需要。在體外與體內靈敏度之間的一對一對應關係的這種尋求中，在臨床研究中追蹤來自體外釋放測試的感測器的單獨靈敏度，以建立初始體內靈敏度的相關性。據發現，如第1圖所示，體外與體內靈敏度之間的這樣一對一相關性幾乎不存在（R2 值係為0.04），第1圖圖示根據本文所提供的實施例的體內感測器靈敏度與體外感測器靈敏度的關係。
即使存在具有受限R2 值（例如，0.5）的一些相關性，靈敏度隨著時間的改變仍然使得從體外到體內的一對一對應靈敏度變成不可預測。針對在15種不同天數內進行六次體外線性測試，這種靈敏度改變可以在第2A圖及第2B圖中看到。第2A圖圖示15天內的工作電極（Iw）電流的線性測試，而第2B圖圖示根據本文所提供的實施例的針對50、100、200、300、及450mg/dL的葡萄糖溶液的Iw電流的線性測試的回應。
在隨後的線性測試中的靈敏度比在第1天的測試中更高35至45％。因此，即使可以從體外靈敏度預測初始體內靈敏度，隨後的靈敏度改變仍然需要在連續監測操作中進行原位指尖校準。
上述兩個實例說明期望建立統一校準的方法，其藉由從體外葡萄糖到體內葡萄糖的可靠且可預測的連接來提供用於連續分析物感測的輸出（較佳為沒有連續葡萄糖監測期間的指尖校準）。本文所述的實施例包括藉由在施加至分析物感測器的恆定電壓的上方施加探測電位調變以將體外葡萄糖連接至體內葡萄糖的系統及方法。提供針對預測方程（例如，轉換及/或連接函數）將參數公式化的方法，該方法可以用於根據分析物感測器而連續準確地決定分析物濃度。
在一些實施例中，CGM感測器可以包括四個電極，包括封閉在膜結構中的工作電極、空白（或背景）電極、參考電極、及反向電極。工作電極係利用交聯型酶（例如，葡萄糖氧化酶）的層黏附並覆蓋，這不是外膜結構的一部分，而是作用於催化目標分析物葡萄糖的氧化。空白電極在與工作電極相同的操作電位下提供來自所有可氧化化學物質的背景訊號（背景電流Ib）。因此，兩個電極電流Iw與Ib之間的差異電流（Iw-Ib）係作為分析物回應訊號，透過減去Ib而有效移除背景/干擾訊號分量。參考電極提供用於工作電極與空白電極的電位參考，而反向電極用於進行工作電極與空白電極的所有反向氧化還原反應，以完成電化學反應。在一些實施例中，當膜結構提供排斥干擾物質的函數時，可以單獨使用來自工作電極的電流訊號Iw。在其他實施例中，透過PPM訊號與來自工作電極電流Iw的初級訊號，在不減去背景電流訊號Ib的情況下，將排斥干擾訊號的函數嵌入演算法。
在一或更多個實施例中，從CGM發射器所產生的探測電位調變（PPM）序列可以同時應用於CGM感測器的工作電極與空白電極，並且可以對Iw與Ib電流進行取樣。舉例而言，可以針對每一初級資料點對Iw及/或Ib電流進行取樣，每3分鐘重複循環，而在PPM循環期間是每2秒，而得到Iw與Ib的初級電流以及Iw與Ib的PPM電流。可以使用初級及/或PPM電流的其他取樣率。在一或更多個實施例中，PPM時間（PPM序列的總時間）與整個的一個循環時間（在此情況下為3分鐘）的比率可以在約0.05-0.5之間，而在一些實施例中係為約0.1-0.2。可以採用PPM時間與整個循環時間的其他比率。
第3A圖圖示根據本文所提供的實施例的一個示例性PPM循環或序列中的施加電壓與電流取樣的時序。在第3A圖中，示例性PPM序列具有六個電壓電位階躍1-6。可以使用其他數量、值、或類型的電壓電位改變。第3B圖圖示根據本文所提供的實施例的示例性恆定施加電壓與針對單獨主要資料點進行的電流測量的示例性時序（例如，每3-5分鐘）。第3B圖上的正方形說明在恆定施加電壓下對初級電流訊號（例如，Iw與Ib）進行取樣的時序。取樣的前四個循環分別標記為302、304、306、及308。第3C圖圖示根據本文所提供的實施例的主要資料點的前四個循環的輸出電流（時間電流分佈曲線）與第3B圖的恆定施加電壓及第3A圖的PPM循環（分別標記為302'、304'、306'、及308'）所產生的PPM電流。第3D圖及第3E圖圖示根據本文所提供的實施例的來自第3C圖所示的前四個PPM循環的疊加的PPM工作電極電流Iw與PPM空白電極電流Ib。第3D圖及第3E圖中的編號圓圈係對應於第3B圖的示例性PPM序列中的六個電壓電位階躍。最後，第3F圖圖示根據本文所提供的實施例的一個循環中的所測量的PPM電流的示例性時序及標籤。第3F圖中的編號圓圈係對應於第3B圖的示例性PPM序列中的六個電壓電位階躍。
在一些實施例中，在藉由CGM系統啟動感測器之後2秒，在第一循環302'中的PPM序列觸發電流的記錄。亦即，在3分鐘處記錄第一初級資料點之前，施加PPM序列。如第3D圖及第3E圖所示，第一循環中的PPM的Iw與Ib電流都基本上高於後期循環中的PPM電流。此外，相較於非啟動條件下的其他PPM電流，第一循環的階躍1與階躍5上的電流不成比例地高於其他PPM階躍中的電流。此行為可以很好地作為CGM感測器的啟動條件的指示器。
為了尋求體外與體內葡萄糖之間的連接，在整個15天的過程中，在各個點進行來自不同CGM感測器的一組線性測試。目標葡萄糖濃度分別為葡萄糖溶液中的50、100、200、300、及450mg/dL，其中具有作為體外測試的標準干擾等級的替代干擾物質的0.2mg/dL的乙醯氨酚的添加濃度。利用來自代表干擾訊號的空白電極的電流，電流差異（Iw-Ib）用於葡萄糖回應訊號，其中針對來自線性測試的所有感測器電流係繪製在第4A圖中。具體而言，第4A圖圖示來自根據本文所提供的實施例的各種感測器（例如，10個感測器）的不同感測器靈敏度的體外線性測試的複合CGM感測器回應。
如第4A圖所示，來自在15天體外連續監測的不同時間測試的所有感測器的葡萄糖回應訊號（初級資料點）分佈在很寬的範圍內。電流回應範圍係以（Iw-Ib）=0.0965*Gref 通過零的迴歸線段為中心，其中回應總體係由0.0667至0.1778nA/mg/dL的兩個線段近似定義。可以看出在組合回應中，上線段的斜率係為下線段的約三倍。根據進行測試的感測器中之一者，可以在第2B圖中看到這些回應中之一者，其中最初的低回應之後是稍後測試的逐漸增加的回應。
給定體外與體內靈敏度之間的一對一相關性的不確定性，本文揭示藉由將統一「轉換函數」施加至感測器回應的大範圍的資料，然後施加「連接函數」以將葡萄糖誤差減少到窄帶的將體外葡萄糖連接至體內葡萄糖的方法。統一轉換函數計算原始或「初始」葡萄糖值Graw =f（訊號），其中訊號係為所測量的電流訊號，而f可以是線性或非線性函數。當轉換函數f係為非線性時，則不應用靈敏度或回應斜率（如下所述）。
在其最簡單的形式中，統一轉換函數可以是所測量的電流訊號與從體外測試資料取得的參考葡萄糖等級之間的線性關係。舉例而言，統一轉換函數可以是葡萄糖訊號（例如，Iw-Ib）、斜率、及參考葡萄糖Gref 之間的線性關係： （1）訊號=斜率*Gref 而使得 （2）Gref =訊號/斜率 其中斜率表示複合斜率（斜率複合 ），亦指稱為統一複合斜率，而如下所述依據體外感測器資料進行選擇。然後，可以使用上述關係來計算CGM期間的初始或原始葡萄糖濃度Graw ： （3）Graw =訊號/斜率複合
在一些實施例中，可以採用非線性轉換函數（例如，多項式）（例如，以更好地擬合感測器的不同回應），而不是使用線性轉換函數。
現在參照第4B圖至第4D圖描述另外的細節，其中第4B圖說明根據本文所提供的實施例的原始葡萄糖濃度的相對誤差（％偏差）的分佈圖，Graw =（Iw-Ib）/S複合 。第4C圖圖示根據本文所提供的實施例的使用連接函數的來自第4B圖的輸出葡萄糖。第4D圖圖示根據本文所提供的實施例的來自第4A圖中的資料的Graw 及Gconnect 的％偏差的比較。
第4B圖圖示針對使用0.1333的斜率複合 所計算的Graw 的％偏差分配。如第4A圖所示（例如，依據線性迴歸），此複合斜率係預選為比資料總體的中心更高0.0965，並且基於針對每個感測器的製造規範提供整個回應總體的兩個子集之間的重疊覆蓋的考慮。因為沒有用於針對每一感測器計算葡萄糖的一對一對應斜率，也沒有用於15天監測期間的稍後回應的單獨斜率，用於計算Graw 的統一複合斜率使得％偏差值更加分散。然而，若連接函數被施加至單獨誤差（％偏差=100％*ΔG/G=100％*（Graw -Gref ）/Gref ）以取得葡萄糖的窄帶，則單一轉換讓體外至體內的連接變得簡單，而不需要校準。依據　Graw /Gref 值而從PPM參數導出此連接函數。藉由縮窄來自Graw 資料的誤差帶，連接函數係指稱為連接從體外至體內的感測而不需要校準的連接函數，這意指將感測器的所有回應容納至誤差的窄帶。
當連接函數在沒有校準的情況下將預測的體內葡萄糖值提供至誤差的窄帶時，連接函數係稱為從體外葡萄糖到體內葡萄糖的大範圍連接。在此上下文中，並不尋求建立體外靈敏度與體內靈敏度（針對特定感測器）的一對一對應關係。相反地，只要感測器回應於葡萄糖，連接函數就會在大的靈敏度範圍內提供來自感測器的葡萄糖值。回應可以是線性的，也可以是非線性的。
利用來自PPM電流的關於CGM感測器的豐富資訊，此連接函數係從PPM電流與相關聯參數（包括在一些情況下的回應於恆定施加電壓的初級電流）導出。當週期循環中的每一回應資料點藉由複合轉換函數轉換成葡萄糖值Graw 時，存在與其相關聯的誤差或％偏差ΔG/Graw =（Graw -Gref ）/Gref 。藉由設定Gconnect =Gref ，則： （4）Gconnect =Graw /（1+ΔG/Graw ）=Graw /（1+連接函數） 其中連接函數=ΔG/Graw =f （PPM參數）。導出連接函數的一種方法是藉由將相對誤差ΔG/Graw 設定成具有來自PPM參數的輸入參數的多變量迴歸的目標。將PPM方法應用至CGM感測器系統及所得到的PPM電流係圖示於第4C圖及第4D圖中。在第4C圖中，輸出葡萄糖係指稱在應用連接函數之後的最終葡萄糖濃度Gconnect 。
概括地說，在一些實施例中，初級電流i10（例如，Iw-Ib）可以用於轉換函數的一部分，以將原始電流訊號轉換成原始或初始葡萄糖值Graw 。舉例而言，Graw 可以計算為： （5）Graw =（Iw-Ib）/0.1333 可以使用Graw 與初級電流之間的其他關係。
一旦已知Graw ，則可以採用連接函數來計算補償或最終葡萄糖訊號或濃度Gcomp （亦指稱為Gconnect ）。舉例而言，可以使用作為輸入參數的穩態訊號（初級電流i10）與非穩態訊號（PPM訊號）與作為多變量迴歸的目標的相對誤差ΔG/Graw 而從體外資料導出連接函數。
在一個實施例中，藉由Gconnect =Graw /（1+連接函數）提供連接函數，其中藉由多變量迴歸導出連接函數=f（PPM參數），而使得偏離複合轉換函數（例如，斜率複合 ）的誤差減少/最小化，以產生誤差的窄帶內的葡萄糖值。在另一實施例中，連接函數只是藉由將Gref 設定為具有來自PPM輸入參數的多變量迴歸的迴歸目標的預測方程。下面提供示例性連接函數CF。應理解，可以使用其他數量及/或類型的項。 （6）　G/Graw =-5.838261-3.511979*z53+6.5e-6*GR6-0.005973*GR53+0.012064*Gz61-0.005874*Gy52-0.038797*Gy43-14.75114*R63R51+0.385802*R64R43-6.134046*R65R52+0.059922*R51R43-0.009478*GR54R42-31.22696*z61z32+7.036651*z63z42-5.153158*z64z42-10.93096*z65z54-1.981203*z51z31+1.578947*z51z21 ...... 其中GR6=Graw *R6，Gz61=Graw *z61，Gy52=Graw *y52，以及R63R51=R63/R51，R64R43=R64/R43，z64z42=z64/z42等，如下文進一步描述。可以使用許多其他PPM電流及/或參數。 示例性PPM電流及PPM參數
示例性PPM電流標記圖示於第3F圖中，其中ixy格式的第一位數表標示電位階躍數（1-6），而第二位數標示採用電位階躍內的哪個取樣電流（1-3）。舉例而言，i10標示初級電流；i11係為階躍1中所記錄的三個電流的第一電流，而i13係為階躍1中所記錄的的三個電流中的第三電流。類似地，i63係為階躍6中所記錄的的三個電流中的第三電流。附加參數係提供如下。
Rx參數：這些參數的一般格式係給定為一個階躍內的最終電流除以第一電流。舉例而言，R1=i13/i11、R2=i23/i21、R3=i33/i31、R4=i43/i41、R5=i53/i51、及R6=i63/i61。
Xij參數：此參數類型的一般格式係給定為由較晚電位階躍的最終電流除以較早階躍的最終電流。舉例而言，參數x61係藉由i63/i13來決定，其中i63係為每個階躍所記錄的三個電流中的電位階躍6的最終電流，而i13係為階躍1的最終電流。舉例而言，x61=i63/i13、x62=i63/i23、x63=i63/i33、x64=i63/i43、x65=i63/i53、x51=i53/i13、x52=i53/i23、x53=i53/i33、x54=i53/i43、x41=i43/i13、x42=i43/i23、x43=i43/i33、X31=i33/i13、x32=i33/i23、及X21=i23/i13。
Yij參數：此參數類型的一般格式係給定為由較晚階躍的最終電流除以較早階躍的第一電流。舉例而言，參數y61係藉由i63/i11來決定，其中i63係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的最終電流，而i11係為階躍1的第一電流。舉例而言，y61=i63/i11、y62=i63/i21、y63=i63/i31、y64=i63/i41、y65=i63/i51、y51=i53/i11、y52=i53/i21、y53=i53/i31、y54=i53/i41、y41=i43/i11、y42=i43/i21、y43=i43/i31、y31=i33/i11、y32=i33/i21、及y21=i23/i11。
Zij參數：此參數類型的一般格式係給定為由較晚階躍的第一電流除以較早階躍的最終電流。舉例而言，參數z61係藉由i61/i13來決定，其中i61係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的第一電流，而i13係為階躍1的最終電流。舉例而言，z61=i61/i13、z62=i61/i23、z63=i61/i33、z64=i61/i43、z65=i61/i53、z51=i51/i13、z52=i51/i23、z53=i51/i33、z54=i51/i43、z41=i41/i13、z42=i41/i23、z43=i41/i33、z31=i31/i13、z32=i31/i23、及z21=i21/i13。
Wij參數：此參數類型的一般格式係給定為由較晚階躍的中間電流除以較早階躍的中間電流。舉例而言，參數w61係藉由i61/i12來決定，其中i62係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的中間電流，而i12係為階躍1的最終電流。舉例而言，w61=i62/i12、z62=i62/i22、z63=i62/i32、z64=i62/i42、z65=i62/i52、w51=i52/i12、z52=i52/i22、z53=i52/i32、z54=i52/i42、w41=i42/i12、z42=i42/i22、z43=i42/i32、w31=i32/i12、z32=i32/i22、及w21=i22/i12。
附加PPM參數可以包括標準化PPM電流ni11=i11/i10、ni12=i12/i10、......、ni63=i63/i10、相對差異d11=（i11-i12）/i10、d12=（i12-i13）/i10、d21=（i21-i22）/i10、d22=（i22-i23）/i10、......、d61=（i61-i62）/i10、d62=（i62-i63）/i10、每一PPM電位階躍的平均電流av1=（i11+i12+i13）/3、av2=（i21+i22+i23）/3、......，以及其比率av12=av1/av2等。
亦可以使用其他類型的參數（例如，具有等效或類似資訊的PPM電流差異或相對差異）。為了說明克服不同感測器靈敏度、初始預熱時間、長期靈敏度的改變、及由於攝入不同量的干擾物質而引起的不同背景訊號的議題的可行性，可以將上述參數以及其溫度交叉項以簡單形式作為多變量迴歸中的輸入。可以在迴歸中提供附加項/參數。
使用連接函數方式，第5A圖展示使第2B圖所示的不均勻回應折疊成大致一個輸出葡萄糖回應線段，而不必考慮單獨回應靈敏度。此舉意指只要感測器在回應範圍內產生回應於葡萄糖的訊號，未來的靈敏度及其變化是無關緊要的。此舉實際上具有提供葡萄糖決定的作用，而不需要校準感測器。此方法進一步應用於來自第4A圖所示的10個CGM感測器的體外線性測試的大資料集。在第4B圖的就％偏差而言的利用統一轉換斜率複合 處理的擴展誤差可以產生誤差的窄帶，而不需要第5B圖所示的藉由連接函數的附加校準。由於使用預設斜率複合 來計算初始葡萄糖濃度Graw ，因此只要感測器回應係在目標回應範圍內，連接函數就可以顯著減少所有資料點的誤差，而不需要進一步校準。如第4A圖所示，回應的較上邊界幾乎是回應範圍的較下邊界的三倍。
本文所提供的示例性實施例描述使用轉換函數來決定初始葡萄糖濃度（例如，依據複合斜率），以及使用多變量迴歸開發的連接函數來根據初始葡萄糖濃度決定最終葡萄糖濃度。可替代地，可以使用多變量迴歸來開發單一預測方程，而不需要使用單獨的轉換及連接函數。舉例而言，2020年2月5日提交的標題為「Apparatus and Methods of Probing Sensor Operation And/Or Determining Analyte Values During Continuous Analyte Sensing」的美國專利申請號16/782,974中描述示例性預測方程，其針對所有目的藉由引用整體併入本文。
在下面的表1，利用單一預測方程Gpredict 的結果（例如，先前所併入的美國專利申請號16/782,974中所述的預測方程）來比較初始轉換函數Graw 的結果與連接函數Gconnect 的結果。可以從表1中看出PPM方法的連接函數的下列主要優點。針對Graw ，藉由用於具有隨著時間而持續變化的寬範圍的反應的感測器的單一斜率複合 =0.1333將CGM訊號（初級資料點）轉換成葡萄糖值。結果廣泛分佈，其中單獨葡萄糖誤差顯著偏離複合斜率複合 所描述的中心行為（MARD=23.4％，而只有43.1％的資料在±20％誤差邊界內）。利用單一預測方程，誤差分佈減少50％，而MARD值減少多於60％而至7.79％，資料總體接近±20％的誤差邊界內的91.3％。若相同資料集在具有斜率複合 =0.1333的轉換函數之後藉由連接函數處理，則誤差進一步從Graw 減少，甚至改善超過Gpredict ，其中MARD係從23.4％減少至5.55％，而資料總體分別接近±15％內的94.1％以及±20％的誤差邊界內的98.1％。 表1：Graw 、Gpredict 、Gconnect 的葡萄糖計算比較
    ％偏差 ％-MARD ±15％ ±20% n
Graw 平均數 -16.3 23.4 30.9 43.1 3294
  SD 21.2        
Gpredict 平均數 0.61 7.79 86.6 91.3 3294
  SD 13.03  
Gconnect 平均數 -0.01 5.55 94.1 98.1 3294
  SD 7.68        
儘管藉由多變量迴歸從PPM參數導出單一預測方程與連接函數方法二者，但是相較於單一預測方程方式，導出連接函數的迴歸的ΔG/Graw 的相對誤差的注重減少了低葡萄糖範圍處的誤差的較大部分。可以在第6圖中看出單一預測方程與連接函數的％偏差的比較，其中空心圓圈（¡）標示Gpredict 的％偏差，而實心三角形（p）標示Gconnect 的％偏差。藉由CGM感測器回應於初級資料點與PPM電流二者中的葡萄糖濃度，與複合轉換函數（例如，（Iw-Ib）/斜率複合 ）耦合的連接函數提供具有誤差的窄帶的葡萄糖決定。因此，寬範圍連接係提供於體外與體內葡萄糖測試之間。
在感測器製造處理中，可能遭遇針對版本規範的大範圍的感測器回應。第7A圖及第7B圖圖示根據本文所提供的實施例的示例性感測器回應群集。大約藉由二個線段y=0.066*x及y=0.475*x來描述上下邊界。針對整個回應範圍，具有斜率複合 =0.1471的簡單線性線段的特徵在於CGM感測器的體外回應的中心。因為感測器回應的大範圍，相關係數R2 =0.5677僅指示訊號之間的中度相關（Iw-Ib）與參考葡萄糖值Gref 。如第7A圖與第7B圖所示，存在針對總體的上範圍中的回應的部分與較低範圍中的回應的部分（在第7B圖中，暗三角形p展示較上範圍的回應）。由斜率複合 表示的單一轉換函數可以用於藉由（Iw-Ib）/斜率複合 將訊號轉換成Graw 。這之後是單一連接函數，以將原始％偏差值減少成窄帶。
給定CGM感測器的寬回應範圍，預期產生回應範圍亦可以細分為一個以上的回應子集。第7C圖及第7D圖圖示根據本文所提供的實施例將寬範圍的感測器回應細分為二個回應子集（分別為較上範圍及較下範圍）。在第7A圖至第7D圖，空心圓圈（¡）標示回應的整個範圍（如第7A圖及第7B圖所示），而實心三角形（p）標示較低或較高的回應範圍的子集（如第7C圖及第7D圖所示）。
在具有延展y軸的第4A圖中可以看到第7C圖的內容，其中下邊界及上邊界係大致藉由0.0667至0.1778nA/mg/dL的兩個線段所定義。針對較低的回應子集，回應的線性迴歸的相關係數係從0.5677（整個回應總體）增加至0.8355。針對較上的回應子集，回應的線性迴歸的相關係數係從0.5677增加至0.725（第7D圖）。若使用多項式來描述較上範圍的中心回應，則相關係數進一步增加至0.8213。在此情況下，轉換函數不再是與斜率複合 的簡單線性關係。然而，藉由ΔG/Graw =f （PPM參數）的初始轉換函數鏈接初始誤差的連接函數仍然適用，而使得Gconnect =Graw /（1+連接函數）。在回應子集的每一情況中，回應函數訊號=f （葡萄糖），其中增加的相關係數有助於減少初始誤差ΔG/Graw 。連接函數進一步減少了初始誤差，以提供比一組寬範圍回應明顯更好的用於CGM感測器的葡萄糖濃度決定。這兩個連接函數係設計為針對兩個回應子集之間的邊際回應具有重疊覆蓋。針對兩個回應子集中之每一者，提供從體外到體內葡萄糖的大範圍連接，其中不需要進一步校準來產生誤差的窄帶中的葡萄糖值。因此，可以使用多個轉換函數及/或多個連接函數。
將來自非線性訊號回應的葡萄糖輸出線性化是連接函數的另一優點。在第7B圖的較上回應區域中，葡萄糖回應訊號本質上是非線性的，這可能是生物感測器的不平衡酶介體條件所造成。在使用葡萄糖氧化酶（GO）作為酶的生物感測器中，被組織圍繞的感測器內部及附近的介體氧可能變得有限（特別是回應靈敏度非常高的感測器）。這可以認為是不平衡的酶介體條件，其中酶的氧化狀態無法在中等至高度葡萄糖濃度下藉由介體氧完全且及時再生。隨後，取得非線性回應曲線。除了在就感測器靈敏度變化而言適應大範圍的感測器回應之外，連接函數可以從非線性回應產生線性化的葡萄糖輸出值。第8A圖至第8D圖圖示這樣的非線性回應的轉換，以產生用於CGM感測器的線性輸出葡萄糖值，其中空心圓圈（¡）標示原始初級資料點，而實心菱形（u）標示藉由連接函數從初級資料點轉換的輸出葡萄糖值。若這樣做，則連接函數不僅適應不同感測器的靈敏度，亦適應在連續體外葡萄糖感測的不同時間處的非線性回應。分別如第8A圖至第8D圖中的第1天、第3天、第7天、及第14天所示，可以實現這些適應，而不需要進一步校準。
快速改變膜條件/環境的操作以及報告精確葡糖值是藉由使用連接函術而不需要進一步校準的其他優點。快速改變膜條件及/或環境大多反映於隨著時間改變的輸出訊號。這樣的條件的實例是感測器在浸沒於體外測試溶液之後立即的感測器回應（如第9A圖所示（具有50mg/dL的葡萄糖溶液）與第9B圖（具有100mg/dL的葡萄糖溶液）），或是皮下插入皮膚之後立即的感測器回應。在體外與體內兩種情況下，感測器的膜將經歷其結構的快速改變（包括酶與外膜）（相對於針對周圍溶劑分子及/或組織的初始乾燥狀態）。在第9A圖及第9B圖的實例中，此改變通常指稱為再水化，並且隨著持續30至40分鐘的訊號的衰減在初始回應的改變中最為顯著（甚至在恆定的葡萄糖濃度處）。這樣再水化處理期間的微妙改變亦反映在PPM電流中（併入連接函數的迴歸）。從PPM參數導出的連接函數可以在連續葡萄糖感測的初始狀態期間移除/最小化這種衰減效應。可以在第9A圖及第9B圖的葡萄糖濃度圖中看到結果，其中藉由將連接函數應用於電流回應來實際移除初始衰減部分。這發生在連續葡萄糖感測期間，而不需要附加校準。
本文藉由進行大範圍連接之後的最終調整函數（例如，透過使用所描述的轉換函數與連接函數）來提供參照毛細血管葡萄糖的葡萄糖決定的另一方法。此調整可以藉由組合體外與體內資料來隱式地實現。考慮到體外測試的離散性質，其中僅使用離散等級的分析物濃度，將來自體外與體內研究的資料組合，以適應嵌入來自不同測試設定的資料中的不同資訊來源。目標是提供體內分析物濃度的精確預測。因此，可以設計體外測試以提供不同條件（例如，交替高氧及低氧條件）下的感測器的不同組合及變化。第13A圖及第13B圖提供根據本文所提供的實施例的組合體外與體內資料的實例，其中對工作電極電流進行或不進行背景扣除。第13C圖及第13D圖進一步將來自體內與體外測試的資料集分開，以展示根據本文所提供的實施例的來自不同感測器以及在不同條件下的靈敏度變化範圍。在此實例中，體外資料係在室溫環境中進行收集。在這種較低的溫度條件下，相較於體內資料（在約32℃下收集）的回應，回應相對較低。此溫度效應利用隱式實現透過從具有不同溫度資料的迴歸處理導出的連接函數得到補償。舉例而言，即使體外到體內的連接採用來自臨床研究的相關資料，而沒有進行校準，此調整函數可以解釋組織液滯後。
下面的表2展示應用連接函數來針對來自多個感測器的體外資料與多個感測器的7天CGM操作的體內資料的組合資料集進行調整之前（G-raw）與之後（G-final）的資料的結果。統一校準斜率複合 係為0.15385；換言之，針對體內資料總體，G-raw=（Iw–Ib）/0.15385。針對體內資料，G-raw的平均％偏差略為負，但針對體外資料，基本上為負。這種大的負平均％偏差部分反映在約22-25℃下收集的體外資料的溫度效應，而統一校準斜率係針對皮下條件下的32℃。在藉由利用隱式調整的連接函數的補償之後，針對體內、體外、及組合資料的平均％偏差值幾乎為零。此外，相較於G-raw結果，％-MARD值顯著減少。此舉展示統一校準與連接函數結合以克服來自不同感測器的不同靈敏度及隨著時間的改變的有效性。 表2：針對Graw 與Gfinal 的葡萄糖計算比較
G-raw G-final
％偏差 ％-MARD ±20% ％偏差 ％-MARD ±20% n
體內 -7.1 19.3 59.5 -0.1 10.8 85.5 2998
體外 -36.7 39.2 20.1 0.3 7.1 95.3 2499
所有資料 -20.5 28.1 41.6 0.1 9.1 90.0 5497
綜上所述，採用本文所述的探測電位調變（PPM）可以提供足夠的自給資訊，以適應不同感測器批次之間的靈敏度差異、整個連續監測時間週期內的靈敏度改變、由於不同等級的干擾物質而引起的背景變化、及插入與啟動之後立即出現的葡萄糖訊號的非線性效果（提供縮短的預熱時間）。此舉可以利用PPM電流來實現，而不需要工廠及/或原位校正。
第10圖圖示根據本文所提供的實施例的在連續葡萄糖監測測量期間決定葡萄糖值的示例性方法1000。參照第10圖，方法1000包括以下步驟：在方塊1002中，提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置（例如，第11A圖至第11B圖的CGM裝置1100或1150）。在方塊1004中，方法1000包括以下步驟：將恆定電壓電位施加至感測器（例如，第3B圖中的E0 ）。在方塊1006中，方法1000包括以下步驟：測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中。在方塊1008中，方法1000包括以下步驟：將探測電位調變序列施加至感測器（例如，第3A圖中的PPM序列）。在方塊1010中，方法1000包括以下步驟：測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中。方法1000進一步包括以下步驟：在方塊1012中，依據轉換函數及初級電流訊號來決定初始葡萄糖濃度；在方塊1014中，依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及在方塊1016中，依據初始葡萄糖濃度與連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。最終葡萄糖濃度可以（例如，經由第11A圖或第11B圖的顯示器1117或1122）傳送至使用者。
在一些實施例中，PPM循環或序列係設計成不會超過初級資料循環的時間的一半（例如，3-5分鐘），以允許具有足夠的時間將恆定電壓施加至穩態條件的工作電極，以在記錄下一個初級資料點之前恢復。在一些實施例中，PPM循環可以是約1至90秒的數量級，或者不超過常規的180秒初級資料循環的50％。
在一或更多個實施例中，PPM循環可以是約10至40秒，及/或包括圍繞介體的氧化還原平台的一個以上的調變電位階躍。在一些實施例中，PPM序列可以是常規初級資料點循環的10至20％的數量級。舉例而言，當常規初級資料點循環係為180秒（3分鐘）時，36秒的PPM循環係為初級資料點循環的20％。初級資料循環的剩餘時間允許在恆定施加電壓下恢復穩態條件。對於PPM循環中的電位階躍而言，持續時間係為瞬態，而使得這些電位階躍所建立的可測量物質的邊界條件是非穩態的。因此，在一些實施例中，每一電位階躍可以是約1至15秒，而在其他實施例中可以是約3至10秒，並且在又其他實施例中可以是約4至6秒。
在一些實施例中，探測電位調變可以階躍進入非擴散限制氧化還原條件的電位區域，或介體的動力學區域（意指輸出電流係取決於施加電壓，其中較高的施加電壓產生來自電極的較高的輸出電流）。舉例而言，第3A圖的階躍2及3係為產生來自電極的非穩態輸出電流的介體動力學區域中的兩個電位階躍。在電位階躍反轉時，恢復相同幅度的施加電壓（第3A圖的階躍4及階躍5），以探測來自電極的非穩態輸出電流。
可以採用出現非穩態條件的不同實施例。舉例而言，非穩態條件亦可以藉由一個階躍直接探測至目標電位（第3A圖中的階躍2），返回至起始電位（第3A圖中的階躍1），然後第二探測電位階躍直接進入具有不同非穩態條件的動力學區域中的不同電位（第3A圖中的階躍3），然後直接返回至起始電位（第3A圖中的階躍1或6）。目的係為對施加電位進行調變，以在電極表面處的可測量物質建立穩態與非穩態條件的交替，而藉此可以使用來自非穩態的訊號來決定分析物濃度。
第11A圖圖示根據本文所提供的實施例的示例性CGM裝置1100的高階方塊圖。儘管在第11A圖中未圖示，但應理解，各種電子部件及/或電路經配置以耦接至功率供應器（例如但不限於電池）。CGM裝置1100包括可經配置以耦接至CGM感測器1104的偏壓電路1102。偏壓電路1102可經配置以透過CGM感測器1104將偏壓電壓（例如，連續DC偏壓）施加至包含分析物的流體。在此示例性實施例中，包含分析物的流體可以是人體間質流體，並且可以將偏壓電壓施加至CGM感測器1104的一或更多個電極1105（例如，工作電極、背景電極等）。
偏壓電路1102亦可經配置以將如第3A圖所示的探測電位調變序列或另一探測電位調變序列施加至CGM感測器1104。舉例而言，如參照第3A圖至第3F圖而描述於上，可以針對每一初級資料點施加探測電位調變序列。舉例而言，可以在測量初級資料點之前、之後、或之前及之後施加探測電位調變序列。
在一些實施例中，CGM感測器1104可以包括二個電極，並且可以跨越該對電極施加偏壓電壓及探測電位調變（PPM）。在這種情況下，可以測量通過CGM感測器1104的電流。在其他實施例中，CGM感測器1104可以包括三個電極（例如，工作電極、反向電極、及參考電極）。舉例而言，在這種情況下，可以在工作電極與參考電極之間施加偏壓電壓及探測電位調變，並且可以測量通過工作電極的電流。CGM感測器1104包括在還原氧化反應中與包含葡萄糖的溶液反應的化學物質，而影響CGM感測器1104的電荷載流子的濃度與時間相關阻抗。示例性化學物質包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、或類似者。在一些實施例中，可以採用介體（例如，鐵氰化物或二茂鐵）。
舉例而言，藉由偏壓電路1102產生及/或施加的連續偏壓電壓相對於參考電極的範圍可以是約0.1伏特至1伏特。可以使用其他偏壓電壓。先前描述示例性探測電位調變值。
回應於探測電位調變與恆定偏壓電壓，在包含分析物的流體中通過CGM感測器1104的探測電位調變（PPM）電流與非探測電位調變（NPPM）電流可以從CGM感測器1104傳輸到電流測量（Imeas ）電路1106（亦指稱為電流感測電路）。電流測量電路1106可以經配置以感測及/或記錄具有指示從CGM感測器1104傳輸的電流的量值的量值的電流測量訊號（例如，使用合適的電流對電壓轉換器（CVC））。在一些實施例中，電流測量電路1106可以包括從CGM感測器1104傳輸的電流所流經的具有已知標稱值與已知標稱精度（例如，在一些實施例中為0.1％至5％，或者甚至小於0.1％）的電阻。跨越電流測量電路1106的電阻而產生的電壓係代表電流的量值，並且可以指稱為電流測量訊號（或原始葡萄糖訊號SignalRaw ）。
在一些實施例中，取樣電路1108可以耦接至電流測量電路1106，並且可以經配置以針對電流測量訊號進行取樣，以及可以產生代表電流測量訊號的數位化時域取樣資料（例如，數位化葡萄糖訊號）。舉例而言，取樣電路1108可以是任何合適的A/D轉換器電路，而經配置以接收電流測量訊號（類比訊號），並轉換成具有期望數量的位元作為輸出的數位訊號。在一些實施例中，藉由取樣電路1108輸出的位元數量可以是十六位元，但是在其他實施例中可以使用更多或更少的位元數量。在一些實施例中，取樣電路1108可以利用約每秒10個樣本到每秒1000個樣本的範圍的取樣率來針對電流測量訊號進行取樣。可以使用更快或更慢的取樣率。舉例而言，可以使用例如約10kHz至100kHz的取樣率，並進行下取樣以進一步減少訊號雜訊比率。可以採用任何合適的取樣電路。
仍然參照第11A圖，處理器1110可以耦接至取樣電路1108，並且可以進一步耦接至記憶體1112。在一些實施例中，處理器1110與取樣電路1108經配置以經由有線路徑直接相互通訊（例如，經由序列或並列連接）。在其他實施例中，可以藉由記憶體1112實現處理器1110與取樣電路1108的耦接。在此佈置中，取樣電路1108將數位資料寫入記憶體1112，而處理器1110從記憶體1112讀取數位資料。
記憶體1112可以在其中儲存一或更多個方程1114（例如，預測方程（例如，轉換函數與連接函數）、單一預測方程、多個轉換及/或連接函數等）（例如，一或更多個連接函數），以用於依據初級資料點（NPPM電流）與探測電位調變（PPM）電流（來自電流測量電路1106及/或取樣電路1108）來決定葡萄糖值。舉例而言，在一些實施例中，二或更多個預測方程可以儲存在記憶體1112中，每一者係與CGM收集資料的不同區段（時間週期）一起使用。在一些實施例中，記憶體1112可以包括依據藉由施加至參考感測器的恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的預測方程（例如，連接函數）。
記憶體1112亦可以具有儲存其中的複數個指令。在各種實施例中，處理器1110可以是計算資源，例如但不限於微處理器、微控制器、嵌入式微控制器、數位訊號處理器（DSP）、經配置以作為微控制器的現場可程式化邏輯閘陣列（FPGA）、或類似者。
在一些實施例中，儲存在記憶體1112中的複數個指令可以包括在藉由處理器1110執行時使處理器1110執行以下操作：（a）使CGM裝置1100（經由偏壓電路1102、CGM感測器1104、電流測量電路1106、及/或取樣電路1108）測量來自組織液的電流訊號（例如，初級電流訊號與探測電位調變電流訊號）；（b）將電流訊號儲存在記憶體1112中；（c）根據探測指數調變序列內的不同脈衝、電壓階躍、或其他電壓改變來計算預測方程（例如，連接函數）參數（例如，電流的比率（及/或其他關係））；（d）採用所計算的預測方程（例如，連接函數）參數以使用預測方程（例如，轉換函數與連接函數的組合）來計算葡萄糖值（例如，濃度）；及/或（e）將葡萄糖值傳送至使用者。
記憶體1112可以是任何合適類型的記憶體，例如但不限於揮發性記憶體及/或非揮發性記憶體中之一或更多者。揮發性記憶體可以包括但不限於靜態隨機存取記憶體（SRAM）或動態隨機存取記憶體（DRAM）。非揮發性記憶體可以包括但不限於電子可程式化唯讀記憶體（EPROM）、電子可移除可程式化唯讀記憶體（EEPROM）、快閃記憶體（例如，NOR或NAND配置中之任一者、及/或堆疊或平面佈置中之任一者、及/或單層單元（SLC）、多層單元（MLC）、或組合SLC/MLC佈置中之任一者中的EEPROM類型）、電阻式記憶體、阻絲記憶體、金屬氧化物記憶體、相變化記憶體（例如，硫屬化合物記憶體）、或磁記憶體。記憶體1112可以封裝成例如單一晶片或多個晶片。在一些實施例中，記憶體1112可以與一或更多個其他電路一起嵌入積體電路（例如，專用積體電路（ASIC））。
如上所述，記憶體1112可以具有儲存其中的複數個指令，當藉由處理器1110執行時，使處理器1110執行由所儲存的複數個指令中之一或更多者指定的各種動作。記憶體1112可以進一步具有針對一或更多個「草稿」儲存區域所保留的部分，而可以回應於複數個指令中的一或更多個指令的執行而藉由處理器1110用於讀取或寫入操作。
在第11A圖的實施例中，可以將偏壓電路1102、CGM感測器1104、電流測量電路1106、取樣電路1108、處理器1110、及包括預測方程1114的記憶體1112設置在CGM裝置1100的可穿戴感測器部分1116內。在一些實施例中，可穿戴感測器部分1116可以包括用於顯示資訊（例如，葡萄糖濃度資訊）的顯示器1117（例如，不使用外部裝備）。顯示器1117可以是人類可感知的顯示器的任何合適類型，例如但不限於液晶顯示器（LCD）、發光二極體（LED）顯示器、或有機發光二極體（OLED）顯示器。
仍然參照第11A圖，CGM裝置1100可以進一步包括可攜式使用者裝置部分1118。處理器1120與顯示器1122可以設置在可攜式使用者裝置部分1118內。顯示器1122可以耦接至處理器1120。處理器1120可以控制顯示器1122所顯示的文本或圖像。可穿戴式感測器部分1116與可攜式使用者裝置部分1118可以通訊耦接。舉例而言，在一些實施例中，可以藉由經由發射器電路及/或接收器電路的無線通訊實現可穿戴式感測器部分1116與可攜式使用者裝置部分1118的通訊耦接（例如，可穿戴式感測器部分1116中的發射/接收電路TxRx 1124a以及可攜式使用者裝置1118中的接收/接收電路TxRx 1124b）。這樣的無線通訊可以藉由任何適當的方式進行，包括但不限於標準式通訊協定（例如，藍牙®通訊協定）。可替代地，在各種實施例中，可穿戴式感測器部分1116與可攜式使用者裝置部分1118之間的無線通訊可以藉由近場通訊（NFC）、射頻（RF）通訊、紅外線（IR）通訊、或光學通訊進行。在一些實施例中，可穿戴感測器部分1116與可攜式使用者裝置部分1118可以藉由一或更多條接線連接。
顯示器1122可以是人類可感知的顯示器的任何合適類型，例如但不限於液晶顯示器（LCD）、發光二極體（LED）顯示器、或有機發光二極體（OLED）顯示器。
現在參照第11B圖，圖示與第11A圖所示的實施例類似的示例性CGM裝置1150，但是具有不同的部件分配。在CGM裝置1150中，可穿戴感測器部分1116包括耦接至CGM感測器1104的偏壓電路1102以及耦接至CGM感測器1104的電流測量電路1106。CGM裝置1150的可攜式使用者裝置部分1118包括耦接至處理器1120的取樣電路1108以及耦接至處理器1120的顯示器1122。處理器1120進一步耦接至記憶體1112，記憶體1112可以包括儲存其中的預測方程1114。舉例而言，在一些實施例中，CGM裝置1150中的處理器1120亦可以執行第11A圖的CGM裝置1100的處理器1110所執行的先前描述的功能。相較於第11A圖的CGM裝置1100，因為不包括取樣電路1108、處理器1110、記憶體1112等，CGM裝置1150的可穿戴感測器部分1116可以更小更輕，並因此更具侵入性。可以採用其他部件配置。舉例而言，作為第11B圖的CGM裝置1150的變化，取樣電路1108可以保留在可穿戴感測器部分1116上（而使得可攜式使用者裝置1118從可穿戴感測器部分1116接收數位化葡萄糖訊號）。
第12圖係為根據本文所提供的實施例的示例性葡萄糖感測器1104的示意性側視圖。在一些實施例中，葡萄糖感測器1104可以包括工作電極1202、參考電極1204、反向電極1206、及背景電極1208。工作電極可以包括利用化學物質塗佈的導電層，該化學物質在還原氧化反應中與包含葡萄糖的溶液反應（而影響CGM感測器1104的電荷載流子的濃度與時間相關阻抗）。在一些實施例中，工作電極1202可以由鉑或表面粗糙化的鉑形成。可以使用其他工作電極材料。用於工作電極1202的示例性化學催化劑（例如，酶）包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、或類似者。舉例而言，酶組成物可以藉由交聯劑（例如，戊二醛）固定在電極表面上。可以將外膜層施加到酶層上，以保護包括電極與酶層的整個內部組成物。在一些實施例中，可以採用介體（例如，鐵氰化物或二茂鐵）。可以使用其他化學催化劑及/或介體。
在一些實施例中，參考電極1204可以由Ag/AgCl形成。反向電極1206及/或背景電極1208可以形成適當的導體（例如，鉑、金、鈀、或類似者）。其他材料可以作為參考電極、反向電極、及/或背景電極。在一些實施例中，背景電極1208可以與工作電極1202相同，但是沒有化學催化劑。反向電極1206可以藉由隔離層1210（例如，聚醯亞胺或另一合適的材料）與其他電極隔離。
儘管主要針對連續葡萄糖監測期間的葡萄糖濃度決定來描述，但應理解，本文所述的實施例可以與其他連續分析物監測系統（例如，膽固醇、乳酸、尿酸、酒精、或其他分析物監測系統）一起使用。舉例而言，可以透過使用探測電位調變輸出電流及相關交叉項來針對欲監測的任何分析物建立一或更多個預測方程（例如，一或更多個轉換及/或連接函數）。
先前的描述揭示本揭示的示例性實施例。對於該領域具有通常知識者而言，落入本揭示範圍內的上述設備及方法的修改應該顯而易見。因此，儘管已經結合示例性實施例來揭示本揭示，但應理解，其他實施例可以落入申請專利範圍所定義的本揭示的範圍內。
1000:方法 1002:方塊 1004:方塊 1006:方塊 1008:方塊 1010:方塊 1012:方塊 1014:方塊 1016:方塊 1100:CGM裝置 1102:偏壓電路 1104:CGM感測器 1105:電極 1106:電流測量電路 1108:取樣電路 1110:處理器 1112:記憶體 1114:方程 1116:可穿戴感測器部分 1117:顯示器 1118:可攜式使用者裝置部分 1120:處理器 1122:顯示器 1124a:接收/接收電路 1124b:接收/接收電路 1150:CGM裝置 1202:工作電極 1204:參考電極 1206:反向電極 1208:背景電極 1210:隔離層
下面所述的圖式僅用於說明目的，不一定按照比例繪製。圖式並非意欲以任何方式限制本揭示的範圍。
第1圖圖示根據本文所提供的實施例的體內感測器靈敏度與體外感測器靈敏度的關係。
第2A圖圖示根據本文所提供的實施例的15天內的工作電極（Iw）電流的線性測試。
第2B圖圖示根據本文所提供的實施例的針對50、100、200、300、及450mg/dL的葡萄糖溶液的工作電極（Iw）電流的線性測試的回應。
第3A圖圖示根據本文所提供的實施例的一個示例性探測電位調變（PPM）循環中的施加電壓與電流取樣的時序。
第3B圖圖示根據本文所提供的實施例的示例性恆定施加電壓與針對單獨主要資料點進行的電流測量的示例性時序。
第3C圖圖示根據本文所提供的實施例的主要資料點的前四個循環的輸出電流（時間電流分佈曲線）與第3B圖的恆定施加電壓及第3A圖的PPM循環所產生的PPM電流。
第3D圖及第3E圖分別圖示根據本文所提供的實施例的來自第3C圖所示的前四個PPM循環的疊加的PPM工作電極電流Iw與PPM空白電極電流Ib。
第3F圖圖示根據本文所提供的實施例的一個循環中的所測量的PPM電流的示例性時序及標籤。
第4A圖圖示根據本文所提供的實施例的10個感測器的工作電極電流（減去背景電流）與參考葡萄糖濃度的關係。
第4B圖圖示根據本文所提供的實施例的具有統一校準的原始葡萄糖濃度的相對誤差（％偏差）的分佈圖。
第4C圖圖示根據本文所提供的實施例的使用具有統一校準的連接函數的來自第4B圖的輸出（最終）葡萄糖濃度。
第4D圖圖示根據本文所提供的實施例的來自第4A圖中的資料的Graw 及Gconnect 的％偏差的比較。
第5A圖圖示根據本文所提供的實施例的採用具有統一校準的連接函數之後的第2B圖的輸出葡萄糖濃度資料。
第5B圖圖示根據本文所提供的實施例的採用連接函數之後的來自第4A圖中的資料的Graw 及Gconnect 的％偏差的比較。
第6圖圖示根據本文所提供的實施例的藉由單一預測方程以及針對相同資料集合使用具有統一校準及連接函數的轉換函數的葡萄糖％ΔG/G的相對誤差的比較。
第7A圖及第7B圖圖示根據本文所提供的實施例的示例性感測器回應群集。
第7C圖及第7D圖圖示根據本文所提供的實施例將寬範圍的感測器回應細分為二個回應子集（分別為較上範圍及較下範圍）。
第8A圖至第8D圖分別圖示根據本文所提供的實施例的來自具有統一校準的連接函數的輸出葡萄糖濃度與第1天、第3天、第7天、及第14天的參考葡萄糖濃度的關係。
第9A圖及第9B圖分別圖示根據本文所提供的實施例的從50mg/dL及100mg/dL開始的CGM感測器的線性測試中的初始回應，以及透過使用具有統一校準的連接函數的線性葡萄糖輸出。
第10圖圖示根據本文所提供的實施例的在連續葡萄糖監測測量期間決定葡萄糖值的示例性方法。
第11A圖圖示根據本文所提供的實施例的示例性CGM裝置的高階方塊圖。
第11B圖圖示根據本文所提供的實施例的另一示例性CGM裝置的高階方塊圖。
第12圖係為根據本文所提供的實施例的示例性葡萄糖感測器的示意性側視圖。
第13A圖及第13B圖分別圖示根據本文所提供的實施例的來自多個感測器的CGM臨床研究及實驗室測試的具有以及不具有由空白電極減去電流的體內及體外資料的組合反應。
第13C圖及第13D圖圖示根據本文所提供的實施例的分別具有來自每一研究的各別下邊界及上邊界的體內資料及體外資料的回應。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
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Claims (21)

  1. 一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法，包含以下步驟： 提供一CGM裝置，包括一感測器、一記憶體、及一處理器； 將一恆定電壓電位施加至該感測器； 測量由該恆定電壓電位所產生的一初級電流訊號，以及將所測量的該初級電流訊號儲存在該記憶體中； 將一探測電位調變序列施加至該感測器； 測量由該探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在該記憶體中； 依據一轉換函數及該初級電流訊號來決定一初始葡萄糖濃度； 依據該初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定一連接函數值；以及 依據該初始葡萄糖濃度與該連接函數值來決定一最終葡萄糖濃度。
  2. 如請求項1所述的方法，其中施加一探測電位調變序列之步驟包含以下步驟：提供大於該恆定電壓電位的一第一電壓電位、少於該恆定電壓電位的一第二電壓電位、少於該第二電壓電位的一第三電壓電位、及大於該第三電壓電位的一第四電壓電位。
  3. 如請求項2所述的方法，其中依據複數個探測電位調變電流訊號來決定該連接函數值之步驟包含以下步驟：依據探測電位調變電流訊號的比率來決定該連接函數值。
  4. 如請求項2所述的方法，其中依據複數個探測電位調變電流訊號來決定該連接函數值之步驟包含以下步驟：依據該探測電位調變序列內的不同電位電壓階躍的探測電位調變電流訊號的比率來決定該連接函數值。
  5. 如請求項1所述的方法，其中該等初級電流訊號與探測電位調變電流訊號係為工作電極電流訊號。
  6. 如請求項1所述的方法，其中每3分鐘至每15分鐘測量初級電流訊號。
  7. 如請求項4所述的方法，其中該探測電位調變序列包括四或更多個電壓階躍。
  8. 如請求項1所述的方法，其中該轉換函數包含依據複數個感測器的體外資料所決定的一斜率。
  9. 如請求項8所述的方法，其中依據體外工作電極電流與參考葡萄糖資料的關係來決定該斜率。
  10. 如請求項9所述的方法，其中該體外資料係針對初級電流訊號。
  11. 如請求項1的方法，其中在針對一參考CGM感測器測量初級電流訊號之前或之後，回應於施加至該參考CGM感測器的一探測電位調變序列，依據針對該參考CGM感測器而測量的複數個探測電位調變電流訊號而使用一連接函數來計算該連接函數值。
  12. 一種連續葡萄糖監測（CGM）裝置，包含： 一可穿戴部分，具有： 一感測器，經配置以從組織液產生電流訊號； 一處理器； 一記憶體，耦接至該處理器；以及 發射器電路，耦接至該處理器； 其中該記憶體包括依據藉由施加至一參考感測器的一恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的一探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的一連接函數； 其中該記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，該等電腦程式代碼在藉由該處理器執行時，使該CGM裝置執行以下操作： 使用該可穿戴部分的該感測器與記憶體來測量及儲存一初級電流訊號； 測量及儲存與該初級電流訊號相關聯的複數個探測電位調變電流訊號； 依據一轉換函數及該初級電流訊號來決定一初始葡萄糖濃度； 依據該初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定一連接函數值；以及 依據該初始葡萄糖濃度與該連接函數值來決定一最終葡萄糖濃度。
  13. 如請求項12所述的CGM裝置，其中該可穿戴部分經配置以將一探測電位調變序列施加至該感測器，該探測電位調變序列包含大於該恆定電壓電位的一第一電壓電位、少於該恆定電壓電位的一第二電壓電位、少於該第二電壓電位的一第三電壓電位、及大於該第三電壓電位的一第四電壓電位。
  14. 如請求項13所述的CGM裝置，其中該記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，該等電腦程式代碼在藉由該處理器執行時，使該CGM裝置執行以下操作：依據探測電位調變電流訊號的比率來決定該連接函數值。
  15. 如請求項14所述的CGM裝置，其中該連接函數值係基於一探測電位調變序列內的不同電位電壓階躍的探測電位調變電流訊號的比率。
  16. 如請求項12所述的CGM裝置，其中該初級電流訊號與探測電位調變電流訊號係為工作電極電流訊號。
  17. 如請求項12所述的CGM裝置，其中該可穿戴部分包括： 電流感測電路，耦接至該感測器，並經配置以測量由該感測器所產生的電流訊號；以及 取樣電路，耦接至該電流感測電路，並經配置以根據所測量的該等電流訊號產生數位化電流訊號。
  18. 如請求項12所述的CGM裝置，進一步包含一可攜式使用者裝置，該可攜式使用者裝置包括接收器電路以及顯示器，且其中該可穿戴部分的該發送器電路經配置以將葡萄糖值傳送至該可攜式使用者裝置的該接收器電路，以呈現給該CGM裝置的一使用者。
  19. 如請求項12所述的CGM裝置，其中該轉換函數包含依據複數個感測器的體外資料所決定的一斜率。
  20. 如請求項19所述的CGM裝置，其中依據體外工作電極電流與參考葡萄糖資料的關係來決定該斜率。
  21. 如請求項20所述的CGM裝置，其中該體外資料係針對初級電流訊號。
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