TWI839458B - 在連續葡萄糖監測（ｃｇｍ）測量期間補償誤差的方法、製造ｃｇｍ裝置的方法及ｃｇｍ裝置 - Google Patents

Abstract

本案提供設備及方法，此些設備及方法可操作以在連續感測器操作期間從初始、其後的任何點處、或連續探測感測器的狀況，以測量體液中的分析物(例如，由連續葡萄糖監測(CGM)感測器執行)。探測的結果可以包括根據探測期間所取得的電訊號而確定的校正指數。校正指數可以指示是否應該在初始及/或隨機檢查點處針對感測器的校正進行原位調整。亦可以在分析物計算期間使用探測電位調變參數的步驟，以減少批次間的靈敏度變化、監測期間的靈敏度漂移、溫度、干擾物、及/或類似者的影響。亦揭示其他態樣。

Description

在連續葡萄糖監測(CGM)測量期間補償誤差的方法、製造 CGM裝置的方法及CGM裝置

本案請求2019年2月5日所提交的標題「APPARATUS AND METHODS FOR PROBING SENSOR OPERATION OF CONTINUOUS ANALYTE SENSING AND AUTO-CALIBRATION」的美國臨時專利申請案62/801,592號的優先權，其整體藉由引用併入本文。

本揭示是關於體液中的分析物的連續感測器監測。

體內或體外樣本中的連續分析物感測(例如，連續葡萄糖監測(CGM))已經成為醫療裝置領域(更具體為糖尿病照護)中的例行感測操作。對於利用離散感測來測量全血樣本中的分析物的生物感測器(例如，刺手指以取得血液樣本)而言，樣本的溫度以及血液樣本的紅血球容積比可能是主要的誤差來源。然而，對於部署在溫度相對恆定的非全血環境中的感測器(例如，用於連續體內感測操作的感測器)而言，可能存在其他感測器誤差來源。

因此，需要改善的CGM感測器的原位校正的設備及方法。

根據本揭示的態樣，提供可以針對感測器的靈敏度或操作狀況來探測感測器，針對感測器的操作狀況提取靈敏度指數，以及依據需要提供除工廠校正之外的原位校正的設備及方法。

在一些實施例中，提供一種在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間補償誤差的方法，方法包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置；將恆定電壓電位施加至感測器，測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；在初級電流訊號的測量之間，將探測電位調變序列施加至感測器，測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；以及針對每一初級電流訊號，採用初級電流訊號以及與初級電流訊號相關聯的複數個所測量的探測電位調變電流訊號來確定葡萄糖值。

在一些實施例中，提供一種製造連續葡萄糖監測（CGM）裝置的方法，該方法包括以下步驟：在針對參考CGM感測器測量初級電流訊號之前或之後，回應於施加至參考CGM感測器的探測電位調變序列，依據針對參考CGM感測器而測量的複數個探測電位調變電流訊號來建立預測方程；提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置；將預測方程儲存在CGM裝置的記憶體中；將電腦程式代碼儲存在CGM裝置的記憶體中，電腦程式代碼在藉由處理器執行時，使CGM裝置執行以下操作：（a）將恆定電壓電位施加至感測器，測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；（b）在初級電流訊號的測量之間，將探測電位調變序列施加至感測器，測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；（c）針對每一初級電流訊號，採用初級電流訊號、與初級電流訊號相關聯的複數個所測量的探測電位調變電流訊號、及所儲存的預測方程，以確定葡萄糖值；以及（d）將所確定的葡萄糖值傳送到CGM裝置的使用者。

在一些實施例中，提供一種包括可穿戴部分的連續葡萄糖監測（CGM）裝置，可穿戴部分具有：感測器，經配置以從組織液產生電流訊號；處理器；記憶體，耦接至處理器；以及發射器電路系統，耦接至處理器。記憶體包括依據藉由施加至參考感測器的恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的預測方程。記憶體亦包括儲存其中的電腦程式代碼，電腦程式代碼在藉由處理器執行時，使CGM裝置執行以下操作：（a）使用可穿戴部分的感測器及記憶體來測量及儲存初級電流訊號；（b）測量及儲存與初級電流訊號相關聯的複數個探測電位調變電流訊號；（c）採用初級電流訊號、複數個探測電位調變電流訊號、及所儲存的預測方程來計算葡萄糖值；以及（d）將葡萄糖值傳送到CGM裝置的使用者。

在一些實施例中，提供一種在連續監測測量期間確定分析物濃度的方法，該方法包括以下步驟：將生物感測器皮下插入受試者中，生物感測器包括反向電極、參考電極、及工作電極，工作電極具有經配置以將關注點分析物氧化的化學組成物；將恆定電壓施加至具有化學組成物的工作電極，以從工作電極產生連續電流；感測來自工作電極的初級電流訊號並將其儲存至記憶體中；在感測每一初級電流訊號之後，將探測電位調變序列施加至工作電極，以及感測回應於探測電位調變序列而產生的探測電位調變電流並將其儲存至記憶體中；收集初級電流訊號以及在初級電流訊號之後產生的探測電位調變電流；以及採用所收集的初級電流訊號及探測電位調變電流來計算分析物值。

在一些實施例中，提供一種探測連續分析物監測（CAM）感測器的狀況並依據此狀況校正感測器的方法，該方法包括以下步驟：將操作電壓施加至CAM感測器；藉由施加大於操作電壓的至少一個電壓階躍以及小於操作電壓的至少一個電壓階躍來探測CAM感測器的狀況；回應該探測步驟，測量CAM感測器的輸出電流；經由輸出電流的比率來計算校正指數；以及依據校正指數來校正CAM感測器。

在一些實施例中，提供一種連續分析物監測（CAM）感測器設備，CAM感測器設備包括：管理單元，包括與耦接至人體感測器的無線發射器進行通訊的無線發射器/接收器，管理單元進一步包含處理器、記憶體、及軟體，其中處理器與軟體可操作以執行以下操作：（a）將操作電壓施加至人體感測器；（b）藉由施加大於操作電壓的至少一個電壓階躍以及小於操作電壓的至少一個電壓階躍來探測人體感測器的狀況；（c）回應該探測步驟，測量人體感測器的輸出電流；（d）經由輸出電流的比率來計算校正指數；以及（e）依據校正指數來校正人體感測器。

在一些實施例中，提供一種在連續分析物監測期間施加探測電位調變以確定分析物濃度的方法，該方法包括以下步驟：在連續感測器操作期間將恆定操作電壓施加至分析物感測器；在連續感測器操作的每一循環中，施加不同於恆定操作電壓的至少一個探測電位調變階躍；回應於分析物濃度，測量每一循環中的來自恆定操作電壓的初級電流以及每一週期中的至少一個伴生探測電位調變電流；以及根據初級電流以及來自至少一個探測電位調變階躍的至少一個伴生探測電位調變電流來確定分析物濃度。

在一些實施例中，提供一種連續分析物監測（CAM）裝置，CAM裝置包括可穿戴部分，可穿戴部分具有：感測器，經配置以被皮下插入受試者中，並從組織液產生電流訊號；處理器；以及記憶體，耦接至處理器。記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，電腦程式代碼在藉由處理器執行時，使CAM裝置執行以下操作：（a）將恆定電壓施加至感測器，以從感測器產生初級電流；（b）感測回應於恆定電壓而產生的初級電流訊號並將其儲存至記憶體中；（c）在感測初級電流訊號之間，將探測電位調變序列施加至感測器，以及感測回應於探測電位調變序列而產生的探測電位調變電流並將其儲存至記憶體中；以及（d）採用初級電流訊號及探測電位調變電流來計算至少一星期的時間週期的分析物值。CAM裝置在此時間週期期間並未採用原位校正。

根據以下實施方式、所附申請專利範圍、及隨附圖式，根據本揭示的這些及其他實施例的其他態樣、特徵、及優點顯而易見。因此，本文的圖式及描述本質上應視為說明性，而非限制性。

現在將詳細地參照本揭示的示例性實施例，並在隨附圖式中圖示。在所有圖式中，將盡可能使用相同的元件符號指稱相同或類似的零件。除非另外特別指出，否則本文所述的各種實施例的特徵可以彼此組合。

術語「電壓」、「電位」、及「電壓電位」可以互換使用。「電流」、「訊號」、及「電流訊號」亦可以互換使用，而「連續分析物監測」及「連續分析物感測」亦可以互換使用。本文所使用的探測電位調變係指稱在連續分析物感測期間針對施加到感測器的恆定電壓電位週期性進行的有意改變（例如，針對感測器所施加的探測電位階躍、脈衝、或其他電位調變）。初級資料點或初級電流係指稱在連續分析物感測期間，回應於分析物而利用恆定電壓電位所產生的電流訊號的測量。探測電位調變（ppm）電流係指稱在連續分析物感測期間，回應於施加到感測器的探測電位調變而產生的電流訊號的測量。舉例而言，參考感測器係指稱用於回應由BGM讀數所表示的參考葡萄糖濃度而產生初級資料點與ppm電流的感測器，（例如，所測量的初級電流與ppm電流係為了確定預測方程，而隨後儲存在連續分析物監測（CAM）裝置中，並在連續分析物感測期間使用，以確定分析物濃度）。

針對部署在溫度相對恆定的非全血環境中的感測器（例如，用於連續體內感測操作的感測器），感測器誤差可能與感測器的短期及長期靈敏度以及此後的校正的方法有關。存在與這種連續感測操作相關聯的幾個問題/議題：（1）長的磨合（預熱）時間、（2）工廠或原位校正、及（3）連續感測操作期間的靈敏度的改變。這些議題/問題似乎與感測器的靈敏度有關（例如，初始衰減（磨合/預熱時間）、由於感測器對於感測器生產環境的敏感性而引起的靈敏度的改變、及之後部署感測器的環境/狀況）。

根據本揭示的一或更多個實施例，設備及方法可操作以探測用於樣本分析物的連續感測器操作的初始開始狀況，並在此後的感測器連續感測操作期間的任何點處探測感測器狀況。探測序列的結果可以包括根據從探測序列所取得的電訊號確定的校正指數，而指示是否需要在初始及/或隨機檢查點處針對感測器的校正進行原位調整。在一些實施例中，探測方法的輸出及其校正指數可以針對連續感測器操作提供內部原位校正（及/或在以下描述的實施例中，探測方法可以減少及/或消除對原位校正的需要）。

本文所述的實施例包括用於在施加至分析物感測器的恆定電壓的上方施加探測電位調變的系統及方法。術語電壓、電位、及電壓電位可以在本文中互換使用。

提供針對預測方程將參數公式化的方法，該方法可以用於根據分析物感測器而連續準確地確定分析物濃度。此外，藉由使用探測電位調變（ppm）自給訊號（例如，由於施加探測電位調變而產生的工作電極電流）來提供用於確定分析物濃度的方法及設備。此類方法及設備可以確定分析物的濃度，同時（1）克服不同背景干擾訊號的影響，（2）均衡或移除不同感測器靈敏度的影響，（3）縮短（長期）連續監測處理的起始處的預熱時間，（4）校準連續監測處理中的感測器的靈敏度的改變，及/或（5）校準溫度對於感測器輸出電流的影響。這些及其他實施例係參照第1圖至第20圖在下面進行描述。

針對通常在恆定施加電壓下操作的連續葡萄糖監測（CGM）生物感測器，由於目標分析物葡萄糖的酶氧化，所以連續測量來自介體的電流。實際上，儘管指稱為連續電流，但通常每3至15分鐘或以另一規律間隔來測量或感測電流。當首次將CGM感測器插入/植入使用者時，存在初始磨合時間，而可能持續30分鐘到幾小時。即使CGM感測器已經磨合，其靈敏度仍可能由於各種原因而改變。因此，需要在初始時間以及在磨合時間之後感測感測器的操作狀況，以識別其靈敏度的任何改變。

在將CGM感測器皮下插入/植入到使用者之後，CGM感測器操作係從施加電壓E₀ 開始。施加電壓E₀ 通常在介體的氧化還原穩定區域上的一點處。針對氧氣與葡萄糖氧化酶的天然介體，過氧化氫H₂ O₂ （酶反應的氧化產物）相對於在約100至150 mM的氯化物濃度的介質中的Ag/AgCl參考電極的氧化穩定區域的範圍係為約0.5至0.8伏特。葡萄糖感測器的操作電位可以設定為處於穩定區域內的0.55至0.7伏特。第1圖展示這樣的固定電位（施加電壓）E₀ ，而第2圖展示初始、衰減、及穩定狀態下的感測器輸出電流的典型行為，其中感測器記錄部署期間的葡萄糖的向上/向下改變。具體而言，第1圖圖示在連續感測操作期間的工作電極電壓相對於時間的曲線圖100，而第2圖圖示工作電極電流相對於時間的曲線圖200。

第1圖亦展示使用探測電位調變的初始探測及中間探測的時間的位置。在第3圖及第4圖中進一步圖示示例性探測電位調變。探測電位調變及其相鄰簇電位階躍可以進一步定義如下：

探測電位：在一些實施例中，針對感測器狀況/環境的初始探測，可以在插入感測器及初始施加電壓之後的0至5分鐘開始探測。可以使用其他初始探測開始時間。在一些實施例中，探測電位調變可以包括從基本電位E₀ 開始的至少一個正向電位階躍。亦即，在∆E_1,0 =E₁ -E₀ >0的情況下，正向階躍電位E₁ 係高於E₀ ，而為0.05至0.3伏特。探測電位調變亦可以包括至少一個反向電位階躍E₂ ，而使得∆E_2,0 =E₂ -E₀ 係為-0.05至-0.5伏特；亦即，E₂ 明顯低於E₁ 及E₀ ，其中∆E_2,1 =E₂ -E₁ >0以及∆E_2,0 =E₂ -E₀ >0。

第5A圖及第5B圖圖示示例性相對電位階躍（曲線圖500A）以及在上述向後/向前電位階躍期間的典型電流行為（曲線圖500B）。電位E₂ 經設計以將介體設定為部分還原狀態。電位階躍終止電流的比率i_1,t /i_2,t 可以提供感測器狀況及靈敏度的評估。亦即，i_1,t （以及i_0,t 、i_3,t ）提供由於介體的還原狀態的氧化而產生的擴散受限電流，而i_2,t 提供與感測器靈敏度有關的動力電流。附加電位階躍可以包括高於或等於E₀ 但低於E₁ 的正向電位階躍E₃ ，以及從E₃ 返回E₀ 的另一反向電位階躍。此探測電位序列經設計以在最終探測電位階躍返回到E₀ 之後，針對正在進行的電流監測利用固定電位E₀ 而產生最小擾動。在探測電位調變之後，可以恢復規律電流記錄頻率。

探測週期及休息週期：在一些實施例中，包括多個探測電位調變（此實例中的電位階躍）的一個探測序列的時序可以是5至100秒，其中每一電位階躍的持續時間係為1至20秒，其中單獨階躍的階躍大小相等或不相等。舉例而言，這一個探測週期可能被1至30分鐘的休息週期分隔開。這種探測方案的實例可以表示為3到5個階躍的探測群組的30秒的探測週期，並藉由14.5分鐘的休息週期分隔開，其中一個探測循環係為15分鐘。儘管可以利用每1至15分鐘的頻率來測量長期感測器回應電流，但是取決於探測電位調變的階躍持續時間，探測電位調變的電流採樣間隔可以是0.1至5秒。

探測電位調變的電流衰減常數：第5A圖及第5B圖展示示例性探測電位調變的位置及其電位階躍內的典型電流衰減行為。一般而言，探測電位調變（PPM）電流係與階躍電位的量值成比例： （1） 其中ΔE係為電位階躍；R_S 係為工作電極與參考電極之間或工作電極與參考/反向電極組合之間的溶液電阻；C_d 係為電極表面電容；以及t係為初始階躍電位之後的時間。在特徵為ΔE/R_S 的初始電流尖峰之後，電流將呈現近似指數衰減（exp（-t/R_S C_d ））。因此，若∆E>0，則階躍電位電流為正，若∆E>0，則階躍電位電流為負。第5B圖針對四個電位階躍描繪這種行為。針對每一探測電位調變，感測器電極、酶/膜封裝、及感測器環境都存在衰減特性。此衰減的特徵可以藉由衰減常數來表示： （2） 其中i_n,0 係表示E_n （n=1、2、3、...）處的階躍的初始電流，而i_n,t 係表示針對每一電位階躍在時間t處的階躍的終止電流。亦可以藉由i_1,t /i_1,0 、i_2,t /i_2,0 、i_3,t /i_3,0 、及i_4,t /i_4,0 的比率來定義，其中i_n,0 係為初始階躍電流，而i_n,t 係為每一電位階躍的時間t處的終止階躍電流。這些衰減常數可能反映感測器靈敏度的改變，或者磨合時間期間的感測器的酶/膜狀況的改變。

電位階躍終止電流的比率：在電流充分衰減之後，來自E₀ 、E₁ 、及E₃ 的電位階躍終止電流應該彼此接近。由於E₀ 、E₁ 、及E₃ 係處於具有擴散受限電流的氧化還原穩定區域而發生此情況。然而，因為E₂ 係處於具有遠低於氧化還原穩定區域中的擴散受限電流的電流的區域中，所以E₂ 的電位階躍終止電流基本上可以小於E₀ 、E₁ 、及E₃ 的電位階躍終止電流。更特定言之，比率i_1,t /i_2,t 可以指示接近時間處的感測器的相對靈敏度，而比率i_3,t /i_2,t 亦可以。將這些比率與工廠校正的i_1,t /i_2,t 及i_3,t /i_2,t 的平均比率進行比較可以提供感測器的相對靈敏度，並因此可以進行原位校正。此比率亦可以在各種階段提供感測器狀況。因此，工廠校正不僅可以基於感測器的回應曲線（例如，斜率及截距的校正常數集合，與感測器電流訊號及分析物濃度有關的多項式方程的係數等），亦可以基於根據探測電位調變所取得的校正指數。儘管僅能利用體外定量分析物的參考濃度來取得斜率及截距的校正常數，但本文所述的校正指數可以透過具有高於以及低於操作電位E₀ 的電位階躍的原位電位調變（或其他類型的探測電位調變）來產生，以作為附加的校正元素來添加至工廠校正。舉例而言，在一些實施例中，校正常數可以包括多組斜率及截距，而校正指數可以與不同組的斜率及截距相關。這些常數及指數可以儲存在感測器系統的記憶體中，以在感測器操作期間進行原位校正。

初始探測：若每15分鐘施加探測方案，之後在返回到正常施加電壓E₀ 時，第一小時將提供感測器的四組不同指數特徵，其中可以應用不同的校正常數來預測這麼短的週期內的葡萄糖濃度。當從四個連續探測電位調變所產生的探測指數沿著磨合時間改變時，可以建立初始衰減電流的趨勢，以預測隨後的電流行為，而因此即使一般電流行為仍在衰減，仍然可以依據探測指數的趨勢與工廠校正常數來確定葡萄糖。在一些實施例中，此方式可以幫助將整個感測器的磨合/預熱時間從約3小時縮短到1小時。可以在其他時間週期執行初始探測（例如，小於每15分鐘或大於每15分鐘的時間週期，而可以取得少於或多於四組不同的感測器的指數特性）。

中間探測：在一些實施例中，可以每天週期性施加探測電位調變，以針對長期監測電流提供錨定。舉例而言，當感測器係處於相對低的變化狀態時，可以施加一或更多組探測電位調變。當從探測電位調變所產生的探測指數展示感測器靈敏度的改變時，可以施加靈敏度調整來校準此改變。此舉係為原位校正（內部校正）的步驟。

感測器系統智能：探測電位調變方案可以作為例式來施加（例如，最初），或可以週期性施加。探測電位調變的施加可以採用一些內建智能（例如，在CGM感測器的管理單元的微處理器上操作的軟體）來啟動電位調變，並執行用於原位感測器校正的指數的計算。

第6A圖及第6B圖根據一或更多個實施例圖示CGM設備600。CGM設備600包括管理單元602，管理單元602具有無線發射器/接收器單元604以及耦接到體內感測器607的無線發射器605，體內感測器607被收容在可安裝到使用者的身體611（例如，軀幹）的感測器盒609中。無線發射器605將感測器讀數與其他資料傳送到無線發射器/接收器單元604。透過已知手段（例如，使用插入組）將套管、針頭、或感測器部件613（例如，分析物感測器）插入使用者的身體611中，並與體內感測器607相接，以允許基本上連續感測使用者的組織液中的葡萄糖等級。管理單元602具有殼體606、顯示葡萄糖讀數及/或趨勢的顯示器608、及可以包括用於控制管理單元602的各種特徵的複數個按鈕的使用者介面610。如第6B圖所示，管理單元602亦包括天線612、處理器614（可以是例如微處理器）、記憶體616、軟體618、可充電電池620、電池充電器622、類比介面624、及電纜連接器626。處理器614、記憶體616、及軟體618可操作以根據如上所述的CGM設備600的需要來執行關於其靈敏度或操作狀況的CGM感測器（例如，體內感測器607）的探測、針對CGM感測器的操作狀況的靈敏度指數的提取及儲存、及原位校正調整。

本文所述的實施例採用探測電位調變作為針對在連續感測操作中施加到皮下生物感測器的工作電極上的恆定電壓電位的週期性擾動（例如，用於監測生物樣本分析物（例如，葡萄糖））。儘管先前的實施例描述在插入感測器之後的初始時間週期期間以及在中間時間週期處使用探測電位調變，但是亦可以在其他時間週期使用探測電位調變。舉例而言，在連續感測操作期間（例如，連續葡萄糖監測），通常每3-15分鐘（或以一些其他頻率）採樣感測器工作電極電流，以用於葡萄糖值確定。這些電流測量係表示在連續感測操作期間用於分析物確定的初級電流及/或初級資料點。在一些實施例中，可以在每一初級電流測量之後採用探測電位調變的週期性循環，而使得一組自給電流伴隨具有關於感測器/電極狀態及/或狀況的資訊的每一初級資料點。

探測電位調變可以包括與連續分析物監測期間通常使用的恆定電壓電位不同的一或更多個電位階躍。舉例而言，探測電位調變可以包括在恆定電壓電位以上或以下的第一電位階躍、在恆定電壓電位以上或以下的第一電位階躍以及返回到恆定電壓電位的電位階躍、在恆定電壓電位以上及/或以下的一系列電位階躍、電壓階躍、電壓脈衝、相同或不同持續時間的脈衝、方波、正弦波、三角波、或任何其他電位調變。

如上所述，用於連續分析物感測的習知生物感測器係藉由將恆定電位施加至感測器的工作電極（WE）來進行操作。在此狀況下，將週期性記錄來自WE的電流（例如，每3-15分鐘或一些其他時間間隔）。這樣，生物感測器所產生的電流僅歸屬於分析物濃度的改變，而非施加電位的改變。亦即，不存在與施加不同電位相關聯的非穩態電流。儘管此方式簡化連續感測操作，但藉由將恆定電位施加至感測器而產生的資料串流中的電流訊號會提供關於感測器狀態/狀況的最小資訊。亦即，藉由將恆定電位施加至感測器而得到的感測器電流訊號幾乎沒有提供與感測器長期連續監控相關聯的議題的相關資訊（例如，批次間的靈敏度變化、由於初始訊號衰減而導致的較長預熱時間、長期監測處理中的感測器靈敏度的改變、來自背景干擾訊號變化的影響、或類似者）。

本文所述的實施例包括用於在施加至分析物感測器的恆定電壓的上方施加探測電位調變的系統及方法。提供針對預測方程將參數公式化的方法，該方法可以用於根據分析物感測器而連續準確地確定分析物濃度。此外，提供用於藉由使用探測電位調變（ppm）自給訊號來確定分析物濃度的方法及系統。此類方法及系統可以確定分析物的濃度，同時（1）克服不同背景干擾訊號的影響，（2）均衡或移除不同感測器靈敏度的影響，（3）縮短（長期）連續監測處理的起始處的預熱時間，（4）校準連續監測處理中的感測器的靈敏度的改變，及/或（5）校準溫度對於感測器輸出電流的影響。這些及其他實施例係參照第7A圖至第19圖在下面進行描述。

第7A圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示用於連續葡萄糖監測（CGM）感測器的施加電壓E0與時間的關係圖。圖示可以進行初級資料點的測量並且可以應用隨後的探測電位調變的示例性時間。如第7A圖所示，在此實例中，施加至分析物感測器的工作電極的恆定電壓電位E₀ 可以是約0.55伏特。可以使用其他電壓電位。第7A圖圖示在恆定施加電壓下所取得的初級資料點的典型循環的實例。初級資料點係為在連續葡萄糖監測期間利用恆定施加電壓以及規律間隔（例如，3至15分鐘）所測量或採樣的資料點，以用於計算使用者的葡萄糖值。舉例而言，初級資料點可以是在連續分析物監測期間針對分析物感測器所測量的工作電極電流。第7A圖並未圖示初級資料點，而是圖示每一初級資料點所測量的時間及電壓。舉例而言，第7A圖中的圓圈702係表示時間/電壓（3分鐘/0.55伏特），在此時間/電壓下，針對以電壓E₀ 進行偏壓的感測器來測量第一初級資料點（例如，第一工作電極電流）。類似地，第7A圖中的圓圈704係表示時間/電壓（6分鐘/0.55伏特），在此時間/電壓下，針對以電壓E₀ 進行偏壓的感測器來測量第二初級資料點（例如，第二工作電極電流）。

第7B圖、第7C圖、第7D圖、第7E圖、及第7F圖圖示根據本文所提供的實施例可以採用的探測電位調變的示例性序列。作為此實施例中的實例，電位分佈曲線的頂部的三角形係表示測量探測電位調變電流的時間。舉例而言，第7B圖圖示逐步探測電位調變，第7C圖圖示二個連續序列中的向下/向上一階的探測電位調變，第7D圖圖示非對稱階躍探測電位調變，第7E圖圖示線性掃描/三角形探測電位調變，第7F圖圖示一階電位調變，隨後直接階躍返回恆定操作電位。可以使用其他探測電位調變類型。在這些圖式中，「初級電壓」表示正常感測器操作下的恆定施加電位；「初級資料」表示用於指示分析物濃度的週期性記錄的初級資料點（例如，電流訊號）的時序；「探測電壓」表示作為對於初級/恆定施加電位的擾動而施加的探測電位調變電位；以及「探測資料」表示藉由探測電位調變所產生並利用特定採樣率記錄的電流訊號的時序。儘管第7B圖至第7E圖圖示四或更多個階躍的探測電位調變，但是應理解，可以使用更少或更多的探測電位調變階躍（例如，1、2、3、4、5、6、7、8等）。

可以在測量初級資料點之前或之後施加探測電位調變。在第7B圖至第7E圖的實施例中，在測量每一初級資料點之後（例如，在3分鐘、6分鐘、9分鐘等測量初級資料點之後），立即將探測電位調變施加至感測器。

現在描述示例性初級資料點與探測電位調變。儘管主要針對電壓脈衝或電壓階躍進行描述，但是應理解，如先前所述，可以使用其他類型的探測電位調變。參照第7A圖，相對於參考電極（例如，Ag/AgCl），將0.55V施加至分析物感測器（例如，具有化學組成物（例如，用於將葡萄糖氧化/轉化為產物（例如，H₂ O₂ ）的葡萄糖氧化酶）的葡萄糖感測器）的工作電極。可以使用其他感測器類型及/或電極材料。作為初級資料點/電流訊號，週期性利用3分鐘的固定採樣頻率來測量流經工作電極的連續電流。可以使用其他採樣頻率。

舉例而言，在測量每一初級資料點之後，可以將探測電位調變施加至工作電極，以探測感測器/電極的狀態及/或狀況。在第7B圖至第7F圖的實施例中，在測量每一初級資料點之後，施加下面所描述的探測電位調變。具體而言，在第7B圖至第7F圖中，在3分鐘（圓圈702）及6分鐘（圓圈704）測量初級資料點之後，採用探測電位調變。在測量每一初級資料點之後（例如，在0、3、6、9、12、15、18等分鐘之後），可以採用類似的探測電位調變。如上所述，在其他實施例中，可以在測量初級資料點之前施加探測電位調變（例如，假設直到探測電位調變電流已經衰減才測量初級資料點）。在一些實施例中，可以在測量初級資料點之前及之後施加探測電位調變。

參照第7B圖，在測量每一初級資料點之後，可以採用六個電壓階躍（階躍1至6）。在所示的實施例中，每一階躍持續6秒，而每2秒測量所得到的工作電極電流訊號（造成在每個電位階躍測量3個電流訊號）。可以使用其他電壓階躍、階躍持續時間、及/或採樣率。

階躍1：0.55V=>0.6V；

階躍2：0.6V=>0.45V；

階躍3：0.45V=>0.3V；

階躍4：0.3V=>0.45V；

階躍5：0.45V=>0.6V；

階躍6：0.6V=>0.55V；

在階躍6之後，恢復0.55V的恆定電壓，直到測量下一個初級資料點並重複探測電位調變序列為止。

參照第7C圖，在測量每一初級資料點之後，可以採用六個電壓階躍（階躍1至6）。在所示的實施例中，每一階躍持續6秒，而每2秒測量所得到的工作電極電流訊號（造成在每個電位階躍測量3個電流訊號）。可以使用其他電壓階躍、階躍持續時間、及/或採樣率。

階躍1：0.55V=>0.6V；

階躍2：0.6V=>0.25V；

階躍3：0.25V=>0.6V；

階躍4：0.6V=>0.45V；

階躍5：0.45V=>0.6V；

階躍6：0.6V=>0.55V；

在階躍6之後，恢復0.55V的恆定電壓，直到測量下一個初級資料點並重複探測電位調變序列為止。

參照第7D圖，在測量每一初級資料點之後，可以採用四個電壓階躍（階躍1至4）。在所示的實施例中，每一階躍持續6秒，而每2秒測量所得到的工作電極電流訊號（造成在每個電位階躍測量3個電流訊號）。可以使用其他電壓階躍、階躍持續時間、及/或採樣率。

階躍1：0.55V=>0.65V；

階躍2：0.65V=>0.35V；

階躍3：0.35V=>0.6V；

階躍4：0.6V=>0.55V；

在階躍4之後，恢復0.55V的恆定電壓，直到測量下一個初級資料點並重複探測電位調變序列為止。

參照第7E圖，在測量每一初級資料點之後，可以採用六個線性改變的電壓階躍（階躍1至6）。在所示的實施例中，每一階躍持續6秒，而每2秒測量所得到的工作電極電流訊號（造成在每個電位階躍測量3個電流訊號）。可以使用其他電壓階躍、階躍持續時間、及/或採樣率。

階躍1：從0.55V=>0.6V進行線性掃描，掃描速率為0.00833V/sec；

階躍2：從0.6V=>0.25V進行線性掃描，掃描速率為0.05833 V/sec；

階躍3：從0.25V=>0.6V進行線性掃描，掃描速率為0.05833 V/sec；

階躍4：從0.6V=>0.45V進行線性掃描，掃描速率為0.025 V/sec；

階躍5：從0.45V=>0.6V進行線性掃描，掃描速率為0.025 V/sec；

階躍6：從0.6V=>0.55V進行線性掃描，掃描速率為0.00833V/sec；

在階躍6之後，恢復0.55V的恆定電壓，直到測量下一個初級資料點並重複探測電位調變序列為止。

針對上面的探測電位調變實例，可以使用其他時序及/或施加電壓。舉例而言，可以設計用於不同生物感測器介體的其他電位階躍序列。

參照第7F圖，將一個電位調變階躍施加至工作電極，隨後直接返回到原始恆定電壓0.55V。

第8A圖係根據本文所提供的實施例為探測電位調變的第一循環期間由第7B圖的探測電位調變所產生的工作電極（WE）電流與時間的示例性關係圖。在此實例中，將CGM葡萄糖感測器放置在100 mg/dL的葡萄糖溶液中。第8B圖係為WE電流與時間的關係圖，圖示在前6小時中的第8A圖的探測電位調變電流的衰減。始終採用1秒/點的採樣率。第8B圖提供所有探測電位調變（PPM）電流的整體視圖，其中分佈曲線的外輪廓展示清楚的衰減行為，而指示PPM電流已經嵌入與感測器插入及啟動之後的感測器電流的衰減特性有關的資訊。由於PPM電流已經嵌入與感測器電流衰減有關的資訊，因此PPM電流可以作為自給資訊，以校準感測器靈敏度的暫態特性。隨後，可以如下所示縮短預熱時間，而不需要等待感測器達到亞穩態。

第9A圖係根據本文所提供的實施例為回應於探測電位調變的三個連續循環，由第7C圖的探測電位調變所產生的工作電極（WE）電流與時間的示例性關係圖。在此實例中，將CGM葡萄糖感測器放置在100mg/dL的葡萄糖溶液中。第9B圖係為七個不同天（第1天至第7天）所截取的回應於第7C圖的探測電位調變的WE電流的關係圖。始終採用1秒/點的採樣率。在第1天整天以及從第1天到第7天，觀察到類似的WE電流回應。

如第8A圖、第8B圖、第9A圖、及第9B圖的以上二個實例所示，在一些實施例中，可以利用固定的採樣率（例如，1秒/點）來測量探測區域與非探測電位調變區域的電流訊號。在其他實施例中，可以採用不同的採樣率。舉例而言，每一電位階躍內，可以利用較慢的1、2、3、5、10、或15分鐘的採樣率來測量初級資料點，而可以利用0.5、1、2、3或5秒的採樣率來測量探測電位調變電流。在週期性採樣時間（例如，每3分鐘）的關閉時間範圍內（例如，60、30、20、10、或5秒內），可以進一步測量初級資料點作為恆定施加電壓下的多個訊號的平均，以減少隨機訊號雜訊。取決於A-D轉換速度，可以針對週期性採樣時間（例如，每1秒）的0.1、0.2、或0.5秒內的探測電位調變電流進行相同操作。可以使用其他採樣率及/或採樣方案。

從第8A圖、第8B圖、第9A圖、及第9B圖可以看出，探測電位調變電流（「ppm」或「PPM」電流）的量值明顯大於穩態電流（沒有探測電位調變擾動的所測量的非探測或「nppm」或「NPPM」電流）。不希望受到任何理論的束縛，探測電位調變的目標係在短時間週期中建立擾動的輸出電流，以取得感測器狀態/狀況資訊，同時測量初級資料點，而不受到探測電位調變的影響。亦即，當WE電流返回利用恆定電壓E₀ 而產生的平坦的電流分佈曲線時，測量初級資料點。認為存在大量與感測器/電極狀態/狀況有關的資訊嵌入在由探測電位調變所產生的ppm電流中。如上所述，可以在測量初級資料點之前或之後施加探測電位調變。在一些實施例中，可以在測量成初級資料點的平坦的電流分佈曲線的至少一側上產生探測電位調變輸出電流。在其他實施例中，可以在測量成初級資料點的平坦的電流分佈曲線的兩側上產生探測電位調變輸出電流。在其他實施例中，可以在測量成初級資料點的平坦的電流分佈曲線的兩側上產生負及正的探測電位調變輸出電流。 探測電位調變電流的描述

第10圖根據示例性實施例圖示工作電極電流與探測電位調變時間的關係圖。參照第10圖，類似於第7B圖的探測電位調變階躍，用於產生第10圖的工作電極電流的探測電位調變階躍係為以下順序：從固定/恆定電壓（例如，0.55伏特）開始的正向階躍，隨後是二個反向階躍，接著是二個正向階躍，最後是小的反向階躍，而有助於返回到恆定電位（例如，0.55伏特）。探測電位調變輸出電流可以在一個循環中的利用0.55伏特的恆定電位所記錄的初級電流或初級資料點之後（例如，參照第7B圖所述）。在第10圖中標記探測電位調變（ppm）輸出電流與非探測（nppm）輸出電流（例如，由於恆定電位而沒有探測電位調變的電流）。在所示的實施例中，ppm電流與nppm電流係以2秒/點的相同採樣率進行測量（造成在每個電位階躍測量3個電流訊號（例如i11、i12、i13、i21、i22、i23等））。可以使用其他採樣率。在圖式中，i10、i11、i12、i13、121、i22、i23等可以指稱為i1.0、i1.1、i1.2、i2.1、i2.2、i2.3等。

由於週期性（例如，在測量初級資料點之後）將探測電位調變施加為針對施加至工作電極的恆定電位的電位擾動，因此每一初級資料點可能伴隨一組ppm電流。在一些實施例中，當準備報告週期性分析物濃度時，施加探測電位調變的週期可以在1分鐘至數小時之間變化，而在一些實施例中，可以在約3至15分鐘之間變化。在一個特定實施例中，施加探測電位調變的週期係為3分鐘（例如，利用3分鐘的間隔測量每一初級資料點之後）。舉例而言，可以依據在每一探測電位調變循環之後來自恆定電位的輸出電流多快穩定來設定初級資料點之間的最小時間。

舉例而言，體外實驗室研究的資料組證明使用探測電位調變的精確性改善，其中CGM感測器浸入具有作為背景訊號的乙醯氨酚的四種不同等級的葡萄糖溶液：0.2 mg/dL、0.6 mg/dL、1.2 mg/dL、及1.8 mg/dL。使用乙醯氨酚作為在0.55 V時可氧化物質的替代分子，乙醯氨酚的這四種等級係用於模擬來自干擾物質的不同背景訊號，以及隨後使用PPM電流來校準不同背景訊號影響的後續結果。0.2 mg/dL的乙醯氨酚濃度被視為等同於干擾背景訊號的正常等級，而0.6 mg/dL被視為高等級。1.2 mg/dL與1.8 mg/dL的乙醯氨酚濃度被視為極高等級。針對每一等級的背景乙醯氨酚，在分別為50、100、200、300、450 mg/dL的五種等級的葡萄糖濃度下進行一種線性運行。

第11A圖係根據本文所提供的實施例為工作電極電流與時間的關係圖，而圖示針對上述樣本而具有探測電位調變（ppm）（曲線1102）以及沒有探測電位調變（nppm）（曲線1104）的CGM感測器的時間回應電流（初級資料點）。此關係圖展示具有ppm的初級資料點的電流曲線類似於沒有ppm的初級資料點的電流曲線，不同之處在於所使用的感測器具有不同的靈敏度。此行為再次表示探測電位調變不會影響初級資料點，但會提供與感測器狀況/改變有關的其他資訊，下面將進一步說明。第11B圖係為依據簡單的多元迴歸的第11A圖的WE電流的預測葡萄糖濃度與時間的關係圖。第11C圖係為WE電流與葡萄糖溶液濃度的關係圖，而如本文所述圖示在乙醯氨酚的四個等級下具有探測電位調變（ppm）的線性的回應線段。第11D圖係為依據第11C圖的WE電流的預測葡萄糖濃度與葡萄糖溶液濃度的關係圖（使用探測電位調變來確定）。第11E圖係為WE電流與葡萄糖溶液濃度的關係圖，圖示在乙醯氨酚的四個等級下沒有探測電位調變（nppm）的線性的回應線段。第11F圖係為依據第11E圖的WE電流的預測葡萄糖濃度與葡萄糖溶液濃度的關係圖（不使用ppm電流來確定）。在第11C圖、第11D圖、第11E圖、及第11F圖中從下到上逐漸顯示的線性迴歸方程係針對乙醯氨酚（AA）的四個等級所對應的四個線段，其中截距增加表示乙醯氨酚等級增加的影響。

表1總結針對初級資料點以及針對採用PPM的感測器與不採用PPM的感測器所計算的葡萄糖的第11C圖、第11D圖、第11E圖、及第11F圖的回應線段（斜率及截距）。探測電位調變（PPM）以及無PPM方法的輸出葡萄糖值係根據從乙醯氨酚的四個等級的所有資料所推導的預測方程（如下所述）所計算。 表1：添加乙醯氨酚（AA）的效果的概要

			回應電流		回應葡萄糖
	等級	AA（mg/dL）	斜率	截距		斜率	截距
PPM	1	0.2	0.1864	5.7371		1.0119	-1.0014
	2	0.6	0.1856	9.6327		0.9922	2.365
	3	1.2	0.1817	15.374		0.974	4.2875
	4	1.8	0.1772	21.25		0.9779	6.0893
		平均	0.1827	12.9985		0.9890	2.9351
沒有PPM	1	0.2	0.1476	5.6165		0.9078	-8.6079
	2	0.6	0.1431	10.007		0.8801	18.39
	3	1.2	0.1429	14.405		0.8785	45.37
	4	1.8	0.1376	20.119		0.8459	80.578
		平均	0.1428	12.5369		0.8781	33.9325

從表1可以看出，儘管二個感測器的平均回應斜率可能是由於製造而可能變化的單獨感測器靈敏度的問題，但是添加乙醯氨酚（AA）作為干擾背景物質的效果則實質增加截距。對於截距的影響很大，但對於PPM以及無PPM資料組的效果類似。使用PPM電流作為葡萄糖的預測方程的輸入資訊的一部分，輸出葡萄糖與參考葡萄糖的相關性（由斜率表示，亦指稱為「相關斜率」）係接近所預期的1。若預測方程係基於第1級與第2級的資料，則添加的乙醯氨酚的最大效果係在±6mg/dL內。對於輸出葡萄糖的這種影響程度完全在其他因素的影響範圍內；亦即，相較於其他因素（例如，每日靈敏度變化）的影響，此影響很小。另一方面，由於低及高乙醯氨酚電流的整體加權效應，針對無PPM資料的輸出葡萄糖的相關斜率係小於1，而降低至少10％。亦即，當在四個資料組（乙醯氨酚等級1、2、3、及4）上繪製統計平均線段時，相關斜率受到來自第4級的乙醯氨酚資料組的截距升高的影響。在沒有附加資訊（例如，PPM電流）的情況下，無法消除添加的乙醯氨酚的巨大影響。因此，在並未採用PPM電流時，對於輸出葡萄糖的最大影響的誤差係多達80 mg/dL，其是70 mg/dL的葡萄糖的110％，或是100 mg/dL的葡萄糖的80％。

在3分鐘的週期內記錄的初級資料點的分佈曲線係如第11A圖所示，其中在四個乙醯氨酚背景中之每一者中具有五個葡萄糖等級。針對來自探測電位調變的探測電位調變（ppm）資料，僅顯示初級資料點（與無探測電位調變（nppm）資料點的格式相同）。亦即，針對第11A圖中的ppm資料，僅圖示對於乙醯氨酚與葡萄糖的刺激的恆定操作電壓所產生的電流的回應。所示的二個感測器具有不同的靈敏度，這與製造中的單獨感測器靈敏度有關，而不是與PPM及非PPM方法有關。此外，在50mg/dL的低葡萄糖等級下，可以看到背景乙醯氨酚從0.2 mg/dL的正常等級增加至1.8 mg/dL的最高等級的效果。使用葡萄糖濃度作為目標與初級資料點，利用簡單的多變數迴歸來分析探測電位調變（ppm）與無探測電位調變（nppm）資料的二個資料組，在所呈現的ppm資料的情況下，在初級資料點之後的18 ppm電流（每個電壓階躍3個）作為迴歸的輸入，以推導探測電位調變資料（ppm）與非探測電位調變資料（nppm）的預測方程。舉例而言，可以使用統計軟體（例如，可從Pennsylvania的State College的LLC的Minitab取得的Minitab軟體）來進行迴歸分析。

針對探測電位調變（ppm）資料，如第11C圖所示，增加背景乙醯氨酚的效果在四個線性運行的回應線段的截距中最明顯，而對於所觀察的斜率具有較小的影響。然而，第11D圖中的預測的葡萄糖圖係顯示四個線段實際上崩潰成一個，其中預測方程包含大量的探測電位調變（ppm）電流。另一方面，僅藉由初級資料點（沒有探測電位調變資料）無法克服不同背景乙醯氨酚等級的影響，其中將第11E圖的葡萄糖訊號回應圖中的四個分離線段轉換成第11F圖中的預測的葡萄糖的四個分離線段。此比較係顯示探測電位調變電流提供豐富的資訊來校正由於背景訊號變化而引起的影響，而來自恆定施加電壓的電流極易受到背景訊號變化的影響。

針對無探測電位調變（nppm）資料，單靠初級資料點無法克服背景乙醯氨酚濃度的實質改變，而因此讓輸出葡萄糖值受到背景干擾物質的顯著影響。針對探測電位調變（ppm）資料，每一初級資料點都具有一組探測電位調變（ppm）電流。藉由迴歸對於葡萄糖預測方程的檢視表明，在葡萄糖預測方程中，從19個輸入（來自所施加的恆定電位的初級資料點電流與18個探測電位調變（ppm）電流）中選擇11個來作為顯著值。顯著的探測電位調變（ppm）電流係來自電壓階躍1至5。因此，這些探測電位調變（ppm）電流係為自給資訊電流，而與針對感測器及/或工作電極輸出電流的不同影響具有隱約的相關性。隨後，這些探測電位調變（ppm）電流有助於制定可以校正來自四個乙醯氨酚等級的不同背景訊號的葡萄糖的預測方程。

下面提供基於簡單或多變量迴歸的示例性預測方程。在這些方程中，初級電流係標記為i10。初級電流係為針對施加至工作電極的恆定電壓電位的回應電流。舉例而言，通常在施加任何探測電位調變之前測量初級電流。亦即，在一些實施例中，在已經測量初級電流之後，將探測電位調變施加至工作電極。可以應用任何數量的探測電位調變階躍（例如，1、2、3、4、5、6等）。如先前參照第7B圖至第7E圖所述，探測電位調變階躍的施加造成工作電極電流中的非線性回應，而可以在回應電流變化時進行多次測量（例如，2次、3次、4次、或更多次）。在下面提供的預測方程中，探測電位調變電流係標記為ixy，其中x表示電壓階躍，y表示用於測量電流的電壓階躍內的位置（例如，時間）處。舉例而言，i11係為第一電壓階躍期間所記錄的三個電流中的第一電流，而i13係為第一電壓階躍期間所記錄的三個電流中的第三電流。類似地，i63係為第六電壓階躍期間所記錄的三個電流中的第三電流。如前所述，i10係為在施加探測電位調變之前的初級電流或在時間0處測量的電流。

針對僅使用初級資料點電流的非探測電位調變（nppm）資料，nppm預測方程G_ref_nppm係基於以下方程（3）的簡單迴歸。亦即，只有一個訊號i10可以用於表現葡萄糖。即使在初級資料點之間的時間週期（測量ppm資料的時間）中測量附加資料點，由於僅採用0.55 V的恆定電壓，i10之後的電流仍然包含與i10相同的資訊。 （3） G_ref_nppm (mg/dL) = -43.147657 + 6.14967*i10

針對同時使用初級資料點電流與探測電位調變電流的探測電位調變（ppm）資料，在不同電位調變階躍處所產生的電流係與來自用於測量初級資料點的恆定操作電壓的通常恆定的輸出電流不同。這些ppm電流係利用不同方式來與i10相關。作為這些相關性的實例，如本文所提供，針對0.2 mg/dL的乙醯氨酚背景等級，第11G圖及第11H圖圖示初始及終止電位調變電流相關性的二個曲線圖。藉由多變量迴歸，將隱約的關係構建到方程（4）中的葡萄糖的預測方程G_ref_ppm中： （4） G_ref_ppm (mg/dL) = 39.07108- 11.663917*i11 + 18.212602*i13 - 9.318668*i21 + 13.896986*i22 - 9.519628*i23 - 1.947934*i31 + 13.389696*i32 - 12.395404*i33 - 2.851515*i41 + 9.183032*i42 - 2.944314*i51

應注意，方程（3）及（4）僅為實例。可以使用其他預測方程。

在另一實例中，針對三個CGM感測器進行每3分鐘週期性施加探測電位調變的長期（17天）穩定性監測，同時針對CGM感測器進行沒有使用探測電位調變的相同監測。在時間0（開始17天監測之後立即）、第7天、及第14天進行三個線性運行。在除了線性運行之外的其他時間處，將CGM感測器暴露於450 mg/dL的恆定葡萄糖溶液中。四個感測器的初級資料點的原始電流分佈曲線係如第12A圖所示，第12A圖係圖示受到探測電位調變的三個感測器（感測器ppm-1、ppm-2、及ppm-3）與沒有受到探測電位調變的一個感測器（感測器nppm-1）的工作電極電流與經過時間的關係的曲線圖。可以看出，隨著工作電極電流的上下移動，採用探測電位調變（ppm）的三個感測器與沒有探測電位調變（nppm）的感測器暫時彼此追蹤。在17天的整個監測過程中維持相對靈敏度。ppm電流與nppm電流的此圖圖示，探測電位調變對於初級電流（藉由用於產生初級資料點的恆定操作電壓所產生的電流）沒有長期的負面影響。

至少有四個因素可能導致所確定的葡萄糖濃度誤差或影響精確度：（1）限制感測器系統在早期階段報告精確分析物濃度的能力的初始感測器電流衰減或預熱時間；（2）不同感測器或不同批次的感測器中的單獨感測器的靈敏度；（3）監測時間內的感測器的靈敏度的改變；以及（4）由於攝入干擾物質（乙醯氨酚的投入）而引起的背景訊號的改變。

若僅可取得初級資料資訊，則採用探測電位調變的三個感測器利用三組不同的校正常數（斜率及截距）而具有不同的靈敏度，以精確確定葡萄糖值。三個感測器的靈敏度（斜率_1=0.107、斜率_2=0.1532、斜率_3=0.1317）從低到高相差多達50％，這代表顯著的靈敏度變化。舉例而言，第12B圖根據本文所提供的實施例圖示第7天的三個感測器（ppm-1、ppm-2、ppm-3）的工作電極電流與葡萄糖濃度的關係。工廠校正的習知方法將釋放測試的靈敏度與感測器效能（例如，藉由批次常數）聯繫起來，以進行葡萄糖計算。若靈敏度發生任何改變（例如，電流訊號上下移動），則工廠分配的校正常數（斜率及截距）將導致所確定的葡萄糖濃度存在誤差。

感測器電流的初始衰減係為CGM感測器的自然趨勢，而防止在稍後時間（例如，在插入感測器之後的1、2或3個小時或更長時間）之前報告葡萄糖讀數（例如，參見第2圖）。此初始靜態時間係指稱為CGM感測器的預熱時間。若可以減少此預熱時間，則CGM系統可以在插入之後的合理較短時間內（例如，30分鐘，甚至15、10或5分鐘）提供葡萄糖讀數。

舉例而言，可以在第12C圖看見監測時間內的靈敏度的改變，第12C圖根據本文所提供的實施例圖示第1天、第7天、及第14天的感測器中之一者（感測器ppm-1）的工作電極電流與葡萄糖濃度的關係。如第12C圖所示，感測器的靈敏度隨著時間而改變（例如，降低）。

如第12D圖所示，感測器電流亦取決於溫度，第12D圖圖示在長期監測的第9天的一部分期間具有溫度變化的三個感測器的工作電極（初級電流）。

由於探測電位調變（ppm）電流包含感測器資訊，因此可以克服靈敏度差異、初始預熱時間、及監測期間的靈敏度改變的議題，以提供更精確的所確定的分析物濃度。舉例而言，可以使用例如多變數迴歸並利用輸入參數（例如，探測電位調變電流與初級資料點電流）來推導預測葡萄糖方程。（儘管下面的實例採用電壓電位階躍，但應理解，可以類似地採用其他類型的探測電位調變。）對於第12A圖的所提供實例，輸入參數可以是以下類型（定義於下）：（1）初級資料點電流i10與探測電位調變電流i11至i63、（2）初級資料點電流i10T與探測電位調變（ppm）電流i11T至i63T的溫度交叉項、（3）探測電位調變序列中的六個階躍的每一電位階躍中的探測電位調變（ppm）電流比率R1、R2、R3、R4、R5、及R6、（4）x型參數、（5）y型參數、（6）z型參數、及/或（7）附加參數的交叉項。這些術語被定義如下：

探測電流：探測電位調變電流i11、i12、i13、…、i61、i62、i63，其中ixy格式的第一數字（x）表示電位階躍，而第二數字（y）表示在施加電位階躍（例如，第一測量、第二測量、或第三測量）之後所進行的哪一次電流測量。

R參數：藉由一個電位階躍內的最終ppm電流除以最初ppm電流來計算這些比率。舉例而言，R1=i13/i11、R2=i23/i21、R3=i33/i31、R4=i43/i41、R5=i53/i51、及R6=i63/i61。

X型參數：此類型的參數的一般格式係藉由將較晚的電位階躍的最終ppm電流除以較早的電位階躍的最終ppm電流來給定。舉例而言，參數x61係藉由i63/i13來確定，其中i63係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的最終ppm電流，而i13係為階躍1的最終ppm電流。此外，x61=i63/i13、x62=i63/i23、x63=i63/i33、x64=i63/i43、x65=i63/i53、x51=i53/i13、x52=i53/i23、x53=i53/i33、x54=i53/i43、x41=i43/i13、x42=i43/i23、x43=i43/i33、x31=i33/i13、x32=i33/i23、及x21=i23/i13。

Y型參數：此類型的參數的一般格式係藉由將較晚的電位階躍的最終ppm電流除以較早的電位階躍的最初ppm電流來給定。舉例而言，參數y61係藉由i63/i11來確定，其中i63係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的最終ppm電流，而i11係為階躍1的最初ppm電流。此外，y61=i63/i11、y62=i63/i21、y63=i63/i31、y64=i63/i41、y65=i63/i51、y51=i53/i11、y52=i53/i21、y53=i53/i31、y54=i53/i41、y41=i43/i11、y42=i43/i21、y43=i43/i31、y31=i33/i11、y32=i33/i21、及y21=i23/i11。

Z型參數：此類型的參數的一般格式係藉由將較晚的電位階躍的最初ppm電流除以較早的電位階躍的最終ppm電流來給定。舉例而言，參數z61係藉由i61/i13來確定，其中i61係為每個階躍所記錄的三個電流中的階躍6的最初ppm電流，而i13係為階躍1的最終ppm電流。此外，z61=i61/i13、z62=i61/i23、z63=i61/i33、z64=i61/i43、z65=i61/i53、z51=i51/i13、z52=i51/i23、z53=i51/i33、z54=i51/i43、z41=i41/i13、z42=i41/i23、z43=i41/i33、z31=i31/i13、z32=i31/i23、及z21=i21/i13。

溫度交叉項：溫度交叉項係藉由將其他參數乘以測量基礎電流的溫度來計算。舉例而言，R1T = (i13/i11)*T、y61T=(i63/i11)*T等。

亦可以使用其他類型的參數（例如，具有等效或類似資訊的ppm電流差或相對差，或是中等ppm電流的比率）。

為了說明克服不同感測器靈敏度、初始預熱時間、長期靈敏度的改變、及由於攝入不同量的干擾物質而引起的不同背景訊號的議題的可行性，將上述參數以及其溫度交叉項以簡單形式作為多變量迴歸的輸入。可以在迴歸分析中提供附加項/參數。

下面的方程5展示在第12A圖至第12D圖的三個線性運行的17天長期監測中利用來自三個感測器（ppm-1、ppm-2、ppm-3）的ppm資料來預測葡萄糖的迴歸方程。除了第11G圖及第11H圖所示的單獨ppm電流之間的隱約關係外，亦可以選擇先前定義的不同比率參數，並內建到預測方程中。此多變量迴歸所得到的方程中的選擇參數係為探測電流及相關參數，亦指稱為「自給資訊」參數，當僅使用恆定電壓電位時，無法取得這些參數。方程5中的參數及/或係數僅為實例。可以使用其他數量及/或類型的參數及/或係數。 （5）G_ref (mg/dL) = -3428.448+27.64708*i10-19.990456*i11 +5.820128*i13-1.933492*i21+5.18382*i31-5.131074*i32-3.451613*i33 +5.493953*i41 +23.541526*i43+.41852*i51-1.125275*i10T+ .673867*i11T+.196962*i21T-.202042*i31T+.271105*i32T -.102746*i41T -0.047134*i42T-.889602*i43T +.06569*i52T-.374561*i63T+2158.6*R1+5210.274*R3+3880.969*x62 +195.9686*x51 +2939.115*x53+500.49*x54+2519.018*x42-2445.111*z53-320.966*z41+ 9593.727*y64+4002.55*y53-2736.6*y54-11649.06*y41-43811.72*y43+ 978*y31-66.3105*R4T+62.13563*x61T-170.8194*x62T +19.64226*x52T-75.8533*x53T-61.46921*x42T+10.023384*z52T +72.26341*z53T-5.7766*z54T-4.099989*z41T+16.754378*z32T-18.354153*z21T+ 309.6468*y61T-1538.808*y65T+83.124865*y51T

在將方程5應用於第12A圖至第12D圖的資料之後的迴歸結果可以進一步說明第13A圖至第13F圖中的改善的葡萄糖精確度。對應於第12A圖的三個感測器ppm-1、ppm-2、及ppm-3的電流分佈曲線（每一感測器具有不同的靈敏度），第13A圖顯示17天的輸出葡萄糖值，其中隨著探測電位調變訊號饋入葡萄糖確定的預測方程（方程5），葡萄糖值的差異降低，而整體葡萄糖精確度提高。此外，亦消除由於17天的監測中的靈敏度改變與溫度影響而引起的電流分佈曲線中的皺折。比較第12B圖及第13B圖，第13B圖圖示感測器ppm-1、ppm-2、及ppm-3的三個葡萄糖回應線段。具有相當不同的靈敏度的三個感測器產生實際上彼此重疊的葡萄糖輸出線段，而進一步顯示三個感測器之間的靈敏度差異的均衡。若感測器ppm-1、ppm-2、及ppm-3代表製造過程中的三個不同的釋放感測器批次（靈敏度相對於中心的範圍係為±25％），則本文所提供的使用ppm電流進行補償的方法說明這些方法可以適應不同的感測器靈敏度並產生高精確度的CGM葡萄糖確定，而不需要依靠工廠或原位校正。

此外，比較第12C圖及第13C圖，與由於第12C圖的30至40分鐘的緩慢預熱時間而引起的初始非線性行為不同，初始葡萄糖為50 mg/dL的第13C圖所示的輸出葡萄糖值由於迴歸將非線性特徵移除，而並未顯示非線性特徵，因此讓初始啟動時間提早至5至10分鐘來提供精確的葡萄糖讀數。已在第13D圖移除第12D圖所示的溫度效應，而來自三個感測器ppm-1、ppm-2、及ppm-3的葡萄糖曲線實際上重疊。在第13E圖（監測開始時的原始電流）與第13F圖（藉由預測方程（方程5）利用來自ppm電流的輸入計算而得出的葡萄糖）中，可以進一步看出均衡靈敏度差異以及縮短預熱時間的效果。約1小時之後產生穩態葡萄糖濃度分佈曲線，並且三個感測器的葡萄糖分佈曲線立即對準。

綜上所述，採用本文所述的探測電位調變（ppms）可以提供足夠的自給資訊，以適應不同感測器批次之間的靈敏度差異、整個連續監測時間週期內的靈敏度改變、由於不同等級的干擾物質而引起的背景變化、及插入與啟動之後立即出現的葡萄糖訊號的非線性效果（提供縮短的預熱時間）。此舉可以利用ppm電流來實現，而不需要工廠及/或原位校正。

第14A圖根據本文所提供的實施例圖示示例性CGM裝置1400的高階方塊圖。儘管在第14A圖中未圖示，但應理解，各種電子部件及/或電路經配置以耦接至功率供應器（例如但不限於電池）。CGM裝置1400包括可經配置以耦接至CGM感測器1404的偏壓電路1402。偏壓電路1402可經配置以透過CGM感測器1404將偏壓電壓（例如，連續DC偏壓）施加至包含分析物的流體。在此示例性實施例中，包含分析物的流體可以是人體間質流體，並且可以將偏壓電壓施加至CGM感測器1404的一或更多個電極1405（例如，工作電極、背景電極等）。

偏壓電路1402亦可經配置以將如第7B圖至第7E圖所示的探測電位調變序列或另一探測電位調變序列施加至CGM感測器1404。舉例而言，探測電位調變序列可以在如上所述參照第1圖至第6圖的初始及/或中間時間週期施加，或者如上所述參照第7A圖至第13F圖針對每一初級資料點施加。舉例而言，可以在測量初級資料點之前、之後、或之前及之後施加探測電位調變序列。

在一些實施例中，CGM感測器1404可以包括二個電極，並且可以跨越此對電極施加偏壓電壓及探測電位調變。在這種情況下，可以透過CGM感測器1404測量電流。在其他實施例中，CGM感測器1404可以包括三個電極（例如，工作電極、反向電極、及參考電極）。舉例而言，在這種情況下，可以在工作電極與參考電極之間施加偏壓電壓及探測電位調變，並且可以透過工作電極測量電流。CGM感測器1404包括在還原氧化反應中與包含葡萄糖的溶液反應的化學物質，而影響CGM感測器1404的電荷載流子的濃度與時間相關阻抗。示例性化學物質包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、或類似者。在一些實施例中，可以採用介體（例如，鐵氰化物或二茂鐵）。

舉例而言，藉由偏壓電路1402產生及/或施加的連續偏壓電壓相對於參考電極的範圍可以是約0.1伏特至1伏特。可以使用其他偏壓電壓。先前描述示例性探測電位調變值。

回應於探測電位調變與恆定偏壓電壓，在包含分析物的流體中通過CGM感測器1404的探測電位調變（ppm）電流與非探測電位調變（nppm）電流可以從CGM感測器1404傳輸到電流測量（I_meas ）電路1406（亦指稱為電流感測電路系統）。電流測量電路1406可以經配置以感測及/或記錄具有指示從CGM感測器1404傳輸的電流的量值的量值的電流測量訊號（例如，使用合適的電流對電壓轉換器（CVC））。在一些實施例中，電流測量電路1406可以包括從CGM感測器1404傳輸的電流所流經的具有已知標稱值與已知標稱精度（例如，在一些實施例中為0.1％至5％，或者甚至小於0.1％）的電阻。跨越電流測量電路1406的電阻而產生的電壓係代表電流的量值，並且可以指稱為電流測量訊號（或原始葡萄糖訊號Signal_Raw ）。

在一些實施例中，採樣電路1408可以耦接至電流測量電路1406，並且可以經配置以針對電流測量訊號進行採樣，以及可以產生代表電流測量訊號的數位化時域採樣資料（例如，數位化葡萄糖訊號）。舉例而言，採樣電路1408可以是任何合適的A/D轉換器電路，而經配置以接收電流測量訊號（類比訊號），並將其轉換成具有期望數量的位元作為輸出的數位訊號。在一些實施例中，藉由採樣電路1408輸出的位元數量可以是十六位元，但是在其他實施例中可以使用更多或更少的位元數量。在一些實施例中，採樣電路1408可以利用約每秒10個樣本到每秒1000個樣本的範圍的採樣率來針對電流測量訊號進行採樣。可以使用更快或更慢的採樣率。舉例而言，可以使用例如約10 kHz至100 kHz的採樣率，並進行下採樣以進一步降低訊號雜訊比率。可以採用任何合適的採樣電路系統。

仍然參照第14A圖，處理器1410可以耦接至採樣電路1408，並且可以進一步耦接至記憶體1412。在一些實施例中，處理器1410與採樣電路1408經配置以經由有線路徑（例如，經由序列或並列連接）直接相互通訊。在其他實施例中，可以藉由記憶體1412實現處理器1410與採樣電路1408的耦接。在此佈置中，採樣電路1408將數位資料寫入記憶體1412，而處理器1410從記憶體1412讀取數位資料。

記憶體1412可以具有儲存其中一或更多個預測方程1414（例如，方程5），以用於依據初級資料點（nppm電流）與探測電位調變（ppm）電流（來自電流測量電路1406及/或採樣電路1408）來確定葡萄糖值。舉例而言，在一些實施例中，二或更多個預測方程可以儲存在記憶體1412中，每一者係與CGM收集資料的不同區段（時間週期）一起使用。在一些實施例中，記憶體1412可以包括基於施加至參考感測器（例如，第12A圖的ppm-1、ppm-2、及/或ppm-3）的恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的預測方程。

附加或可替代地，記憶體1412可以具有儲存其中的在如前所述的原位校正期間使用的依據電位探測調變電流而計算出的校正指數。

記憶體1412亦可以具有儲存其中的複數個指令。在各種實施例中，處理器1410可以是計算資源，例如但不限於微處理器、微控制器、嵌入式微控制器、數位訊號處理器（DSP）、經配置以作為微控制器的現場可程式化邏輯閘陣列（FPGA）、或類似者。

在一些實施例中，儲存在記憶體1412中的複數個指令可以包括在藉由處理器1410執行時使處理器1410執行以下操作的指令：（a）使CGM裝置1400（經由偏壓電路1402、CGM感測器1404、電流測量電路1406、及/或採樣電路1408）測量來自組織液的電流訊號（例如，初級電流訊號與探測電位調變電流訊號）；（b）將電流訊號儲存在記憶體1412中；（c）根據探測指數調變序列內的不同脈衝、電壓階躍、或其他電壓改變來計算校正指數及/或預測方程參數（例如，電流的比率（及/或其他關係））；（d）採用所計算的預測方程參數以使用預測方程來計算葡萄糖值（例如，濃度）；（e）計算校正指數；（e）將葡萄糖值傳送至使用者；及/或（f）依據所計算的校正指數來進行原位校正。

記憶體1412可以是任何合適類型的記憶體，例如但不限於揮發性記憶體及/或非揮發性記憶體中之一或更多者。揮發性記憶體可以包括但不限於靜態隨機存取記憶體（SRAM）或動態隨機存取記憶體（DRAM）。非揮發性記憶體可以包括但不限於電子可程式化唯讀記憶體（EPROM）、電子可移除可程式化唯讀記憶體（EEPROM）、快閃記憶體（例如，NOR或NAND配置中之任一者、及/或堆疊或平面佈置中之任一者、及/或單層單元（SLC）、多層單元（MLC）、或組合SLC/MLC佈置中之任一者中的EEPROM類型）、電阻式記憶體、阻絲記憶體、金屬氧化物記憶體、相變化記憶體（例如，硫屬化合物記憶體）、或磁記憶體。記憶體112可以封裝成例如單一晶片或多個晶片。在一些實施例中，記憶體112可以與一或更多個其他電路一起嵌入積體電路（例如，特殊應用積體電路（ASIC））。

如上所述，記憶體1412可以具有儲存其中的複數個指令，當藉由處理器1410執行時，使處理器1410執行由所儲存的複數個指令中之一或更多者指定的各種動作。記憶體1412可以進一步具有針對一或更多個「草稿」儲存區域所保留的部分，而可以回應於複數個指令中的一或更多個指令的執行而藉由處理器1410用於讀取或寫入操作。

在第14A圖的實施例中，可以將偏壓電路1402、CGM感測器1404、電流測量電路1406、採樣電路1408、處理器1410、及包括預測方程1414的記憶體1412設置在CGM裝置1400的可穿戴感測器部分1416內。在一些實施例中，可穿戴感測器部分1416可以包括用於顯示資訊(例如，葡萄糖濃度資訊)的顯示器1417(例如，不使用外部裝備)。顯示器1417可以是人類可感知的顯示器的任何合適類型，例如但不限於液晶顯示器(LCD)、發光二極體(LED)顯示器、或有機發光二極體(OLED)顯示器。

仍然參照第14A圖，CGM裝置1400可以進一步包括可攜式使用者裝置部分1418。處理器1420與顯示器1422可以設置在可攜式使用者裝置部分1418內。顯示器1422可以耦接至處理器1420。處理器1420可以控制顯示器1422所顯示的文本或圖像。可穿戴感測器部分1416與可攜式使用者裝置部分1418可以通訊耦接。舉例而言，在一些實施例中，可以藉由經由發射器電路系統及/或接收器電路系統的無線通訊實現可穿戴感測器部分1416與可攜式使用者裝置部分1418的通訊耦接(例如，可穿戴感測器部分1416中的發射/接收電路TxRx 1424a以及可攜式使用者裝置1418中的發射/接收電路TxRx 1424b)。這樣 的無線通訊可以藉由任何適當的方式進行，包括但不限於標準式通訊協定(例如，藍牙通訊協定)。可替代地，在各種實施例中，可穿戴感測器部分1416與可攜式使用者裝置部分1418之間的無線通訊可以藉由近場通訊(NFC)、射頻(RF)通訊、紅外線(IR)通訊、或光學通訊進行。在一些實施例中，可穿戴感測器部分1416與可攜式使用者裝置部分1418可以藉由一或更多條接線連接。

顯示器1422可以是人類可感知的顯示器的任何合適類型，例如但不限於液晶顯示器(LCD)、發光二極體(LED)顯示器、或有機發光二極體(OLED)顯示器。

現在參照第14B圖，圖示與第14A圖所示的實施例類似的示例性CGM裝置1450，但是具有不同的部件分配。在CGM裝置1450中，可穿戴感測器部分1416包括耦接至CGM感測器1404的偏壓電路1402以及耦接至CGM感測器1404的電流測量電路1406。CGM裝置1450的可攜式使用者裝置部分1418包括耦接至處理器1420的採樣電路1408以及耦接至處理器1420的顯示器1422。處理器1420進一步耦接至記憶體1412，記憶體1412可以包括儲存其中的預測方程1414。舉例而言，在一些實施例中，CGM裝置1450中的處理器1420亦可以執行第14A圖的CGM裝置1400的處理器1410所執行的先前描述的功能。相較於第14A圖的CGM裝置1400，因為不包括採樣電路1408、處理器1410、記憶體1412等，CGM裝置1450的可穿戴感測器部分1416可以更小更輕，並因此更具侵入性。可以採用其他部件配置。舉例而言，作為第14B圖的CGM裝置1450的變化，採樣電路1408可以保留在可穿戴感測器部分1416上（而使得可攜式使用者裝置1418從可穿戴感測器部分1416接收數位化葡萄糖訊號）。

第15圖係根據本文所提供的實施例為示例性葡萄糖感測器1404的示意性側視圖。在一些實施例中，葡萄糖感測器1404可以包括工作電極1502、參考電極1504、反向電極1506、及背景電極1508。工作電極可以包括利用化學物質塗佈的導電層，此化學物質在還原氧化反應中與包含葡萄糖的溶液反應（而影響CGM感測器1404的電荷載流子的濃度與時間相關阻抗）。在一些實施例中，工作電極可以由鉑或表面粗糙化的鉑形成。可以使用其他工作電極材料。用於工作電極1502的示例性化學催化劑（例如，酶）包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脫氫酶、或類似者。舉例而言，酶組成物可以藉由交聯劑（例如，戊二醛）固定在電極表面上。可以將外膜層施加到酶層上，以保護包括電極與酶層的整個內部組成物。在一些實施例中，可以採用介體（例如，鐵氰化物或二茂鐵）。可以使用其他化學催化劑及/或介體。

在一些實施例中，參考電極1504可以由Ag/AgCl形成。反向電極1506及/或背景電極1508可以形成適當的導體（例如，鉑、金、鈀、或類似者）。其他材料可以作為參考電極、反向電極、及/或背景電極。在一些實施例中，背景電極1508可以與工作電極1502相同，但是沒有化學催化劑與介體。反向電極1506可以藉由隔離層1510（例如，聚酰亞胺或另一合適的材料）與其他電極隔離。

儘管主要針對連續葡萄糖監測期間的葡萄糖濃度確定來描述，但應理解，本文所述的實施例可以與其他連續分析物監測系統（例如，膽固醇、乳酸、尿酸、酒精、或其他分析物監測系統）一起使用。舉例而言，可以透過使用探測電位調變輸出電流及相關交叉項來針對欲監測的任何分析物建立類似於方程5的一或更多個預測方程。類似地，可以測量其他分析物的探測電位調變輸出電流，並用於計算在原位校正期間使用的校正指數。

第16圖係根據本文所提供的實施例為在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間補償誤差的示例性方法1600的流程圖。舉例而言，方法1600包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置（方塊1602）（例如，第14A圖的可穿戴感測器部分1416）。方法1600亦包括以下步驟：將恆定電壓電位施加至感測器（方塊1604），測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號（方塊1606），以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中（方塊1608）。如參照第7A圖所述，可以將恆定電壓電位施加至分析物感測器的工作電極。回應於恆定電壓電位，初級電流訊號可以藉由感測器產生，測量並儲存在記憶體（例如，記憶體412）中。

在初級電流訊號的測量之間，方法1600包括以下步驟：將探測電位調變序列施加至感測器（方塊1610），測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號（方塊1612），以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中（方塊1614）。舉例而言，第7B圖至第7F圖圖示可以在初級電流訊號測量之間所施加的示例性探測電位調變序列，而導致可以測量並儲存在記憶體中的探測電位調變電流。針對每一初級電流訊號，方法1600可以包括以下步驟：採用初級電流訊號以及與初級電流訊號相關聯的複數個所測量的探測電位調變電流訊號來確定葡萄糖值（方塊1616）。如前所述，在一些實施例中，類似於方程5的預測方程可以用於依據初級電流訊號以及每一初級電流訊號之後（及/或之前）所測量的探測電位調變電流來計算葡萄糖值。與初級電流訊號一起使用以確定葡萄糖或其他分析物值的探測電位調變電流可以指稱為與初級電流訊號「相關聯」。舉例而言，在測量初級電流訊號之前或之後所測量的探測電位調變電流可以與初級電流訊號相關聯（若用於計算葡萄糖或其他分析物值）。

第17圖係根據本文所提供的實施例為製造連續葡萄糖監測（CGM）裝置的示例性方法1700的流程圖。方法1700包括以下步驟：在針對參考CGM感測器測量初級電流訊號之前或之後，回應於施加至參考CGM感測器的探測電位調變序列，依據針對參考CGM感測器而測量的複數個探測電位調變電流訊號來建立預測方程（方塊1702）。舉例而言，參考CGM感測器可以包括用於回應於由BGM讀數所表示的參考葡萄糖濃度而產生初級資料點與ppm電流的一或更多個CGM感測器（例如，為了確定預測方程而測量初級電流與ppm電流，隨後儲存在CGM裝置中，並在連續葡萄糖監測期間使用）。

方法1700亦包括以下步驟：提供包括感測器、記憶體、及處理器的CGM裝置（方塊1704）；將預測方程儲存在CGM裝置的記憶體中（方塊1706）；以及將電腦程式代碼儲存在CGM裝置的記憶體中（方塊1708），電腦程式代碼在藉由處理器執行時，使CGM裝置執行以下操作：（a）將恆定電壓電位施加至感測器，測量由恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在記憶體中；（b）在初級電流訊號的測量之間，將探測電位調變序列施加至感測器，測量由探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在記憶體中；（c）針對每一初級電流訊號，採用初級電流訊號、與初級電流訊號相關聯的複數個所測量的探測電位調變電流訊號、及所儲存的預測方程，以確定葡萄糖值；以及（d）將所確定的葡萄糖值傳送到CGM裝置的使用者。

第18圖係根據本文所提供的實施例為在連續監測測量期間確定分析物濃度的示例性方法1800的流程圖。方法1800包括以下步驟：將生物感測器皮下插入受試者，生物感測器包括反向電極、參考電極、及工作電極，工作電極具有經配置以將分析物氧化的化學組成物（方塊1802）；將恆定電壓施加至具有化學組成物的工作電極，以從工作電極產生連續電流（方塊1804）；感測來自工作電極的初級電流訊號並將其儲存至記憶體中（方塊1806）；在感測每一初級電流訊號之後，將探測電位調變序列施加至工作電極，以及感測回應於探測電位調變序列而產生的探測電位調變電流並將其儲存至記憶體中（方塊1808）；收集初級電流訊號以及在初級電流訊號之後產生的探測電位調變電流（方塊1810）；以及採用所收集的初級電流訊號以及探測電位調變電流來計算分析物值（方塊1812）。

第19圖係根據本文所提供的實施例為探測連續分析物監測（CAM）感測器的狀況並藉此校正感測器的示例性方法1900的流程圖。方法1900包括以下步驟：將操作電壓施加至CAM感測器（方塊1902）；藉由施加大於操作電壓的至少一個電壓電位階躍以及小於操作電壓的至少一個電壓電位階躍來探測CAM感測器的狀況（方塊1904）；回應於此探測，測量CAM感測器的輸出電流（方塊1906）；經由輸出電流的比率來計算校正指數（方塊1908）；以及依據校正指數來校正CAM感測器（方塊1910）。

第20圖係根據本文所提供的實施例為在連續分析物監測期間施加探測電位調變以確定分析物濃度的示例性方法2000的流程圖。方法2000包括以下步驟：在連續感測器操作期間將恆定操作電壓施加至分析物感測器（方塊2002）。舉例而言，可以將恆定電壓電位（例如，0.55伏特或另一合適的值）施加至感測器的工作電極。方塊2004包括以下步驟：在連續感測器操作的每一循環中，施加與恆定操作電壓不同的至少一個探測電位調變階躍。舉例而言，如第7B圖至第7F圖所示，可以將電壓階躍的探測電位調變序列施加至感測器的工作電極，以產生探測電位調變電流。方塊2006包括以下步驟：回應於分析物濃度，測量每一循環中的來自恆定操作電壓的初級電流以及每一循環中的至少一個伴生探測電位調變電流。舉例而言，在每次測量初級資料點（例如，恆定操作電壓所引起的電流訊號）之後，可以藉由施加探測電位調變序列來產生探測電位調變電流，並且可以測量這些探測電位調變電流（作為初級資料點的「伴生」探測電位調變電流）。方塊2008包括以下步驟：根據初級電流與來自至少一個探測電位調變階躍的至少一個伴生探測電位調變電流來確定分析物濃度。

在一些實施例中，確定分析物濃度之步驟可以包括以下步驟：在沒有工廠校正的情況下，適應與製造版本的中心靈敏度相差至少±25％的感測器靈敏度變化。亦即，可以透過使用ppm電流來適應感測器之間的大的靈敏度變化，而不需要使用工廠校正。此外，在一些實施例中，確定分析物濃度之步驟可以包括以下步驟：適應至少5倍的背景訊號改變的影響。舉例而言，如先前參照第11A圖至第11F圖所述，儘管背景干擾訊號具有5倍的改變，亦可以藉由使用ppm電流來精確地確定分析物濃度。

在一些實施例中，確定分析物濃度之步驟可以包括以下步驟：在沒有原位校正的情況下，適應每日靈敏度改變。舉例而言，儘管參照第13A圖至第13D圖描述每日靈敏度改變，但仍然可以藉由使用ppm電流來精確地確定分析物濃度（不需要使用原位校正）。同樣地，在一些實施例中，確定分析物濃度之步驟可以包括以下步驟：如先前所述，利用不超過30分鐘的預熱時間來確定分析物濃度（例如，參見第12C圖）。

如上所述，儘管主要針對連續葡萄糖監測期間的葡萄糖濃度確定來描述，但應理解，本文所述的實施例可以與其他連續分析物監測系統（例如，膽固醇、乳酸、尿酸、酒精、或其他分析物監測系統）一起使用。舉例而言，在一些實施例中，可以提供一種連續分析物監測（CAM）裝置，CAM裝置包括具有感測器、處理器（例如，處理器1410）、及記憶體（例如，記憶體412）的可穿戴部分（例如，可穿戴感測器部分1416），感測器經配置以皮下插入受試者，並從組織液產生電流訊號，記憶體係耦接至處理器。記憶體可以包括儲存其中的電腦程式代碼，電腦程式代碼在藉由處理器執行時，使CAM裝置執行以下操作：（a）將恆定電壓施加至感測器，以從感測器產生初級電流；（b）感測回應於恆定電壓而產生的初級電流訊號並將其儲存至記憶體中；（c）在感測初級電流訊號之間，將探測電位調變序列施加至感測器，以及感測回應於探測電位調變序列而產生的探測電位調變電流並將其儲存至記憶體中；以及（d）採用初級電流訊號以及探測電位調變電流來計算至少一星期的時間週期（例如，7至14天）的分析物值。在一些實施例中，透過使用探測電位調變電流，CAM裝置不需要在連續分析物監測期間的任何點處採用原位校正（例如，7至14天內不需要刺手指或原位校正），以例如適應由於不同等級的干擾物質而引起的感測器靈敏度改變或背景訊號改變。在一些實施例中，透過使用探測電位調變電流，CAM裝置可以具有不超過30分鐘的預熱時間，並且在一些情況下係為5至15分鐘或更短。同樣地，在一些實施例中，使用探測電位調變電流可以消除針對CAM裝置進行工廠校正的需要（例如，以適應批次之間的變化）。

先前的描述揭示本揭示的示例性實施例。對於該領域具有通常知識者而言，落入本揭示範圍內的上述設備及方法的修改應該顯而易見。因此，儘管已經結合示例性實施例來揭示本揭示，但應理解，其他實施例可以落入申請專利範圍所定義的本揭示的範圍內。

100:曲線圖 200:曲線圖 500A:曲線圖 500B:曲線圖 600:CGM設備 602:管理單元 604:無線發射器/接收器單元 605:無線發射器 606:殼體 607:體內感測器 608:顯示器 609:感測器盒 610:使用者介面 611:使用者的身體 612:天線 613:感測器部件 614:處理器 616:記憶體 618:軟體 620:電池 622:充電器 624:類比介面 626:連接器 702:圓圈 704:圓圈 1400:CGM裝置 1402:偏壓電路 1404:CGM感測器 1405:電極 1406:電流測量電路 1408:採樣電路 1410:處理器 1412:記憶體 1414:預測方程 1416:可穿戴感測器部分 1417:顯示器 1418:可攜式使用者裝置部分 1420:處理器 1422:顯示器 1424a:發射/接收電路 1424b:發射/接收電路 1450:CGM裝置 1502:工作電極 1504:參考電極 1506:反向電極 1508:背景電極 1510:隔離層 1600:方法 1602:方塊 1604:方塊 1608:方塊 1610:方塊 1612:方塊 1614:方塊 1616:方塊 1700:方法 1702:方塊 1704:方塊 1706:方塊 1708:方塊 1800:方法 1802:方塊 1804:方塊 1806:方塊 1808:方塊 1810:方塊 1812:方塊 1900:方法 1902:方塊 1904:方塊 1906:方塊 1908:方塊 1910:方塊 2000:方法 2002:方塊 2004:方塊 2006:方塊 2008:方塊

下面所述的圖式僅用於說明目的，不一定按照比例繪製。圖式並非意欲以任何方式限制本揭示的範圍。

第1圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示用於連續葡萄糖監測（CGM）感測器的施加電壓E₀ 與時間的關係圖。

第2圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示CGM感測器的輸出電流與時間的關係圖。

第3圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示初始探測週期期間的變化的CGM感測器輸入電位調變階躍與時間的關係圖。

第4圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示中間探測週期期間的變化的CGM感測器輸入電位調變階躍與時間的關係圖。

第5A圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示氧化還原物質（介質）在氧化還原穩定區域處及附近的電流電壓關係圖。

第5B圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示第3圖及第4圖所示的探測電位調變之前、期間、及之後的電流的典型電流時間關係圖。

第6A圖及第6B圖根據一或更多個實施例圖示CGM感測器設備的方塊圖。

第7A圖根據本揭示的一或更多個實施例圖示用於連續葡萄糖監測（CGM）感測器的施加電壓E₀ 與時間的關係圖。

第7B圖、第7C圖、第7D圖、第7E圖、及第7F圖根據本文所提供的實施例圖示可以採用的探測電位調變的示例性序列，其中第7B圖圖示逐步探測電位調變，第7C圖圖示二個連續序列中的向下/向上一階的探測電位調變，第7D圖圖示非對稱階躍探測電位調變，第7E圖圖示線性掃描/三角形探測電位調變，第7F圖圖示一階電位調變，隨後直接階躍返回恆定操作電位。

第8A圖根據本文所提供的實施例為探測電位調變的第一循環期間由第7B圖的探測電位調變所產生的工作電極（WE）電流與時間的示例性關係圖。

第8B圖係為WE電流與時間的關係圖，圖示在探測之後的前6小時中的第8A圖的探測電位調變電流的衰減。

第9A圖係根據本文所提供的實施例為回應於恆定葡萄糖濃度下的探測電位調變的三個連續循環，由第7C圖的探測電位調變所產生的工作電極（WE）電流與時間的示例性關係圖。

第9B圖係為恆定葡萄糖濃度下的七個不同天（第1天至第7天）所截取的回應於第7C圖的探測電位調變的WE電流的關係圖。

第10圖根據示例性實施例圖示工作電極電流與探測電位調變時間的關係圖。

第11A圖係根據本文所提供的實施例為工作電極電流與時間的關係圖，圖示回應於不同乙醯氨酚濃度中的不同葡萄糖濃度作為背景訊號而具有探測電位調變（ppm）且沒有探測電位調變（nppm）的CGM感測器的時間回應電流。

第11B圖係為依據簡單的多元迴歸的第11A圖的WE電流的預測葡萄糖濃度與時間的關係圖。

第11C圖係為WE電流與葡萄糖溶液濃度的關係圖，而如本文所述圖示在乙醯氨酚的四個等級下具有探測電位調變（ppm）的線性的回應線段。

第11D圖係為依據第11C圖的WE電流的預測葡萄糖濃度與葡萄糖溶液濃度的關係圖（使用探測電位調變來確定）。

第11E圖係為WE電流與葡萄糖溶液濃度的關係圖，圖示在乙醯氨酚的四個等級下沒有探測電位調變（nppm）的線性的回應線段。

第11F圖係為依據第11E圖的WE電流的預測葡萄糖濃度與葡萄糖溶液濃度的關係圖（不使用探測電位調變來確定）。

第11G圖與第11H圖根據本文所提供的實施例分別圖示0.2 mg/dL的乙醯氨酚背景等級的初始與終止探測電位調變電流的相關性。

第12A圖根據本文所提供的實施例圖示針對三個受到探測電位調變的感測器（感測器ppm-1、ppm-2、及ppm-3）及一個並未受到探測電位調變的感測器（感測器nppm-1）的工作電極電流與經過時間的關係圖。

第12B圖根據本文所提供的實施例圖示第7天的三個感測器（ppm-1、ppm-2、ppm-3）的工作電極電流與葡萄糖濃度的關係。

第12C圖根據本文所提供的實施例圖示第1天、第7天、及第14天的一個感測器（感測器ppm-1）的工作電極電流與葡萄糖濃度的關係。

第12D圖根據本文所提供的實施例圖示長期監測的第9天的一部分期間的具有溫度變化的三個感測器的工作電極（初級電流）。

第13A圖根據本文所提供的實施例圖示在17天內的輸出葡萄糖值，其中透過使用探測電位調變來降低葡萄糖值的差異並增加總葡萄糖準確性。

第13B圖根據本文所提供的實施例圖示透過使用探測電位調變針對不同感測器的三個葡萄糖回應線段的改善。

第13C圖根據本文所提供的實施例圖示透過使用探測電位調變以在預熱期間移除非線性特性。

第13D圖根據本文所提供的實施例圖示透過使用探測電位調變來降低溫度影響。

第13E圖與第13F圖根據本文所提供的實施例圖示透過使用探測電位調變來降低不同感測器之間的靈敏度影響。

第14A圖根據本文所提供的實施例圖示示例性CGM裝置的高階方塊圖。

第14B圖根據本文所提供的實施例圖示另一示例性CGM裝置的高階方塊圖。

第15圖根據本文所提供的實施例為示例性葡萄糖感測器的示意性側視圖。

第16圖根據本文所提供的實施例為在連續葡萄糖監測（CGM）測量期間補償誤差的示例性方法的流程圖。

第17圖係根據本文所提供的實施例為製造連續葡萄糖監測（CGM）裝置的示例性方法的流程圖。

第18圖係根據本文所提供的實施例為在連續監測測量期間確定分析物濃度的示例性方法的流程圖。

第19圖係根據本文所提供的實施例為探測連續分析物監測（CAM）感測器的狀況並藉此校正感測器的示例性方法的流程圖。

第20圖係根據本文所提供的實施例為根據連續分析物監測（CAM）感測器來確定分析物濃度並藉此校正感測器的示例性方法的流程圖。

國內寄存資訊(請依寄存機構、日期、號碼順序註記) 無 國外寄存資訊(請依寄存國家、機構、日期、號碼順序註記) 無

2000:方法

2002:方塊

2004:方塊

2006:方塊

2008:方塊

Claims (15)

1. 一種在連續葡萄糖監測(CGM)測量期間補償誤差的方法，包含以下步驟：提供一CGM裝置，包括一感測器、一記憶體、及一處理器；將一恆定電壓電位施加至該感測器，測量由該恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在該記憶體中；在初級電流訊號的測量之間，將一探測電位調變序列施加至該感測器，測量由該探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在該記憶體中；以及針對每一初級電流訊號，採用該初級電流訊號以及與該初級電流訊號相關聯的該等複數個所測量的探測電位調變電流訊號來確定一葡萄糖值，其中該葡萄糖值的該確定包括計算下列至少一者：一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一電壓階躍內的一第一測量探測電位調變電流：一較晚的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流：一較晚的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一第一測量探測電位調變電流：以及 一較晚的電壓階躍的一第一測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流。
2. 如請求項1所述的方法，其中該等初級電流訊號與探測電位調變電流訊號係為工作電極電流訊號。
3. 如請求項1所述的方法，其中每3分鐘以及每15分鐘測量初級電流訊號。
4. 如請求項1所述的方法，其中該探測電位調變序列包括二或更多個電壓階躍。
5. 如請求項4所述的方法，其中該探測電位調變序列包括四或更多個電壓階躍。
6. 如請求項1所述的方法，其中該探測電位調變序列包括在該恆定電壓電位以上的至少一個電壓增加以及在該恆定電壓電位以下的至少一個電壓降低。
7. 如請求項1所述的方法，進一步包含以下步驟：將每一初級電流訊號與測量該初級電流訊號之前或之後所測量的複數個探測電位調變電流訊號相關聯。
8. 如請求項7所述的方法，其中將每一初級電流訊號與複數個探測電位調變電流訊號相關聯之步驟包含以下步驟：將每一初級電流訊號與測量該初級電流訊號之後所立即測量的複數個探測電位調變電流訊號相關聯。
9. 如請求項1所述的方法，進一步包含以下步驟：將所確定的葡萄糖值傳送到該CGM裝置的一使用 者。
10. 一種製造一連續葡萄糖監測(CGM)裝置的方法，包含以下步驟：在針對一參考CGM感測器測量初級電流訊號之前或之後，回應於施加至該參考CGM感測器的一探測電位調變序列，依據針對該參考CGM感測器而測量的複數個探測電位調變電流訊號來建立一預測方程；提供一CGM裝置，包括一感測器、一記憶體、及一處理器；將該預測方程儲存在該CGM裝置的該記憶體中；將電腦程式代碼儲存在該CGM裝置的該記憶體中，該等電腦程式代碼在藉由該處理器執行時，使該CGM裝置執行以下操作：將一恆定電壓電位施加至該感測器，測量由該恆定電壓電位所產生的初級電流訊號，以及將所測量的初級電流訊號儲存在該記憶體中；在初級電流訊號的測量之間，將一探測電位調變序列施加至該感測器，測量由該探測電位調變序列所產生的探測電位調變電流訊號，以及將所測量的探測電位調變電流訊號儲存在該記憶體中；針對每一初級電流訊號，採用該初級電流訊號、與該初級電流訊號相關聯的該等複數個所測量的探測電位調變電流訊號、及所儲存的該預測方程來確定一葡萄糖值，其中該葡萄糖值的該確定包括計算下列至少 一者：一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一電壓階躍內的一第一測量探測電位調變電流：一較晚的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流：一較晚的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一第一測量探測電位調變電流：以及一較晚的電壓階躍的一第一測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流；以及將所確定的葡萄糖值傳送到該CGM裝置的一使用者。
11. 如請求項10所述的方法，其中該CGM裝置包括具有該感測器、發射器電路系統、該記憶體、及該處理器的一可穿戴部分，其中該可穿戴部分經配置以計算該葡萄糖值並將該葡萄糖值傳送至一可攜式使用者裝置。
12. 如請求項10所述的方法，其中該CGM裝置包括具有該感測器與發射器電路系統的一可穿戴部分以及具有該記憶體、該處理器、及接收器電路系統的一可攜式使用者裝置，其中該可穿戴部分經配置以測量電 流訊號，並將該等電流訊號傳送至該可攜式使用者裝置，而該可攜式使用者裝置經配置以根據從該可穿戴部分接收的電流訊號來計算葡萄糖值。
13. 一種連續葡萄糖監測(CGM)裝置，包含：一可穿戴部分，具有：一感測器，經配置以從組織液產生電流訊號；一處理器；一記憶體，耦接至該處理器；以及發射器電路系統，耦接至該處理器；其中該記憶體包括依據藉由施加至一參考感測器的一恆定電壓電位的應用所產生的初級電流訊號以及藉由施加於初級電流訊號測量之間的一探測電位調變序列的應用所產生的複數個探測電位調變電流訊號的一預測方程；其中該記憶體包括儲存其中的電腦程式代碼，該等電腦程式代碼在藉由該處理器執行時，使該CGM裝置執行以下操作：使用該可穿戴部分的該感測器與記憶體來測量及儲存一初級電流訊號；測量及儲存與該初級電流訊號相關聯的複數個探測電位調變電流訊號；採用該初級電流訊號、該等複數個探測電位調變電流訊號、及所儲存的該預測方程來計算一葡萄糖值，其中該葡萄糖值的該確定包括計算下列至少一 者：一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一電壓階躍內的一第一測量探測電位調變電流：一較晚的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流：一較晚的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一第一測量探測電位調變電流：以及一較晚的電壓階躍的一第一測量探測電位調變電流除以該探測電位調變序列的一較早的電壓階躍的一終止測量探測電位調變電流；以及將該葡萄糖值傳送到該CGM裝置的一使用者。
14. 如請求項13所述的CGM裝置，其中該可穿戴部分包括：電流感測電路系統，耦接至該感測器，並經配置以測量由該感測器所產生的電流訊號；以及採樣電路系統，耦接至該電流感測電路系統，並經配置以根據所測量的該等電流訊號產生數位化電流訊號。
15. 如請求項13所述的CGM裝置，進一步包含一可攜式使用者裝置，該可攜式使用者裝置包括接收器電路系統以及顯示器，且其中該可穿戴部分的該發射器電路系統經配置以將葡萄糖值傳送至該可攜式使用者 裝置的該接收器電路系統，以呈現給該CGM裝置的該使用者。