KR20230048038A

KR20230048038A - 연결 함수에 의한 연속적인 분석물 모니터링 센서 교정 및 측정

Info

Publication number: KR20230048038A
Application number: KR1020237004617A
Authority: KR
Inventors: 후안-핑 우; 마크 디. 체루티
Original assignee: 어센시아 다이어비티즈 케어 홀딩스 아게
Priority date: 2020-08-04
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2023-04-10
Also published as: US20220039702A1; EP4192348A1; CN116157068A; US20220039701A1; US20220039700A1; CA3186309A1; JP2023536188A; EP4192347A1; EP4175545A1; CA3186056A1; TW202215041A; EP4192349A1; JP2023536187A; CN116209392A; WO2022029161A1; JP2023536189A; WO2022029165A1; WO2022029162A1; WO2022029164A1; TW202208856A

Abstract

연속적인 포도당 모니터링(CGM) 측정 동안 포도당 값을 결정하는 방법은 센서, 메모리 및 프로세서를 포함하는 CGM 디바이스를 제공하는 단계; 센서에 정전압 전위를 인가하는 단계; 정전압 전위로부터 발생되는 1차 전류 신호를 측정하고 측정된 1차 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계; 센서에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계; 프로빙 전위 변조 시퀀스로부터 발생되는 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계; 변환 함수 값 및 1차 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계; 1차 전류 신호 및 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수를 결정하는 단계; 및 초기 포도당 농도 및 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하는 단계를 포함한다. 다른 양상이 제공된다.

Description

연결 함수에 의한 연속적인 분석물 모니터링 센서 교정 및 측정

본 발명은 미국 특허 가출원 제63/061,135호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION AND MEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION"), 미국 특허 가출원 제63/061,152호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "NON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION"), 미국 특허 가출원 제63/061,157호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "EXTRACTING PARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION"), 및 미국 특허 가출원 제63/061,167호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATE AND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS")의 이득을 주장하고, 이의 각각의 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

분야

본 개시내용은 체액 내 분석물의 연속적인 센서 모니터링에 관한 것이다.

예를 들어, 연속적인 포도당 모니터링(continuous glucose monitoring: CGM)과 같은 체내 또는 체외 샘플의 연속적인 분석물 감지는 의료 디바이스 분야, 더 구체적으로, 당뇨병 관리에서 일상적인 감지 작동이 되었다. 예를 들어. 혈액 샘플을 얻기 위해 손가락을 찌르는 것과 같이 별개의 감지로 전혈 샘플의 분석물을 측정하는 바이오센서의 경우, 샘플의 온도와 혈액 샘플의 헤마토크리트가 오차의 주요 원인이 될 수도 있다. 그러나, 연속적인 체내 감지 작동에서 사용되는 센서와 같이 온도가 상대적으로 일정한 비전혈 환경에 배치된 센서의 경우, 다른 센서 오차 원인이 존재할 수도 있다.

따라서, CGM 센서로 포도당 값을 결정하기 위한 개선된 장치 및 방법이 요망된다.

일부 실시형태에서, 연속적인 포도당 모니터링 측정 동안 포도당 값을 결정하는 방법은 센서, 메모리 및 프로세서를 포함하는 CGM 디바이스를 제공하는 단계; 센서에 정전압 전위를 인가하는 단계; 정전압 전위로부터 발생되는 1차 전류 신호를 측정하고 측정된 1차 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계; 센서에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계; 프로빙 전위 변조 시퀀스로부터 발생되는 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계; 변환 함수 및 1차 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계; 1차 전류 신호 및 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하는 단계; 및 초기 포도당 농도 및 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하는 단계를 포함한다.

일부 실시형태에서, 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 디바이스는 착용형 부분으로서, 간질액으로부터 전류 신호를 생성하도록 구성된 센서; 프로세서; 프로세서에 결합된 메모리; 및 프로세서에 결합된 전송기 회로망을 가진, 착용형 부분을 포함한다. 메모리는 기준 센서에 인가된 정전압 전위의 인가에 의해 생성된 1차 전류 신호, 및 1차 전류 신호 측정 간에 적용된 프로빙 전위 변조 시퀀스의 적용에 의해 생성된 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초한 연결 함수를 포함한다. 메모리는 프로세서에 의해 실행될 때, CGM 디바이스가 착용형 부분의 메모리 및 센서를 사용하여 1차 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고; 1차 전류 신호와 연관된 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고; 변환 함수 및 1차 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하게 하고; 1차 전류 신호 및 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하게 하고; 초기 포도당 농도 및 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하게 하는, 내부에 저장된 컴퓨터 프로그램 코드를 포함한다.

본 개시내용의 또 다른 양상, 특징 및 이점은 본 발명을 수행하기 위해 고려되는 최상의 모드를 포함하는, 복수의 예시적인 실시형태 및 구현예의 다음의 상세한 설명 및 예시로부터 손쉽게 명백해질 수도 있다. 본 개시내용은 또한 다른 그리고 상이한 실시형태가 가능할 수도 있고, 이의 몇몇의 상세사항은 모두 본 발명의 범위로부터 벗어나는 일 없이, 다양한 측면에서 수정될 수도 있다. 예를 들어, 아래의 설명이 연속적인 포도당 모니터링에 관한 것이지만, 아래에 설명된 디바이스, 시스템 및 방법은 다른 연속적인 분석물 모니터링 시스템에서, 예를 들어, 콜레스테롤, 젖산염, 요산, 알코올 등과 같은 다른 분석물을 모니터링하도록 손쉽게 구성될 수도 있다.

아래에 설명된 도면은 설명을 위한 것이며 반드시 축척대로 도시되지는 않는다. 도면은 임의의 방식으로 본 개시내용의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
도 1은 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 체내 센서 감도 대 체외 센서 감도를 예시하는 도면.
도 2a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 15일에 걸친 작업 전극(Iw) 전류의 선형성 테스트를 예시하는 도면.
도 2b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 50, 100, 200, 300 및 450㎎/㎗의 포도당 용액에 대한 작업 전극(Iw) 전류의 선형성 테스트의 응답을 예시하는 도면.
도 3a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 하나의 예시적인 프로빙 전위 변조(probing potential modulation: PPM) 사이클에서 인가된 전압 및 전류 샘플링의 타이밍을 예시하는 도면.
도 3b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 예시적인 일정한 인가된 전압, 및 개별적인 1차 데이터 포인트에 대한 전류 측정을 수행하는 예시적인 타이밍을 예시하는 도면.
도 3c는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 1차 데이터 포인트에 대한 제1 4개의 사이클의 출력 전류(시간적 전류 프로파일) 및 도 3b의 일정한 인가된 전압 및 도 3a의 PPM 사이클로부터 발생된 PPM 전류를 예시하는 도면.
도 3d 및 도 3e는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 도 3c에 도시된 제1 4개의 PPM 사이클로부터, 중첩된 PPM 작업 전극 전류(Iw) 및 PPM 블랭크 전극 전류(Ib)를 각각 예시하는 도면.
도 3f는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 하나의 사이클에서 측정된 PPM 전류의 예시적인 타이밍 및 라벨을 예시하는 도면.
도 4a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 10개의 센서에 대한 작업 전극 전류(백그라운드 전류 빼기) 대 기준 포도당 농도를 예시하는 도면.
도 4b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 단위 교정을 사용한 원(raw) 포도당 농도의 상대 오차(%-바이어스)의 분포 플롯을 예시하는 도면.
도 4c는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 단위 교정에 의한 연결 함수를 사용하는 도 4b로부터 출력(최종) 포도당 농도를 예시하는 도면.
도 4d는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 도 4a의 데이터로부터 G_원 및 G_연결에 대한 %-바이어스의 비교를 예시하는 도면.
도 5a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 단위 교정에 의한 연결 함수를 사용한 후 도 2b의 출력 포도당 농도 데이터를 예시하는 도면.
도 5b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 연결 함수를 사용한 후 도 4a의 데이터로부터 G_원 및 G_연결에 대한 %-바이어스의 비교를 예시하는 도면.
도 6은 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 단일 예측 방정식에 의한 포도당 %-ΔG/G의 상대 오차 대 단위 교정에 의한 변환 함수 후속하여 동일한 데이터 세트에 대한 연결 함수의 사용의 비교를 예시하는 도면.
도 7a 및 도 7b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 예시적인 센서 응답 모집단을 예시하는 도면.
도 7c 및 도 7d는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 광범위한 센서 응답을 응답의 2개의 서브세트, 각각 상한 범위 및 하한 범위로 세분하는 것을 예시하는 도면.
도 8a 내지 도 8d는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 각각 1일, 3일, 7일 및 14일에 단위 교정에 의한 연결 함수로부터 출력 포도당 농도 대 기준 포도당 농도를 예시하는 도면.
도 9a 및 도 9b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 각각 50㎎/㎗ 및 100㎎/㎗로 시작하는 CGM 센서에 대한 선형성 테스트에서의 초기 응답뿐만 아니라 단위 교정에 의한 연결 함수의 사용을 통한 선형 포도당 출력을 예시하는 도면.
도 10은 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 연속적인 포도당 모니터링 측정 동안 포도당 값을 결정하는 예시적인 방법을 예시하는 도면.
도 11a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 예시적인 CGM 디바이스의 하이-레벨 블록도.
도 11b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 또 다른 예시적인 CGM 디바이스의 하이-레벨 블록도.
도 12는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 예시적인 포도당 센서의 개략적인 측면도.
도 13a 및 도 13b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, CGM 임상 연구 및 다수의 센서의 실험실 테스트로부터, 각각 블랭크 전극으로부터의 전류(Ib)를 빼거나 빼지 않은, 체내 및 체외 데이터의 결합된 응답을 예시하는 도면.
도 13c 및 도 13d는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 각각의 연구로부터 이들의 각각의 하한 경계 및 상한 경계와 별도로 체내 데이터 및 체외 데이터의 응답을 예시하는 도면.

이제 첨부 도면에 예시된 본 개시내용의 예시적인 실시형태를 상세히 참조할 것이다. 가능하면, 동일하거나 또는 유사한 부분을 나타내기 위해 도면 전반에 걸쳐 동일한 참조 부호가 사용될 것이다. 본 명세서에 설명된 다양한 실시형태의 특징은 달리 구체적으로 언급되지 않는 한 서로 결합될 수도 있다.

용어 "전압", "전위" 및 "전압 전위"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. "전류", "신호" 및 "전류 신호"는 또한 "연속적인 분석물 모니터링" 및 "연속적인 분석물 감지"와 같이 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 본 명세서에 사용될 때, 프로빙 전위 변조(PPM)는 프로빙 전위 단계, 펄스 또는 센서에 대한 다른 전위 변조의 적용과 같이, 연속적인 분석물 감지 동안 센서에 인가되는 다른 정전압 전위에 주기적으로 이루어지는 의도적인 변경을 나타낸다.

1차 데이터 포인트 또는 1차 전류는 연속적인 분석물 감지 동안 센서에 인가되는 정전압 전위에서 분석물에 응답하여 생성되는 전류 신호의 측정값을 나타낸다. 프로빙 전위 변조(PPM) 전류는 연속적인 분석물 감지 동안 센서에 적용되는 프로빙 전위 변조에 응답하여 생성되는 전류 신호의 측정값을 나타낸다. 기준 센서는, 예를 들어, 혈당 측정기(blood glucose meter: BGM) 판독값으로 표시되는 기준 포도당 농도에 응답하여 1차 데이터 포인트 및 PPM 전류(예를 들어, 연속적인 분석물 모니터링(CAM) 디바이스에서 후속하여 저장되고 연속적인 분석물 감지 동안 분석물 농도를 결정하도록 사용되는 변환 함수와 연결 함수와 같은 예측 방정식을 결정할 목적으로 측정된 1차 전류 및 PPM 전류)를 생성하도록 사용되는 센서를 나타낸다.

마찬가지로, 기준 센서 데이터 포인트는 연속적인 작동에서 센서의 신호 시간에 밀접하게 대응하는 시간의 기준 센서 판독값을 나타낸다. 예를 들어, 기준 데이터 포인트는 YSI 포도당 분석기(오하이오주 옐로우 스프링의 YSI Incorporated), Contour NEXT One(뉴저지주 파시패니의 Ascensia Diabetes Care US, Inc.) 등과 같은 기준 센서/기기에 의해 중량 측정으로 준비되고 검증된 기준 분석물 용액의 농도로서 직접적으로 획득될 수도 있고, 선형성 연구를 포함하는 체외 연구는 연속적인 분석물 센서를 기준 용액에 노출시킴으로써 수행된다. 또 다른 실시예에서, 기준 센서 데이터 포인트는 정맥 채혈 또는 핑거 스틱의 샘플링을 통해 표적 분석물의 주기적인 체내 측정에서 기준 센서의 판독값으로부터 획득될 수도 있다.

단위 교정은 단 하나의 교정 감도 또는 교정 감도의 몇몇의 서브세트 중 하나가 항상 모든 센서에 적용되는 교정 모드를 나타낸다. 단위 교정하에서, 현장 핑거 스틱 교정 또는 센서 코드를 사용한 교정이 최소화되거나 더 이상 필요하지 않을 수도 있다.

연결 함수는 센서 감도의 변동 범위를 캡처하기 위해 다수의 센서/감도의 체외 테스트로부터 확립된 함수, 또는 또한 센서 감도의 변동 범위를 캡처하기 위해 결합된 체외 및 체내 데이터로부터 확립된 함수를 나타낸다.

연속적인 체내 감지 작동에서 사용되는 센서와 같이, 상대적으로 일정한 온도를 갖는 비-전혈 환경에 배치된 센서의 경우, 센서 오차는 센서의 단기 및 장기 감도 및 이후 교정 방법과 관련될 수도 있다. 이러한 연속적인 감지 작동과 연관된 몇몇의 문제/이슈가 있다: (1) 긴 브레이크-인(예열) 시간, (2) 공장 또는 현장 교정, (3) 연속적인 감지 작동 동안 감도의 변화가 있다. 이 이슈/문제는 초기 감쇠(브레이크-인/예열 시간)로 표현되는 바와 같은 센서 감도, 센서 생산 동안 환경에 대한 센서의 민감성으로 인한 감도의 변화, 및 센서가 이후에 배치되는 환경/조건과 겉보기에 관련된다.

본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따르면, 장치 및 방법은 샘플 분석물에 대한 연속적인 센서 작동의 초기 시작 조건을 프로빙하도록 그리고 센서의 연속적인 감지 작동 동안 이후에 임의의 포인트에서 센서 조건을 프로빙하도록 작동 가능하다.

본 명세서에서 설명된 실시형태는 분석물 센서에 인가된 다른 정전압 이외에 프로빙 전위 변조를 적용하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 용어 전압, 전위 및 전압 전위는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.

분석물 센서로부터 연속적으로 분석물 농도를 정확하게 결정하기 위해 사용될 수도 있는 예측 방정식에 대한 매개변수를 공식화하는 방법이 제공된다. 일부 실시형태에서, 예측 방정식은 아래에서 설명되는 바와 같이, 변환 함수 및 연결 함수를 포함할 수도 있다. 게다가, 프로빙 전위 변조(PPM) 자족적 신호(예를 들어, 프로빙 전위 변조의 적용으로부터 발생된 작업 전극 전류)를 사용하여 분석물 농도를 결정하는 방법 및 장치가 제공된다. 이러한 방법 및 장치는, (1) 상이한 백그라운드 간섭 신호의 영향을 극복하고, (2) 상이한 센서 감도의 영향을 평준화하거나 또는 제거하고, (3) (장기간) 연속적인 모니터링 과정의 초반에 예열 시간을 단축하고/하거나 (4) 연속적인 모니터링 과정 동안 센서 감도 변화를 정정하면서 분석물 농도 결정을 허용할 수도 있다. 이 실시형태 및 다른 실시형태는 도 1 내지 도 13d를 참조하여 아래에서 설명된다.

일반적으로 일정한 인가 전압으로 작동되는 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 바이오센서의 경우, 매개체로부터의 전류는 표적 분석물 포도당의 효소 산화의 결과로서 연속적으로 측정된다. 실제로, 전류는 일반적으로 연속적이라고 하지만 3분에서 15분마다 또는 또 다른 규칙적인 간격으로 측정되거나 또는 감지된다. CGM 센서를 사용자에게 처음 삽입/이식할 때 초기 브레이크-인 시간이 있으며, 이는 30분에서 몇 시간까지 지속될 수도 있다. CGM 센서가 브레이크-인된다면, 다양한 이유로 감도가 여전히 변경될 수도 있다. 따라서, 감도의 임의의 변화를 식별하기 위해 초기 동안 그리고 브레이크-인 시간 후 센서의 작동 상태를 감지해야 한다.

CGM 센서 작동은 사용자에게 피하로 삽입/이식된 후 인가된 전압(E₀)으로 시작된다. 인가된 전압(E₀)은 일반적으로 매개체의 산화환원 안정기의 한 지점에 있다. 포도당 산화효소에 의한 산소의 천연 매개체에 대해, 과산화수소(H₂O₂)(효소 반응의 산화 생성물)의 산화 안정기는 약 100 내지 150 mM 염화물 농도의 매질에서 Ag/AgCl 기준 전극에 대해 약 0.5 내지 0.8V 범위이다. 포도당 센서의 작동 전위는 안정기 구역 내에 있는 0.55 내지 0.7V로 설정될 수도 있다.

본 명세서에서 설명된 실시형태는 (예를 들어, 포도당과 같은 생물학적 샘플 분석물을 모니터링하기 위해) 연속적인 감지 작동에서 피하 바이오센서의 작업 전극에 인가되는 다른 정전압 전위에 대한 주기적인 섭동으로서 프로빙 전위 변조를 사용한다. 연속적인 포도당 모니터링과 같은 연속적인 감지 작동 동안, 센서 작업 전극 전류는 일반적으로 포도당 값 결정을 위해 3 내지 15분마다(또는 일부 다른 빈도로) 샘플링된다. 이 전류 측정은 연속적인 감지 작동 동안 분석물 결정을 위해 사용되는 1차 전류 및/또는 1차 데이터 포인트를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 프로빙 전위 변조의 주기적인 사이클은, 자족적 전류의 군이 센서/전극 상태 및/또는 조건에 대한 정보와 함께 각각의 1차 데이터 포인트를 수반하도록 각각의 1차 전류 측정 후에 사용될 수도 있다.

프로빙 전위 변조는 연속적인 분석물 모니터링 동안 일반적으로 사용되는 정전압 전위와 상이한 전위의 하나 이상의 단계를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 프로빙 전위 변조는 정전압 전위 초과 또는 미만의 제1 전위 단계, 정전압 전위 초과 또는 미만의 제1 전위 단계 그리고 이어서 정전압 전위로 복귀되는 전위 단계, 정전압 전위 초과 그리고/또는 미만의 일련의 전위 단계, 전압 단계, 전압 펄스, 동일한 또는 상이한 지속기간의 펄스, 구형파, 사인파, 삼각파 또는 임의의 다른 전위 변조를 포함할 수도 있다.

설명된 바와 같이, 연속적인 분석물 감지에서 사용되는 종래의 바이오센서는 센서의 작업 전극(WE)에 정전위를 인가함으로써 작동된다. 이 조건하에서, WE로부의 전류는 주기적으로(예를 들어, 3 내지 15분마다 또는 일부 다른 시간 간격으로) 기록된다. 이 방식으로, 바이오센서는 인가된 전위의 변화가 아니라 분석물 농도의 변화에만 기인하는 전류를 생성한다. 즉, 상이한 전위의 인가와 연관된 비정상 상태 전류가 방지되거나 또는 최소화된다. 이 방식이 연속적인 감지 작동을 단순화하지만, 센서로의 정전위의 인가로부터 데이터 스트림의 전류 신호는 센서 상태/조건에 대한 최소한의 정보를 제공한다. 즉, 센서로의 정전위의 인가로부터 센서 전류 신호는 로트 간 감도 변화, 초기 신호 감쇠로 인한 긴 예열 시간, 장기간 모니터링 과정 동안 센서 감도 변화, 다양한 백그라운드 간섭 신호의 영향 등과 같은, 센서에 의한 장기간 연속적인 모니터링과 연관된 이슈와 관련된 정보를 거의 제공하지 않는다.

본 명세서에 설명된 실시형태는 분석물 센서에 인가된 다른 정전압 이외에 프로빙 전위 변조를 적용하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 분석물 센서로부터 연속적으로 분석물 농도를 정확하게 결정하기 위해 사용될 수도 있는, 변환 함수 및 연결 함수를 포함할 수 있는, 예측 방정식에 대한 매개변수를 공식화하기 위한 방법이 제공된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 변환 함수는 초기 포도당 값을 결정하기 위해 원 포도당 신호(예를 들어, 작업 전극 전류 또는 작업 전극 전류 빼기 백그라운드 전류)에 적용될 수도 있고, 연결 함수는 최종 포도당 값을 결정하기 위해 초기 포도당 값에 적용될 수도 있다.

피하에 이식된 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 센서는 기준 포도당 값에 대해 시기적절한 교정을 필요로 한다. 관습적으로, 교정 과정은 핑거 스틱 포도당 측정으로부터의 혈당 모니터링(BGM) 판독값 또는 모세관 포도당 값을 획득하는 것 및 BGM 값을 CGM 디바이스에 입력하여 그 다음의 작동 기간에 대한 CGM 센서의 교정 포인트를 설정하는 것을 수반한다. 일반적으로, 이 교정 과정은 매일 수행되거나 또는 CGM 센서의 감도가 날마다 변할 수도 있으므로 하루에 적어도 한 번 핑거 스틱 포도당 측정을 수행한다. 이것은 CGM 센서 시스템의 정확성을 보장하기 위해 불편하지만 필요한 단계이다.

사용성을 개선시키기 위해 그리고 핑거 스틱 BGM 테스트 횟수를 최소화하기 위해, 논리적인 단계는 개별적인 센서의 체외 감도를 체내 감도에 하나씩 어떤 관계로 연결하는 것이다. 그러나, 실제로, 개별적인 센서에 대한 체외 감도와 체내 감도 간의 연관성은 관찰하기 어렵고 복잡하다. CGM 동안 센서 감도 변화가 시간에 따라 그리고 상이한 조건하에서 달라지므로 이것은 놀라운 일이 아니다. 부가적으로, 체외 테스트와 체내 테스트의 샘플 유형이 상이하다. 체외 테스트의 경우, 샘플 유형은 버퍼 내 포도당 용액 또는 최상으로, 시뮬레이션된 간질액(simulated interstitial fluid: ISF)인 반면, 체내 테스트의 경우, 샘플 유형은 모세관 포도당과 관련된 간질액이다. 교정을 위한 핑거 스틱 BGM 측정을 최소로 유지하는 체외 포도당 측정과 체내 포도당 측정 간에 더 강력한 연결이 요망된다.

본 개시내용의 실시형태는 단위 교정의 방법 및 부가적인 교정 없이 피하(피험자의 피부 아래)에 이식된 연속적인 모니터링 센서에 대한 체외 분석물과 체내 분석물 간의 연결을 이루는 방법을 제시한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 피하에 이식된 연속적인 모니터링 센서를 위한 체외 포도당과 체내 포도당의 연결을 제공한다.

하나 이상의 실시형태에서, 연속적인 포도당 값을 결정하는 방법은, 선형 및 비선형 응답을 가진 센서, 일반적으로 수화된 막 조건을 가진 센서, 급격하게 변화하는 막 및/또는 환경 조건을 가진 센서 및/또는 불균형한 효소-매개체 조건을 가진 센서로부터의 단위 교정에 의해 제공된다. 일부 실시형태에서, 단순 변환 함수, 연결 함수 그리고 일부 실시형태에서 최종 조정 함수를 통해 기준 모세관 포도당에 대한 포도당 농도를 결정하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 체내 센서 거동에 관한 연결 함수에 대한 조정은 체외 데이터와 체내 데이터를 결합함으로써 연결 함수를 유도하는 과정에 포함된다. 게다가, 연속적인 포도당 모니터링을 위한 바이오센서 시스템은 막으로 덮힌 바이오센서 및 본 명세서에서 설명된 바와 같이 프로빙 전위 변조하에서 작동되는 디바이스와 함께 제공된다.

위에서 설명된 바와 같이, 단위 교정은 매우 바람직하며, 개별적인 센서에 대한 체외 감도로부터 체내 감도를 투영함으로써 수행될 수도 있어서, CGM 작동 동안 핑거 스틱 교정의 필요성을 감소/제거한다. 체외 감도와 체내 감도 간의 일대일 대응 관계의 이러한 추구에서, 초기 체내 감도에 대한 연관성을 확립하기 위해 임상 연구에서 체외 방출 테스트로부터의 센서의 개별적인 감도가 추적되었다. 체외 감도와 체내 감도 간의 이러한 일대일 연관성이 도 1에 도시된 바와 같이 사실상 존재하지 않는 것으로(0.04의 R²값) 밝혀졌고, 도 1은 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 체내 센서 감도 대 체외 센서 감도를 예시한다.

유한한 R² 값(즉, 0.5)과 약간의 연관성이 있더라도, 시간에 걸친 감도 변화는 여전히 체외에서 체내로의 일대일 대응 감도를 예측할 수 없게 할 것이다. 이러한 감도 변화는 상이한 15일에 걸친 6개의 체외 선형성 테스트에 대한 도 2a 및 도 2b에서 볼 수 있다. 도 2a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 15일에 걸친 작업 전극(Iw) 전류의 선형성 테스트를 예시하고, 도 2b는 50, 100, 200, 300 및 450㎎/㎗의 포도당 용액에 대한 Iw 전류의 선형성 테스트의 응답을 예시한다.

후속 선형성 테스트의 감도는 1일차 테스트보다 35 내지 45% 더 높다. 따라서, 초기 체내 감도가 체외 감도에서 예측될 수 있더라도, 후속 감도 변화는 여전히 연속적인 모니터링 작동에서 현장 핑거 스틱 교정을 보증할 것이다.

위의 2개의 실시예는 바람직하게는 연속적인 포도당 모니터링 세션 동안 핑거 스틱 교정 없이, 체외 포도당에서 체내 포도당으로의 신뢰할 수 있고 예측 가능한 연결에 의해 연속적인 분석물 감지에 대한 결과를 제공하는 단위 교정 방법을 확립하는 것이 바람직하다는 것을 예시한다. 본 명세서에서 설명된 실시형태는 분석물 센서에 인가된 다른 정전압 이외에 프로빙 전위 변조를 적용함으로써 체외 포도당을 체내 포도당에 연결하는 시스템 및 방법을 포함한다. 분석물 센서로부터 연속적으로 분석물 농도를 정확하게 결정하기 위해 사용될 수도 있는 예측 방정식(예를 들어, 변환 및/또는 연결 함수)에 대한 매개변수를 공식화하기 위한 방법이 제공된다.

일부 실시형태에서, CGM 센서는 작업 전극, 블랭크(또는 백그라운드 전극), 기준 전극 및 막 구조체에 둘러싸인 상대 전극을 포함하는, 4개의 전극을 포함할 수도 있다. 작업 전극은 외막 구조체의 일부가 아니며 표적 분석물인 포도당의 산화를 촉매하는 기능을 하는, 포도당 산화효소와 같은 가교 효소층에 부착되고 이것으로 덮여진다. 블랭크 전극은 작업 전극과 동일한 작동 전위에서 모든 산화 가능한 화학종의 백그라운드 신호(백그라운드 전류(Ib))를 제공한다. 따라서, 2개의 전극 전류(Iw 및 Ib) 간의 차동 전류(Iw - Ib)가 분석물 응답 신호의 역할을 하여, Ib를 빼서 백그라운드/간섭 신호 성분을 효과적으로 제거한다. 기준 전극은 작업 전극과 블랭크 전극에 대한 전위 기준을 제공하는 반면 상대 전극은 전기화학 반응을 완료하기 위해 작업 전극과 블랭크 전극의 모든 상대 산화환원 반응을 수행하는 역할을 한다. 일부 실시형태에서, 작업 전극으로부터의 전류 신호(Iw)는 막 구조체가 간섭종을 거부하는 기능을 제공할 때 단독으로 사용될 수도 있다. 또 다른 실시형태에서, 간섭 신호를 거부하는 기능은 백그라운드 전류 신호(Ib)를 빼는 일 없이 작업 전극 전류(Iw)로부터의 PPM 신호 및 1차 신호를 통해 알고리즘에 내장된다.

하나 이상의 실시형태에서, CGM 전송기로부터 생성된 프로빙 전위 변조(PPM) 시퀀스가 CGM 센서의 작업 전극과 블랭크 전극에 동시에 적용될 수도 있고, Iw 및 Ib 전류가 샘플링될 수도 있다. 예를 들어, Iw 및/또는 Ib 전류는 반복되는 사이클의 3분마다 그리고 PPM 사이클 동안 2초마다 각각의 1차 데이터 포인트에 대해 샘플링되어, Iw 및 Ib 1차 전류와 Iw 및 Ib PPM 전류를 생성할 수도 있다. 1차 및/또는 PPM 전류에 대한 다른 샘플링 속도가 사용될 수도 있다. 하나 이상의 실시형태에서, 전체 1회의 사이클 시간(이 경우에 3분)에 대한 PPM 시간(PPM 시퀀스의 총 시간)의 비는 약 0.05 내지 0.5일 수도 있고, 일부 실시형태에서는 약 0.1 내지 0.2일 수도 있다. 전체 사이클 시간에 대한 PPM 시간의 다른 비가 사용될 수도 있다.

도 3a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 하나의 예시적인 PPM 사이클 또는 시퀀스에서 인가된 전압 및 전류 샘플링의 타이밍을 예시한다. 도 3a에서, 예시적인 PPM 시퀀스는 6개의 전압 전위 단계(1 내지 6)를 갖는다. 전압 전위 변화의 다른 수, 값 또는 유형이 사용될 수도 있다. 도 3b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따라(예를 들어, 3 내지 5분마다) 개별적인 1차 데이터 포인트에 대한 전류 측정을 수행하는 예시적인 일정한 인가된 전압 및 예시적인 타이밍을 예시한다. 도 3b의 정사각형은 Iw 및 Ib와 같은 1차 전류 신호가 일정한 인가된 전압하에서 샘플링되는 타이밍을 예시한다. 샘플링의 제1 4개의 사이클은 각각 (302), (304), (306) 및 (308)로 표시된다. 도 3c는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 도 3b의 일정한 인가된 전압으로부터 발생되는 1차 데이터 포인트 및 PPM 전류(각각 302', 304', 306' 및 308'로 표시됨)에 대한 제1 4개의 사이클 및 도 3a의 PPM 사이클의 출력 전류(시간적 전류 프로파일)를 예시한다. 도 3d 및 도 3e는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 도 3c에 도시된 제1 4개의 PPM 사이클로부터 중첩된 PPM 작업 전극 전류(Iw) 및 PPM 블랭크 전극 전류(Ib)를 예시한다. 도 3d 및 도 3e의 번호가 매겨진 원은 도 3b의 예시적인 PPM 시퀀스의 6개의 전압 전위 단계에 대응한다. 마지막으로, 도 3f는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 1회의 사이클에서 측정된 PPM 전류의 예시적인 타이밍 및 라벨을 예시한다. 도 3f의 번호가 매겨진 원은 도 3b의 예시적인 PPM 시퀀스의 6개의 전압 전위 단계에 대응한다.

일부 실시형태에서, 제1 사이클(302')의 PPM 시퀀스는 센서가 CGM 시스템에 의해 시작된 후 2초 전류의 기록을 트리거링한다. 즉, 제1 1차 데이터 포인트가 3분에 기록되기 전에 PPM 시퀀스가 적용된다. 도 3d 및 도 3e에 도시된 바와 같이, 제1 사이클의 PPM Iw 및 Ib 전류는 나중의 사이클의 PPM 전류보다 상당히 더 높다. 또한, 제1 사이클의 단계 1과 단계 5의 전류는 비-시작 상태의 다른 PPM 전류와 비교할 때 다른 PPM 단계의 전류보다 불균형적으로 더 높다. 이 거동은 CGM 센서의 시작 상태를 나타내는 표시기로서 역할을 한다.

체외 포도당과 체내 포도당 간의 연결을 추구하기 위해, 상이한 CGM 센서로부터 일련의 선형성 테스트가 15일의 과정 내내 다양한 포인트에서 수행되었다. 표적 포도당 농도는 체외 테스트에 대한 정상 간섭 레벨의 대리 간섭종으로서 0.2㎎/㎗ 농도의 아세트아미노펜이 추가된 포도당 용액에서 50, 100, 200, 300 및 450㎎/㎗였다. 간섭 신호를 나타내는 블랭크 전극으로부터의 전류를 활용하여, 전류 차(Iw-Ib)가 포도당 응답 신호로서 사용되며, 이는 선형성 테스트로부터 모든 센서 전류에 대한 도 4a에 플롯팅된다. 구체적으로, 도 4a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 다양한 센서(예를 들어, 10개의 센서)의 가변적인 센서 감도의 체외 선형성 테스트로부터의 복합 CGM 센서 응답을 예시한다.

도 4a에 도시된 바와 같이, 15일 체외 연속적인 모니터링의 상이한 시간에 테스트된 모든 센서로부터의 포도당 응답 신호(1차 데이터 포인트)가 넓은 범위로 퍼졌다. 전류 응답 범위는 0을 통과하는 (Iw-Ib) = 0.0965*G_기준의 회귀선에 중심을 두고 있으며, 응답 모집단은 대략 0.0667 내지 0.1778nA/㎎/㎗의 2개의 라인으로 규정된다. 결합된 응답에서 상부 라인이 하부 라인보다 약 3배인 기울기를 갖는다는 것을 알 수 있다. 초기 저 응답 뒤이어 나중의 테스트에서의 증가된 응답으로 테스트된 센서 중 하나의 센서로부터의 이러한 응답 중 하나의 응답이 도 2b에서 보일 수 있다.

체외 감도와 체내 감도 간의 일대일 연관성을 만드는 불확실성을 고려하면, 넓은 범위의 센서 응답의 데이터에 통합된 "변환 함수"를 적용함으로써 뒤이어 포도당 오차를 협대역으로 감소시키기 위해 "연결 함수"를 적용함으로써, 체외 포도당으로부터 체내 포도당으로의 연결을 만드는 방법이 본 명세서에 개시된다. 통합된 변환 함수는 원 또는 "초기" 포도당 값 G_원 = f(신호)를 계산하고, 신호는 측정된 전류 신호이고 f는 선형 또는 비선형 함수일 수도 있다. 변환 함수(f)가 비선형일 때, 감도 또는 응답 기울기가 적용되지 않는다(아래에 설명된 바와 같음).

이의 가장 간단한 형태로, 통합된 변환 함수는 측정된 전류 신호와 체외 테스트 데이터로부터 획득된 기준 포도당 레벨 간의 선형 관계일 수도 있다. 예를 들어, 통합된 변환 함수는 포도당 신호(예를 들어, Iw-Ib), 기울기 및 기준 포도당(G_기준) 간의 선형 관계일 수도 있다:

(1) 신호 = 기울기 * G_기준

그러므로,

(2) G_기준= 신호/기울기

기울기는 아래에 설명된 체외 센서 데이터에 기초하여 선택된, 통합된 복합 기울기로서 또한 지칭되는, 복합 기울기(기울기_복합)를 나타낸다. 이어서 위의 관계가 사용되어 CGM 동안 초기 또는 원 포도당 농도(G_원)를 계산할 수도 있다:

(3) G_원 = 신호/기울기_복합

일부 실시형태에서, 선형 변환 함수를 사용하기보다는, 다항식과 같은 비선형 변환 함수가 사용될 수도 있다(예를 들어, 센서의 다양한 응답에 더 잘 맞도록).

부가적인 상세사항이 이제 도 4b 내지 도 4d를 참조하여 설명되고, 도 4b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 원 포도당 농도(G_원 =(Iw - Ib)/S_복합)의 상대 오차(%-바이어스)의 분포 플롯을 예시한다. 도 4c는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 연결 함수를 사용하여 도 4b로부터의 출력 포도당을 예시한다. 도 4d는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 도 4a의 데이터로부터 G_원 및 G_연결에 대한 %-바이어스의 비교를 예시한다.

도 4b는 0.1333의 기울기_복합을 사용하여 계산된 G_원에 대한 %-바이어스 분포를 도시한다. 이 복합 기울기는 도 4a에 도시된 바와 같이(예를 들어, 선형 회귀에 기초하여) 데이터 모집단의 중심으로부터 0.0965보다 더 높게 미리 선택되고, 센서의 제작 사양당 전체 응답 모집단의 2개의 서브세트 간에 중복 범위를 제공하는 고려사항에 기초한다. G_원을 계산하기 위한 통합된 복합 기울기는 각각의 센서에 대해 포도당을 계산하기 위한 일대일 대응 기울기가 없고 15일 모니터링 동안 나중의 응답에 대한 개별적인 기울기가 없기 때문에 %-바이어스 값이 더 분산되게 한다. 그러나, 단일의 변환은 연결 함수가 개별적인 오차(%바이어스 = 100%*ΔG/G = 100%*(G_원 - G_기준)/G_기준)에 적용되어 포도당의 협대역을 획득한다면 체외 내지 체내 연결을 교정 없이 단순한 문제로 만든다. 이 연결 함수는 ΔG_원/G_기준 값에 기초하여 PPM 매개변수로부터 도출된다. 이러한 G_원데이터로부터 오차 대역을 좁히는 것에 의해, 연결 함수는 교정 없이 체외로부터 체내 감지로의 연결을 이루는 연결 함수로서 지칭되고, 이는 센서의 모든 응답을 오차의 협대역에 수용하는 것을 의미한다.

연결 함수가 예측된 체내 포도당 값을 교정 없이 협대역의 오차에 제공할 때, 연결 함수는 체외 포도당에서 체내 포도당으로의 넓은 범위 연결이라고 한다. 이 맥락에서, 체외 감도와 체내 감도(특정한 센서에 대한)에 대한 일대일 대응 관계를 확립하려는 것이 아니다. 대신에, 연결 함수는, 센서가 포도당에 반응하는 한 큰 감도 범위 내에서 센서로부터 포도당 값을 제공한다. 응답은 선형 또는 비선형일 수도 있다.

PPM 전류로부터 CGM 센서에 대한 풍부한 정보를 이용하여, 이 연결 함수는 PPM 전류 및 연관된 매개변수(일부 경우에 일정한 인가된 전압에 응답하는 1차 전류를 포함함)로부터 도출된다. 주기적인 사이클에서의 각각의 응답 데이터 포인트가 복합 변환 함수에 의해 포도당 값(G_원)으로 변환될 때, 오차 또는 이것과 연관된 %-바이어스가 있다(ΔG/G_원 =(G_원 - G_기준)/G_기준). G_연결 = G_기준을 설정함으로써, 그러면:

(4) G_연결 = G_원/(1 + ΔG/G_원) = G_원/(1 + 연결 함수)

연결 함수 = ΔG/G_원 = f(PPM 매개변수). 연결 함수를 도출하는 하나의 방식은 PPM 매개변수로부터의 입력 매개변수를 사용하는 다변량 회귀의 표적으로 상대 오차(ΔG/G_원)를 설정하는 것이다. CGM 센서 시스템에 대한 PPM 방법의 적용 및 결과적인 PPM 전류가 도 4c 및 도 4d에 도시된다. 도 4c에서, 출력 포도당은 연결 함수 적용 후 최종 포도당 농도(G_연결)를 나타낸다.

요약하면, 일부 실시형태에서, 1차 전류(i10)(예를 들어, Iw-Ib)는 원 전류 신호를 원 또는 초기 포도당 값(G_원)으로 변환하기 위한 변환 함수의 일부로서 사용될 수도 있다. 예를 들어 G_원은 다음과 같이 계산될 수도 있다:

(5) G_원 = (Iw-Ib)/0.1333

G_원과 1차 전류 간의 다른 관계가 사용될 수도 있다.

일단 G_원이 알려지면, 보상된 또는 최종 포도당 신호 또는 농도(G_복합)(또한 (G_연결)로서 지칭됨)를 계산하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 연결 함수는 다변량 회귀를 위한 표적으로서 상대 오차(ΔG/G_원) 및 입력 매개변수로서 정상 상태 신호(1차 전류(i10)) 및 비정상 상태 신호(PPM 신호)를 사용하여 체외 데이터로부터 도출될 수도 있다.

하나의 실시형태에서, 연결 함수는 G_연결 = G_원/(1+ 연결 함수)에 의해 제공되고, 연결 함수 = 다변량 회귀에 의해 도출된 f(PPM 매개변수)이고, (기울기_복합)과 같은 복합 변환 함수로부터 도출된 오차는 오차의 협대역 내에서 포도당 값을 생성하기 위해 감소/최소화된다. 또 다른 실시형태에서, 연결 함수는 간단히 PPM 입력 매개변수로부터 다변량 회귀를 사용하는 회귀 표적으로서 (G_기준)을 설정함으로써 예측 방정식이다. 예시적인 연결 함수(CF)가 아래에 제공된다. 다른 수 및/또는 유형의 용어가 사용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.

(6) ΔG/G_원 = - 5.838261 - 3.511979*z53 + 6.5e-6*GR6 - 0.005973*GR53 + 0.012064*Gz61 - 0.005874*Gy52 - 0.038797*Gy43 - 14.75114*R63R51 + 0.385802*R64R43 - 6.134046*R65R52 + 0.059922*R51R43 - 0.009478*GR54R42 - 31.22696*z61z32 + 7.036651*z63z42 - 5.153158*z64z42 - 10.93096*z65z54 - 1.981203*z51z31 + 1.578947*z51z21 ……

아래에서 더 설명되는 바와 같이, GR6 = G_원*R6, Gz61 = G_원*z61, Gy52 = G_원*y52, 및 R63R51 = R63/R51, R64R43 = R64/R43, z64z42 = z64/z42 등이다. 많은 다른 PPM 전류 및/또는 매개변수가 사용될 수도 있다.

예시적인 PPM 전류 및 PPM 매개변수

ixy 포맷의 제1 숫자가 전위 단계 번호(1 내지 6)를 나타내고 반면에 제2 숫자가 전위 단계(1 내지 3) 내에서 어떤 샘플링된 전류가 사용되는지를 나타내는, 도 3f에 도시된 바와 같은 예시적인 PPM 전류 라벨링. 예를 들어, (i10)은 1차 전류를 나타내고; (i11)은 단계 1에서 기록된 3개의 전류 중 제1 전류이고 반면에 (i13)은 단계 1에서 기록된 3개의 전류 중 제3 전류이다. 마찬가지로, (i63)은 단계 6에서 기록된 3개의 전류 중 제3 전류이다. 부가적인 매개변수가 아래에 제공된다.

Rx 매개변수: 이러한 매개변수의 일반적인 포맷은 하나의 단계 내에서 제1 전류로 나눠진 엔딩 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, R1 = i13/i11, R2 = i23/i21, R3 = i33/i31, R4 = i43/i41, R5 = i53/i51, 그리고 R6 = i63/i61.

Xij 매개변수: 이 유형의 매개변수에 대한 일반적인 포맷은 이전의 단계의 엔딩 전류에 의해 나눠진 나중의 전위 단계의 엔딩 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, 매개변수(x61)는 (i63/i13)에 의해 결정되고 (i63)은 단계당 기록된 3개의 전류 중 전위 단계 6의 엔딩 전류이고 반면에 (i13)은 단계 1의 엔딩 전류이다. 예를 들어, x61 = i63/i13, x62 = i63/i23, x63 = i63/i33, x64 = i63/i43, x65 = i63/i53, x51 = i53/i13, x52 = i53/i23, x53 = i53/i33, x54 = i53/i43, x41 = i43/i13, x42 = i43/i23, x43 = i43/i33, X31 = i33/i13, x32 = i33/i23, 그리고 X21 = i23/i13.

Yij 매개변수: 이 유형의 매개변수에 대한 일반적인 포맷은 이전의 단계의 제1 전류에 의해 나눠진 나중의 단계의 엔딩 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, 매개변수(y61)는 (i63/i11)에 의해 결정되고 (i63)은 단계당 기록된 3개의 전류 중 단계 6의 엔딩 전류이고 반면에 (i11)은 단계 1의 엔딩 전류이다. 예를 들어, y61 = i63/i11, y62 = i63/i21, y63 = i63/i31, y64 = i63/i41, y65 = i63/i51, y51 = i53/i11, y52 = i53/i21, y53 = i53/i31, y54 = i53/i41, y41 = i43/i11, y42 = i43/i21, y43 = i43/i31, y31 = i33/i11, y32 = i33/i21, 그리고 y21 = i23/i11.

Zij 매개변수: 이 유형의 매개변수에 대한 일반적인 포맷은 이전의 단계의 엔딩 전류에 의해 나눠진 나중의 단계의 제1 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, 매개변수(z61)는 (i61/i13)에 의해 결정되고 (i61)은 단계당 기록된 3개의 전류 중 단계 6의 제1 전류이고 반면에 (i13)은 단계 1의 엔딩 전류이다. 예를 들어, z61 = i61/i13, z62 = i61/i23, z63 = i61/i33, z64 = i61/i43, z65 = i61/i53, z51 = i51/i13, z52 = i51/i23, z53 = i51/i33, z54 = i51/i43, z41 = i41/i13, z42 = i41/i23, z43 = i41/i33, z31 = i31/i13, z32 = i31/i23, 그리고 z21 = i21/i13.

Wij 매개변수: 이 유형의 매개변수에 대한 일반적인 포맷은 이전의 단계의 중간 전류에 의해 나눠진 나중의 단계의 중간 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, 매개변수(w61)는 (i62/i12)에 의해 결정되고 (i61)은 단계당 기록된 3개의 전류 중 단계 6의 중간 전류이고 반면에 (i12)는 단계 1의 엔딩 전류이다. 예를 들어, w61 = i62/i12, z62 = i62/i22, z63 = i62/i32, z64 = i62/i42, z65 = i62/i52, w51 = i52/i12, z52 = i52/i22, z53 = i52/i32, z54 = i52/i42, w41 = i42/i12, z42 = i42/i22, z43 = i42/i32, w31 = i32/i12, z32 = i32/i22, 그리고 w21 = i22/i12.

부가적인 PPM 매개변수는 정규화된 PPM 전류(ni11 = i11/i10, ni12 = i12/i10, ……, ni63 = i63/i10), 상대적인 차(d11 =(i11 - i12)/i10, d12 =(i12 - i13)/i10, d21 =(i21 - i22)/i10, d22 =(i22 - i23)/i10, ……, d61 =(i61 - i62)/i10, 그리고 d62 =(i62 - i63)/i10), 각각의 PPM 전위 단계의 평균 전류(av1 =(i11 + i12 + i13)/3, av2 =(i21 + i22 + i23)/3, …… 및 이들의 비 av12 = av1/av2 등을 포함할 수도 있다.

등가의 또는 유사한 정보를 지닌 PPM 전류 차 또는 상대적인 차와 같은 다른 유형의 매개변수가 또한 사용될 수도 있다. 상이한 센서 감도, 초기 예열 시간, 장기간에 걸친 감도 변화, 및 상이한 양의 간섭 물질의 유입으로 인한 상이한 백그라운드 신호의 이슈를 극복하는 실현 가능성을 입증하기 위해, 이들의 온도 교차 항과 함께, 위의 매개 변수는 단순한 형태의 다변량 회귀의 입력일 수도 있다. 부가적인 용어/매개변수는 회귀에 제공될 수도 있다.

연결 함수 방식을 사용하여, 도 5a는 도 2b에 도시된 불균일한 응답이 개별적인 응답 감도를 고려하는 일 없이 본질적으로 하나의 출력 포도당 응답 라인으로 축소되도록 이루어진다는 것을 도시한다. 이것이 의미하는 것은, 센서가 응답 범위 내에서 포도당에 응답하는 신호를 생성하는 한 미래의 감도와 그 변화가 중요하지 않다는 것이다. 이것은 실제로 센서를 교정하는 일 없이 포도당 결정을 제공하는 기능을 제공한다. 이 방법은 도 4a에 도시된 10개의 CGM 센서로부터의 체외 선형성 테스트의 큰 데이터 세트에 더 적용된다. 통합된 변환(기울기_복합)으로 이루어진 도 4b의 %-바이어스의 면에서 넓은 포괄범위 오차는 도 5b에 도시된 바와 같이, 연결 함수에 의한 부가적인 교정 없이 협대역의 오차를 생성할 수도 있다. 미리 설정된 (기울기_복합)이 초기 포도당 농도(G_원)를 계산하기 위해 사용되기 때문에, 센서 응답이 표적화된 응답 범위 내에 있는 한, 연결 함수는 추가의 교정 없는 센서 응답과 상관없이 모든 데이터 포인트에 대한 실질적인 오차 감소를 이룬다. 도 4a에 도시된 바와 같이, 응답의 상한 경계는 응답 범위의 하한 경계의 거의 3배이다.

본 명세서에 제공된 예시적인 실시형태는 (예를 들어, 복합 기울기에 기초하여) 초기 포도당 농도를 결정하기 위한 변환 함수, 및 초기 포도당 농도로부터 최종 포도당 농도를 결정하기 위해 다변량 회귀를 사용하여 개발된 연결 함수의 사용을 설명한다. 대안적으로, 단일 예측 방정식은 별개의 변환 함수 및 연결 함수를 사용하지 않고 다변량 회귀를 사용하여 개발될 수도 있다. 예시적인 예측 방정식은 미국 특허 출원 제16/782,974호(출원일: 2020년 2월 5일, 발명의 명칭: "APPARATUS AND METHODS OF PROBING SENSOR OPERATION AND/OR DETERMINING ANALYTE VALUES DURING CONTINUOUS ANALYTE SENSING")에 설명되고, 예를 들어, 이는 목적을 위해 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.

아래의 표 1에서, 초기 변환 함수의 결과(G_원), 연결 함수의 결과(G_연결)가 단일 예측 방정식(예컨대, 이전에 원용된 미국 특허 출원 제16/782,974호에 설명된 바와 같은 예측 방정식)의 결과(G_예측)와 비교된다. PPM 방법에 의한 연결 함수의 다음의 중요한 이점을 표 1에서 알 수 있다. (G_원)에 대해, CGM 신호(1차 데이터 포인트)는 시간에 걸쳐 계속 변하는 광범위한 응답을 가진 센서에 대한 단일의 기울기_복합 = 0.1333에 의해 포도당 값으로 변환된다. 결과는 복합 기울기_복합에 의해 설명된 중심 거동으로부터 실질적으로 벗어난 개별적인 포도당 오차를 가진 넓은 포괄범위이다(MARD = 23.4% 그리고 데이터의 43.1%만이 ±20% 오차 경계 내에 있음). 단일 예측 방정식을 사용하여, 오차 포괄범위가 50%만큼 감소되고 MARD 값이 60% 초과만큼 7.79%로 감소되고, 데이터 모집단이 ±20% 오차 경계 내에서 91.3%에 다가간다. 동일한 데이터 세트가 기울기_복합= 0.1333인 변환 함수 후 연결 함수에 의해 대신 처리된다면, 오차는 (G_원)으로부터 더 감소되고, (G_예측)에 비해 훨씬 개선되고, MARD는 23.4%에서 5.55%로 감소되고 데이터 모집단은 각각 ±15% 오차 경계 내에서 94.1% 그리고 ±20% 오차 경계 내에서 98.1%에 다가간다.

단일 예측 방정식과 연결 함수 방법 둘 다가 PPM 매개변수로부터의 다변량 회귀에 의해 도출되지만, 연결 함수를 도출할 때 회귀를 위한 (ΔG/G_원)의 상대 오차를 표적화하는 것은 단일 예측 방정식 방식보다 낮은 포도당 범위에서 오차의 더 큰 부분을 감소시킨다. 이것은 단일 예측 방정식 및 연결 함수로부터 %-바이어스의 비교를 위한 도 6에서 알 수 있고 개방된 원(○)은 (G_예측)으로부터 %-바이어스를 나타내고 반면에 중실형 삼각형(▲)은 (G_연결)로부터 %-바이어스를 나타낸다. CGM 센서가 1차 데이터 포인트와 PPM 전류 둘 다에서 포도당 농도에 응답함에 의해, ((Iw - Ib)/기울기_복합)과 같은 복합 변환 함수와 결합된 연결 함수는 협대역 오차에 의한 포도당 결정을 제공한다. 따라서, 넓은 범위 연결은 체외 포도당 테스트와 체내 포도당 테스트 간에 제공된다.

센서 제작 과정에서, 방출 사양에 대한 광범위한 센서 응답에 직면할 수도 있다. 도 7a 및 도 7b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 예시적인 센서 응답 모집단을 예시한다. 하한 경계와 상한 경계는 대략 2개의 라인 y = 0.066*x 및 y = 0.475*x에 의해 설명된다. 전체 응답 범위에 대해, 기울기_복합 = 0.1471인 단순한 선형 라인은 CGM 센서의 체외 응답의 중심을 특징으로 한다. 상관 계수(R² = 0.5677)는 넓은 범위의 센서 응답으로 인해 신호(Iw - Ib)와 기준 포도당 값(G_기준) 간의 적당한 연관성만을 나타낸다. 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, 모집단에 대한 하한 범위 내 응답의 일부 및 상한 범위 내 응답의 일부(어두운 삼각형(▲)은 도 7b의 상한 범위 내 응답을 나타냄)가 있다. (기울기_복합)으로 표현된 바와 같은, 단일의 변환 함수는 ((Iw - Ib)/기울기_복합)에 의해 신호를 (G_원)으로 변환하도록 사용될 수도 있다. 이것이 단일의 연결 함수로 이어져서 원 %-바이어스 값을 협대역으로 감소시킨다.

CGM 센서에 대한 넓은 응답 범위를 고려하면, 예측 생성 응답 범위는 또한 응답의 1개 초과의 서브세트로 세분될 수도 있다. 도 7c 및 도 7d는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 광범위한 센서 응답을 응답의 2개의 서브세트, 즉, 상한 범위와 하한 범위로 세분하는 것을 예시한다. 도 7a 내지 도 7d에서, 개방된 원(○)은 전체 응답 범위(도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같음)를 나타내고 반면에 중실형 삼각형(▲)은 하단 또는 상단 응답 범위의 서브세트(도 7c 및 도 7d에 도시된 바와 같음)를 나타낸다.

도 7c의 내용은 하한 경계와 상한 경계가 0.0667 내지 0.1778nA/㎎/㎗의 2개의 라인에 의해 대략 획정되는 확장된 y축을 가진 도 4a에서 보일 수 있다. 응답의 하한 서브세트에 대해, 응답의 선형 회귀에 대한 상관 계수는 0.5677(전체 응답 모집단)에서 0.8355로 증가된다. 응답의 상한 서브세트에 대해, 응답의 선형 회귀에 대한 상관 계수는 0.5677(도 7d)에서 0.725로 증가된다. 다항식이 상한 범위의 중심 응답을 설명하기 위해 사용된다면, 상관 계수는 0.8213으로 더 증가된다. 이 시나리오하에서, 변환 함수는 더 이상 (기울기_복합)과의 단순한 선형 관계가 아니다. 그러나, (ΔG/G_원 = f(PPM 매개변수))의 초기 변환 함수에 의한 초기 오차와 연계된 연결 함수가 여전히 적용되어 (G_연결 = G_원/(1 + 연결 함수))이다. 응답 서브세트의 각각의 경우에, 상관 계수가 증가된 응답 함수 신호 = f(포도당)은 초기 오차(ΔG/G_원)를 감소시키는 것을 돕는다. 연결 함수가 초기 오차를 더 감소시켜서 응답의 하나의 넓은 범위 세트보다 CGM 센서에 대한 포도당 농도의 실질적으로 더 우수한 결정을 제공한다. 2개의 연결 함수는 응답의 2개의 서브세트 간의 주변 응답에 대한 중첩 범위를 갖도록 설계된다. 응답의 2개의 서브세트의 각각에 대해, 넓은 범위 연결이 체외 포도당에서 체내 포도당으로 제공되고 협대역의 오차에 포도당 값을 제공하기 위해 추가의 교정이 필요하지 않다. 따라서, 다수의 변환 함수 및/또는 다수의 연결 함수가 사용될 수도 있다.

비선형 신호 응답으로부터 포도당 출력을 선형화하는 것은 연결 함수의 또 다른 이점이다. 도 7b의 상부 응답 구역에서, 포도당 응답 신호는 본질적으로 비선형이며, 이는 바이오센서의 불균형한 효소-매개체 상태에 의해 유발될 수도 있다. 포도당 산화효소(GO)가 효소로 사용되는 바이오 센서에서, 조직으로 둘러싸인 센서 내부 및 근처의 매개체 산소는 특히 매우 높은 응답 감도의 센서로 제한될 수도 있다. 이것은 효소의 산화 상태가 중간에서 높은 포도당 농도에서 매개체인 산소에 의해 완전하고 그리고 시기 적절하게 재생될 수 없는 불균형한 효소-매개체 상태로 간주될 수도 있다. 결과적으로 비선형 응답 곡선이 획득된다. 연결 함수는 센서 감도 변화의 면에서 광범위한 센서 응답을 수용하는 것 이외에 비선형 응답으로부터 선형화된 포도당 출력 값을 생성할 수 있다. 도 8a 내지 도 8d는 CGM 센서에 대한 선형 출력 포도당 값을 생성하기 위한 비선형 응답의 이러한 변환을 도시하고, 개방된 원(○)은 원 1차 데이터 포인트를 나타내고 반면에 중실형 다이아몬드(◆)는 연결 함수에 의해 1차 데이터 포인트로부터 변환된 출력 포도당 값을 나타낸다. 그렇게 함으로써, 연결 함수는 상이한 센서 감도를 수용할 뿐만 아니라 연속적인 체외 포도당 감지의 상이한 시간에 비선형 응답을 수용한다. 이러한 수용은 도 8a 내지 도 8d에서 각각 1일, 3일, 7일 및 14일에 도시된 바와 같이 추가의 교정 없이 달성된다.

빠르게 변화하는 막 상태/환경에서 작동하고 정확한 포도당 값을 보고하는 것은 추가의 교정을 필요로 하는 일 없이, 연결 함수를 사용함으로써 제공되는 또 다른 이점이다. 빠르게 변화하는 막 상태 및/또는 환경은 대부분 시간이 지남에 따라 변화하는 출력 신호에 반영된다. 이러한 상태의 예는, 센서가 도 9a(50㎎/㎗ 포도당 용액을 가짐) 및 도 9b(100㎎/㎗ 포도당 용액을 가짐)에 도시된 바와 같은, 체외 테스트 용액에 잠긴 직후 센서 응답, 또는 센서가 피하적으로 피부에 삽입되는 직후 센서 응답이다. 2개의 상황, 즉, 체외 및 체내에서, 센서의 막은 주변 용매 분자 및/또는 조직에 대한 초기 건조 상태와 관련하여, 효소 및 외부막을 포함하는, 구조체의 빠른 변화를 겪을 것이다. 도 9a 및 도 9b의 실시예에 대해, 이 변화는 일반적으로 재수화로서 지칭되고, 일정한 포도당 농도에서도 30 내지 40분 동안 지속되는 신호의 감쇠로서 초기 응답의 변화에서 가장 두드러진다. 재수화 과정 동안 이러한 미묘한 변화가 또한 PPM 전류에 반영되고, 이는 연결 함수의 회귀에 포함된다. PPM 매개변수로부터 도출된 연결 함수는 연속적인 포도당 감지의 초기 상태 동안 이러한 감쇠 효과를 제거/최소화할 수 있다. 결과는 초기 감쇠 부분이 연결 함수를 전류 응답에 적용함으로써 사실상 제거되는, 도 9a 및 도 9b의 포도당 농도 플롯에서 알 수 있다. 이것은 연속적인 포도당 감지 동안 부가적인 교정 없이 발생한다.

모세관 포도당과 관련된 포도당 결정의 또 다른 방법은, 광범위 연결을 만든 후 최종 조정 함수에 의해(예를 들어, 설명된 바와 같이, 변환 함수 및 연결 함수의 사용을 통해) 본 명세서에서 제공될 수도 있다. 이 조정은 체외 데이터와 체내 데이터를 결합함으로써 암시적으로 구현될 수도 있다. 별개의 레벨의 분석물 농도만 사용되는 체외 테스트의 별개의 특성을 고려하면, 체외 연구 및 체내 연구로부터의 데이터를 결합하는 것은 상이한 테스트 설정의 데이터에 내장된 상이한 정보원을 수용한다. 목표는 체내 분석물 농도의 정확한 예측을 제공하는 것이다. 따라서, 체외 테스트는 고산소 조건과 저산소 조건을 교번하는 것과 같은 상이한 조건하에서 센서의 상이한 조합과 변동을 제공하도록 설계될 수도 있다. 도 13a 및 13b는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 작업 전극 전류에 대한 백그라운드 공제를 수행하거나 또는 수행하지 않고 체외 데이터와 체내 데이터를 결합하는 실시예를 제공한다. 도 13c 및 13d는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 체내 테스트 및 체외 테스트로부터 데이터 세트를 더 분리시켜서, 상이한 센서로부터 그리고 상이한 조건하에서 감도의 변동 범위를 나타낸다. 이 실시예에서, 체외 데이터는 상온 환경에서 수집되었다. 이 더 낮은 온도 조건하에서, 응답은 체내 데이터(~32℃에서 수집됨)의 응답과 비교하여 상대적으로 더 낮다. 이 온도 효과는 상이한 온도로부터의 데이터와 함께 회귀 과정으로부터 도출된 연결 함수를 통해 암시적 구현으로 보상된다. 이 조정 함수는 체외 내지 체내 연결이 교정 없이 이루어질지라도 간질액 지연을 처리하여, 예를 들어, 임상 연구로부터 관련된 데이터를 사용할 수도 있다.

아래의 표 2는 다수의 센서로부터의 체외 데이터와 다수의 센서의 7일 CGM 작동의 체내 데이터의 결합된 데이터 세트에 조정된 연결 함수를 적용하기 전(G-_원) 및 후(G-_최종) 데이터의 결과를 나타낸다. 단위 교정 기울기_복합은 0.15385이고; 즉, G-_원 = (Iw - Ib)/0.15385이고, 체내 데이터 모집단을 표적으로 한다. 체내 데이터에 대한 (G-_원)에 대한 평균 %-바이어스는 약간 음수이지만, 체외 데이터에 대해서는 실질적으로 음수이다. 이 큰 음의 평균 %-바이어스는 부분적으로 ~22 내지 25℃에서 수집된 체외 데이터에 대한 온도 효과를 반영하는 반면 단일 교정 기울기는 피하 조건하에서 32℃를 타깃으로 한다. 암시적 조정이 있는 연결 함수에 의한 보상 후, 체내, 체외 및 결합된 데이터에 대한 평균 %-바이어스 값은 사실상 0이다. 게다가, %-MARD 값은 G-_원 결과에서 상당히 감소된다. 이것은 상이한 센서의 다양한 감도 및 시간에 걸친 이들의 변화를 극복하기 위해 연결 함수와 함께 단위 교정의 유효성을 나타낸다.

요약하면, 본 명세서에서 설명된 바와 같은 프로빙 전위 변조(PPM)를 사용하는 것은 충분한 자족적 정보를 제공하여 상이한 센서 로트 간의 감도차, 전체 연속적인 모니터링 시간 기간 동안의 감도 변화, 간섭종의 상이한 레벨로 인한 백그라운드 변화, 및 삽입 및 활성화 직후 포도당 신호의 비선형 효과(단축된 예열 시간을 제공함)를 수용한다. 이것은 공장 및/또는 현장 교정 없이 그리고 PPM 전류로 달성될 수도 있다.

도 10은 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 연속적인 포도당 모니터링 측정 동안 포도당 값을 결정하는 예시적인 방법(1000)을 예시한다. 도 10을 참조하면, 방법(1000)은 블록(1002)에서, 센서, 메모리 및 프로세서를 포함하는 CGM 디바이스(예를 들어, 도 11a 및 도 11b의 CGM 디바이스(1100 또는 1150))를 제공하는 단계를 포함한다. 블록(1004)에서, 방법(1000)은 센서에 정전압 전위(예를 들어, 도 3b의 E₀)를 인가하는 단계를 포함한다. 블록(1006)에서, 방법(1000)은 정전압 전위로부터 발생되는 1차 전류 신호를 측정하고 측정된 1차 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계를 포함한다. 블록(1008)에서, 방법(1000)은 센서에 프로빙 전위 변조 시퀀스(예를 들어, 도 3a의 PPM 시퀀스)를 적용하는 단계를 포함한다. 블록(1010)에서, 방법(1000)은 프로빙 전위 변조 시퀀스로부터 발생되는 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계를 포함한다. 방법(1000)은 블록(1012)에서, 변환 함수 및 1차 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계; 블록(1014)에서, 1차 전류 신호 및 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하는 단계; 및 블록(1016)에서, 초기 포도당 농도 및 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하는 단계를 더 포함한다. 최종 포도당 농도는 (예를 들어, 도 11a 또는 도 11b의 디스플레이(1117 또는 1122)를 통해) 사용자에게 전달될 수도 있다.

일부 실시형태에서, PPM 사이클 또는 시퀀스가 1차 데이터 사이클의 시간의 절반 이하(예를 들어, 3 내지 5분)가 걸리도록 설계되어 정상 상태 조건 동안 작업 전극에 인가되는 정전압이 그 다음의 1차 데이터 포인트가 기록되기 전에 재개되는 데 충분한 시간을 허용한다. 일부 실시형태에서, PPM 사이클은 대략 1 내지 90초, 또는 규칙적인 180초 1차 데이터 사이클에서 50% 이하일 수도 있다.

하나 이상의 실시형태에서, PPM 사이클은 약 10 내지 40초일 수도 있고/있거나 매개체의 산화환원 안정기 주위에 1개 초과의 변조 전위 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시예에서, PPM 시퀀스는 규칙적인 1차 데이터 포인트 사이클의 대략 10 내지 20%일 수도 있다. 예를 들어, 규칙적인 1차 데이터 포인트 사이클이 180초(3분)인 경우에, 36초의 PPM 사이클은 1차 데이터 포인트 사이클의 20%이다. 1차 데이터 사이클의 나머지 시간은 정상 상태 조건이 일정한 인가된 전압에서 재개되게 한다. PPM 사이클의 전위 단계에 대해, 지속시간은 이러한 전위 단계에 의해 생성된 측정 가능한 종의 경계 조건이 비정상 상태가 되도록 일시적인 특성을 갖는다. 따라서, 각각의 전위 단계는 일부 실시형태에서 대략 1 내지 15초, 다른 실시형태에서 약 3 내지 10초, 그리고 또 다른 실시형태에서 약 4 내지 6초일 수도 있다.

일부 실시형태에서, 프로빙 전위 변조는 비확산 제한 산화환원 조건의 전위 구역, 또는 매개체의 동역학 구역(출력 전류가 전극으로부터 더 높은 출력 전류를 생성하는 더 높은 인가된 전압을 갖는 인가된 전압에 의존적임을 의미함)으로 들어갈 수도 있다. 예를 들어, 도 3a의 단계 2 및 단계 3은 전극으로부터 비정상 상태 출력 전류를 생성하는 매개체의 동역학 구역에서의 2개의 전위 단계이다. 전위 단계의 반전 시, 동일한 크기의 인가된 전압(도 3a의 단계 4 및 단계 5)이 재개되어 전극으로부터의 비정상 상태의 출력 전류를 프로빙한다.

비정상 상태 조건에 참여하는 다른 실시형태가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 비정상 상태 조건은, 표적 전위(도 3a의 단계 2)로 직접적으로 1-단계에 의해 프로빙되고, 시작 전위(도 3a의 단계 1)로 복귀되고, 이어서 상이한 비정상 상태 조건을 갖는 동역학 구역에서 상이한 전위(도 3a의 단계 3)로 직접적으로 변하는 제2 프로빙 전위 단계가 후속되고, 이어서 시작 전위(도 3a의 단계 1 또는 단계 6)로 직접적으로 복귀될 수도 있다. 의도는, 인가된 전위를 변조하여 비정상 상태로부터의 신호가 분석물 농도를 결정하기 위해 사용될 수 있는 전극 표면에서 측정 가능한 종에 대한 정상 상태 및 비정상 상태 조건의 교번을 생성하는 것이다.

도 11a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 예시적인 CGM 디바이스(1100)의 하이-레벨 블록도를 예시한다. 도 11a에 도시되지 않지만, 다양한 전자 컴포넌트 및/또는 회로가 배터리와 같은(이로 제한되지는 않음) 전력 공급부에 결합되도록 구성된다는 것을 이해한다. CGM 디바이스(1100)는 CGM 센서(1104)에 결합되도록 구성될 수도 있는 바이어스 회로(1102)를 포함한다. 바이어스 회로(1102)는 연속적인 DC 바이어스와 같은 바이어스 전압을 CGM 센서(1104)를 통해 분석물 함유 유체에 인가하도록 구성될 수도 있다. 이 예시적인 실시형태에서, 분석물 함유 유체는 인간 간질액일 수도 있고, 바이어스 전압은 CGM 센서(1104)의 하나 이상의 전극(1105)(예를 들어, 작업 전극, 백그라운드 전극 등)에 인가될 수도 있다.

바이어스 회로(1102)는 또한 도 3a에 도시된 바와 같은 프로빙 전위 변조 시퀀스 또는 또 다른 프로빙 전위 변조 시퀀스를 CGM 센서(1104)에 적용하도록 구성될 수도 있다. 예를 들어, 프로빙 전위 변조 시퀀스는 도 3a 내지 도 3f를 참조하여 위에서 설명된 바와 같은 각각의 1차 데이터 포인트에 적용될 수도 있다. 프로빙 전위 변조 시퀀스는, 예를 들어, 1차 데이터 포인트의 측정 전, 후 또는 전과 후에 적용될 수도 있다.

일부 실시형태에서, CGM 센서(1104)는 2개의 전극을 포함할 수도 있고 바이어스 전압 및 프로빙 전위 변조(PPM)가 한 쌍의 전극에 걸쳐 인가될 수도 있다. 이러한 경우에, 전류는 CGM 센서(1104)를 통해 측정될 수도 있다. 다른 실시형태에서, CGM 센서(1104)는 작업 전극, 상대 전극 및 기준 전극과 같은 3개의 전극을 포함할 수도 있다. 이러한 경우에, 바이어스 전압 및 프로빙 전위 변조가 작업 전극과 기준 전극 간에 인가될 수도 있고, 전류가 예를 들어, 작업 전극을 통해 측정될 수도 있다. CGM 센서(1104)는 전하 운반체의 농도 및 CGM 센서(1104)의 시간 의존 임피던스에 영향을 주는, 환원-산화 반응에서 포도당 함유 용액과 반응하는 화학물질을 포함한다. 예시적인 화학물질은 포도당 산화효소, 탈수소 효소 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 페리시안화물 또는 페로센과 같은 매개체가 사용될 수도 있다.

바이어스 회로(1102)에 의해 생성되고/되거나 인가되는 연속적인 바이어스 전압은, 예를 들어, 기준 전극에 대해 약 0.1 내지 1V일 수도 있다. 다른 바이어스 전압이 사용될 수도 있다. 예시적인 프로빙 전위 변조값은 이전에 설명되어 있다.

프로빙 전위 변조 및 일정한 바이어스 전압에 응답하는 분석물 함유 유체에서 CGM 센서(1104)를 통한 프로빙 전위 변조(PPM) 전류 및 비-프로빙 전위 변조(NPPM) 전류는 CGM 센서(1104)로부터 전류 측정(I_측정) 회로(1106)(또한 전류 감지 회로망으로 지칭됨)로 전달될 수도 있다. 전류 측정 회로(1106)는 (예를 들어, 적절한 전류 대 전압 변환기(CVC)를 사용하여) CGM 센서(1104)로부터 전달되는 전류의 크기를 나타내는 크기를 가진 전류 측정 신호를 감지하고/하거나 기록하도록 구성될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 전류 측정 회로(1106)는 알려진 공칭 값 및 알려진 공칭 정밀도(예를 들어, 일부 실시형태에서, 0.1% 내지 5%, 또는 심지어 0.1% 미만)를 갖는 레지스터를 포함할 수도 있고, 이를 통해 CGM 센서(1104)로부터 전달되는 전류가 통과한다. 전류 측정 회로(1106)의 레지스터에 걸쳐 발생된 전압은 전류의 크기를 나타내고, 전류 측정 신호(또는 원 포도당 신호(신호_원))로서 지칭될 수도 있다.

일부 실시형태에서, 샘플 회로(1108)는 전류 측정 회로(1106)에 결합될 수도 있고, 전류 측정 신호를 샘플링하도록 구성될 수도 있고, 전류 측정 신호를 나타내는 디지털화된 시간 영역 샘플 데이터(예를 들어, 디지털화된 포도당 신호)를 생성할 수도 있다. 예를 들어, 샘플 회로(1108)는 아날로그 신호인 전류 측정 신호를 수신하고, 이것을 출력으로서 원하는 비트 수를 갖는 디지털 신호로 변환하도록 구성된 임의의 적합한 A/D 변환기 회로일 수도 있다. 샘플 회로(1108)에 의해 출력되는 비트의 수는 일부 실시형태에서 16일 수도 있지만, 다른 실시형태에서 더 많거나 또는 더 적은 비트가 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 샘플 회로(1108)는 초당 약 10개의 샘플 내지 초당 1000개의 샘플 범위 내 샘플링 속도로 전류 측정 신호를 샘플링할 수도 있다. 더 빠르거나 또는 더 느린 샘플링 속도가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 약 10㎑ 내지 100㎑와 같은 샘플링 속도가 사용될 수도 있고 신호 대 잡음비를 더욱 감소시키기 위해 다운 샘플링될 수도 있다. 임의의 적합한 샘플링 회로망이 사용될 수도 있다.

또한 도 11a를 참조하면, 프로세서(1110)는 샘플 회로(1108)에 결합될 수도 있고, 메모리(1112)에 더 결합될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 프로세서(1110) 및 샘플 회로(1108)는 유선 경로를 통해(예를 들어, 직렬 또는 병렬 연결을 통해) 서로 직접적으로 통신하도록 구성된다. 다른 실시형태에서, 프로세서(1110)와 샘플 회로(1108)의 결합은 메모리(1112)를 통해 이루어질 수도 있다. 이 배열에서, 샘플 회로(1108)는 디지털 데이터를 메모리(1112)에 기입하고, 프로세서(1110)는 메모리(1112)로부터 디지털 데이터를 판독한다.

메모리(1112)는 1차 데이터 포인트(NPPM 전류) 및 (전류 측정 회로(1106) 및/또는 샘플 회로(1108)로부터의) 프로빙 전위 변조(PPM) 전류에 기초하여 포도당 값을 결정할 때 사용을 위한, 하나 이상의 연결 함수와 같은, 하나 이상의 방정식(1114)(예를 들어, 예측 방정식, 예컨대, 변환 함수 및 연결 함수, 단일 예측 방정식, 다수의 변환 함수 및/또는 연결 함수 등)을 저장할 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 2개 이상의 예측 방정식이 메모리(1112)에 저장될 수도 있으며, 각각은 CGM 수집 데이터의 상이한 세그먼트(시간 주기)와 함께 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 메모리(1112)는 기준 센서에 인가된 정전압 전위의 인가에 의해 생성되는 1차 전류 신호 및 1차 전류 신호 측정 간에 적용되는 프로빙 전위 변조 시퀀스의 적용에 의해 생성되는 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초한 예측 방정식(예를 들어, 연결 함수)을 포함할 수도 있다.

메모리(1112)는 또한 복수의 명령어를 저장할 수도 있다. 다양한 실시형태에서, 프로세서(1110)는 예컨대, 마이크로프로세서, 마이크로 제어기, 내장형 마이크로 제어기, 디지털 신호 프로세서(digital signal processor: DSP), 마이크로 제어기로서 수행하도록 구성된 필드 프로그래밍 가능한 게이트 어레이(field programmable gate array: FPGA) 등으로 제한되지 않는 컴퓨터 리소스일 수도 있다.

일부 실시형태에서, 메모리(1112)에 저장된 복수의 명령어는, 프로세서(1110)에 의해 실행될 때, 프로세서(1110)로 하여금 (a) CGM 디바이스(1100)가 (바이어스 회로(1102), CGM 센서(1104), 전류 측정 회로(1106) 및/또는 샘플 회로(1108)를 통해) 간질액으로부터 전류 신호(예를 들어, 1차 전류 신호 및 프로빙 전위 변조 전류 신호)를 측정하게 하고; (b) 전류 신호를 메모리(1112)에 저장하게 하고; (c) 프로빙 전위 변조 시퀀스 내 상이한 펄스, 전압 단계 또는 다른 전압 변화로부터 전류의 비(그리고/또는 다른 관계)와 같은 예측 방정식(예를 들어, 연결 함수) 매개변수를 계산하게 하고; (d) 예측 방정식(예를 들어, 연결 함수와 결합하는 변환 함수)을 사용하여 포도당 값(예를 들어, 농도)을 계산하기 위해 계산된 예측 방정식(예를 들어, 연결 함수) 매개변수를 사용하게 하고/하거나; (e) 포도당 값을 사용자에게 전달하게 하는 명령어를 포함할 수도 있다.

메모리(1112)는 예컨대, 휘발성 메모리 및/또는 비휘발성 메모리 중 하나 이상이지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 유형의 메모리일 수도 있다. 휘발성 메모리는 정적 임의 접근 메모리(static random access memory: SRAM) 또는 동적 임의 접근 메모리(dynamic random access memory: DRAM)를 포함할 수도 있지만 이로 제한되지 않는다. 비휘발성 메모리는 전자식 프로그래밍 가능한 판독 전용 메모리(electrically programmable read-only memory: EPROM), 전기식 소거 가능한 프로그래밍 가능한 판독 전용 메모리(electrically erasable programmable read-only memory: EEPROM), 플래시 메모리(예를 들어, NOR 구성 또는 NAND 구성 중 하나, 및/또는 적층 배열 또는 평면형 배열 중 하나, 및/또는 싱글-레벨 셀(single-level cell: SLC), 멀티-레벨 셀(multi-level cell: MLC) 또는 조합 SLC/MLC 배열 중 하나의 EEPROM의 유형), 저항성 메모리, 필라멘트 메모리, 금속 산화물 메모리, 상변화 메모리(예컨대, 칼코겐화물 메모리) 또는 자기 메모리를 포함할 수도 있지만 이로 제한되지 않는다. 메모리(1112)는, 예를 들어, 단일의 칩으로서 또는 다수의 칩으로서 패키징될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 메모리(1112)는, 예를 들어, 응용 주문형 집적 회로(application specific integrated circuit: ASIC)와 같은 집적 회로에 하나 이상의 다른 회로와 함께 내장될 수도 있다.

위에서 언급된 바와 같이, 메모리(1112)는 프로세서(1110)에 의해 실행될 때, 프로세서(1110)가 저장된 복수의 명령어 중 하나 이상의 명령어에 의해 명시되는 다양한 작동을 수행하게 하는 저장된 복수의 명령어를 가질 수도 있다. 메모리(1112)는 복수의 명령어 중 하나 이상의 명령어의 실행에 응답하는 프로세서(1110)에 의한 판독 또는 기입 작동을 위해 사용될 수도 있는 하나 이상의 "스크래치패드" 저장 구역을 위해 보유된 부분을 더 가질 수도 있다.

도 11a의 실시형태에서, 바이어스 회로(1102), CGM 센서(1104), 전류 측정 회로(1106), 샘플 회로(1108), 프로세서(1110), 및 예측 방정식(들)(1114)을 포함하는 메모리(1112)는 CGM 디바이스(1100)의 착용형 센서 부분(1116) 내에 배치될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 착용형 센서 부분(1116)은 (예를 들어, 외부 장비를 사용하는 일 없이) 포도당 농도 정보와 같은 정보를 디스플레이하기 위한 디스플레이(1117)를 포함할 수도 있다. 디스플레이(1117)는 예컨대, 액정 디스플레이(liquid crystal display: LCD), 발광 다이오드(light-emitting diode: LED) 디스플레이 또는 유기 발광 다이오드(organic light emitting diode: OLED) 디스플레이지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 유형의 인간 인지성 디스플레이일 수도 있다.

또한 도 11a를 참조하면, CGM 디바이스(1100)는 휴대용 사용자 디바이스 부분(1118)을 더 포함할 수도 있다. 프로세서(1120) 및 디스플레이(1122)는 휴대용 사용자 디바이스 부분(1118) 내에 배치될 수도 있다. 디스플레이(1122)는 프로세서(1120)에 결합될 수도 있다. 프로세서(1120)는 디스플레이(1122)에 의해 나타난 텍스트 또는 이미지를 제어할 수도 있다. 착용형 센서 부분(1116)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(1118)은 통신적으로 결합될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 착용형 센서 부분(1116)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(1118)의 통신 결합은, 예를 들어, 착용형 센서 부분(1116)의 전송/수신 회로 TxRx(1124a) 및 휴대용 사용자 디바이스(1118)의 전송/수신 회로 TxRx(1124b)와 같은 전송기 회로망 및/또는 수신기 회로망을 통한 무선 통신을 통해 이루어질 수도 있다. 이러한 무선 통신은 블루투스® 통신 프로토콜과 같은 표준 기반 통신 프로토콜을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의한 것일 수도 있다. 다양한 실시형태에서, 착용형 센서 부분(1116)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(1118) 간의 무선 통신은 대안적으로 근거리 통신(near-field communication: NFC), 무선 주파수(radio frequency: RF) 통신, 적외선(infra-red: IR) 통신 또는 광학 통신을 통해 이루어질 수도 있다. 일부 실시형태에서, 착용형 센서 부분(1116)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(1118)은 하나 이상의 와이어에 의해 연결될 수도 있다.

디스플레이(1122)는 예컨대, 액정 디스플레이(LCD), 발광 다이오드 디스플레이 또는 유기 발광 다이오드(OLED) 디스플레이로 제한되지 않는 임의의 적합한 유형의 인간 인지성 디스플레이일 수도 있다.

이제 도 11b를 참조하면, 도 11a에 예시된 실시형태와 유사하지만 컴포넌트의 상이한 분할을 가진 예시적인 CGM 디바이스(1150)가 도시된다. CGM 디바이스(1150)에서, 착용형 센서 부분(1116)은 CGM 센서(1104)에 결합된 바이어스 회로(1102) 및 CGM 센서(1104)에 결합된 전류 측정 회로(1106)를 포함한다. CGM 디바이스(1150)의 휴대용 사용자 디바이스 부분(1118)은 프로세서(1120)에 결합된 샘플 회로(1108) 및 프로세서(1120)에 결합된 디스플레이(1122)를 포함한다. 프로세서(1120)는 내부에 저장된 예측 방정식(들)(1114)을 포함할 수도 있는 메모리(1112)에 더 결합된다. 일부 실시형태에서, CGM 디바이스(1150)의 프로세서(1120)는 또한 예를 들어, 도 11a의 CGM 디바이스(1100)의 프로세서(1110)에 의해 수행되는 이전에 설명된 기능을 수행할 수도 있다. 샘플 회로(1108), 프로세서(1110), 메모리(1112) 등이 내부에 포함되지 않기 때문에 CGM 디바이스(1150)의 착용형 센서 부분(1116)은 도 11a의 CGM 디바이스(1100)보다 더 작고 가벼울 수도 있고 따라서 덜 침습적일 수도 있다. 다른 컴포넌트 구성이 사용될 수도 있다. 예를 들어, 도 11b의 CGM 디바이스(1150)에 대한 변형으로서, 샘플 회로(1108)는 착용형 센서 부분(1116) 상에 남을 수도 있다(휴대용 사용자 디바이스(1118)가 착용형 센서 부분(1116)으로부터 디지털화된 포도당 신호를 수신하도록).

도 12는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 예시적인 포도당 센서(1104)의 개략적인 측면도이다. 일부 실시형태에서, 포도당 센서(1104)는 작업 전극(1202), 기준 전극(1204), 상대 전극(1206) 및 백그라운드 전극(1208)을 포함할 수도 있다. 작업 전극은 환원-산화 반응(이는 전하 운반체의 농도 및 CGM 센서(1104)의 시간 의존 임피던스에 영향을 줌)에서 포도당 함유 용액과 반응하는 화학물질로 코팅된 전도성층을 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 작업 전극(1202)은 백금 또는 표면이 거칠어진 백금으로 형성될 수도 있다. 다른 작업 전극 물질이 사용될 수도 있다. 작업 전극(1202)을 위한 예시적인 화학 촉매(예를 들어, 효소)는 포도당 산화효소, 포도당 탈수소 효소 등을 포함한다. 효소 성분은, 예를 들어, 글루타르알데하이드와 같은 가교제에 의해 전극 표면에 고정될 수도 있다. 전극 및 효소층을 포함하는 전체 내부 성분을 보호하기 위해 효소층 상에 외부 막층이 적용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 페리시안화물 또는 페로센과 같은 매개체가 사용될 수도 있다. 다른 화학적 촉매 및/또는 매개체가 사용될 수도 있다.

일부 실시형태에서, 기준 전극(1204)은 Ag/AgCl로부터 형성될 수도 있다. 상대 전극(1206) 및/또는 백그라운드 전극(1208)은 백금, 금, 팔라듐 등과 같은 적합한 전도체로 형성될 수도 있다. 기준 전극, 상대 전극 및/또는 백그라운드 전극을 위해 다른 물질이 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 백그라운드 전극(1208)은 작업 전극(1202)과 동일할 수도 있지만, 화학적 촉매는 없다. 상대 전극(1206)은 분리층(1210)(예를 들어, 폴리이미드 또는 또 다른 적합한 물질)에 의해 다른 전극으로부터 분리될 수 있다.

연속적인 포도당 모니터링 동안 포도당 농도 결정과 관련하여 주로 설명되었지만, 본 명세서에서 설명된 실시형태가 다른 연속적인 분석물 모니터링 시스템(예를 들어, 콜레스테롤, 젖산염, 요산, 알코올, 또는 다른 분석물 모니터링 시스템)과 함께 사용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 하나 이상의 변환 함수 및/또는 연결 함수와 같은 하나 이상의 예측 방정식은, 프로빙 전위 변조 출력 전류 및 이들의 관련된 교차 항을 사용하여 모니터링될 임의의 분석물에 대해 개발될 수도 있다.

전술한 설명은 본 개시내용의 예시적인 실시형태를 개시한다. 본 개시내용의 범위 내에 속하는 위에서 개시된 장치 및 방법의 수정은 당업자에게 손쉽게 명백해야 한다. 따라서, 본 개시내용이 예시적인 실시형태와 관련하여 개시되었지만, 다른 실시형태가 다음의 청구범위에 의해 규정된 바와 같이 본 개시내용의 범위 내에 속할 수도 있음을 이해해야 한다.

Claims

연속적인 포도당 모니터링(continuous glucose monitoring: CGM) 측정 동안 포도당 값을 결정하는 방법으로서,
센서, 메모리 및 프로세서를 포함하는 CGM 디바이스를 제공하는 단계;
상기 센서에 정전압 전위를 인가하는 단계;
상기 정전압 전위로부터 발생되는 1차 전류 신호를 측정하고 측정된 1차 전류 신호를 상기 메모리에 저장하는 단계;
상기 센서에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계;
상기 프로빙 전위 변조 시퀀스로부터 발생되는 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호를 상기 메모리에 저장하는 단계;
변환 함수 및 상기 1차 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계;
상기 1차 전류 신호 및 복수의 상기 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하는 단계; 및
상기 초기 포도당 농도 및 상기 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하는 단계
를 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제1항에 있어서, 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계는 상기 정전압 전위 초과의 제1 전압 전위, 상기 정전압 전위 미만의 제2 전압 전위, 상기 제2 전압 전위 미만의 제3 전압 전위 및 상기 제3 전압 전위 초과의 제4 전압 전위를 제공하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제2항에 있어서, 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 상기 연결 함수 값을 결정하는 단계는 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 상기 연결 함수 값을 결정하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제2항에 있어서, 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 상기 연결 함수 값을 결정하는 단계는 상기 프로빙 전위 변조 시퀀스 내 상이한 전위 전압 단계의 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 상기 연결 함수 값을 결정하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 1차 전류 신호 및 프로빙 전위 변조 전류 신호는 작업 전극 전류 신호인, 포도당 값을 결정하는 방법.
제1항에 있어서, 1차 전류 신호는 3 내지 15분마다 측정되는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제4항에 있어서, 상기 프로빙 전위 변조 시퀀스는 4개 이상의 전압 단계를 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 변환 함수는 복수의 센서에 대한 체외 데이터에 기초하여 결정된 기울기를 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 기울기는 기준 포도당 데이터에 대한 체외 작업 전극 전류에 기초하여 결정되는, 포도당 값을 결정하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 체외 데이터는 1차 전류 신호에 대한 것인, 포도당 값을 결정하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 연결 함수 값은, 1차 전류 신호가 기준 CGM 센서에 대해 측정되기 전 또는 후에 상기 기준 CGM 센서에 적용되는 프로빙 전위 변조 시퀀스에 응답하여 상기 기준 CGM 센서에 대해 측정된 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수를 사용해서 계산되는, 포도당 값을 결정하는 방법.
연속적인 포도당 모니터링(CGM) 디바이스로서,
착용형 부분으로서,
간질액으로부터 전류 신호를 생성하도록 구성된 센서;
프로세서;
상기 프로세서에 결합된 메모리; 및
상기 프로세서에 결합된 전송기 회로망을 가진, 착용형 부분을 포함하되;
상기 메모리는 기준 센서에 인가된 정전압 전위의 인가에 의해 생성된 1차 전류 신호, 및 1차 전류 신호 측정 간에 적용된 프로빙 전위 변조 시퀀스의 적용에 의해 생성된 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초한 연결 함수를 포함하고;
상기 메모리는 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 CGM 디바이스가:
상기 착용형 부분의 메모리 및 상기 센서를 사용하여 1차 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고;
상기 1차 전류 신호와 연관된 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고;
변환 함수 및 상기 1차 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하게 하고;
상기 1차 전류 신호 및 복수의 상기 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하게 하고;
상기 초기 포도당 농도 및 상기 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하게 하는, 내부에 저장된 컴퓨터 프로그램 코드를 포함하는, CGM 디바이스.
제12항에 있어서, 상기 착용형 부분은 상기 정전압 전위 초과의 제1 전압 전위, 상기 정전압 전위 미만의 제2 전압 전위, 상기 제2 전압 전위 미만의 제3 전압 전위 및 상기 제3 전압 전위 초과의 제4 전압 전위를 포함하는 프로빙 전위 변조 시퀀스를 상기 센서에 적용하도록 구성되는, CGM 디바이스.
제13항에 있어서, 상기 메모리는 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 CGM 디바이스가 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 상기 연결 함수 값을 결정하게 하는, 내부에 저장된 컴퓨터 프로그램 코드를 포함하는, CGM 디바이스.
제14항에 있어서, 상기 연결 함수 값은 프로빙 전위 변조 시퀀스 내 상이한 전위 전압 단계의 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하는, CGM 디바이스.
제12항에 있어서, 상기 1차 전류 신호와 프로빙 전위 변조 전류 신호는 작업 전극 전류 신호인, CGM 디바이스.
제12항에 있어서, 상기 착용형 부분은,
상기 센서에 결합되고 상기 센서에 의해 생성되는 전류 신호를 측정하도록 구성되는 전류 감지 회로망; 및
상기 전류 감지 회로망에 결합되고 측정된 전류 신호로부터 디지털화된 전류 신호를 생성하도록 구성되는 샘플링 회로망
을 포함하는, CGM 디바이스.
제12항에 있어서, 휴대용 사용자 디바이스를 더 포함하되, 상기 휴대용 사용자 디바이스는 수신기 회로망 및 디스플레이를 포함하고, 상기 착용형 부분의 상기 전송기 회로망은 상기 CGM 디바이스의 사용자에 대한 프레젠테이션을 위해 포도당 값을 상기 휴대용 사용자 디바이스의 상기 수신기 회로망에 전달하도록 구성되는, CGM 디바이스.
제12항에 있어서, 상기 변환 함수는 복수의 센서에 대한 체외 데이터에 기초하여 결정되는 기울기를 포함하는, CGM 디바이스.
제19항에 있어서, 상기 기울기는 기준 포도당 데이터에 대한 체외 작업 전극 전류에 기초하여 결정되는, CGM 디바이스.
제20항에 있어서, 상기 체외 데이터는 1차 전류 신호에 대한 것인, CGM 디바이스.