KR20230044201A - 분석물 농도를 결정하기 위한 정상 상태 조건 및 비정상 상태 조건을 위한 막 구조체를 가진 바이오센서 - Google Patents

분석물 농도를 결정하기 위한 정상 상태 조건 및 비정상 상태 조건을 위한 막 구조체를 가진 바이오센서 Download PDF

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Abstract

바이오센서 시스템은 분석물 농도를 결정하기 위해 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건 간의 교번 및 정상 상태 조건을 확립하도록 구성된다. 바이오센서 시스템은 적어도 하나의 작업 전극 및 하나의 상대 전극을 포함한다. 작업 전극은 분석물을 측정 가능한 종으로 변환하기 위해 분석물 촉매화층으로 덮인다. 막 시스템은 전극 시스템을 포함하고 분석물 투과성 막을 포함한다. 막은 막 외부의 분석물 용해성보다 더 낮은 분석물 용해성과 함께 분석물 투과성을 갖는다. 막은 막 내에 측정 가능한 종을 가두도록 구성되어 분석물로부터 발생되는 측정 가능한 종의 정상 상태가 전극 표면 근방에서 확립되게 한다. 바이어스 회로는 작업 전극에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하여 분석물 농도 결정을 위해 전극 시스템 내에 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건의 교번을 유발하도록 구성된다.

Description

분석물 농도를 결정하기 위한 정상 상태 조건 및 비정상 상태 조건을 위한 막 구조체를 가진 바이오센서
관련 출원에 대한 상호 참조
본 발명은 미국 특허 가출원 제63/061,135호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION AND MEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION"), 미국 특허 가출원 제63/061,152호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "NON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUS GLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION"), 미국 특허 가출원 제63/061,157호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "EXTRACTING PARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION"), 및 미국 특허 가출원 제63/061,167호(출원일: 2020년 8월 4일, 발명의 명칭: "BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATE AND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS")의 이득을 주장하고, 이의 각각의 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
분야
본 발명은 일반적으로 체액 내 분석물의 연속적인 센서 모니터링, 더 구체적으로, 연속적인 포도당 모니터링(continuous glucose monitoring: CGM)에 관한 것이다.
예를 들어, CGM과 같은 체내 또는 체외 샘플의 연속적인 분석물 감지는 의료 디바이스 분야, 더 구체적으로, 당뇨병 관리에서 일상적인 감지 작동이 되었다. 예를 들어. 혈액 샘플을 얻기 위해 손가락을 찌르는 것과 같이 별개의 감지로 전혈 샘플의 분석물을 측정하는 바이오센서의 경우, 샘플의 온도와 혈액 샘플의 헤마토크리트가 오차의 주요 원인이 될 수도 있다. 그러나, 연속적인 체내 감지 작동에서 사용되는 센서와 같이 온도가 상대적으로 일정한 비전혈 환경에 배치된 센서의 경우, 다른 센서 오차 원인이 존재할 수도 있다.
따라서, CGM 센서로 포도당 값을 결정하기 위한 개선된 장치 및 방법이 요망된다.
일부 실시형태에서, 바이오센서 시스템은 분석물 농도를 결정하기 위해 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건 간의 교번 및 정상 상태 조건을 확립하도록 구성된다. 바이오센서 시스템은 적어도 하나의 작업 전극 및 하나의 상대 전극을 포함하고, 작업 전극은 분석물을 작업 전극에서 그리고 그 근방에서 측정 가능한 종으로 변환하기 위해 분석물 촉매화층으로 덮인다. 바이오센서 시스템은 또한 전극 시스템을 포함하고 분석물 투과성 막을 포함하는 막 시스템을 포함한다. 분석물 투과성 막은 막 외부의 분석물 용해성보다 더 낮은 분석물 용해성과 함께 분석물 투과성을 갖는다. 막은 막 내에 측정 가능한 종을 가두도록(trap) 구성되어 분석물로부터 발생되는 측정 가능한 종의 정상 상태가 전극 표면 근방에서 확립되게 한다. 바이오센서 시스템은 작업 전극에 전위 변조 시퀀스를 적용하여 분석물 농도 결정을 위해 전극 시스템 내에 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건의 교번을 유발하도록 구성되는 바이어스 회로를 더 포함한다. 바이오센서 시스템은 프로세서, 및 프로세서에 결합된 메모리를 더 포함한다. 메모리는 프로세서에 의해 실행될 때, 프로세서가: (a) 작업 전극 및 메모리를 사용하여 1차 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고; (b) 1차 전류 신호와 연관된 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고; (c) 변환 함수 및 측정된 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하게 하고; (d) 1차 전류 신호 및 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하게 하고; (e) 초기 포도당 농도 및 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하게 하는, 내부에 저장된 컴퓨터 프로그램 코드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 측정 동안 포도당 값을 결정하는 방법은 CGM 디바이스를 제공하는 단계를 포함한다. CGM 디바이스는 센서, 메모리 및 프로세서를 포함한다. 센서는 전극 시스템 및 전극 시스템을 포함하는 막 시스템을 포함하고, 막 시스템은 막 외부의 분석물 용해성보다 더 낮은 분석물 용해성과 함께 분석물 투과성을 가진 분석물 투과성 막을 포함한다. 방법은 또한 센서에 정전압 전위를 인가하는 단계; 정전압 전위로부터 발생되는 1차 전류 신호를 측정하고 측정된 1차 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계; 센서에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계; 프로빙 전위 변조 시퀀스로부터 발생되는 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계; 변환 함수 및 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계; 1차 전류 신호 및 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하는 단계; 및 초기 포도당 농도 및 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양상, 특징 및 이점은 본 발명을 수행하기 위해 고려되는 최상의 모드를 포함하는, 복수의 예시적인 실시형태 및 구현예의 다음의 상세한 설명 및 예시로부터 손쉽게 명백해질 수도 있다. 본 개시내용은 또한 다른 그리고 상이한 실시형태가 가능할 수도 있고, 이의 몇몇의 상세사항은 모두 본 발명의 범위로부터 벗어나는 일 없이, 다양한 측면에서 수정될 수도 있다. 예를 들어, 아래의 설명이 연속적인 포도당 모니터링에 관한 것이지만, 아래에 설명된 디바이스, 시스템 및 방법은 다른 연속적인 분석물 모니터링 시스템에서, 예를 들어, 콜레스테롤, 젖산염, 요산, 알코올 등과 같은 다른 분석물을 모니터링하도록 손쉽게 구성될 수도 있다.
아래에 설명된 도면은 설명을 위한 것이며 반드시 축척대로 도시되지는 않는다. 따라서, 도면 및 설명은 본질적으로 예시적인 것으로 간주되고 제한적인 것으로 간주되지 않는다. 도면은 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
도 1a는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 센서에 대한 인가된 전압(E0) 대 시간의 그래프.
도 1b는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 전극 및 전극 인근의 경계 환경에서 수반되는 정상 상태 조건의 그래프.
도 1c는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 프로빙 전위 변조(probing potential modulation: PPM) 시퀀스의 실시예의 그래프.
도 1d는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, E2 및 E3 전위 단계 동안 전극 및 전극 인근의 경계 환경에서 수반되는 비정상 상태 조건의 그래프.
도 1e는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따라 구현된 도 1c의 PPM 시퀀스에 대한 개별적인 전위 단계 및 I-V 곡선의 그래프.
도 1f는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 각각의 전위 단계에서 전류의 라벨링과 함께 도 1c에 도시된 PPM 시퀀스로부터의 전형적인 출력 전류의 그래프.
도 2a 내지 도 2f는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 체외 선형성 테스트에서 센서로부터 각각의 전위 단계의 초기 전류 및 엔딩 전류의 그래프; 특히, 도 2a는 도 1c의 전위 단계 1의 초기 전류 및 엔딩 전류의 그래프; 도 2b는 도 1c의 전위 단계 2의 초기 전류 및 엔딩 전류의 그래프; 도 2c는 도 1c의 전위 단계 3의 초기 전류 및 엔딩 전류의 그래프; 도 2d는 도 1c의 전위 단계 4의 초기 전류 및 엔딩 전류의 그래프; 도 2e는 도 1c의 전위 단계 5의 초기 전류 및 엔딩 전류의 그래프; 및 도 2f는 도 1c의 전위 단계 6의 초기 전류 및 엔딩 전류의 그래프.
도 3a는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 감쇠 상수(K1 및 K4)를 비교하는 그래프.
도 3b는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 비 상수(R1 및 R4)를 비교하는 그래프.
도 3c는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 비 상수(R1 및 R4)와 감쇠 상수(K1 및 K4) 간의 연관성의 그래프.
도 3d는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 비 상수(R5 및 y45)를 비교하는 그래프.
도 3e는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 비 상수(R2)를 비교하는 그래프.
도 3f는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 비 상수(1/R6)의 그래프.
도 4a는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 예시적인 CGM 디바이스의 하이-레벨 블록도.
도 4b는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 또 다른 예시적인 CGM 디바이스의 하이-레벨 블록도.
도 5는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 예시적인 포도당 센서의 개략적인 측면도.
도 6은 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 체외 데이터 세트와 함께 i10, R4, y45 및 R1로부터 G원 및 G복합을 요약하는 표.
도 7은 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 연속적인 포도당 모니터링 측정 동안 포도당 값을 결정하는 예시적인 방법을 예시하는 도면.
본 명세서에서 설명된 실시형태는 분석물 센서에 인가된 다른 정전압 이외에 프로빙 전위 변조(PPM)를 적용하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 용어 "전압", "전위" 및 "전압 전위"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. "전류", "신호" 및 "전류 신호"는 또한 "연속적인 분석물 모니터링" 및 "연속적인 분석물 감지"와 같이 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 본 명세서에 사용될 때, PPM은 프로빙 전위 단계, 펄스 또는 센서에 대한 다른 전위 변조의 적용과 같이, 연속적인 분석물 감지 동안 센서에 인가되는 다른 정전압 전위에 주기적으로 이루어지는 의도적인 변경을 나타낸다. 연속적인 분석물 감지 동안 PPM의 사용이 PP 또는 PPM 방법으로서 지칭될 수도 있고, 반면에 PPM 없이 연속적인 분석물 감지를 수행하는 것은 NP 또는 NPPM 방법으로서 지칭될 수도 있다.
1차 데이터 포인트 또는 1차 전류는 연속적인 분석물 감지 동안 센서에 인가되는 정전압 전위에서 분석물에 응답하여 생성되는 전류 신호의 측정값을 나타낸다. 예를 들어, 도 1a는 본 개시내용의 하나 이상의 실시형태에 따른, 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 센서에 대한 인가된 전압(E0) 대 시간의 그래프를 예시한다. 1차 데이터 포인트의 측정이 수행될 수도 있고, 후속 PPM이 적용될 수도 있는 예시적인 시간이 도시된다. 도 1a에 도시된 바와 같이, 분석물 센서의 작업 전극에 인가되는 정전압 전위(E0)는 이 실시예에서 약 0.55V일 수도 있다. 다른 전압 전위가 사용될 수도 있다.
도 1a는 일정한 인가된 전압에서 취해진 1차 데이터 포인트의 전형적인 사이클의 예를 도시한다. 1차 데이터 포인트는 연속적인 포도당 모니터링 동안 3 내지 15분과 같이, 규칙적인 간격으로 그리고 일정한 인가된 전압으로 측정되거나 또는 샘플링되는 데이터 포인트이고 사용자를 위한 포도당 값을 계산하기 위해 사용된다. 1차 데이터 포인트는, 예를 들어, 연속적인 분석물 모니터링 동안 분석물 센서에 대해 측정된 작업 전극 전류일 수도 있다. 도 1a가 1차 데이터 포인트를 나타내지 않지만, 각각의 1차 데이터 포인트가 측정되는 전압 및 시간을 나타낸다. 예를 들어, 도 1a의 원(102)은 제1의 1차 데이터 포인트(예를 들어, 제1 작업 전극 전류)가 E0의 전압에서 바이어싱되는 센서에 대해 측정되는 시간/전압(3분/0.55V)을 나타낸다. 마찬가지로, 도 1a의 원(104)은 제2의 1차 데이터 포인트(예를 들어, 제2 작업 전극 전류)가 E0의 전압에서 바이어싱되는 센서에 대해 측정되는 시간/전압(6분/0.55V)을 나타낸다.
PPM 전류는 연속적인 분석물 감지 동안 센서에 적용되는 PPM에 응답하여 생성되는 전류 신호의 측정값을 나타낸다. PPM은 도 1c와 관련하여 아래에서 더 상세히 설명된다.
기준 센서는, 예를 들어, 혈당 측정기(blood glucose meter: BGM) 판독값으로 표시되는 기준 포도당 농도에 응답하여 1차 데이터 포인트 및 PPM 전류(예를 들어, 연속적인 분석물 모니터링(continuous analyte monitoring: CAM) 디바이스에서 후속하여 저장되고 연속적인 분석물 감지 동안 분석물 농도를 결정하도록 사용되는 예측 방정식을 결정할 목적으로 측정된 1차 전류 및 PPM 전류)를 생성하도록 사용되는 센서를 나타낸다.
연속적인 체내 감지 작동에서 사용되는 센서와 같이, 상대적으로 일정한 온도를 갖는 비-전혈 환경에 배치된 센서의 경우, 센서 오차는 센서의 단기 및 장기 감도 및 이후 교정 방법과 관련될 수도 있다. 이러한 연속적인 감지 작동과 연관된 몇몇의 문제/이슈가 있다: (1) 긴 브레이크-인(예열) 시간, (2) 공장 또는 현장 교정, (3) 연속적인 감지 작동 동안 감도의 변화가 있다. 이 이슈/문제는 초기 감쇠(브레이크-인/예열 시간)로 표현되는 바와 같은 센서 감도, 센서 생산 동안 환경에 대한 센서의 민감성으로 인한 감도의 변화, 및 센서가 이후에 배치되는 환경/조건과 겉보기에 관련된다.
일반적으로 일정한 인가 전압으로 작동되는 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 바이오센서의 경우, 매개체로부터의 전류는 표적 분석물 포도당의 효소 산화의 결과로서 연속적으로 측정된다. 실제로, 전류는 일반적으로 연속적이라고 하지만 3분에서 15분마다 또는 또 다른 규칙적인 간격으로 측정되거나 또는 감지된다. CGM 센서를 사용자에게 처음 삽입/이식할 때 초기 브레이크-인 시간이 있으며, 이는 30분에서 몇 시간까지 지속될 수도 있다. CGM 센서가 브레이크-인된다면, 다양한 이유로 감도가 여전히 변경될 수도 있다. 따라서, 감도의 임의의 변화를 식별하기 위해 초기 동안 그리고 브레이크-인 시간 후 센서의 작동 상태를 감지해야 한다.
CGM 센서 작동은 사용자에게 피하로 삽입/이식된 후 인가된 전압(E0)으로 시작된다. 인가된 전압(E0)은 일반적으로 매개체의 산화환원 안정기의 한 지점에 있다. 포도당 산화효소에 의한 산소의 천연 매개체에 대해, 과산화수소(H2O2)(효소 반응의 산화 생성물)의 산화 안정기는 약 100 내지 150 mM 염화물 농도의 매질에서 Ag/AgCl 기준 전극에 대해 약 0.5 내지 0.8V 범위이다. 포도당 센서의 작동 전위는 안정기 구역 내에 있는 0.55 내지 0.7V로 설정될 수도 있다.
본 명세서에서 설명된 실시형태는 (예를 들어, 포도당과 같은 생물학적 샘플 분석물을 모니터링하기 위해) 연속적인 감지 작동에서 피하 바이오센서의 작업 전극에 인가되는 다른 정전압 전위에 대한 주기적인 섭동으로서 PPM을 사용한다. 연속적인 포도당 모니터링과 같은 연속적인 감지 작동 동안, 센서 작업 전극 전류는 일반적으로 포도당 값 결정을 위해 3 내지 15분마다(또는 일부 다른 빈도로) 샘플링된다. 이 전류 측정은 연속적인 감지 작동 동안 분석물 결정을 위해 사용되는 1차 전류 및/또는 1차 데이터 포인트를 나타낸다. 일부 실시형태에서, 프로빙 전위 변조(PPM)의 주기적인 사이클은, 자족적 전류의 군이 센서/전극 상태 및/또는 조건에 대한 정보와 함께 각각의 1차 데이터 포인트를 수반하도록 각각의 1차 전류 측정 후에 사용될 수도 있다.
PPM은 연속적인 분석물 모니터링 동안 일반적으로 사용되는 정전압 전위와 상이한 전위의 하나 이상의 단계를 포함할 수도 있다. 예를 들어, PPM은 정전압 전위 초과 또는 미만의 제1 전위 단계, 정전압 전위 초과 또는 미만의 제1 전위 단계 그리고 이어서 정전압 전위로 복귀되는 전위 단계, 정전압 전위 초과 그리고/또는 미만의 일련의 전위 단계, 전압 단계, 전압 펄스, 동일한 또는 상이한 지속기간의 펄스, 구형파, 사인파, 삼각파 또는 임의의 다른 전위 변조를 포함할 수도 있다. PPM 시퀀스의 예가 도 1c에 도시된다.
설명된 바와 같이, 연속적인 분석물 감지에서 사용되는 종래의 바이오센서는 센서의 작업 전극(WE)에 정전위를 인가함으로써 작동된다. 이 조건하에서, WE로부의 전류는 주기적으로(예를 들어, 3 내지 15분마다 또는 일부 다른 시간 간격으로) 기록된다. 이 방식으로, 바이오센서는 인가된 전위의 변화가 아니라 분석물 농도의 변화에만 기인하는 전류를 생성한다. 즉, 상이한 전위의 인가와 연관된 비정상 상태 전류가 존재하지 않는다. 이 방식이 연속적인 감지 작동을 단순화하지만, 센서로의 정전위의 인가로부터 데이터 스트림의 전류 신호는 센서 상태/조건에 대한 최소한의 정보를 제공한다. 즉, 센서로의 정전위의 인가로부터 센서 전류 신호는 로트 간 감도 변화, 초기 신호 감쇠로 인한 긴 예열 시간, 장기간 모니터링 과정 동안 센서 감도 변화, 다양한 백그라운드 간섭 신호의 영향 등과 같은, 센서에 의한 장기간 연속적인 모니터링과 연관된 이슈와 관련된 정보를 거의 제공하지 않는다.
피하에 이식된 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 센서는 기준 포도당 값에 대해 시기적절한 교정을 필요로 한다. 관습적으로, 교정 과정은 핑거 스틱 포도당 측정으로부터의 혈당 측정기(BGM) 판독값 또는 모세관 포도당 값을 획득하는 것 및 BGM 값을 CGM 디바이스에 입력하여 그 다음의 작동 기간에 대한 CGM 센서의 교정 포인트를 설정하는 것을 수반한다. 일반적으로, 이 교정 과정은 매일 발생되거나 또는 CGM 센서의 감도가 날마다 변할 수도 있으므로 하루에 적어도 한 번 핑거 스틱 포도당 측정을 수행한다. 이것은 CGM 센서 시스템의 정확성을 보장하기 위해 불편하지만 필요한 단계이다.
본 명세서에서 설명된 실시형태는 분석물 센서에 인가된 다른 정전압 이외에 PPM을 적용하기 위한 시스템 및 방법을 포함한다. 분석물 센서로부터 연속적으로 분석물 농도를 정확하게 결정하기 위해 사용될 수도 있는 예측 방정식에 대한 매개변수를 공식화하는 방법이 제공된다. 게다가, 프로빙 전위 변조(PPM) 자족적 신호를 사용하여 분석물 농도를 결정하는 방법 및 시스템이 제공된다. 이러한 방법 및 시스템은, (1) 상이한 백그라운드 간섭 신호의 영향을 극복하고, (2) 상이한 센서 감도의 영향을 평준화하거나 또는 제거하고, (3) (장기간) 연속적인 모니터링 과정의 초반에 예열 시간을 단축하고/하거나 (4) 연속적인 모니터링 과정 동안 센서 감도 변화를 정정하면서 분석물 농도 결정을 허용할 수도 있다. 이 실시형태 및 다른 실시형태는 도 1a 내지 도 7을 참조하여 아래에서 설명된다.
연속적인 분석물 모니터링 작동에서 분석물 농도를 결정하기 위해 PPM 사이클 동안 비정상 상태(NSS) 조건과 관련된 센서 경계 조건이 본 명세서에 개시된다. 센서 막 구조체 및 경계 조건은 정상 상태(SS) 조건, NSS 조건, 및 분석물 농도의 결정을 위한 SS 조건과 NSS 조건의 교번을 확립하는 데 고유 역할을 한다. 아래에서, SS 및 NSS 확립을 위한 그리고 분석물 농도 결정을 위한 경계 조건이 설명된다.
정상 상태 조건: 연속적인 분석물 감지에서 사용되는 종래의 바이오센서는 작업 전극(WE)에 대한 일정한 인가된 전위에 대한 정정 시간 후 연속적인 모니터링 센서가 안정화될 때 확립되는 정상 상태 조건하에서 작동된다. 이 조건하에서, 전류는 외부막에 의해 생성되는, 정상 상태 확산 조건에서 들어오는 분석물 분자의 일정한 흐름으로부터 인출된다. 이 조건은 도 1b에 도시된다.
외부막의 일반적인 건조 두께는 대략 5 내지 15um, 더 가능하게는 대략 8 내지 12um이다. 센서가 액체 샘플에 침수되거나 또는 피부 피하에 삽입될 때, 막 구조체는 재수화될 것이고 30 내지 60um, 더 가능하게는 대략 40 내지 50um의 안정된 두께로 확장될 것이다. 재수화 시간 동안, 센서 응답은 시간에 걸쳐 변화될 것이다. 효소층의 일반적인 건조 두께는 대략 1 내지 3um, 더 가능하게는 2um 미만이다. 재수화 시, 효소층은 바인더에 의한 가교로 인해 그만큼 확장되지 않아서, 구조체가 제자리에 타이트하게 로킹된다. 센서 작동의 유효성을 위해, 효소층 대 외부막층의 비는 안정화된 막 재수화하에서 대략 1:10일 수도 있다. 다른 막 및/또는 효소층 두께가 사용될 수도 있다.
이론상 효소층 및 외부막에 의해 획정되는 바와 같은 경계 구조는 대략 직선으로 규정되는 감소된 매개체(C매개체) 또는 측정 가능한 종의 일정한 플럭스를 인출하도록 경계 환경을 생성한다. 분석물 농도의 변화가 없는 경우에, 전류는 전극 표면에서의 측정 가능한 종의 농도 구배에 정비례하고, 이는 경계 조건에 의해 규정되는 바와 같은 분석물 농도 구배에 더 종속적이다.
경계 환경: 도 1b의 경계 조건은 다음과 같이 이론상 해석될 수도 있다: 분석물 농도(C외부)는 막의 외부 계면에서의 막 농도(C막)와 평형을 이루는 어떤 값이다. 막 내부의 더 낮은 농도(C막)는 바이오센서가 정상 상태 조건에서 작동하도록 막이 분석물 분자의 유입을 감소시키기 위해 설계된다는 것을 나타낸다. (C외부)와 (C막) 간의 관계는 평형 상수 K외부 = C막/C외부 < 1에 의해 대략적으로 표현된다. 이것은 또한 (D외부)보다 더 낮은 확산 계수(D막)에 의해 지배된다. 동시에, 분석물에 대한 막 투과성(P막 = D막 * C막)은 분석물의 처리량을 획정한다. 분석물 분자가 효소로 덮인 전극을 향하여 이동될 때, 이들은 효소에 의해 0으로 빠르게 감쇠된다. 반면에, 효소는 분석물 분자를 포도당 산화효소에 대한 매개체인 산소와 함께 H2O2와 같은, 전극에서 산화 가능한 측정 가능한 종으로 변환시킨다. 측정 가능한 종은 일단 생성된다면 전극을 향하여 뿐만 아니라 막을 향하여 확산될 것이다.
측정 가능한 종을 완전히 산화시키는 일정한 인가된 전압하에서, 전극을 향하여 인출되는 측정 가능한 종의 일정한 플럭스가 있을 것이다. 곧, 전류가 전극 표면에서의 측정 가능한 종의 농도 구배(dC매개체/dx)에 정비례하는 정상 상태가 확립된다. 확산 제한 조건(측정 가능한 종의 산화/소모 속도가 최대이고, 측정 가능한 종의 확산에 의해서만 제한된다는 것을 의미함)하에서, 농도 구배(C매개체)는 다수의 과정에 의해 도달되는 평형 조건(효소에 진입하는 분석물 플럭스, 효소에 의한 분석물의 소모 및 변환 및 측정 가능한 종의 확산)에 의해 규정되는 막 계면에서의 지점으로 그리고 0이 되는 것으로 전극 표면에서 규정되는, 직선이 되도록 도출된다. 막으로의 농도(C매개체)는 확산에 의해 느슨하게 규정된다. 측정 가능한 종이 효소층으로부터 시작되는 막 내부에 갇히도록 측정 가능한 종이 막 외부보다 오히려 막 내부에서 느린 확산 속도를 갖는 것이 바람직하다. 이 정상 상태 조건은 외부 분석물 농도가 변화됨에 따라 동적으로 변화된다. PPM 사이클에 의해 지배되는 작동 조건에서, 경계 환경이 비정상 상태 전위 변조 사이클 후 정상 상태 조건과 유사하기 때문에 1차 데이터 포인트가 실제로 정상 상태 조건하에서 샘플링되고 기록된다.
전위 변조 및 비정상 상태 조건: 인가된 전위가 0.55V에서 0.6V까지의 전위 단계(도 1c의 단계 1 그리고 도 1e에서 E0 내지 E1)와 같이, 정전압으로부터 변조되지만, 여전히 매개체의 산화 안정기(V-축의 확산 제한 구역) 내에 있다면, 작은 감쇠로 생성되는 일부 유한한 전류가 있을 것이다. exp(E앱 - E0')에 의해 지배되는 비대칭 안정기로 인한 패러데이 과정이 여전히 있고, (E앱)은 인가된 전압이고 (E0')은 전기화학적 특성을 나타내는 산화환원 종 공식 전위이다. 이 작은 감쇠를 가진 유한 전류는 안정기에서 약간의 상이한 산화 상태를 의미하는, 안정기-디제너레이트(degenerate)로서 지칭될 수도 있다. 매개체의 전류 대 전압 관계가 도 1f에 대략적으로 설명된다. 이러한 출력 전류의 예가 도 1f에서 i11, i12 및 i13으로 도시되고 표기되지만, i10은 정상 상태 조건하의 1차 전류이다. 예를 들어, i11은 제1 전위 단계 동안 샘플링되는 제1 전류이다.
인가된 전위가 더 낮은 전압으로 또는 구체적으로 도 1e에서 E1로부터 E2로 그리고 더 E3으로(도 1c에서 단계 2 및 단계 3) 반전된다면, 2가지 경우가 발생할 것이다: (1) 더 낮은 전위로 인해 측정 가능한 종이 더 이상 전극 표면에서 완전히 산화되지 않는 것, (2) 음의 전류의 생성과 함께, 매개체의 산화된 형태 또는 측정 가능한 종의 부분적인 환원이 있음. 이 2개의 이벤트의 결합 효과는 전극 표면에서 그리고 그 근방에서 과잉의 측정 가능한 종을 축적시킨다. 따라서, 농도 프로파일은 전극 표면에서 0에 도달하는 다른 직선 조건으로부터 붕괴된다. 이 조건은 (C매개체)가 전극 표면에서 0이 아닌, 도 1d에 도시되는, 비정상 상태로서 지칭된다. 이러한 효과의 출력 전류는 음으로서 도시되고 도 1c의 단계 2 및 단계 3에 대해 도 1f에서 i21, i22, i23 및 i31, i32, i33로서 표기된다. 음의 전류는 하이로부터 로우로 전위 단계에 의한 부분적인 감소를 제안한다. 막(C막 및 C외부) 내외의 경계 환경이 변화되지 않는 동안 과정이 짧다면 정상 상태 조건의 중단만이 전극 표면 근방에서 발생한다.
NSS 조건과 SS 조건의 교번: 전위가 도 1c 및 도 1e에 도시된 바와 같이 E3으로부터 E2로 단계 4에서 다시 반전된다면, 축적된 측정 가능한 종의 부분은 산화가 더 높은 전위(E2)에 의해 설정된 더 높은 속도로 이루어지는 경우에 소모된다. E2가 산화환원 종의 안정기 구역에 없을지라도, 이 단계는 측정 가능한 종의 갑작스러운 소모를 제공하고 비정상 상태 농도로부터 전력 출력의 점프를 생성하고, 따라서 농도의 강한 표시를 제공한다. E2로부터 E1로(도 1e) 도 1c의 단계 5는 다시 센서를 안정기 구역에 작동 전위에서 배치하기 위해 과잉의 종의 비정상 상태 산화를 또한 완료시킨다. 도 1c의 단계 6은 그 다음의 전위 변조 사이클 전에 정상 상태 조건과 유사해지는 것을 발생시키는 원래의 전위로 되돌아가기 위해 음의 안정기-감소된 단계를 겪는다. 이러한 조건이 도 1b에 도시된다. 따라서, PPM 사이클이 반복될 때, 정상 상태와 비정상 상태의 조건이 교번하고, 분석물 농도 결정을 위한 신호를 제공한다.
위에서 설명된 PPM 방법은 분석물 농도의 지표로서 1차 데이터(예를 들어, SS 동안 획득되는 1차 전류)를 제공하고, 반면에 연관된 PPM 전류 및 PPM 매개변수는 센서 및 전극 조건 보상에 대한 정보를 제공하는 매개변수이다. 예시적인 PPM 시퀀스 및 설명된 출력 전류 프로파일의 예는 전부 하이로 다시 반전되기 전에 하이로부터 로우로의 전위 단계 그리고 따라서 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건의 교번을 갖는다.
정상 상태 조건과 비정상 상태 조건의 교번뿐만 아니라 비정상 상태 조건을 달성하기 위한 경계 환경의 중요한 양상은, 막이 K외부 = C막/C외부 < 1의 관계를 유지하는 것이고 또한 (D외부)보다 더 낮은 확산 계수(D막)에 의한 것이다. 분석물에 대한 막 투과성(P막 = D막 * C막)은 함께 분석물의 처리량을 획정한다. 이 관계는 분석물 용해성이 막 외부의 용해성보다 막 내부에서 더 낮다는 것을 나타낸다. 일부 실시형태에서, (K외부)는 약 0.1 내지 0.9일 수도 있고, 일부 실시형태에서 약 0.2 내지 0.7, 그리고 일부 실시형태에서 약 0.2 내지 0.4일 수도 있다.
효소와 막의 다층 구조체는 외부막 계면이 (K외부 < 1)에 의해 앵커링된다면 확산이 2개의 확산 매체를 횡단하는 복합 대량 수송 과정을 제공한다. 들어오는 분석물에 대해, 외부막을 통한 확산은 이의 농도가 효소층에 의해 0으로 빠르게 감쇠되는 주요 과정이다. 효소 반응 생성물 또는 측정 가능한 종에 대해, 효소층 내 대량 수송은 매우 얇은 효소층으로 인해 일시적일 것이다. 확산층 두께를 흔히 알려진 해상력 (Dt)1/2로 규정하면, 확산종이 측정 가능한 종에 대해 5×10-7㎠/초의 확산 계수로 3㎛의 효소층을 횡단하는 것이 0.18초만 걸릴 것이다. 반면에, 확산종이 동일한 확산 계수에 대해 30㎛의 막 두께를 횡단하는 것이 18초 걸릴 것이다. 이것은 효소층의 확산 과정이 전위 변조의 순환 동안 막층에서의 확산 과정과 비교하여 사실상 무시될 수 있다는 것을 암시한다. 막은 막 외부로의 확산을 방지하는, 측정 가능한 종을 위한 트랩의 역할을 한다(효소층으로부터 시작되는 느린 확산의 조건하에서). 특히 전위 단계 4(도 1c)에서, 정상 상태와 비정상 상태의 교번 사이클은 반전된 전위 단계(2 및 3)(도 1c) 동안 축적되는 모든 과잉의 측정 가능한 종을 사실상 포획한다. 충분한 양의 매개체가 존재하는 한, 효소 반응은 들어오는 분석물의 일정한 공급이 평형 상수(K외부 < 1)에 의해 지배되는 일정한 속도로 지속될 것이고, 이는 도 1b에 도시된 정상 상태 조건의 확립을 보장한다.
도 2a 내지 도 2f는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 각각, 도 1c의 전위 단계(1 내지 6)로부터 발생되는 라인 플롯에서 5개의 상이한 센서로부터 초기 전류 및 엔딩 전류의 예시적인 출력 전류 신호를 나타낸다. 다음의 관찰이 이루어진다. 첫째로, 전류의 초기 일시적인 감쇠는 전위 반전이 있는 전위 단계(도 2b, 도 2d 및 도 2f를 참조)에 대해 최소이다. 이것은 도 1c의 전위 단계(2, 4 및 6)를 포함한다. 둘째로, 응답 전류는 또한 전위 단계(2, 4 및 6)에 대한 분석물 농도에 대해 단계적으로 잘 규정된다. 셋째로, 대조적으로, 안정된 상태로부터 연장되거나 또는 더 높은 전위로 양성적으로 연장되는 전위 단계는 적어도 1시간 체외 테스트 동안 지속되는 개별적인 센서에 대한 강한 초기 감쇠를 제공한다. 이것은 도 1c의 전위 단계(1 및 5)(라인 플롯에서 각각의 센서의 시작인 도 2a 및 도 2e의 원 영역을 참조)를 포함한다. 넷째로, 음의 전위(도 1c의 단계 3)로 연장되는 전위 단계의 전류는 도 2c에 도시된 바와 같이, 분석물 농도에 대응하는 잘 규정된 단계를 갖지 않는다. 다섯째로, 전위 단계의 초기 전류와 엔딩 전류 간의 전류차는 도 1c의 전위 단계(1 및 6)(도 2a 및 도 2f를 참조)와 같은, 안정기-디제너레이트에 대해 작다. 여섯째로, 전위 단계의 초기 전류와 엔딩 전류 간의 전류차는 전위 방향이 전환되는 전위 단계(도 2b 및 도 2d를 참조)에 대해 비교적 크다. 이것은 도 1c의 전위 단계(2 및 4)를 포함한다.
위의 데이터 프레젠테이션 및 관찰로부터, 도 1c의 전위 단계 4(또한 도 2d를 참조)가 몇몇의 바람직한 특성, 예컨대, 최소 초기 감쇠, 분석물 농도에 대한 잘 규정된 응답, 하나의 전위 단계 내 초기 전류와 엔딩 전류 간의 큰 분리를 초래한다는 것을 알 수 있다. 이것은 비정상 상태 조건으로부터 데이터의 분석 및 설명을 고려하면 우연이 아니다.
전위 단계의 전류 변화 또는 전류 감쇠를 캡처하기 위해, 감쇠 상수는 감쇠 과정을 설명하기 위해 규정된다. 이 점에서, 2개의 감쇠 상수가 아래에서 고안된다. 하나는 ln(자연 로그) 함수의 면에서 표현되고, 하나는 단순한 전류 비로서 표현된다. ln 함수 표현에서, 감쇠 상수는 K = (ln(i2) - ln(i1))/(ln(t2) - ln(t1))로서 규정된다. 이 표현에서, 감쇠가 없다면 K = 0이다. 감쇠 상수 값이 0에 가깝다면, 감쇠가 작고/얕으며 반면에 감쇠 상수가 0으로부터 더 멀어진다면, 감쇠는 비교적 크다/가파르다. 전류 비 표현에서, 상수는 (R = i_t2/i_t1)로서 규정된다. K 및 R 정위 둘 다에서, t2 > t1이고, 이는 t2가 t1보다 나중의 시간이라는 것을 나타낸다. 전위 단계당 3개의 PPM 전류를 가진 전류 기록 포맷에 대해, 하나의 단계와 연관된 2개의 상수가 있다. 이들은 예를 들어, 전위 단계 1에 대해 i13/i12 및 i13/i11로 규정된 상수이다. 다음의 섹션에서 설명될 실시형태에 대해, 감쇠 상수는 R1=i13/i11, R2=i23/i21, R3=i33/i31, R4=i43/i41, R5=i53/i51 그리고 R6=i63/i61로서 규정되고, 즉, 비 = 마지막 전류/제1 전류이다. R 표현에서, 감쇠가 없다면 R = 1이다. 작은 감쇠 과정은 1과 가까운 R 값을 가질 것이고, 반면에 큰 감쇠 과정은 1로부터 멀어지는 R 값을 가질 것이다.
도 3a 내지 도 3f는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 감쇠 상수의 개념 및 정상 상태와 비정상 상태에 대한 이들의 관계를 설명하기 위해, 각각, 도 2a 내지 도 2f의 전류로부터 변환된 라인 플롯을 제공한다. 도 3a는 도 1c의 전위 단계(1 및 4)의 PPM 전류로부터 (K = (ln(it=6초) - ln(it=2초))/(ln(6초) - ln(2초))에 의해 계산된 감쇠 상수(K1 및 K4)의 비교이고, 동일한 데이터 세트는 상이한 센서의 상이한 선형성 테스트로부터의 것이다. 상이한 단계로부터 K 상수를 비교함으로써, 감쇠 상수의 상대적인 크기는 이들이 얕든 또는 가파르든, 감쇠의 특성, 따라서 전기화학적 과정의 특성을 반영한다. 예를 들어, K1 = (ln(i13)-ln(i11))/(ln(6)-ln(2))이다. 전위 단계 4의 과정에서, K4 값은 반전된 전위 단계(2 및 3) 동안 축적된 과잉의 측정 가능한 종을 산화시킨 결과로서 비정상 상태 조건으로부터 도출된다. 감쇠 상수 값은 다른 감쇠 없는 조건으로부터 실질적으로 멀어지거나 또는 0 값이다.
도 3b는 (비 = it=6초/it=2초)에 의해 도 1c의 전위 단계(1 및 4)로부터의 PPM 전류로부터 계산된, K1 및 K4의 상대, 비 상수(R1 및 R4)의 비교이다. 예를 들어, R1=i13/i11이다. 상이한 단계로부터 R 상수를 비교함으로써, 감쇠 상수의 상대적인 크기는 이들이 얕든 또는 가파르든, 감쇠의 특성, 따라서 전기화학적 과정의 특성을 반영한다. 전위 단계 1로부터 R1 값이 1과 가까워지고, 감쇠 조건이 없고, 반면에 전위 단계 4로부터 R4 값이 실질적으로 1로부터 멀어진다(감쇠 조건). 모든 1차 데이터 포인트와 인접한 센서 정보를 반영하는 이 겉보기에 암시된 상수는 대부분의 대표적인 매개변수가 보상 방정식을 위해 선택되는 경우에 다변량 회귀(아래에서 설명됨)에 공급된다.
도 3c는 도 3a 및 도 3b로부터 K1, K4 값과 R1, R4 비 간의 연관성이다. 전반적으로, 연관성 곡선은 감쇠 과정의 상이한 수학적 표현을 반영한다. R1 및 K1은 감쇠가 없는 이들의 한계와 가깝지만, R4 및 K4 상수는 이들의 한계로부터 멀어진다. 곡선의 상부 부분에 대한 (R1 = 0.3731* K12 + 1.0112* K1 + 0.9894)의 곡선-피팅된 방정식은, K1 값이 0에 다가갈 때, R1 비가 1(0.9894의 인터셉트)에 다가간다는 것을 나타낸다. 감쇠가 없는 조건이 있고, 이것은 우연이 아니다. R 및 K 상수 둘 다는, 전위 단계 1 또는 안정기-디제너레이트 과정으로부터의 감쇠가 얕고 오직 유한한 전기화학적 반응을 갖는다는 것을 나타낸다.
도 3a, 도 3b 및 도 3c의 비교로부터, 전위 단계 4가 전위 단계 1보다 전기화학적 반응에 실질적으로 더 수반된다는 것을 알 수 있다. 응답의 면에서, 전위 단계 4로부터의 비 상수와 전류 신호 둘 다는 전위 단계 1로부터의 비 상수와 전류 신호보다 분석물 농도에 더 반응성이다. 또한, 단계 4로부터의 신호/비는 단계 1로부터의 신호/비보다 훨씬 더 짧은 초기 예열 시간을 제공한다. 감쇠 상수가 분석물 농도에 단계적 응답을 제공한다는 사실은 이들의 기저 전류 신호가 분석물 농도에 반응성인 것으로부터 발생한다. 그러나, 추출된 매개변수는 전기화학적 과정의 감쇠와 같은, 상이한 차원의 센서 응답 정보를 제공한다.
도 3d는 본 명세서에서 제공된 실시형태에 따른, R5(=i53/i51) 비 값 및 인터-스텝 y45(=i43/i51)의 비 값을 나타낸다. 비교해서 말하면, R5 범위는 R1 값과 R4 값 사이이다. 이것은 감쇠 과정이 전위 단계의 감쇠 과정보다 더 가파르지만, 전위 단계 4의 감쇠 과정보다 덜 가파르다는 것을 나타낸다. 비(y45)는 위에서 규정된 의미에 대한 감쇠 상수가 아니지만, 이것은 여전히 R4의 거동과 유사한 거동을 나타내고 분석물 농도에 대한 매우 강한 응답을 제공한다. 최종적으로, 매개변수(y45)는 산화환원 안정기로 되돌아가는 2개의 전위 단계에 걸친 과정의 상대적인 측정을 제공한다. 포도당에 대한 단계적 응답을 제공하는 것 이외에, 이 매개변수는 모든 양성적 응답 매개변수 중, 가장 낮은 인터셉트 항 또는 백그라운드 값을 갖는다.
도 3e는 R2(=i23/i21) 및 R3(=i33/i31) 상수를 나타낸다. 도 1c의 전위 단계 2는 음 전위 스위치로 인해 음성적으로 전류 반전을 유도한다. 결과적으로 발생된 음 전위 스위치는 부분적으로 전위(E2)에서 산화환원 상태를 측정 가능한 종의 전체보다 더 적은 산화/부분적인 환원으로 설정하는 것으로 인한 것이다. 그러나, 전류 감쇠는 여전히 양성적이고, 이는 전위 단계의 나중의 전류가 양 또는 음 영역에서 이전의 전류(절대값)보다 더 낮다는 것을 의미한다. R2 비는 강하지만, 선형이 아닌, 분석물 농도에 반비례하는 응답을 제공한다. 도 1c의 전위 단계 3은 전체 R3 비가 분석물 농도에 응답 시 또한 규정되지 않는 경우에 산화-환원의 상이한 비로 전압을 더 낮추지만, 이들은 여전히 양의 응답을 제공한다.
문헌에 따르면, 과산화수소(H2O2)는 1.5×10-5 내지 2×10-5㎠s-1의 유효 계수로 물에서 확산되고, 막의 물 함량이 감소됨에 따라, 확산도에 대한 효과가 상대적으로 두드러진다. 따라서, 확산에 대한 제한 인자는 물 함량이 되고, 반면에 막 내 물의 더 낮은 레벨에서, 제한 인자는 폴리머 사슬이 된다. H2O2의 이 특성은 과잉 양의 측정 가능한 종으로서 인근에 머무르는 대신에, H2O2가 막 외부로 확산하기 전에 막이 트랩이 되게 한다.
과산화수소 투과성을 위한 다양한 상업적으로 입수 가능한 폴리머가 테스트되었다. 유효 확산 계수는 폴리머 막에 의해 분리되는 2개의 격막 내 H2O2의 농도 진화로부터 획득되었다. 측정된 값은 폴리우레탄에 대해 5.12×10-9 ± 8.50×10-10 내지 2.25×10-6 ± 1.00×10-7의 범위 내이고, Nafion® 117(델라웨어 윌밍턴 소재의 Chemours Company로부터 입수 가능함)과 같은 과불소화 이온 교화막에 대해 1.50×10-6 ± 7.00×10-8이고, 폴리메틸 메타크릴레이트(PMMA)에 대해 5.76×10-7 ± 4.60×10-8이다.
일부 실시형태에서, PPM 사이클 또는 시퀀스는 그 다음의 1차 데이터 포인트가 기록되기 전에 정상 상태 조건을 위해 작업 전극에 인가되는 정전압이 재개되는 데 충분한 시간을 허용하도록 1차 데이터 사이클의 시간의 절반 이하(예를 들어, 3 내지 5분)가 걸리도록 설계된다. 일부 실시형태에서, PPM 사이클은 대략 1 내지 90초, 또는 규칙적인 180초 1차 데이터 사이클에서 50% 이하일 수도 있다.
하나 이상의 실시형태에서, PPM 사이클은 약 10 내지 40초일 수도 있고/있거나 매개체의 산화환원 안정기 주위에 하나 초과의 변조 전위 단계를 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, PPM 시퀀스는 규칙적인 1차 데이터 포인트 사이클의 대략 10 내지 20%일 수도 있다. 예를 들어, 규칙적인 1차 데이터 포인트 사이클이 180초(3분)일 때, 36초의 PPM 사이클은 1차 데이터 포인트 사이클의 20%이다. 1차 데이터 사이클의 나머지 시간은 정상 상태 조건이 일정한 인가된 전압에서 재개되게 한다. PPM 사이클의 전위 단계에 대해, 지속시간은 이 전위 단계에 의해 생성되는 측정 가능한 종의 경계 조건이 비정상 상태이도록 일시적인 특성이다. 따라서, 각각의 전위 단계는 일부 실시형태에서, 대략 1 내지 15초, 다른 실시형태에서, 약 3 내지 10초, 그리고 또 다른 실시형태에서, 약 4 내지 6초일 수도 있다.
일부 실시형태에서, 프로빙 전위 변조는 비확산 제한된 산화환원 조건의 전위 구역, 또는 매개체의 역학 구역(더 높은 인가된 전압이 전극으로부터 더 높은 출력 전류를 생성하는 인가된 전압에 출력 전류가 의존적임을 의미함)으로 스테핑될 수도 있다. 예를 들어, 도 1e의 E2 및 E3(도 1c의 단계 2 및 3)은 전극으로부터 비정상 상태 출력 전류를 생성하는 매개체의 역학 구역의 2개의 전위 단계이다. 전위 단계의 반전 시, 동일한 크기의 인가된 전압(E2 및 E1)이 전극으로부터 비정상 상태의 출력 전류를 프로빙하기 위해 재개된다.
비정상 상태 조건을 수반하는 상이한 실시형태가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 비정상 상태 조건은 또한 표적 전위(E2)로 직접적으로 1 단계씩 프로빙될 수도 있고, 시작 전위(E1)로 되돌아갈 수도 있고, 이것에 상이한 비정상 상태 조건을 가진 역학 구역의 상이한 전위(E3)로 직접적으로 진행되는 제2 프로빙 전위 단계가 후속되고, 이어서 시작 전위(E1)로 직접적으로 되돌아갈 수도 있다. 의도는 전극 표면에서 측정 가능한 종에 대한 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건의 교번을 생성하기 위해 인가된 전위를 변조하여 비정상 상태로부터의 신호가 분석물 농도를 결정하기 위해 사용될 수도 있다는 것이다.
변환 함수 및 연결 함수의 사용
체외 감도와 체내 감도 간의 일대일 연관성을 만드는 불확실성을 고려하면, 넓은 범위의 센서 응답의 데이터에 통합된 "변환 함수"를 적용함으로써 뒤이어 포도당 오차를 협대역으로 감소시키기 위해 "연결 함수"를 적용함으로써, 체외 포도당으로부터 체내 포도당으로의 연결을 만드는 방법이 본 명세서에 개시된다. 통합된 변환 함수는 원(raw) 또는 "초기" 포도당 값 G원 = f(신호)를 계산하고, "신호"는 측정된 전류 신호(또는 하나 이상의 측정된 전류 신호로부터 도출된 매개변수)이고 "f"는 선형 또는 비선형 함수일 수도 있다. 변환 함수(f)가 비선형일 때, 감도 또는 응답 기울기가 적용되지 않는다(아래에 설명된 바와 같음).
이의 가장 간단한 형태로, 통합된 변환 함수는 측정된 전류 신호와 체외 테스트 데이터로부터 획득된 기준 포도당 레벨 간의 선형 관계일 수도 있다. 예를 들어, 통합된 변환 함수는 포도당 신호(예를 들어, Iw-Ib, R1, R4, y45 또는 또 다른 PPM 전류 신호 또는 매개변수), 기울기 및 기준 포도당(G기준) 간의 선형 관계일 수도 있다:
신호 = 기울기 * G기준
그러므로,
G기준 = 신호/기울기
기울기는, 통합된 복합 기울기로도 지칭되는 복합 기울기(기울기복합)를 나타낸다. 이어서 위의 관계가 사용되어 CGM 동안 초기 또는 원 포도당(G원)을 계산할 수도 있다:
G원 = 신호/기울기복합
R1, R4 및 y45 와 같은 PPM 전류 신호 매개변수는 간섭 효과에 덜 민감할 수도 있고 더 적은 예열 감도를 나타낼 수도 있다. 이러한 이유로, 본 명세서에 제공된 일부 실시형태에서, 통합된 복합 기울기는 PPM 전류 신호 매개변수, 예컨대, R1, R4 및 y45 또는 또 다른 적합한 PPM 전류 신호 매개변수로부터 결정될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 선형 변환 함수를 사용하기보다는, 다항식과 같은 비선형 변환 함수가 사용될 수도 있다(예를 들어, 센서의 다양한 응답에 더 잘 맞도록). 예를 들어, 기준 포도당(G기준)에 대한 R1, R4 및 y45의 다항 피팅은 R1, R4 또는 y45로부터 초기 또는 원 포도당 값을 결정하기 위해 연결 함수의 역할을 할 수도 있다. R1, R4 및 y45에 대한 예시적인 방정식이 아래에 있다:
R1에 대해: G원 = 4351.9*(R1)2 - 4134.4*(R1) + 1031.9
R4에 대해: G원 = 5068*(R4)2 - 2213.3*(R4) + 290.05
y45에 대해: G원 = 6266.8*(y45)2 - 1325.2*(y45) + 117.49
다른 관계가 사용될 수도 있다. 1차 데이터(i10)에 대한 등가 형태(Iw - Ib)가 사용될 수도 있다는 것에 유의한다. 그러나, R1, R4 및 y45가 다른 간섭종으로부터 간섭 효과에 상대적으로 무관심하기 때문에, 백그라운드 공제가 사용되지 않는다. 일부 실시형태에서, 다수의 변환 함수가 사용될 수도 있다.
단일의 변환은 연결 함수가 개별적인 오차(%바이어스 = 100%*ΔG/G = 100%*(G원 - G기준)/G기준)에 적용되어 포도당의 협대역을 획득한다면 체외 내지 체내 연결을 교정 없이 단순한 문제로 만든다. 이 연결 함수는 ΔG/G원 값에 기초하여 PPM 매개변수로부터 도출된다. 이러한 초기 또는 원 포도당(G원)으로부터 오차 대역을 좁히는 것에 의해, 연결 함수는 교정 없이 체외로부터 체내로의 연결을 이루는 것으로서 지칭되고, 이는 센서의 모든 응답을 오차의 협대역에 수용하는 것을 의미한다.
연결 함수가 예측된 체내 포도당 값을 교정 없이 협대역의 오차에 제공할 때, 연결 함수는 체외 포도당에서 체내 포도당으로의 넓은 범위 연결이라고 한다. 이 맥락에서, 체외 감도와 체내 감도에 대한 일대일 대응 관계를 확립하려는 것이 아니다. 대신에, 연결 함수는, 센서가 포도당에 반응하는 한 감도 범위 내에서 센서로부터 포도당 값을 제공할 것이다. 응답은 선형 또는 비선형일 수도 있다.
PPM 전류로부터 CGM 센서에 대한 풍부한 정보를 이용하여, 이 함수는 PPM 전류 및 연관된 매개변수로부터 도출된다. 주기적인 사이클에서의 각각의 응답 데이터 포인트가 복합 변환 함수에 의해 포도당 값(G원)으로 변환될 때, 오차 또는 이것과 연관된 %-바이어스가 있다(ΔG/G원 = (G원 - G기준)/G기준). G연결 = G기준을 설정함으로써, G연결 = G원/(1 + ΔG/G원) = G원/(1 + 연결 함수), 여기서 연결 함수 = ΔG/G원 = f(PPM 매개변수). 연결 함수를 도출하는 하나의 방식은 PPM 매개변수로부터의 입력 매개변수 및 다변량 회귀의 표적으로 상대 오차(ΔG/G원)를 설정하는 것이다.
요약하면, 일부 실시형태에서, R1, R4 또는 y45 PPM 매개변수는 원 전류 신호 정보를 원 또는 초기 포도당 값(G원)으로 변환하기 위한 변환 함수의 일부로서 사용될 수도 있다. 일단 G원이 알려지면, 보상된 또는 최종 포도당 신호 또는 농도(G복합)를 계산하기 위해 사용될 수도 있다. 예를 들어, 연결 함수는 다변량 회귀를 위한 표적으로서 상대 오차(ΔG/G원) 및 입력 매개변수로서 SS 신호(i10) 및 NSS 신호(PPM 신호)를 사용하여 체외 데이터로부터 도출될 수도 있다. 매개변수 R4에 대한 예시적인 연결 함수(CF)가 아래에서 제공된다. 다른 수 및/또는 유형의 항이 사용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다.
CF = 30.02672 + 3.593884*ni23 - 11.74152*R3 - 0.915224*z54 + 0.026557*GR41 - 0.061011*GR43 + 0.17876*Gy43 + 0.355556*R62R54 - 1.910667*R54R42 - 0.367626*R54R43 - 0.010501*GR43R31 - 4.92585*z61z63 - 48.9909*z63z32 -22.97277*z64z42 - 2.566353*z64z43 + 69.93413*z65z52 -75.5636*z65z32 - 16.28583*z52z32...+ 0.017588*Gy51y42 + 0.020281*Gy51y32 - 1.92665*R62z51 - 0.348193*R62z53 - 0.901927*R62z31 + 75.69296*R64z52 - 222.675*R65z52 -29.05662*R65z53 - 142.145*R65z32 + 15.47396*R51z53 + 74.8836*R51z32 + 23.1061*R42z32 + 0.0018396*GR52z41 + 0.100615*GR31z32 - 8.89841*R61y52 + 1.873765*R61y42 + 2.459974*R61y43...+ 4.911592*z41y31 - 1.04261*z31y32 - 0.014889*Gz61y42 + 0.007133*Gz63y65 + 0.019989*Gz64y51 + 0.004536*Gz64y43 - 0.01605*Gz65y54 + 0.00011*Gz52y32 + 0.004775*Gz53y54 - 0.531827*d32 - 0.026387*Gd11 - 0.010296*Gd21 + 0.003426*Gd32 -6.350168*d21d31 + 8.39652*d22d31 - 0.0329025*Gd11d31 - 0.039527*av1 -2.342127*av1i10 + 0.550159*av3i10 - 4.87669*av14 - 0.139865*av16 + 14.59835*av25 - 9.31e-5*Gav3 - 0.000143*Gav4 + 0.001157*Gav16 - 0.022394*Gav25 - 0.000888*Gav26 - 0.928135*R30 + 2.307865*R50 - 4.501269*z60 - 7.491846*w65w51 - 3.56458*w65w53 + 7.147535*w43w32...
연결 함수(CF)에 대한 입력 매개변수는 예를 들어, 다음의 유형일 수도 있다.
프로빙 전류: 프로빙 전위 변조 전류(i11, i12, i13, …, i61, i62, i63), ixy 포맷의 제1 숫자(x)는 전위 단계를 나타내고 반면에 제2 숫자(y)는 어떤 전류 측정(예를 들어, 제1, 제2 또는 제3 측정)이 전위 단계의 적용 후 이루어졌는지를 나타낸다.
R 매개변수: 이 비는 하나의 전위 단계 내에서 제1 PPM 전류에 의해 나눠진 엔딩 PPM 전류에 의해 계산된다. 예를 들어, R1 = i13/i11, R2 = i23/i21, R3 = i33/i31, R4 = i43/i41, R5 = i53/i51, 그리고 R6 = i63/i61.
X-유형 매개변수: 이 유형의 매개변수에 대한 일반적인 포맷은 이전의 전위 단계의 엔딩 PPM 전류에 의해 나눠진 나중의 전위 단계의 엔딩 PPM 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, 매개변수(x61)는 (i63/i13)에 의해 결정되고 (i63)은 단계당 기록된 3개의 전류 중 단계 6의 엔딩 PPM 전류이고 반면에 (i13)은 단계 1의 엔딩 PPM 전류이다. 부가적으로, x61 = i63/i13, x62 = i63/i23, x63 = i63/i33, x64 = i63/i43, x65 = i63/i53, x51 = i53/i13, x52 = i53/i23, x53 = i53/i33, x54 = i53/i43, x41 = i43/i13, x42 = i43/i23, x43 = i43/i33, x31 = i33/i13, x32 = i33/i23, 그리고 x21 = i23/i13.
Y-유형 매개변수: 이 유형의 매개변수에 대한 일반적인 포맷은 이전의 전위 단계의 제1 PPM 전류에 의해 나눠진 나중의 전위 단계의 엔딩 PPM 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, 매개변수(y61)는 (i63/i11)에 의해 결정되고 (i63)은 단계당 기록된 3개의 전류 중 단계 6의 엔딩 PPM 전류이고 반면에 (i11)은 단계 1의 제1 PPM 전류이다. 부가적으로, y61 = i63/i11, y62 = i63/i21, y63 = i63/i31, y64 = i63/i41, y65 = i63/i51, y51 = i53/i11, y52 = i53/i21, y53 = i53/i31, y54 = i53/i41, y41 = i43/i11, y42 = i43/i21, y43 = i43/i31, y31 = i33/i11, y32 = i33/i21, 그리고 y21 = i23/i11.
Z-유형 매개변수: 이 유형의 매개변수에 대한 일반적인 포맷은 이전의 전위 단계의 엔딩 PPM 전류에 의해 나눠진 나중의 전위 단계의 제1 PPM 전류에 의해 제공된다. 예를 들어, 매개변수(z61)는 (i61/i13)에 의해 결정되고 (i61)은 단계당 기록된 3개의 전류 중 단계 6의 제1 PPM 전류이고 반면에 (i13)은 단계 1의 엔딩 PPM 전류이다. 부가적으로, z61 = i61/i13, z62 = i61/i23, z63 = i61/i33, z64 = i61/i43, z65 = i61/i53, z51 = i51/i13, z52 = i51/i23, z53 = i51/i33, z54 = i51/i43, z41 = i41/i13, z42 = i41/i23, z43 = i41/i33, z31 = i31/i13, z32 = i31/i23, 그리고 z21 = i21/i13.
부가적인 항은 정규화된 전류(ni11 = i11/i10, ni12 = i12/i10...), 상대적인 차(d11 = (i11 - i12)/i10, d12 = (i12 - i13)/i10...), 각각의 PPM 전위 단계의 평균 전류(av1 = (i11 + i12 + i13)/3, av2 = (i21 + i22 + i23)/3, ...), 및 평균 전류 비(av12 = av1/av2, av23 = av2/av3...)를 포함한다. 다른 다양한 항은 GR1 = G원*R1, Gz61 = G원*z61, Gy52 = G원*y52..., R63R51 = R63/R51, R64R43 = R64/R43..., z64z42 = z64/z42, z65z43 = z65/z43..., d11d31 = d11/d31, d12d32 = d12/d32...,Gz61y52 = G*z61/y52..., 등을 포함한다.
다른 유형의 매개변수, 예컨대, 등가 또는 유사한 정보를 가진 PPM 전류 차 또는 상대적인 차, 또는 중간 PPM 전류의 비가 또한 사용될 수도 있다.
따라서, 추출된 매개변수(R1, R4, 및 y45)는 원 포도당 분석물 농도를 나타내도록 사용될 수 있고, 체외 포도당을 체내 포도당에 연결시키기 위해 원 포도당 분석물 농도와 함께 연결 함수가 사용될 수도 있다. (G원)에 대한 변환 함수 및 (G복합)에 대한 연결 함수에 의한 보상의 결과가 도 6의 표(600)에 요약된다. 이 결과는, (R1, R4, 및 y45)가 분석물 표시 신호로서 사용될 수도 있고 연결 함수에 의해 협대역의 포도당 값에 대한 넓은 확산 응답을 수렴시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
도 4a는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 예시적인 CGM 디바이스(400)의 하이-레벨 블록도를 예시한다. 도 4a에 도시되지 않지만, 다양한 전자 컴포넌트 및/또는 회로가 배터리와 같은(이로 제한되지는 않음) 전력 공급부에 결합되도록 구성된다는 것을 이해한다. CGM 디바이스(400)는 CGM 센서(404)에 결합되도록 구성될 수도 있는 바이어스 회로(402)를 포함한다. 바이어스 회로(402)는 연속적인 DC 바이어스와 같은 바이어스 전압을 CGM 센서(404)를 통해 분석물 함유 유체에 인가하도록 구성될 수도 있다. 이 예시적인 실시형태에서, 분석물 함유 유체는 인간 간질액일 수도 있고, 바이어스 전압은 CGM 센서(404)의 하나 이상의 전극(405)(예를 들어, 작업 전극, 백그라운드 전극 등)에 인가될 수도 있다.
바이어스 회로(402)는 또한 도 1c에 도시된 바와 같은 PPM 시퀀스 또는 또 다른 PPM 시퀀스를 CGM 센서(404)에 적용하도록 구성될 수도 있다. 예를 들어, PPM 시퀀스는 초기에 그리고/또는 중간 시간 기간에 적용될 수도 있거나 또는 각각의 1차 데이터 포인트에 적용될 수도 있다. PPM 시퀀스는, 예를 들어, 1차 데이터 포인트의 측정 전, 후 또는 전과 후에 적용될 수도 있다.
일부 실시형태에서, CGM 센서(404)는 2개의 전극을 포함할 수도 있고 바이어스 전압 및 프로빙 전위 변조(PPM)가 한 쌍의 전극에 걸쳐 인가될 수도 있다. 이러한 경우에, 전류는 CGM 센서(404)를 통해 측정될 수도 있다. 다른 실시형태에서, CGM 센서(404)는 작업 전극, 상대 전극 및 기준 전극과 같은 3개의 전극을 포함할 수도 있다. 이러한 경우에, 바이어스 전압 및 PPM이 작업 전극과 기준 전극 간에 인가될 수도 있고, 전류가 예를 들어, 작업 전극을 통해 측정될 수도 있다. CGM 센서(404)는 전하 운반체의 농도 및 CGM 센서(404)의 시간 의존 임피던스에 영향을 주는, 환원-산화 반응에서 포도당 함유 용액과 반응하는 화학물질을 포함한다. 예시적인 화학물질은 포도당 산화효소, 탈수소효소 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 페리시안화물 또는 페로센과 같은 매개체가 사용될 수도 있다.
바이어스 회로(402)에 의해 생성되고/되거나 인가되는 연속적인 바이어스 전압은, 예를 들어, 기준 전극에 대해 약 0.1 내지 1V일 수도 있다. 다른 바이어스 전압이 사용될 수도 있다. 예시적인 PPM 값이 이전에 설명되어 있다.
PPM 및 일정한 바이어스 전압에 응답하는 분석물 함유 유체에서 CGM 센서(404)를 통한 PPM 전류 및 비-PPM(NPPM) 전류는 CGM 센서(404)로부터 전류 측정(I측정) 회로(406)(또한 전류 감지 회로망으로 지칭됨)로 전달될 수도 있다. 전류 측정 회로(406)는 (예를 들어, 적절한 전류 대 전압 변환기(CVC)를 사용하여) CGM 센서(404)로부터 전달되는 전류의 크기를 나타내는 크기를 가진 전류 측정 신호를 감지하고/하거나 기록하도록 구성될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 전류 측정 회로(406)는 알려진 공칭 값 및 알려진 공칭 정밀도(예를 들어, 일부 실시형태에서, 0.1% 내지 5%, 또는 심지어 0.1% 미만)를 갖는 레지스터를 포함할 수도 있고, 이를 통해 CGM 센서(404)로부터 전달되는 전류가 통과한다. 전류 측정 회로(406)의 레지스터에 걸쳐 발생된 전압은 전류의 크기를 나타내고, 전류 측정 신호로서 지칭될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 샘플 회로(408)는 전류 측정 회로(406)에 결합될 수도 있고, 전류 측정 신호를 샘플링하도록 구성될 수도 있다. 샘플 회로(408)는 전류 측정 신호를 나타내는 디지털화된 시간 영역 샘플 데이터(예를 들어, 디지털화된 포도당 신호)를 생성할 수도 있다. 예를 들어, 샘플 회로(408)는 아날로그 신호인 전류 측정 신호를 수신하고, 이것을 출력으로서 원하는 비트 수를 갖는 디지털 신호로 변환하도록 구성된 임의의 적합한 A/D 변환기 회로일 수도 있다. 샘플 회로(408)에 의해 출력되는 비트의 수는 일부 실시형태에서 16일 수도 있지만, 다른 실시형태에서 더 많거나 또는 더 적은 비트가 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 샘플 회로(408)는 초당 약 10개의 샘플 내지 초당 1000개의 샘플 범위 내 샘플링 속도로 전류 측정 신호를 샘플링할 수도 있다. 더 빠르거나 또는 더 느린 샘플링 속도가 사용될 수도 있다. 예를 들어, 약 10㎑ 내지 100㎑와 같은 샘플링 속도가 사용될 수도 있고 신호 대 잡음비를 더욱 감소시키기 위해 다운 샘플링될 수도 있다. 임의의 적합한 샘플링 회로망이 사용될 수도 있다.
또한 도 4a를 참조하면, 프로세서(410)는 샘플 회로(408) 및 메모리(412)에 결합될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 프로세서(410) 및 샘플 회로(408)는 유선 경로를 통해(예를 들어, 직렬 또는 병렬 연결을 통해) 서로 직접적으로 통신하도록 구성된다. 다른 실시형태에서, 프로세서(410)와 샘플 회로(408)의 결합은 메모리(412)를 통해 이루어질 수도 있다. 이 배열에서, 샘플 회로(408)는 디지털 데이터를 메모리(412)에 기입하고, 프로세서(410)는 메모리(412)로부터 디지털 데이터를 판독한다.
메모리(412)는 1차 데이터 포인트(NPPM 전류) 및 PPM 전류(전류 측정 회로(406) 및/또는 샘플 회로(408)로부터의)에 기초하여 포도당 값을 결정할 때 사용을 위한, 하나 이상의 예측 방정식(414)을 저장할 수도 있다. 일부 경우에, 이 예측 방정식은 연결 함수 및/또는 변환 함수를 포함할 수도 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 2개 이상의 예측 방정식이 메모리(412)에 저장될 수도 있으며, 각각은 CGM 수집 데이터의 상이한 세그먼트(시간 주기)와 함께 사용하기 위한 것이다. 일부 실시형태에서, 메모리(412)는 기준 센서에 인가된 정전압 전위의 인가에 의해 생성되는 1차 전류 신호 및 1차 전류 신호 측정 간에 적용되는 PPM 시퀀스의 적용에 의해 생성되는 복수의 PPM 전류 신호에 기초한 예측 방정식을 포함할 수도 있다.
메모리(412)는 또한 복수의 명령어를 저장할 수도 있다. 다양한 실시형태에서, 프로세서(410)는 예컨대, 마이크로프로세서, 마이크로 제어기, 내장형 마이크로 제어기, 디지털 신호 프로세서(digital signal processor: DSP), 마이크로 제어기로서 수행하도록 구성된 필드 프로그래밍 가능한 게이트 어레이(field programmable gate array: FPGA) 등으로 제한되지 않는 컴퓨터 리소스일 수도 있다.
일부 실시형태에서, 메모리(412)에 저장된 복수의 명령어는, 프로세서(410)에 의해 실행될 때, 프로세서(410)로 하여금 (a) CGM 디바이스(400)가 (바이어스 회로(402), CGM 센서(404), 전류 측정 회로(406) 및/또는 샘플 회로(408)를 통해) 간질액으로부터 전류 신호(예를 들어, 1차 전류 신호 및 PPM 전류 신호)를 측정하게 하고; (b) 전류 신호를 메모리(412)에 저장하게 하고; (c) PPM 시퀀스 내 상이한 전압 단계 또는 다른 전압 변화로부터 전류의 비(그리고/또는 다른 관계)와 같은 예측 방정식 매개변수를 계산하게 하고; (d) 예측 방정식을 사용하여 포도당 값(예를 들어, 농도)을 계산하기 위해 계산된 예측 방정식 매개변수를 사용하게 하고/하거나; (e) 포도당 값을 사용자에게 전달하게 하는 명령어를 포함할 수도 있다.
메모리(412)는 예컨대, 휘발성 메모리 및/또는 비휘발성 메모리 중 하나 이상이지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 유형의 메모리일 수도 있다. 휘발성 메모리는 정적 임의 접근 메모리(static random access memory: SRAM) 또는 동적 임의 접근 메모리(dynamic random access memory: DRAM)를 포함할 수도 있지만 이로 제한되지 않는다. 비휘발성 메모리는 전자식 프로그래밍 가능한 판독 전용 메모리(electrically programmable read-only memory: EPROM), 전기식 소거 가능한 프로그래밍 가능한 판독 전용 메모리(electrically erasable programmable read-only memory: EEPROM), 플래시 메모리(예를 들어, NOR 구성 또는 NAND 구성 중 하나, 및/또는 적층 배열 또는 평면형 배열 중 하나, 및/또는 싱글-레벨 셀(single-level cell: SLC), 멀티-레벨 셀(multi-level cell: MLC) 또는 조합 SLC/MLC 배열 중 하나의 EEPROM의 유형), 저항성 메모리, 필라멘트 메모리, 금속 산화물 메모리, 상변화 메모리(예컨대, 칼코겐화물 메모리) 또는 자기 메모리를 포함할 수도 있지만 이로 제한되지 않는다. 메모리(412)는, 예를 들어, 단일의 칩으로서 또는 다수의 칩으로서 패키징될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 메모리(412)는, 예를 들어, 응용 주문형 집적 회로(application specific integrated circuit: ASIC)와 같은 집적 회로에 하나 이상의 다른 회로와 함께 내장될 수도 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 메모리(412)는 프로세서(410)에 의해 실행될 때, 프로세서(410)가 저장된 복수의 명령어 중 하나 이상의 명령어에 의해 명시되는 다양한 작동을 수행하게 하는 저장된 복수의 명령어를 가질 수도 있다. 메모리(412)는 복수의 명령어 중 하나 이상의 명령어의 실행에 응답하는 프로세서(410)에 의한 판독 또는 기입 작동을 위해 사용될 수도 있는 하나 이상의 "스크래치패드" 저장 구역을 위해 보유된 부분을 더 가질 수도 있다.
도 4a의 실시형태에서, 바이어스 회로(402), CGM 센서(404), 전류 측정 회로(406), 샘플 회로(408), 프로세서(410), 및 예측 방정식(들)(414)을 포함하는 메모리(412)는 CGM 디바이스(400)의 착용형 센서 부분(416) 내에 배치될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 착용형 센서 부분(416)은 (예를 들어, 외부 장비를 사용하는 일 없이) 포도당 농도 정보와 같은 정보를 디스플레이하기 위한 디스플레이(417)를 포함할 수도 있다. 디스플레이(417)는 예컨대, 액정 디스플레이(liquid crystal display: LCD), 발광 다이오드(light-emitting diode: LED) 디스플레이 또는 유기 발광 다이오드(organic light emitting diode: OLED) 디스플레이지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 유형의 인간 인지성 디스플레이일 수도 있다.
또한 도 4a를 참조하면, CGM 디바이스(400)는 휴대용 사용자 디바이스 부분(418)을 더 포함할 수도 있다. 프로세서(420) 및 디스플레이(422)는 휴대용 사용자 디바이스 부분(418) 내에 배치될 수도 있다. 디스플레이(422)는 프로세서(420)에 결합될 수도 있다. 프로세서(420)는 디스플레이(422)에 의해 나타난 텍스트 또는 이미지를 제어할 수도 있다. 착용형 센서 부분(416)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(418)은 통신적으로 결합될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 착용형 센서 부분(416)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(418)의 통신 결합은 예를 들어, 착용형 센서 부분(416)의 전송/수신 회로 TxRx(424a) 및 휴대용 사용자 디바이스(418)의 전송/수신 회로 TxRx(424b)와 같은 전송기 회로망 및/또는 수신기 회로망을 통한 무선 통신을 통해 이루어질 수도 있다. 이러한 무선 통신은 블루투스® 통신 프로토콜과 같은 표준 기반 통신 프로토콜을 포함하지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 수단에 의한 것일 수도 있다. 다양한 실시형태에서, 착용형 센서 부분(416)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(418) 간의 무선 통신은 대안적으로 근거리 통신(near-field communication: NFC), 무선 주파수(radio frequency: RF) 통신, 적외선(infra-red: IR) 통신 또는 광학 통신을 통해 이루어질 수도 있다. 일부 실시형태에서, 착용형 센서 부분(416)과 휴대용 사용자 디바이스 부분(418)은 하나 이상의 와이어에 의해 연결될 수도 있다.
디스플레이(422)는 예컨대, 액정 디스플레이(LCD), 발광 다이오드(LED) 디스플레이 또는 유기 발광 다이오드(OLED) 디스플레이지만 이로 제한되지 않는 임의의 적합한 유형의 인간 인지성 디스플레이일 수도 있다.
이제 도 4b를 참조하면, 도 4a에 예시된 실시형태와 유사하지만 컴포넌트의 상이한 분할을 가진 예시적인 CGM 디바이스(450)가 도시된다. CGM 디바이스(450)에서, 착용형 센서 부분(416)은 CGM 센서(404)에 결합된 바이어스 회로(402) 및 CGM 센서(404)에 결합된 전류 측정 회로(406)를 포함한다. CGM 디바이스(450)의 휴대용 사용자 디바이스 부분(418)은 프로세서(420)에 결합된 샘플 회로(408) 및 프로세서(420)에 결합된 디스플레이(422)를 포함한다. 프로세서(420)는 내부에 저장된 예측 방정식(들)(414)을 포함할 수도 있는 메모리(412)에 더 결합된다. 일부 실시형태에서, CGM 디바이스(450)의 프로세서(420)는 또한 예를 들어, 도 4a의 CGM 디바이스(400)의 프로세서(410)에 의해 수행되는 이전에 설명된 기능을 수행할 수도 있다. 샘플 회로(408), 프로세서(410), 메모리(412) 등이 내부에 포함되지 않기 때문에 CGM 디바이스(450)의 착용형 센서 부분(416)은 도 4a의 CGM 디바이스(400)보다 더 작고 가벼울 수도 있고 따라서 덜 침습적일 수도 있다. 다른 컴포넌트 구성이 사용될 수도 있다. 예를 들어, 도 9b의 CGM 디바이스(450)에 대한 변형으로서, 샘플 회로(408)는 착용형 센서 부분(416) 상에 남을 수도 있다(휴대용 사용자 디바이스(418)가 착용형 센서 부분(416)으로부터 디지털화된 포도당 신호를 수신하도록).
도 5는 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른 예시적인 포도당 센서(404)의 개략적인 측면도이다. 일부 실시형태에서, 포도당 센서(404)는 작업 전극(502), 기준 전극(504), 상대 전극(506) 및 백그라운드 전극(508)을 포함할 수도 있다. 작업 전극은 환원-산화 반응(이는 전하 운반체의 농도 및 CGM 센서(404)의 시간 의존 임피던스에 영향을 줌)에서 포도당 함유 용액과 반응하는 화학물질로 코팅된 전도성층을 포함할 수도 있다. 일부 실시형태에서, 작업 전극은 백금 또는 표면이 거칠어진 백금으로 형성될 수도 있다. 다른 작업 전극 물질이 사용될 수도 있다. 작업 전극(502)을 위한 예시적인 화학 촉매(예를 들어, 효소)는 포도당 산화효소, 포도당 탈수소효소 등을 포함한다. 효소 성분은, 예를 들어, 글루타르알데하이드와 같은 가교제에 의해 전극 표면에 고정될 수도 있다. 전극 및 효소층을 포함하는 전체 내부 성분을 보호하기 위해 효소층 상에 외부 막층이 적용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 페리시안화물 또는 페로센과 같은 매개체가 사용될 수도 있다. 다른 화학적 촉매 및/또는 매개체가 사용될 수도 있다.
일부 실시형태에서, 기준 전극(504)은 Ag/AgCl로부터 형성될 수도 있다. 상대 전극(506) 및/또는 백그라운드 전극(508)은 백금, 금, 팔라듐 등과 같은 적합한 전도체로 형성될 수도 있다. 기준 전극, 상대 전극 및/또는 백그라운드 전극을 위해 다른 물질이 사용될 수도 있다. 일부 실시형태에서, 백그라운드 전극(508)은 작업 전극(502)과 동일할 수도 있지만, 화학적 촉매 및 매개체가 없다. 상대 전극(506)은 분리층(510)(예를 들어, 폴리이미드 또는 또 다른 적합한 물질)에 의해 다른 전극으로부터 분리될 수 있다.
도 7은 본 명세서에 제공된 실시형태에 따른, 연속적인 포도당 모니터링 측정 동안 포도당 값을 결정하는 예시적인 방법(700)을 예시한다. 방법(700)은 블록(702)에서, 센서, 메모리 및 프로세서를 포함하는 CGM 디바이스(예를 들어, 도 4a 및 도 4b의 CGM 디바이스(400 또는 450))를 제공하는 단계를 포함하고, 센서는 전극 시스템 및 전극 시스템을 포함하는 막 시스템을 포함하고, 막 시스템은 막 외부의 분석물 용해성보다 더 낮은 분석물 용해성을 가진 분석물 투과성을 가진 분석물 투과성 막을 포함한다.
방법(700)은 또한 블록(704)에서, 센서에 정전압 전위(예를 들어, 도 1a에서 E0)를 인가하는 단계를 포함한다. 블록(706)에서, 방법(700)은 정전압 전위로부터 발생되는 1차 전류 신호를 측정하고 측정된 1차 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계를 포함한다. 블록(708)에서, 방법(700)은 센서에 프로빙 전위 변조 시퀀스(예를 들어, 도 1c의 PPM 시퀀스)를 적용하는 단계를 포함한다. 블록(710)에서, 방법(700)은 프로빙 전위 변조 시퀀스로부터 발생되는 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호를 메모리에 저장하는 단계를 포함한다. 방법(700)은 블록(712)에서, 변환 함수 및 복수의 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계; 블록(714)에서, 1차 전류 신호 및 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하는 단계; 블록(716)에서, 초기 포도당 농도 및 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하는 단계를 더 포함한다. 최종 포도당 농도는 사용자에게 (예를 들어, 도 4a 또는 도 4b의 디스플레이(417 또는 422)를 통해) 전달될 수도 있다.
일부 실시형태 또는 이의 부분이, 하나 이상의 실시형태에 따른 과정을 수행하기 위해 컴퓨터 시스템, 제어기 또는 다른 전자 디바이스를 프로그래밍하도록 사용될 수도 있는, 비일시적인 명령어를 저장하는 기계 판독 가능한 매체를 포함할 수도 있는 컴퓨터 프로그램 제품 또는 소프트웨어로서 제공될 수도 있다는 것에 유의한다.
본 개시내용이 다양한 수정 및 대안적인 형태에 민감하지만, 특정한 방법 및 장치 실시형태가 도면의 실시예로서 도시되었고 본 명세서에서 상세히 설명된다. 그러나, 본 명세서에 개시된 특정한 방법 및 장치가 본 개시내용 또는 청구범위로 제한되지 않는다는 것을 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 분석물 농도를 결정하기 위해 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건 간의 교번 및 상기 정상 상태 조건을 확립하도록 구성되는 바이오센서 시스템으로서,
    적어도 하나의 작업 전극 및 하나의 상대 전극을 가진 전극 시스템으로서, 상기 작업 전극은 분석물을 상기 작업 전극에서 그리고 그 근방에서 측정 가능한 종으로 변환하기 위해 분석물 촉매화층으로 덮이는, 상기 전극 시스템;
    전극 시스템을 포함하고 분석물 투과성 막을 포함하는 막 시스템으로서,
    상기 분석물 투과성 막은 상기 막 외부의 분석물 용해성보다 더 낮은 분석물 용해성과 함께 분석물 투과성을 갖고,
    상기 막은 상기 막 내에 측정 가능한 종을 가두도록(trap) 구성되어 상기 분석물로부터 발생되는 상기 측정 가능한 종의 정상 상태가 상기 전극 표면 근방에서 확립되게 하는, 막 시스템;
    상기 작업 전극에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하여 분석물 농도 결정을 위해 상기 전극 시스템 내에 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건의 교번을 유발하도록 구성되는 바이어스 회로;
    프로세서; 및
    상기 프로세서에 결합된 메모리
    를 포함하되; 상기 메모리는, 상기 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서가:
    상기 작업 전극 및 상기 메모리를 사용하여 1차 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고;
    상기 1차 전류 신호와 연관된 복수의 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 저장하게 하고;
    변환 함수 및 측정된 전류 신호에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하게 하고;
    상기 1차 전류 신호 및 복수의 상기 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하게 하고;
    상기 초기 포도당 농도 및 상기 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하게 하는
    내부에 저장된 컴퓨터 프로그램 코드를 포함하는, 바이오센서 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상기 분석물 투과성 막은 5um 내지 15um의 건조 두께를 갖는, 바이오센서 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 상기 분석물 투과성 막은 피부로의 상기 바이오센서 시스템의 센서의 피하 삽입에 응답하여 30um 내지 60um의 안정된 두께를 갖고, 상기 센서는 상기 전극 시스템을 포함하는, 바이오센서 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 상기 분석물 촉매화층은 1um 내지 3　um의 건조 두께를 갖는, 바이오센서 시스템.
  5. 제1항에 있어서, 상기 분석물 촉매화층 대 상기 분석물 투과성 막의 두께 비는 피부로의 상기 바이오센서 시스템의 센서의 피하 삽입에 응답하여 대략 1:10이고, 상기 센서는 상기 전극 시스템을 포함하는, 바이오센서 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 상기 프로빙 전위 변조 시퀀스는 1차 데이터 포인트 사이클의 10% 내지 20%의 지속기간을 갖고, 1차 데이터 포인트는 상기 분석물 농도 값을 계산하도록 사용되는 전류 신호의 측정을 포함하고, 상기 전류 신호의 측정은 상기 정상 상태 조건 동안 발생하는, 바이오센서 시스템.
  7. 제6항에 있어서, 상기 1차 데이터 포인트 사이클은 3분 내지 15분인, 바이오센서 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 상기 프로빙 전위 변조 시퀀스는 상기 정상 상태 조건 동안 인가되는 정전압 전위 초과의 제1 전압 전위, 상기 정전압 전위 미만의 제2 전압 전위, 상기 제2 전압 전위 미만의 제3 전압 전위, 및 상기 제3 전압 전위 초과의 제4 전압 전위를 포함하는, 바이오센서 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 상기 프로빙 전위 변조 시퀀스는 상기 정상 상태 조건 동안 인가되는 정전압 전위 초과의 제1 전압 전위, 상기 정전압 전위 미만의 제2 전압 전위, 상기 제2 전압 전위 미만의 제3 전압 전위, 및 상기 제3 전압 전위 초과의 제4 전압 전위, 및 상기 제4 전압 전위 초과의 제5 전압 전위를 포함하는, 바이오센서 시스템.
  10. 연속적인 포도당 모니터링(CGM) 측정 동안 포도당 값을 결정하는 방법으로서,
    센서, 메모리 및 프로세서를 포함하는 CGM 디바이스를 제공하는 단계로서, 상기 센서는 전극 시스템 및 상기 전극 시스템을 포함하는 막 시스템을 포함하고, 상기 막 시스템은 상기 막 외부의 분석물 용해성보다 더 낮은 분석물 용해성과 함께 분석물 투과성을 가진 분석물 투과성 막을 포함하는, 상기 CGM 디바이스를 제공하는 단계;
    상기 센서에 정전압 전위를 인가하는 단계;
    상기 정전압 전위로부터 발생되는 1차 전류 신호를 측정하고 측정된 1차 전류 신호를 상기 메모리에 저장하는 단계;
    상기 센서에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계;
    상기 프로빙 전위 변조 시퀀스로부터 발생되는 프로빙 전위 변조 전류 신호를 측정하고 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호를 상기 메모리에 저장하는 단계;
    변환 함수 및 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계;
    상기 1차 전류 신호 및 복수의 상기 프로빙 전위 변조 전류 신호에 기초하여 연결 함수 값을 결정하는 단계; 및
    상기 초기 포도당 농도 및 상기 연결 함수 값에 기초하여 최종 포도당 농도를 결정하는 단계
    를 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 작업 전극에 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하여 분석물 농도 결정을 위해 상기 전극 시스템 내에 정상 상태 조건과 비정상 상태 조건의 교번을 유발하도록 구성되는 바이어스 회로를 가진 상기 CGM 디바이스를 제공하는 단계를 더 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 상기 전극 시스템은 적어도 하나의 작업 전극 및 하나의 상대 전극을 갖고, 분석물을 상기 작업 전극에서 그리고 그 근방에서 측정 가능한 종으로 변환하기 위해 분석물 촉매화층으로 덮이는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  13. 제10항에 있어서, 상기 분석물 투과성 막은 상기 막 내에 측정 가능한 종을 가두도록 구성되어 상기 분석물로부터 발생되는 상기 측정 가능한 종의 정상 상태는 상기 전극 표면 근방에서 확립되게 하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  14. 제10항에 있어서, 상기 분석물 투과성 막은 5um 내지 15um의 건조 두께를 갖는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  15. 제10항에 있어서, 상기 분석물 투과성 막은 피부로의 상기 바이오센서 시스템의 센서의 피하 삽입에 응답하여 30um 내지 60um의 안정된 두께를 갖고, 상기 센서는 상기 전극 시스템을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  16. 제10항에 있어서, 상기 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계는 상기 정전압 전위 초과의 제1 전압 전위, 상기 정전압 전위 미만의 제2 전압 전위, 상기 제2 전압 전위 미만의 제3 전압 전위, 및 상기 제3 전압 전위 초과의 제4 전압 전위를 제공하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 변환 함수 및 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계는 상기 제1 전압 전위 동안 측정되는 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비 및 변환 함수에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  18. 제16항에 있어서, 변환 함수 및 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계는 상기 제4 전압 전위 동안 측정되는 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비 및 변환 함수에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  19. 제10항에 있어서, 프로빙 전위 변조 시퀀스를 적용하는 단계는 상기 정전압 전위 초과의 제1 전압 전위, 상기 정전압 전위 미만의 제2 전압 전위, 상기 제2 전압 전위 미만의 제3 전압 전위 및 상기 제3 전압 전위 초과의 제4 전압 전위, 및 상기 제4 전압 전위 초과의 제5 전압 전위를 제공하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 변환 함수 및 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 단계는 상기 제4 전압 전위 및 상기 제5 전압 전위 동안 측정되는 측정된 프로빙 전위 변조 전류 신호의 비 및 변환 함수에 기초하여 초기 포도당 농도를 결정하는 것을 포함하는, 포도당 값을 결정하는 방법.
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