TW202215041A - 藉由電位調變進行的連續葡萄糖監測的分析物濃度的非穩態決定 - Google Patents

藉由電位調變進行的連續葡萄糖監測的分析物濃度的非穩態決定 Download PDF

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Abstract

一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置；將恆定電壓電位施加至感測器；測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；將探測電位調變序列施加至感測器；測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；依據轉換函數及所測量的探測電位調變電流訊號來決定初始葡萄糖濃度；依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及依據初始葡萄糖濃度與連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。亦揭示其他態樣。

Description

藉由電位調變進行的連續葡萄糖監測的分析物濃度的非穩態決定
本案請求於2020年8月4日提交的標題為「CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION AND MEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION」的美國臨時專利申請案第63/061,135號、於2020年8月4日提交的標題為「NON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION」的美國臨時專利申請案第63/061,157號、於2020年8月4日提交的標題為「EXTRACTING PARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION」的美國臨時專利申請案第63/061,167號、及於2020年8月4日提交的標題為「BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATE AND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS」的權益，其每一揭示均藉由引用整體併入本文，以用於所有目的。
本案一般係關於體液中的分析物的連續感測器監測，而更特定為關於連續葡萄糖監測（CGM）。
體內或體外樣本中的連續分析物感測（例如，CGM）已經成為醫療裝置領域（更具體為糖尿病照護）中的例行感測操作。對於利用離散感測來測量全血樣本中的分析物的生物感測器（例如，刺手指以取得血液樣本）而言，樣本的溫度以及血液樣本的紅血球容積比可能是主要的誤差來源。然而，對於部署在溫度相對恆定的非全血環境中的感測器（例如，用於連續體內感測操作的感測器）而言，可能存在其他感測器誤差來源。
因此，需要改善的用於利用CGM感測器來決定葡萄糖值的設備及方法。
在一些實施例中，一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置；將恆定電壓電位施加至感測器；測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；將探測電位調變序列施加至感測器；測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；依據轉換函數及所測量的探測電位調變電流訊號來決定初始葡萄糖濃度；依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及依據初始葡萄糖濃度與連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。
在一些實施例中，一種包括可穿戴部分的連續葡萄糖監測（CGM）裝置具有：感測器，經配置以從組織液產生電流訊號；處理器；記憶體，耦接至處理器；以及發射器電路，耦接至處理器。記憶體包括依據藉由施加至參考感測器的恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的連接函數。記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，電腦程式代碼在藉由處理器執行時，使CGM裝置執行以下操作：使用可穿戴部分的感測器及記憶體來測量及儲存初級電流訊號；測量及儲存與初級電流訊號相關聯的複數個探測電位調變電流訊號；依據轉換函數及所測量的探測電位調變電流訊號來決定初始葡萄糖濃度；依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及依據初始葡萄糖濃度及連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。
在一些實施例中，提供一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法。該方法包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置；將恆定電壓電位施加至感測器；測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；將探測電位調變序列施加至感測器；測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；依據所測量的探測電位調變電流訊號來決定轉換函數值；依據轉換函數值來決定初始葡萄糖濃度；依據初級電流訊號與複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及依據初始葡萄糖濃度與連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。
本揭示的其他態樣、特徵、及優點可以由下列的實施方式以及對於多個示例性實施例及實施方式的說明而理解，並包括預期用於實施本揭示的最佳模式。本揭示亦可以具有其他及不同的實施例，而其幾個細節可以在各個方面進行修改，所有這些都不悖離本揭示的範圍。舉例而言，儘管下面的描述係關於連續葡萄糖監測，但是下面描述的裝置、系統、及方法可以易於適用於監測其他連續分析物監測系統中的其他分析物（例如，膽固醇、乳酸、尿酸、酒精、或類似者）。
本文所述的實施例包括用於在施加至分析物感測器的恆定電壓的上方施加探測電位調變（PPM）的系統及方法。術語「電壓」、「電位」、及「電壓電位」可以在本文中互換使用。「電流」、「訊號」、及「電流訊號」在本文中亦可以互換使用，而「連續分析物監測」及「連續分析物感測」亦可以互換使用。本文所使用的PPM係指稱在連續分析物感測期間針對施加到感測器的恆定電壓電位週期性進行的有意改變（例如，針對感測器所施加的探測電位階躍、脈衝、或其他電位調變）。在連續分析物感測期間使用PPM可以指稱為PP或PPM方法，而在沒有PPM的情況下執行連續分析物感測可以指稱為NP或NPPM方法。
初級資料點或初級電流係指稱在連續分析物感測期間，回應於分析物而利用恆定電壓電位所產生的電流訊號的測量。舉例而言，第1A圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的用於連續葡萄糖監測（CGM）感測器的施加電壓E 0與時間的關係圖。圖示可以進行初級資料點的測量並且可以應用隨後的PPM的示例性時間。如第1A圖所示，在此實例中，施加至分析物感測器的工作電極的恆定電壓電位E 0可以是約0.55伏特。可以使用其他電壓電位。第1A圖圖示在恆定施加電壓下所取得的初級資料點的典型循環的實例。初級資料點係為在連續葡萄糖監測期間利用恆定施加電壓以及規律間隔（例如，3至15分鐘）所測量或取樣的資料點，以用於計算使用者的葡萄糖值。舉例而言，初級資料點可以是在連續分析物監測期間針對分析物感測器所測量的工作電極電流。第1A圖並未圖示初級資料點，而是圖示每一初級資料點所測量的時間及電壓。舉例而言，第1A圖中的正方形102係表示時間/電壓（3分鐘/0.55伏特），在此時間/電壓下，針對以電壓E 0進行偏壓的感測器來測量第一初級資料點（例如，第一工作電極電流）。類似地，第1A圖中的正方形104係表示時間/電壓（6分鐘/0.55伏特），在此時間/電壓下，針對以電壓E 0進行偏壓的感測器來測量第二初級資料點（例如，第二工作電極電流）。
PPM電流係指稱在連續分析物感測期間，回應於施加到感測器的PPM而產生的電流訊號的測量。下面組合第2B圖更詳細地描述PPM。
舉例而言，參考感測器係指稱用於回應由血糖計（BGM）讀數所表示的參考葡萄糖濃度而產生初級資料點與PPM電流的感測器，（例如，所測量的初級電流與PPM電流係為了決定預測方程（例如，連接函數），而隨後儲存在連續分析物監測（CAM）裝置中，並在連續分析物感測期間使用，以決定分析物濃度）。
類似地，參考感測器資料點係指稱在與連續操作中的感測器的訊號的時間緊密對應的時間的參考感測器讀數。舉例而言，可以隨著藉由參考感測器/儀器（例如，YSI葡萄糖分析器（來自Ohio的Yellow Springs的YSI Incorporated）、Contour NEXT One（來自New Jersey的Parsippany的Ascensia Diabetes Care US, Inc.）、及/或類似者）進行重量分析製備及驗證的參考分析物溶液的濃度，而直接取得參考感測器資料點，其中包括線性研究的體外研究係藉由將連續分析物感測器暴露至參考溶液來進行。在另一實例中，可以從透過靜脈抽血或指尖取樣的目標分析物的週期性體內測量的參考感測器的讀數來取得參考感測器資料點。
統一校正係指稱校正的模式，其中只有一個校正靈敏度或校正靈敏度的幾個子集中之一者始終應用於所有感測器。在統一校正的情況下，可以最小化或不再需要原位指尖校正或利用感測器代碼的校正。
針對部署在溫度相對恆定的非全血環境中的感測器（例如，用於連續體內感測操作的感測器），感測器誤差可能與感測器的短期及長期靈敏度以及此後的校正的方法有關。存在與這種連續感測操作相關聯的幾個問題/議題：（1）長的磨合（預熱）時間、（2）工廠或原位校正、及（3）連續感測操作期間的靈敏度的改變。這些議題/問題似乎與感測器的靈敏度有關（例如，初始衰減（磨合/預熱時間）、由於感測器對於感測器生產環境的敏感性而引起的靈敏度的改變、及之後部署感測器的環境/狀況）。
根據本揭示的一或更多個實施例，設備及方法可操作以探測用於樣本分析物的連續感測器操作的初始開始狀況，並在此後的感測器連續感測操作期間的任何點處探測感測器狀況。
提供針對預測方程（例如，連接函數）將參數公式化的方法，該方法可以用於根據分析物感測器而連續準確地決定分析物濃度。此外，藉由使用PPM自給訊號（例如，由於施加PPM而產生的工作電極電流）來提供用於決定分析物濃度的方法及設備。此類方法及設備可以決定分析物的濃度，同時（1）克服不同背景干擾訊號的影響，（2）均衡或移除不同感測器靈敏度的影響，（3）縮短（長期）連續監測處理的起始處的預熱時間，及/或（4）校準連續監測處理中的感測器的靈敏度的改變。這些及其他實施例係參照第1A圖至第8圖在下面進行描述。
針對通常在恆定施加電壓下操作的連續葡萄糖監測（CGM）生物感測器，由於目標分析物葡萄糖的酶氧化，所以連續測量來自介體的電流。實際上，儘管指稱為連續電流，但通常每3至15分鐘或以另一規律間隔來測量或感測電流。當首次將CGM感測器插入/植入使用者時，存在初始磨合時間，而可能持續30分鐘到幾小時。即使CGM感測器已經磨合，其靈敏度仍可能由於各種原因而改變。因此，需要在初始時間以及在磨合時間之後感測感測器的操作狀況，以識別其靈敏度的任何改變。
在將CGM感測器皮下插入/植入到使用者之後，CGM感測器操作係從施加電壓E 0開始。施加電壓E 0通常在介體的氧化還原穩定區域上的一點處。針對氧氣與葡萄糖氧化酶的天然介體，過氧化氫H 2O 2（酶反應的氧化產物）相對於在約100至150mM的氯化物濃度的介質中的Ag/AgCl參考電極的氧化穩定區域的範圍係約為0.5至0.8伏特。葡萄糖感測器的操作電位可以設定為處於穩定區域內的0.55至0.7伏特。
本文所述的實施例採用PPM作為針對在連續感測操作中施加到皮下生物感測器的工作電極上的恆定電壓電位的週期性擾動（例如，用於監測生物樣本分析物（例如，葡萄糖））。在連續感測操作期間（例如，連續葡萄糖監測），通常每3-15分鐘（或以一些其他頻率）取樣感測器工作電極電流，以用於葡萄糖值決定。這些電流測量係表示在連續感測操作期間用於分析物決定的初級電流及/或初級資料點。在一些實施例中，可以在每一初級電流測量之後採用探測電位調變的週期性循環，而使得一組自給電流伴隨具有關於感測器/電極狀態及/或狀況的資訊的每一初級資料點。
PPM可以包括與連續分析物監測期間通常使用的恆定電壓電位不同的一或更多個電位階躍。舉例而言，PPM可以包括在恆定電壓電位以上或以下的第一電位階躍、在恆定電壓電位以上或以下的第一電位階躍以及返回到恆定電壓電位的電位階躍、在恆定電壓電位以上及/或以下的一系列電位階躍、電壓階躍、電壓脈衝、相同或不同持續時間的脈衝、方波、正弦波、三角波、或任何其他電位調變。PPM序列的實例係圖示於第2B圖中。
如上所述，用於連續分析物感測的習知生物感測器係藉由將恆定電位施加至感測器的工作電極（WE）來進行操作。在此狀況下，將週期性記錄來自WE的電流（例如，每3-15分鐘或一些其他時間間隔）。這樣，生物感測器所產生的電流僅歸屬於分析物濃度的改變，而非施加電位的改變。亦即，避免或最小化與施加不同電位相關聯的非穩態電流。儘管此方式簡化連續感測操作，但藉由將恆定電位施加至感測器而產生的資料串流中的電流訊號提供關於感測器狀態/狀況的最小資訊。亦即，藉由將恆定電位施加至感測器而得到的感測器電流訊號幾乎沒有提供與感測器長期連續監控相關聯的議題的相關資訊（例如，批次間的靈敏度變化、由於初始訊號衰減而導致的較長預熱時間、長期監測處理中的感測器靈敏度的改變、來自背景干擾訊號變化的影響、或類似者）。
皮下植入的這種連續葡萄糖監測（CGM）感測器需要針對參考葡萄糖值的及時校正。通常，校正處理包括從指尖葡萄糖測量或毛細血管葡萄糖值中獲取血糖計（BGM）讀數，並將BGM值輸入CGM裝置，以設定CGM感測器的校正點，以用於下一個操作週期。通常，此校正處理每天進行一次，或者每天至少進行一次指尖葡萄糖測量，因為CGM感測器的靈敏度可能每天都在變化。這是確保CGM感測器系統的精確性的不方便但必要的步驟。
本文所述的實施例包括用於在施加至分析物感測器的恆定電壓的上方施加PPM的系統及方法。提供針對預測方程（例如，連接函數）將參數公式化的方法，該方法可以用於根據分析物感測器而連續準確地決定分析物濃度。在一些實施例中，採用轉換函數（例如，依據i43電流訊號或另一PPM電流訊號）以取得初始葡萄糖值，然後採用連接函數（例如，依據初級電流訊號與PPM電流訊號）以從初始葡萄糖值取得最終葡萄糖值。此外，提供用於藉由使用探測電位調變（PPM）自給訊號來決定分析物濃度的方法及系統。此類方法及系統可以決定分析物的濃度，同時（1）克服不同背景干擾訊號的影響，（2）均衡或移除不同感測器靈敏度的影響，（3）縮短（長期）連續監測處理的起始處的預熱時間，（4）校準連續監測處理中的感測器的靈敏度的改變，及/或（5）消除原位校正的需要。這些及其他實施例係參照第1A圖至第8圖在下面進行描述。
根據本揭示的一或更多個實施例，設備及方法可操作以在PPM循環期間使用從非穩態條件取樣的電流，以在連續分析物監測操作中決定分析物濃度。在PPM循環期間，將電位調變提供至感測器的恆定施加電壓。從非穩態條件導出的初級資料及/或從非穩態條件導出的PPM電流可以作為分析物濃度的指示，而相關聯PPM電流與PPM參數可以用於提供關於誤差補償的感測器及電極條件的資訊。如將在下面進行描述，使用作PPM方法操作的連續監測感測器實際上在交替的穩態（SS）與非穩態（NSS）的條件下進行操作。因此，在一些實施例中，本文描述兩個概念。首先，在非穩態條件下使用電流（例如i43（如下所述））代表在連續分析物監測操作中決定分析物濃度的不同方法。其次，在穩態（SS）與非穩態（NSS）條件之間交替以用於連續分析物監測的方法也是揭示用於分析物濃度決定的電位調變的另一態樣。
穩態條件：用於連續分析物感測的習知生物感測器在穩態條件下進行操作，穩態條件是建立在利用針對工作電極（WE）的恆定施加電位的設定時間之後的連續監測感測器穩定時。在此條件下，從藉由外膜建立的穩態擴散條件中的輸入分析物分子的恆定流動提取電流。此條件係描繪於第2A圖中。在此條件下，藉由酶層所定義的邊界結構以及外膜理論上建立邊界環境，以繪製大致藉由直線C med所定義的可測量物質或還原介體的恆定流量。當分析物濃度沒有改變時，電流與電極表面處的可測量物質的濃度梯度成比例，而進一步取決於邊界條件所定義的分析物濃度梯度。
邊界環境：第2A圖的邊界條件可以理論上理解如下：分析物濃度C outer是在與膜的外介面處的膜濃度C membrane平衡的一些值。膜內側的C membrane的下濃度指示膜係設計成減少分析物分子的流入量，而使得生物感測器在穩態條件下操作。C outer與C membrane之間的關係係大致藉由平衡常數K outer=C membrane/C outer＜1控制。進一步藉由比D outer擴散係數更低的D membrane所控制。分析物的膜滲透性P membrane=D membrane*C membrane共同定義分析物的通量。隨著分析物分子移動朝向利用酶覆蓋的電極，會被酶迅速衰減為零。同時，酶將分析物分子轉變成可以在電極處氧化的可測量物質（例如，以氧作為葡萄糖氧化酶的介體的H 2O 2）。一旦產生，可測量物質將朝向電極以及朝向膜擴散。
在完全氧化可測量物質的恆定施加電壓下，存在朝向電極的可測量物質的恆定流量。很快地建立穩態，其中電流與電極表面處的可測量物質的濃度梯度成比例（dC med/dx）。在擴散受限條件下（意指可測量物質的氧化/消耗速率最大，僅受限於可測量物質的擴散），濃度梯度C med投射至在電極表面處定義為零的直線，以及投射至在膜介面處的多個處理（例如，進入酶的分析物流量、藉由酶的分析物的消耗及轉換、及可測量物質的擴散）所達成的平衡條件所定義的點。進入膜的濃度C med係藉由擴散鬆散地定義。此穩態條件隨著外部分析物濃度的改變而動態改變。
在由PPM循環控制的操作條件下，因為邊界環境在每一非穩態電位調變循環之後恢復到穩態條件，初級資料點實際上是在穩態條件下取樣及記錄。
電位調變及非穩態條件：參照第2B圖至第2F圖，在下面描述生物感測器的非穩態行為上的電位調變的影響。第2B圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的探測電位調變（PPM）序列的實例的圖。在第2B圖中，示例性PPM序列具有六個電壓電位階躍1-6。可以使用其他數量、值、或類型的電壓電位改變。第2C圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的第2B圖的電位階躍2及3（第2D圖的電位階躍E2及E3）期間的出現在電極及其附近的邊界環境處的非穩態條件的圖。第2D圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例所實現的PPM序列的I-V曲線與單獨電位階躍的圖。第2E圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的在PPM循環之後從非穩態（NSS）條件返回至穩態（SS）條件的圖。第2F圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的PPM序列示例性實施方案的典型輸出電流與每一電位階躍中的電流的標記的圖。
參照第2B圖及第2D圖，若施加電位是從恆定電壓調變地更遠（例如，0.55至0.6V的電位階躍（第2B圖的階躍1，以及第2D圖的E 0至E 1）），但仍然在介體的氧化穩定區域（V軸上的擴散受限區域）內，則存在所產生的具有小衰減的一些有限電流。由於藉由exp（E app–E 0'）控制的不對稱穩定區域，這仍然是法拉第處理，其中E app係為施加電壓，E 0'係為表示其電化學性質的氧化還原物質形式電位。這種具有小衰減的有限電流可以指稱為穩定區域衰退電流，在穩定區域上具有稍微不同的氧化態。介體的電流與電壓關係大致繪製於第2D圖中。這樣的輸出電流的實例係於第2F圖中圖示並標記為i11、i12、及i13，而i10係為穩態條件下的初級電流。
若施加電位反轉成較低電壓，或具體為第2D圖中的從E 1至E 2，並進一步至E 3（第2B圖中的階躍2及3），則可能發生兩件事情：（1）由於較低電位，可測量物質不再在電極表面處完全氧化，（2）存在可測量物質或介體的氧化形式的部分還原，而產生負電流。這兩個事件的組合效應在電極表面處及附近累積過量的可測量物質。因此，濃度分佈曲線從電極表面處的達到零的直線條件中斷。此條件係指稱為第2C圖所示的非穩態，其中C med在電極表面處不為零。在針對第2B圖的階躍2及3的第2F圖中，這種影響的輸出電流係圖示為負的，並標記為為i21、i22、i23以及i31、i32、i33。負電流表明從高到低的電位階躍的部分還原。若處理很短，並且膜的內側及外側的邊界環境（C membrane與C outer）基本上保持不變，則穩態條件的破壞僅發生在電極表面附近。
NSS與SS條件的交替：當電位在第2B圖的階躍4中再次反轉（第2D圖所示的E 3至E 2），累積的可測量物質的一部分被消耗，其中氧化處於較高電位E 2所設定的較高速率。即使E 2不在氧化還原物質的穩定區域處，此階躍亦提供可測量物質的突然消耗，並從非穩態濃度產生電流輸出的跳躍，而因此提供濃度的強指示。第2B圖的階躍5（第2D圖所示的E 2至E 1）進一步完成過量物質的非穩態氧化，以將感測器再次定位於穩定區域上的操作電位。第2B圖的階躍6採取負的穩定區域衰退階躍，以返回至原始電位，以導致在下一個電位調變循環之前恢復穩態條件。這樣的條件係描繪於第2E圖，這在理論上與第2A圖相同。因此，當循環PPM被重複時，穩態條件與非穩態條件交替，以提供用於分析物濃度決定的訊號。
如上所述的PPM方法提供初級資料，以作為分析物濃度的指示（儘管PPM電流（例如，i43）可以提供類似資訊），而相關聯PPM電流與PPM參數係為提供關於感測器與電極狀態補償的資訊的參數。PPM序列與輸出電流分佈曲線的實例都在反轉回到高之前具有從高到低的電位階躍，而因此具有穩態與非穩態條件的交替。
在連續監測的穩態條件下操作的一個缺點在於能夠穿過膜並且可以在電極表面處氧化的其他化學物質亦在每一取樣時間處對於整體電流具有貢獻。這些可氧化物質並非目標分析物，而因此是對於整體訊號具有貢獻的干擾物質。因此，連續分析物感測的主要問題在於感測器的輸出電流的背景效應。此處提供說明此背景訊號效應的實例。
在第3A圖中，根據本文所提供的實施例，展示來自利用PPM方法操作的感測器以及利用恆定施加電壓的習知操作的感測器的電流。這些感測器在四組五種葡萄糖溶液中進行體外測試，其中葡萄糖溶液是處於表示背景訊號的乙醯氨酚的四個不同等級處：0.2mg/dL、0.6mg/dL、1.2mg/dL、及1.8mg/dL。0.2mg/dL的乙醯氨酚濃度係視為等同於干擾背景訊號的正常等級，而0.6mg/dL係視為高等級。1.2與1.8mg/dL的乙醯氨酚濃度係視為極高等級。針對具有不同背景乙醯氨酚的線性度研究，五種葡萄糖濃度係為50、100、200、300、及450mg/dL。
相對於來自無PPM（NPPM或NP（為了簡潔））與PPM（PP（為了簡潔））偏差方法的初級資料點的葡萄糖濃度的回應係分別圖示於第3B圖及第3C圖中。如圖所示，對於NPPM與PPM方法而言，截距所指示的乙醯氨酚的不同背景等級的影響幾乎相同。來自在穩態條件下的NPPM感測器操作的初級資料點展示所添加的乙醯氨酚的等級的截距的依賴性，具有不同截取等級的PPM初級資料點的此結果間接展示來自PPM方法的初級資料點也是來自穩態條件，而NPPM方法也相同。
另一方面，如第3D圖所示，當使用非穩態電流（例如，i43（來自第2F圖所示的第四電位調變階躍的最後取樣電流））來指示葡萄糖濃度時，乙醯氨酚的四個不同等級處的四個線段的截距幾乎相同。NSS電流i43的線性訊號從跨越背景訊號濃度9倍的範圍（0.2至0.6至1.2至1.8mg/dL的乙醯氨酚的範圍）的四個線段折疊進入一個線段。可替代地，可以藉由採用利用PPM方法的穩態（SS）電流i10以及使用藉由具有來自PPM參數的輸入的迴歸所決定的預測方程來實現折疊四個線段的此結果。此外，在生物感測器的分析物濃度的連續監測中，穩態與非穩態條件的交替建立用於分析物訊號的重複/連續操作模式，以在每一NSS-SS循環處進行量化。因此，無干擾條件持續維持，以針對分析物濃度決定提供更好的訊號的基礎。
藉由非穩態訊號/參數的分析物濃度決定的優點在於明顯移除來自樣品中的不同等級的可氧化物質的分析物訊號的背景影響。因此，分析物濃度的非穩態決定的方法代表一種不同且獨特的連續分析物監測的方式。來自NSS條件的無干擾訊號將在迴歸中投入更多資源（參數項），以進一步增加準確性。
如第4A圖及第4B圖所示，用於分析物濃度決定的NSS訊號的另一優點在於顯著降低連續監測感測器的電流中的初始衰減。第4A圖比較來自體外線性測試的單一感測器的穩態電流i10與非穩態電流i43。為了比較初始衰減的影響，i10及i43電流系列在前60分鐘內的電流藉由第一電流取樣進行標準化。第4B圖展示來自SS（N-i10）與NSS（N-i43）電流的標準化電流，以及來自七個不同CGM感測器的這兩組電流的平均值（Avg-i10，Avg-i43）。如圖所示，i43電流的初始衰減遠小於i10電流的衰減。亦即，NSS電流比SS電流更不易受到初始衰減的影響。平均來說，SS電流在體外測試中的前30分鐘下降30％，而NSS電流僅下降10％。這種較小的初始衰減將轉換成連續監測感測器的短預熱時間。
給定體外與體內靈敏度之間的一對一相關性的不確定性，本文揭示藉由將統一「轉換函數」施加至感測器回應的大範圍的資料，然後施加「連接函數」或統一校正的方法以將葡萄糖誤差減少到窄帶的將體外葡萄糖連接至體內葡萄糖的方法。統一轉換函數計算原始或「初始」葡萄糖值G raw=f（訊號），其中訊號係為所測量的電流訊號（或從一或更多個所測量的電流訊號導出的參數），而f可以是線性或非線性函數。當轉換函數f係為非線性時，則不應用靈敏度或回應斜率（如下所述）。
在其最簡單的形式中，統一轉換函數可以是所測量的電流訊號與從體外測試資料取得的參考葡萄糖等級之間的線性關係。舉例而言，統一轉換函數可以是葡萄糖訊號（例如，Iw-Ib、i43、或另一PPM電流訊號）、斜率、及參考葡萄糖G ref之間的線性關係： 訊號=斜率*G ref而使得 G ref=訊號/斜率 其中斜率表示複合斜率（斜率 複合），亦指稱為統一複合斜率，如下所述。然後，可以使用上述關係來計算CGM期間的初始或原始葡萄糖G raw： G raw=訊號/斜率 複合
如上所述，PPM電流訊號可能對干擾效應不太靈敏，並且呈現較低的預熱靈敏度。針對此理由，在本文所提供的一些實施例中，統一複合斜率可以根據PPM電流訊號（例如，i43或其他合適的PPM電流訊號）來決定。舉例而言，第4C圖展示根據本文所提供的實施例的使用10個不同感測器的體外線性測試的i43電流與參考葡萄糖的關係。在15天的長期研究中，每一感測器具有50、100、200、300、450mg/dL的葡萄糖的3至6次的線性測試。舉例而言，根據此資料，可以使用線性迴歸來發展轉換函數。第4C圖中的資料的線性迴歸擬合產生i43=0.0801*Gref+12.713。基於此，採用i43=0.0805*Gref+12的關係，以產生轉換函數G_raw=（i43-12）/0.0805。可以使用其他關係。應注意，可以使用初級資料（i10）的Iw-Ib的等效形式。然而，由於i43對於來自其他干擾物質的干擾效應相對不受影響，因此在此實例中並未使用背景扣除。
在一些實施例中，可以採用非線性轉換函數（例如，多項式）（例如，以更好地擬合感測器的不同回應），而不是使用線性轉換函數。
在上述實例中，此實例中的統一複合斜率係為.0805。如第4C圖所示，此複合斜率係從資料總體的中心的角度預先選擇，但亦可能與每個感測器製造規範的整個回應組體的細分有關。因為沒有用於針對每一感測器計算葡萄糖的一對一對應斜率，也沒有用於15天監測期間的稍後回應的單獨斜率，用於計算G raw的統一複合斜率使得％偏差值更加分散。然而，若連接函數被施加至單獨誤差（％偏差=100％*ΔG/G=100％*（G raw-G ref）/G ref）以取得葡萄糖的窄帶，則單一轉換讓體外至體內的連接變得簡單，而不需要校正。依據ΔG/G raw值而從PPM參數導出此連接函數。藉由縮窄來自G raw的誤差帶，連接函數係指稱為連接體外與體內而不需要校正的連接函數，這意指將感測器的所有回應容納至誤差的窄帶。
當連接函數在沒有校正的情況下將預測的體內葡萄糖值提供至誤差的窄帶時，連接函數係稱為從體外葡萄糖到體內葡萄糖的大範圍連接。在此上下文中，並不尋求建立體外靈敏度與體內靈敏度的一對一對應關係。相反地，只要感測器回應於葡萄糖，連接函數就會在靈敏度範圍內提供來自感測器的葡萄糖值。回應可以是線性的，也可以是非線性的。
利用來自PPM電流的關於CGM感測器的豐富資訊的優點在於，此函數係從PPM電流與相關聯參數所導出。當週期循環中的每一回應資料點藉由複合轉換函數轉換成葡萄糖值G raw時，存在與其相關聯的誤差或％偏差ΔG/G raw=（G raw-G ref）/G ref。藉由設定G connect=G ref，則G connect=G raw/（1+ΔG/G raw）=G raw/（1+連接函數），其中連接函數=ΔG/G raw= f（PPM參數）。導出連接函數的一種方法是藉由將相對誤差ΔG/G raw設定成多變量迴歸與來自PPM參數的輸入參數的目標。
附加PPM參數可以包括標準化PPM電流ni11=i11/i10、ni12=i12/i10、...、ni63=i63/i10、相對差異d11=（i11-i12）/i10、d12=（i12-i13）/i10、d21=（i21-i22）/i10、d22=（i22-i23）/i10、...、d61=（i61-i62）/i10、d62=（i62-i63）/i10、每一PPM電位階躍的平均電流av1=（i11+i12+i13）/3、av2=（i21+i22+i23）/3、...，以及其比率av12=av1/av2等。
概括地說，在一些實施例中，i43電流可以用於轉換函數的一部分，以將原始電流訊號轉換成原始或初始葡萄糖值G raw。舉例而言，G raw可以計算為： G raw=（i43-12.0）/0.0805 可以使用G raw與i43（或其他PPM電流訊號）之間的其他關係。
一旦已知G raw，則可以採用連接函數來計算補償或最終葡萄糖訊號或濃度G comp。舉例而言，可以使用作為輸入參數的SS訊號（i10）與NSS訊號（PPM訊號）與作為多變量迴歸的目標的相對誤差ΔG/G raw而從體外資料導出連接函數。下面提供示例性連接函數CF。應理解，可以使用其他數量及/或類型的項。 CF=24.53135+0.510036*ni53-9.90634*R53+7.22965*z43-5.602442*y51+.049372*GR1+0.143765*GR3-4.875524*R61R53-19.98925*R65R52-8.59255*R51R32+.348577*R54R41-.497589*R54R42-.08465*GR61R53+.013702*GR63R52-.0270023*GR64R41-.115267*GR51R52+.018377*GR51R43-.019587*GR54R43...-.0339635*Gy61y65-.123701*Gy61y52+.129388*Gy61y42+.079116*Gy63y42+.054673*Gy63y31-.03599*Gy65y32-0.001983*Gy51y43-.0494*Gy31y32+59.1546*R61z32+18.9493*R65z53-22.5024*R65z54+78.2594*R65z42+7.022692*R53z41+10.90881*R53z42-8.280324*R41z42+.070284*GR65z53+.077797*GR51z42...-.022664*Gz61y52+.048962*Gz63y54+.015388*Gz63y43-.025835*Gz64y32-.002533*Gz51y43+.004559*Gz53y32+.00254*Gz54y43-.000884*Gz41y43-1.17164*d61-.006599*Gd32+.005669*Gd41+6.849786*d11d31-.939887*d21d51-.072769*d31d42+.162176*d32d61-3.714043*d42d51...
舉例而言，用於連接函數CF的輸入參數例如可以是下列類型。
探測電流：探測電位調變電流i11、i12、i13、…、i61、i62、i63，其中ixy格式的第一數字（x）表示電位階躍，而第二數字（y）表示在施加電位階躍（例如，第一測量、第二測量、或第三測量）之後所進行的哪一次電流測量。
R參數：藉由一個電位階躍內的最終ppm電流除以最初ppm電流來計算這些比率。舉例而言，R1=i13/i11、R2=i23/i21、R3=i33/i31、R4=i43/i41、R5=i53/i51、及R6=i63/i61。
X型參數： 此類型的參數的一般格式係藉由將較晚的電位階躍的最終ppm電流除以較早的電位階躍的最終ppm電流來給定。舉例而言，參數x61係藉由i63/i13來決定，其中i63係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的最終ppm電流，而i13係為階躍1的最終ppm電流。此外，x61=i63/i13、x62=i63/i23、x63=i63/i33、x64=i63/i43、x65=i63/i53、x51=i53/i13、x52=i53/i23、x53=i53/i33、x54=i53/i43、x41=i43/i13、x42=i43/i23、x43=i43/i33、x31=i33/i13、x32=i33/i23、及x21=i23/i13。
Y型參數：此類型的參數的一般格式係藉由將較晚的電位階躍的最終ppm電流除以較早的電位階躍的最初ppm電流來給定。舉例而言，參數y61係藉由i63/i11來決定，其中i63係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的最終ppm電流，而i11係為階躍1的最初ppm電流。此外，y61=i63/i11、y62=i63/i21、y63=i63/i31、y64=i63/i41、y65=i63/i51、y51=i53/i11、y52=i53/i21、y53=i53/i31、y54=i53/i41、y41=i43/i11、y42=i43/i21、y43=i43/i31、y31=i33/i11、y32=i33/i21、及y21=i23/i11。
Z型參數：此類型的參數的一般格式係藉由將較晚的電位階躍的最初ppm電流除以較早的電位階躍的最終ppm電流來給定。舉例而言，參數z61係藉由i61/i13來決定，其中i61係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的最初ppm電流，而i13係為階躍1的最終ppm電流。此外，z61=i61/i13、z62=i61/i23、z63=i61/i33、z64=i61/i43、z65=i61/i53、z51=i51/i13、z52=i51/i23、z53=i51/i33、z54=i51/i43、z41=i41/i13、z42=i41/i23、z43=i41/i33、z31=i31/i13、z32=i31/i23、及z21=i21/i13。
附加項包括標準化電流：ni11=i11/i10、ni12=i12/i10...，相對差異：d11=（i11-i12）/i10、d12=（i12-i13）/i10...，每一PPM電位階躍的平均電流av1=（i11+i12+i13）/3、av2=（i21+i22+i23）/3、...，以及平均電流比av12=av1/av2、av23=av2/av3...其他雜項包括GR1=Graw*R1、Gz61=Graw*z61、Gy52=Graw*y52...、R63R51=R63/R51、R64R43=R64/R43...、z64z42=z64/z42、z65z43=z65/z43...、d11d31=d11/d31、d12d32=d12/d32...、Gz61y52=G*z61/y52...、等。
亦可以使用其他類型的參數（例如，具有等效或類似資訊的ppm電流差或相對差，或是中等ppm電流的比率）。
因此，NSS電流i43可以用於指示原始葡萄糖分析物濃度，而連接函數可以與根據i43的原始葡萄糖分析物濃度一起使用，以連接體外與體內葡萄糖。針對G raw的轉換函數與針對G comp的連接函數的補償的結果係概略於表1中，表1展示SS訊號與NSS訊號二者等效收斂至最終分析物濃度的窄誤差帶。結果展示i43可以作為分析物指示訊號，並且能夠藉由連接函數將分散的回應收斂至葡萄糖值的窄帶。 表1：根據i10、i43的G raw與G comp的概略 用於體外資料集
    G raw G comp
指示   ％偏差 ％-MARD ％偏差 ％-MARD ±15％ ±20%
i10（Iw-Ib） 平均數 -10.67 20.17 0.12 3.75 98.5 99.8
  SD 21.11   5.05      
i43（NSS） 平均數 3.66 25.25 2.08 4.11 97.6 99.2
    33.20   5.34      
在一個實施例中，藉由G connect=G raw/（1+連接函數）提供連接函數，其中藉由多變量迴歸導出連接函數=f（PPM參數），而使得偏離複合轉換函數（例如，斜率 複合）的誤差減少/最小化，以產生誤差的窄帶內的葡萄糖值。在另一實施例中，連接函數只是藉由將G Ref設定為具有來自PPM輸入參數的多變量迴歸的迴歸目標的預測方程。
在一些實施例中，PPM循環或序列係設計成不會超過初級資料循環的時間的一半（例如，3-5分鐘），以允許具有足夠的時間將恆定電壓施加至穩態條件的工作電極，以在記錄下一個初級資料點之前恢復。在一些實施例中，PPM循環可以是約1至90秒的數量級，或者不超過常規的180秒初級資料循環的50％。
在一或更多個實施例中，PPM循環可以是約10至40秒，及/或包括圍繞介體的氧化還原平台的一個以上的調變電位階躍。在一些實施例中，PPM序列可以是常規初級資料點循環的10至20％的數量級。舉例而言，當常規初級資料點循環係為180秒（3分鐘）時，36秒的PPM循環係為初級資料點循環的20％。初級資料循環的剩餘時間允許在恆定施加電壓下恢復穩態條件。對於PPM循環中的電位階躍而言，持續時間係為瞬態，而使得這些電位階躍所建立的可測量物質的邊界條件是非穩態的。因此，在一些實施例中，每一電位階躍可以是約1至15秒，而在其他實施例中可以是約3至10秒，並且在又其他實施例中可以是約4至6秒。
在一些實施例中，探測電位調變可以階躍進入非擴散限制氧化還原條件的電位區域，或介體的動力學區域（意指輸出電流係取決於施加電壓，其中較高的施加電壓產生來自電極的較高的輸出電流）。舉例而言，第2D圖的階躍E2及E3（第2B圖的階躍2及3）係為產生來自電極的非穩態輸出電流的介體動力學區域中的兩個電位階躍。在電位階躍反轉時，恢復相同幅度的施加電壓E2及E1，以探測來自電極的非穩態輸出電流。
可以採用出現非穩態條件的不同實施例。舉例而言，非穩態條件亦可以藉由一個階躍直接探測至目標電位E2，返回至起始電位E1，然後第二探測電位階躍直接進入具有不同非穩態條件的動力學區域中的不同電位E3，然後直接返回至起始電位E1。目的係為對施加電位進行調變，以在電極表面處的可測量物質建立穩態與非穩態條件的交替，而藉此可以使用來自非穩態的訊號來決定分析物濃度。
第5A圖圖示根據本文所提供的實施例的示例性CGM裝置500的高階方塊圖。儘管在第5A圖中未圖示，但應理解，各種電子部件及/或電路經配置以耦接至功率供應器（例如但不限於電池）。CGM裝置500包括可經配置以耦接至CGM感測器504的偏壓電路502。偏壓電路502可經配置以透過CGM感測器504將偏壓電壓（例如，連續DC偏壓）施加至包含分析物的流體。在此示例性實施例中，包含分析物的流體可以是人體間質流體，並且可以將偏壓電壓施加至CGM感測器504的一或更多個電極505（例如，工作電極、背景電極等）。
偏壓電路502亦可經配置以將如第2B圖所示的PPM序列或另一PPM序列施加至CGM感測器504。舉例而言，可以在最初及/或中間時間週期處應用PPM序列，或者針對每一初級資料點應用PPM序列。舉例而言，可以在測量初級資料點之前、之後、或之前及之後施加PPM序列。
在一些實施例中，CGM感測器504可以包括二個電極，並且可以跨越該對電極施加偏壓電壓及探測電位調變。在這種情況下，可以測量通過CGM感測器504的電流。在其他實施例中，CGM感測器504可以包括三個電極（例如，工作電極、反向電極、及參考電極）。舉例而言，在這種情況下，可以在工作電極與參考電極之間施加偏壓電壓及探測電位調變，並且可以測量通過工作電極的電流。CGM感測器504包括在還原氧化反應中與包含葡萄糖的溶液反應的化學物質，而影響CGM感測器504的電荷載流子的濃度與時間相關阻抗。示例性化學物質包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、或類似者。在一些實施例中，可以採用介體（例如，鐵氰化物或二茂鐵）。
舉例而言，藉由偏壓電路502產生及/或施加的連續偏壓電壓相對於參考電極的範圍可以是約0.1伏特至1伏特。可以使用其他偏壓電壓。先前已描述示例性PPM值。
回應於PPM與恆定偏壓電壓，在包含分析物的流體中通過CGM感測器504的PPM電流與非PPM（NPPM）電流可以從CGM感測器504傳輸到電流測量（I meas）電路506（亦指稱為電流感測電路）。電流測量電路506可以經配置以感測及/或記錄具有指示從CGM感測器504傳輸的電流的量值的量值的電流測量訊號（例如，使用合適的電流對電壓轉換器（CVC））。在一些實施例中，電流測量電路506可以包括從CGM感測器504傳輸的電流所流經的具有已知標稱值與已知標稱精度（例如，在一些實施例中為0.1％至5％，或者甚至小於0.1％）的電阻。跨越電流測量電路506的電阻而產生的電壓係代表電流的量值，並且可以指稱為電流測量訊號（或原始葡萄糖訊號Signal Raw）。
在一些實施例中，取樣電路508可以耦接至電流測量電路506，並且可以經配置以針對電流測量訊號進行取樣。取樣電路508可以產生表示電流測量訊號（例如，數位化葡萄糖訊號）的數位化時域取樣資料。舉例而言，取樣電路508可以是任何合適的A/D轉換器電路，而經配置以接收電流測量訊號（類比訊號），並轉換成具有期望數量的位元作為輸出的數位訊號。在一些實施例中，藉由取樣電路508輸出的位元數量可以是十六位元，但是在其他實施例中可以使用更多或更少的位元數量。在一些實施例中，取樣電路508可以利用約每秒10個樣本到每秒1000個樣本的範圍的取樣率來針對電流測量訊號進行取樣。可以使用更快或更慢的取樣率。舉例而言，可以使用例如約10kHz至100kHz的取樣率，並進行下取樣以進一步減少訊號雜訊比率。可以採用任何合適的取樣電路。
仍然參照第5A圖，處理器510可以耦接至取樣電路508，並且可以進一步耦接至記憶體512。在一些實施例中，處理器510與取樣電路508經配置以經由有線路徑直接相互通訊（例如，經由序列或並列連接）。在其他實施例中，可以藉由記憶體512實現處理器510與取樣電路508的耦接。在此佈置中，取樣電路508將數位資料寫入記憶體512，而處理器510從記憶體512讀取數位資料。
記憶體512可以具有儲存其中一或更多個預測方程514（例如，一或更多個連接函數），以用於依據初級資料點（NPPM電流）與PPM電流（來自電流測量電路506及/或取樣電路508）來決定葡萄糖值。舉例而言，在一些實施例中，二或更多個預測方程可以儲存在記憶體512中，每一者係與CGM收集資料的不同區段（時間週期）一起使用。在一些實施例中，記憶體512可以包括依據藉由施加至參考感測器的恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的PPM序列的應用所產生的複數個PPM電流訊號的預測方程（例如，連接函數）。
附加或可替代地，記憶體512可以具有儲存其中的在如前所述的原位校正期間使用的依據PPM電流而計算出的校正指數。
記憶體512亦可以具有儲存其中的複數個指令。在各種實施例中，處理器510可以是計算資源，例如但不限於微處理器、微控制器、嵌入式微控制器、數位訊號處理器（DSP）、經配置以作為微控制器的現場可程式化邏輯閘陣列（FPGA）、或類似者。
在一些實施例中，儲存在記憶體512中的複數個指令可以包括在藉由處理器510執行時使處理器510執行以下操作：（a）使CGM裝置500（經由偏壓電路502、CGM感測器504、電流測量電路506、及/或取樣電路508）測量來自組織液的電流訊號（例如，初級電流訊號與PPM電流訊號）；（b）將電流訊號儲存在記憶體512中；（c）根據PPM序列內的不同脈衝、電壓階躍、或其他電壓改變來計算預測方程（例如，轉換及/或連接函數）參數（例如，電流的比率（及/或其他關係））；（d）採用所計算的預測方程（例如，轉換及/或連接函數）參數以使用預測方程（例如，轉換及/或連接函數）來計算葡萄糖值（例如，濃度）；及/或（e）將葡萄糖值傳送至使用者。
記憶體512可以是任何合適類型的記憶體，例如但不限於揮發性記憶體及/或非揮發性記憶體中之一或更多者。揮發性記憶體可以包括但不限於靜態隨機存取記憶體（SRAM）或動態隨機存取記憶體（DRAM）。非揮發性記憶體可以包括但不限於電子可程式化唯讀記憶體（EPROM）、電子可移除可程式化唯讀記憶體（EEPROM）、快閃記憶體（例如，NOR或NAND配置中之任一者、及/或堆疊或平面佈置中之任一者、及/或單層單元（SLC）、多層單元（MLC）、或組合SLC/MLC佈置中之任一者中的EEPROM類型）、電阻式記憶體、阻絲記憶體、金屬氧化物記憶體、相變化記憶體（例如，硫屬化合物記憶體）、或磁記憶體。記憶體512可以封裝成例如單一晶片或多個晶片。在一些實施例中，記憶體512可以與一或更多個其他電路一起嵌入積體電路（例如，專用積體電路（ASIC））。
如上所述，記憶體512可以具有儲存其中的複數個指令，當藉由處理器510執行時，使處理器510執行由所儲存的複數個指令中之一或更多者指定的各種動作。記憶體512可以進一步具有針對一或更多個「草稿」儲存區域所保留的部分，而可以回應於複數個指令中的一或更多個指令的執行而藉由處理器510用於讀取或寫入操作。
在第5A圖的實施例中，可以將偏壓電路502、CGM感測器504、電流測量電路506、取樣電路508、處理器510、及包括預測方程514的記憶體512設置在CGM裝置500的可穿戴感測器部分516內。在一些實施例中，可穿戴感測器部分516可以包括用於顯示資訊（例如，葡萄糖濃度資訊）的顯示器517（例如，不使用外部裝備）。顯示器517可以是人類可感知的顯示器的任何合適類型，例如但不限於液晶顯示器（LCD）、發光二極體（LED）顯示器、或有機發光二極體（OLED）顯示器。
仍然參照第5A圖，CGM裝置500可以進一步包括可攜式使用者裝置部分518。處理器520與顯示器522可以設置在可攜式使用者裝置部分518內。顯示器522可以耦接至處理器520。處理器520可以控制顯示器522所顯示的文本或圖像。可穿戴式感測器部分516與可攜式使用者裝置部分518可以通訊耦接。舉例而言，在一些實施例中，可以藉由經由發射器電路及/或接收器電路的無線通訊實現可穿戴式感測器部分516與可攜式使用者裝置部分518的通訊耦接（例如，可穿戴式感測器部分516中的發射/接收電路TxRx 524a以及可攜式使用者裝置518中的接收/接收電路TxRx 524b）。這樣的無線通訊可以藉由任何適當的方式進行，包括但不限於標準式通訊協定（例如，藍牙®通訊協定）。可替代地，在各種實施例中，可穿戴式感測器部分516與可攜式使用者裝置部分518之間的無線通訊可以藉由近場通訊（NFC）、射頻（RF）通訊、紅外線（IR）通訊、或光學通訊進行。在一些實施例中，可穿戴感測器部分516與可攜式使用者裝置部分518可以藉由一或更多條接線連接。
顯示器522可以是人類可感知的顯示器的任何合適類型，例如但不限於液晶顯示器（LCD）、發光二極體（LED）顯示器、或有機發光二極體（OLED）顯示器。
現在參照第5B圖，圖示與第5A圖所示的實施例類似的示例性CGM裝置550，但是具有不同的部件分配。在CGM裝置550中，可穿戴感測器部分516包括耦接至CGM感測器504的偏壓電路502以及耦接至CGM感測器504的電流測量電路506。CGM裝置550的可攜式使用者裝置部分518包括耦接至處理器520的取樣電路508以及耦接至處理器520的顯示器522。處理器520進一步耦接至記憶體512，記憶體512可以包括儲存其中的預測方程514。舉例而言，在一些實施例中，CGM裝置550中的處理器520亦可以執行第5A圖的CGM裝置500的處理器510所執行的先前描述的功能。相較於第5A圖的CGM裝置500，因為不包括取樣電路508、處理器510、記憶體512等，CGM裝置550的可穿戴感測器部分516可以更小更輕，並因此更具侵入性。可以採用其他部件配置。舉例而言，作為第5B圖的CGM裝置550的變化，取樣電路508可以保留在可穿戴感測器部分516上（而使得可攜式使用者裝置518從可穿戴感測器部分516接收數位化葡萄糖訊號）。
第6圖係為根據本文所提供的實施例的示例性葡萄糖感測器504的示意性側視圖。在一些實施例中，葡萄糖感測器504可以包括工作電極602、參考電極604、反向電極606、及背景電極608。工作電極可以包括利用化學物質塗佈的導電層，該化學物質在還原氧化反應中與包含葡萄糖的溶液反應（而影響CGM感測器504的電荷載流子的濃度與時間相關阻抗）。在一些實施例中，工作電極可以由鉑或表面粗糙化的鉑形成。可以使用其他工作電極材料。用於工作電極602的示例性化學催化劑（例如，酶）包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、或類似者。舉例而言，酶組成物可以藉由交聯劑（例如，戊二醛）固定在電極表面上。可以將外膜層施加到酶層上，以保護包括電極與酶層的整個內部組成物。在一些實施例中，可以採用介體（例如，鐵氰化物或二茂鐵）。可以使用其他化學催化劑及/或介體。
在一些實施例中，參考電極604可以由Ag/AgCl形成。反向電極606及/或背景電極608可以形成適當的導體（例如，鉑、金、鈀、或類似者）。其他材料可以作為參考電極、反向電極、及/或背景電極。在一些實施例中，背景電極608可以與工作電極602相同，但是沒有化學催化劑與介體。反向電極606可以藉由隔離層610（例如，聚醯亞胺或另一合適的材料）與其他電極隔離。
第7圖圖示根據本文所提供的實施例的在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的示例性方法700。在一些實施例中，在方塊702中，方法700包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置（例如，CGM裝置500）。在方塊704中，方法700包括以下步驟：將恆定電壓電位施加至感測器（例如，約0.55伏特或另一合適的電壓）。在方塊706中，方法700包括以下步驟：測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中。在方塊708中，方法700包括以下步驟：將探測電位調變序列（例如，如第2B圖所示，或另一合適的PPM序列）施加至感測器。在方塊710中，方法700包括以下步驟：測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中。方法700進一步包括以下步驟：在方塊712中，依據所測量的探測電位調變電流訊號（例如，i43或另一PPM電流訊號）來決定轉換函數值；在方塊714中，依據轉換函數值（例如，G raw）來決定初始葡萄糖濃度；在方塊716中，依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值；以及在方塊718中，依據初始葡萄糖濃度及連接函數值來決定最終葡萄糖濃度（例如，G comp）。
第8圖圖示根據本文所提供的實施例的在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的另一示例性方法800。在一些實施例中，在方塊802中，方法800包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置。在方塊804中，方法800包括以下步驟：將恆定電壓電位施加至感測器。在方塊806中，方法800包括以下步驟：測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中。在方塊808中，方法800包括以下步驟：將探測電位調變序列施加至感測器。在方塊810中，方法800包括以下步驟：測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中。在方塊812中，方法800包括以下步驟：依據轉換函數及所測量的探測電位調變電流訊號來決定初始葡萄糖濃度。在方塊814中，方法800包括以下步驟：依據初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定連接函數值。在方塊816中，方法800包括以下步驟：依據初始葡萄糖濃度與連接函數值來決定最終葡萄糖濃度。
應注意，一些實施例或其部分可以作為電腦程式產品或軟體來提供，電腦程式產品或軟體可以包括其上儲存非暫態指令的機器可讀取媒體，其可以用於針對電腦系統、控制器、或其他電子裝置進行程式化，以執行根據一或更多個實施例的處理。
儘管本揭示易於進行各種修改及替代形式，但具體方法及設備實施例已經藉由實例之方式在圖式中展示並在本文中詳細描述。然而，應理解，本文所揭示的特定方法及設備並非意欲限制本揭示或申請專利範圍。
500:CGM裝置 502:偏壓電路 504:CGM感測器 5105:電極 506:電流測量電路 508:取樣電路 510:處理器 512:記憶體 514:方程 516:可穿戴感測器部分 517:顯示器 518:可攜式使用者裝置部分 520:處理器 522:顯示器 524a:接收/接收電路 524b:接收/接收電路 550:CGM裝置 602:工作電極 604:參考電極 606:反向電極 608:背景電極 610:隔離層 700:方法 702:方塊 704:方塊 706:方塊 708:方塊 710:方塊 712:方塊 714:方塊 716:方塊 718:方塊 800:方法 802:方塊 804:方塊 806:方塊 808:方塊 810:方塊 812:方塊 814:方塊 816:方塊
下面所述的圖式僅用於說明目的，不一定按照比例繪製。因此，圖式及實施方式本質上應視為說明性，而非限制性。圖式並非意欲以任何方式限制本揭示的範圍。
第1A圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的用於連續葡萄糖監測（CGM）感測器的施加電壓E 0與時間的關係圖。
第1B圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的用於第1A圖的CGM感測器的探測電位調變（PPM）序列的電流分佈曲線的圖。
第2A圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的出現在電極及其附近的邊界環境處的穩態條件的圖。
第2B圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的探測電位調變（PPM）序列的實例的圖。
第2C圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的E2及E3電位階躍期間的出現在電極及其附近的邊界環境處的非穩態條件的圖。
第2D圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例所實現的PPM序列的I-V曲線與單獨電位階躍的圖。
第2E圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的在PPM循環之後從非穩態（NSS）條件返回至穩態（SS）條件的圖。
第2F圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的PPM序列的電流實施方案的典型輸出電流與每一電位階躍中的電流的標記的圖。
第3A圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的使用PPM方法及非PPM（NPPM）方法的具有四個等級的乙醯氨酚的線性測試中的初級資料點的時間電流分佈曲線的圖。
第3B圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的使用PPM方法的具有四個等級的乙醯氨酚的線性測試中的在對葡萄糖的非PPM施加電壓下的初級電流回應的圖。
第3C圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的相同測試中的在對葡萄糖的PPM施加電壓下的初級電流回應的圖。
第3D圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的相同測試中的具有在對葡萄糖的的PPM電流i43回應的四個等級的乙醯氨酚處的線性的PPM施加電壓下的i43電流回應線段的圖。
第4A圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的使用PPM方法的線性測試中的SS電流i10與NSS電流i43的初始電流分佈曲線的圖。
第4B圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的來自7個不同感測器的單獨標準化SS電流i10與標準化NSS電流i43以及這兩個群組的前60分鐘的平均電流的圖。
第4C圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的使用10個不同感測器的體外線性測試的i43電流與參考葡萄糖的關係。
第5A圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的示例性CGM裝置的高階方塊圖。
第5B圖圖示根據本揭示的一或更多個實施例的另一示例性CGM裝置的高階方塊圖。
第6圖係為根據本揭示的一或更多個實施例的示例性葡萄糖感測器的示意性側視圖。
第7圖圖示根據本文所提供的實施例的在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的示例性方法。
第8圖圖示根據本文所提供的實施例的在CGM測量期間決定葡萄糖值的另一示例性方法。
國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無
700:方法
702:方塊
704:方塊
706:方塊
708:方塊
710:方塊
712:方塊
714:方塊
716:方塊
718:方塊

Claims (20)

  1. 一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法，包含以下步驟： 提供一CGM裝置，包括一感測器、一記憶體、及一處理器； 將一恆定電壓電位施加至該感測器； 測量由該恆定電壓電位所產生的一初級電流訊號，以及將所測量的該初級電流訊號儲存在該記憶體中； 將一探測電位調變序列施加至該感測器； 測量由該探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在該記憶體中； 依據一轉換函數及所測量的一探測電位調變電流訊號來決定一初始葡萄糖濃度； 依據該初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定一連接函數值；以及 依據該初始葡萄糖濃度與該連接函數值來決定一最終葡萄糖濃度。
  2. 如請求項1所述的方法，其中施加一探測電位調變序列之步驟包含以下步驟：提供大於該恆定電壓電位的一第一電壓電位、少於該恆定電壓電位的一第二電壓電位、少於該第二電壓電位的一第三電壓電位、及大於該第三電壓電位的一第四電壓電位。
  3. 如請求項2所述的方法，其中依據一轉換函數及所測量的一探測電位調變電流訊號來決定該初始葡萄糖濃度之步驟包含以下步驟：依據一轉換函數及在該第四電壓電位期間所測量的一探測電位調變電流訊號來決定該初始葡萄糖濃度。
  4. 如請求項3所述的方法，其中在該第四電壓電位期間所測量的該探測電位調變電流訊號係為在該第四電壓電位期間所測量的一最終探測電位調變電流訊號。
  5. 如請求項1所述的方法，其中該等初級電流訊號與探測電位調變電流訊號係為工作電極電流訊號。
  6. 如請求項1所述的方法，其中每3分鐘至每15分鐘測量初級電流訊號。
  7. 如請求項1所述的方法，其中該探測電位調變序列包括四或更多個電壓階躍。
  8. 一種連續葡萄糖監測（CGM）裝置，包含： 一可穿戴部分，具有： 一感測器，經配置以從組織液產生電流訊號； 一處理器； 一記憶體，耦接至該處理器；以及 發射器電路，耦接至該處理器； 其中該記憶體包括依據藉由施加至一參考感測器的一恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的一探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的一連接函數； 其中該記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，該等電腦程式代碼在藉由該處理器執行時，使該CGM裝置執行以下操作： 使用該可穿戴部分的該感測器與記憶體來測量及儲存一初級電流訊號； 測量及儲存與該初級電流訊號相關聯的複數個探測電位調變電流訊號； 依據一轉換函數及所測量的一探測電位調變電流訊號來決定一初始葡萄糖濃度； 依據該初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定一連接函數值；以及 依據該初始葡萄糖濃度與該連接函數值來決定一最終葡萄糖濃度。
  9. 如請求項8所述的CGM裝置，其中該可穿戴部分經配置以施加一探測電位調變序列，該探測電位調變序列包含提供大於該恆定電壓電位的一第一電壓電位、少於該恆定電壓電位的一第二電壓電位、少於該第二電壓電位的一第三電壓電位、及大於該第三電壓電位的一第四電壓電位。
  10. 如請求項9所述的CGM裝置，其中該記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，該等電腦程式代碼在藉由該處理器執行時，使該CGM裝置執行以下操作：依據在該第四電壓電位期間所測量的一探測電位調變電流訊號來決定該初始葡萄糖濃度。
  11. 如請求項10所述的CGM裝置，其中在該第四電壓電位期間所測量的該探測電位調變電流訊號係為在該第四電壓電位期間所測量的一最終探測電位調變電流訊號。
  12. 如請求項8所述的CGM裝置，其中該初級電流訊號與探測電位調變電流訊號係為工作電極電流訊號。
  13. 如請求項8所述的CGM裝置，其中該可穿戴部分包括： 電流感測電路，耦接至該感測器，並經配置以測量由該感測器所產生的電流訊號；以及 取樣電路，耦接至該電流感測電路，並經配置以根據所測量的該等電流訊號產生數位化電流訊號。
  14. 如請求項8所述的CGM裝置，進一步包含一可攜式使用者裝置，該可攜式使用者裝置包括接收器電路以及顯示器，且其中該可穿戴部分的該發送器電路經配置以將葡萄糖值傳送至該可攜式使用者裝置的該接收器電路，以呈現給該CGM裝置的一使用者。
  15. 一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間決定葡萄糖值的方法，包含以下步驟： 提供一CGM裝置，包括一感測器、一記憶體、及一處理器； 將一恆定電壓電位施加至該感測器； 測量由該恆定電壓電位所產生的一初級電流訊號，以及將所測量的該初級電流訊號儲存在該記憶體中； 將一探測電位調變序列施加至該感測器； 測量由該探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在該記憶體中； 依據所測量的一探測電位調變電流訊號來決定一轉換函數值； 依據該轉換函數值來決定一初始葡萄糖濃度； 依據該初級電流訊號及複數個探測電位調變電流訊號來決定一連接函數值；以及 依據該初始葡萄糖濃度與該連接函數值來決定一最終葡萄糖濃度。
  16. 如請求項15所述的方法，其中施加一探測電位調變序列之步驟包含以下步驟：提供大於該恆定電壓電位的一第一電壓電位、少於該恆定電壓電位的一第二電壓電位、少於該第二電壓電位的一第三電壓電位、及大於該第三電壓電位的一第四電壓電位。
  17. 如請求項16所述的方法，其中依據所測量的一探測電位調變電流訊號來決定該轉換函數值之步驟包含以下步驟：依據在該第四電壓電位期間所測量的一探測電位調變電流訊號來決定該轉換函數值。
  18. 如請求項17所述的方法，其中在該第四電壓電位期間所測量的該探測電位調變電流訊號係為在該第四電壓電位期間所測量的一最終探測電位調變電流訊號。
  19. 如請求項15所述的方法，其中每3分鐘至每15分鐘測量初級電流訊號。
  20. 如請求項19所述的方法，其中該探測電位調變序列包括四或更多個電壓階躍。
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