CN116133592A

CN116133592A - 具有用于确定分析物浓度的稳态和非稳态条件的膜结构的生物传感器

Info

Publication number: CN116133592A
Application number: CN202180056969.9A
Authority: CN
Inventors: 伍焕平
Original assignee: Bayer Healthcare LLC
Current assignee: Bayer Healthcare LLC
Priority date: 2020-08-04
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2023-05-16
Also published as: CA3186309A1; WO2022029161A1; CN116157068A; US20220039701A1; CA3186056A1; EP4175545A1; US11950904B2; TW202214181A; CA3185912A1; CN116194043A; CA3185895A1; US20220039702A1; EP4192349A1; KR20230048039A; TW202208856A; WO2022029165A1; JP2023536301A; KR20230044201A; US11872035B2; JP2023536187A

Abstract

一种生物传感器系统被配置成建立稳态条件并且在所述稳态条件与非稳态条件之间交替以确定分析物浓度。所述生物传感器系统包含电极系统，所述电极系统具有至少一个工作电极和一个对电极。所述工作电极用分析物催化层覆盖以将分析物转化成可测量物种。膜系统涵盖所述电极系统并且包括分析物可渗透膜。所述膜具有分析物渗透性，所述膜的分析物溶解度低于所述膜的外部的分析物溶解度。所述膜被配置成将可测量物种截留在所述膜内，使得在电极表面附近建立由所述分析物产生的所述可测量物种的稳态。偏置电路被配置成向所述工作电极施加电位调制序列，以使稳态条件和非稳态条件在所述电极系统内交替，以便确定分析物浓度。

Description

具有用于确定分析物浓度的稳态和非稳态条件的膜结构的生物传感器

相关申请的交叉引用

本申请要求于2020年8月4日提交的并且题为“通过连接函数进行连续分析物监测传感器校准和测量(CONTINUOUS ANALYTE MONITORING SENSOR CALIBRATION ANDMEASUREMENTS BY A CONNECTION FUNCTION)”的美国临时专利申请第63/061,135号、于2020年8月4日提交的并且题为“通过电位调制对连续葡萄糖监测的分析物浓度的非稳态确定(NON-STEADY-STATE DETERMINATION OF ANALYTE CONCENTRATION FOR CONTINUOUSGLUCOSE MONITORING BY POTENTIAL MODULATION)”的美国临时专利申请第63/061,152号、于2020年8月4日提交的并且题为“提取用于分析物浓度确定的参数(EXTRACTINGPARAMETERS FOR ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATION)”的美国临时专利申请第63/061,157号以及于2020年8月4日提交的并且题为“具有用于确定分析物浓度的稳态和非稳态条件的膜结构的生物传感器(BIOSENSOR WITH MEMBRANE STRUCTURE FOR STEADY-STATEAND NON-STEADY-STATE CONDITIONS FOR DETERMINING ANALYTE CONCENTRATIONS)”的美国临时专利申请第63/061,167号的权益，所述美国临时专利申请的每个公开出于所有目的特此通过引用整体并入本文。

技术领域

本发明总体上涉及体液中的分析物的连续传感器监测，并且更具体地，涉及连续葡萄糖监测(CGM)。

背景技术

体内或体外样品中的连续分析物感测，如例如CGM，已经成为医疗装置领域中的常规感测操作，并且更具体地，是糖尿病护理领域中的常规感测操作。对于利用离散感测来测量全血样品中的分析物的生物传感器，如例如刺破手指以获得血液样品，样品的温度和血液样品的血细胞比容可能是主要的误差来源。然而，对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器，如在连续体内感测操作中使用的传感器，可能存在其它传感器误差源。

因此，需要用于使用CGM传感器来确定葡萄糖值的改进的设备和方法。

发明内容

在一些实施例中，一种生物传感器系统被配置成建立稳态条件并且在所述稳态条件与非稳态条件之间交替以确定分析物浓度。所述生物传感器系统包含电极系统，所述电极系统具有至少一个工作电极和一个对电极，其中所述工作电极用分析物催化层覆盖以在所述工作电极处和附近将分析物转化成可测量物种。所述生物传感器系统还包含膜系统，所述膜系统涵盖所述电极系统并且包括分析物可渗透膜。所述分析物可渗透膜具有分析物渗透性，所述分析物可渗透膜的分析物溶解度低于所述膜的外部的分析物溶解度。所述膜被配置成将可测量物种截留在所述膜内，使得在电极表面附近建立由所述分析物产生的所述可测量物种的稳态。所述生物传感器系统进一步包含偏置电路，所述偏置电路被配置成向所述工作电极施加电位调制序列，以使稳态条件和非稳态条件在所述电极系统内交替，以便确定分析物浓度。所述生物传感器系统进一步包含处理器和耦接到所述处理器的存储器。所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述处理器：(a)使用所述工作电极和所述存储器测量并存储初级电流信号；(b)测量并存储与所述初级电流信号相关联的多个探测电位调制电流信号；(c)基于转换函数和测得的电流信号确定初始葡萄糖浓度；(d)基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及(e)基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

在一些实施例中，一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法包含提供CGM装置。所述CGM装置包含传感器、存储器和处理器。所述传感器包括电极系统和包围所述电极系统的膜系统，其中所述膜系统包括分析物可渗透膜，所述分析物可渗透膜的分析物渗透性具有比膜的外部的分析物溶解度更低的分析物溶解度。所述方法还包含：向所述传感器施加恒定电压电位；测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中；向所述传感器施加探测电位调制序列；测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中；基于转换函数以及测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度；基于所述初级电流信号和多个所述探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

本公开的其它方面、特征和优点可以从以下多个示例实施例和实施方案的详细描述和图示中变得显而易见，包含预期用于实施本发明的最佳模式。本公开还可以有其它和不同的实施例，并且其若干细节可以在各个方面进行修改，所有这些都不脱离本发明的范围。例如，尽管下文描述涉及连续葡萄糖监测，但是下文所描述的装置、系统和方法可以容易地适用于在其它连续分析物监测系统中监测其它分析物，如例如胆固醇、乳酸盐、尿酸、酒精等。

附图说明

下文所描述的附图是出于说明性目的的，并且不一定是按比例绘制的。因此，附图和说明书将在本质上被视为是说明性的而非限制性的。附图不旨在以任何方式限制本发明的范围。

图1A展示了根据本公开的一个或多个实施例的连续葡萄糖监测(CGM)传感器的所施加的电压E₀相对于时间的图。

图1B展示了根据本公开的一个或多个实施例的在电极和其附近边界环境处出现的稳态条件的图。

图1C展示了根据本公开的一个或多个实施例的探测电位调制(PPM)序列的实例的图。

图1D展示了根据本公开的一个或多个实施例的在E2和E3电位阶跃期间，在电极和其附近边界环境处出现的非稳态条件的图。

图1E展示了根据本公开的一个或多个实施例实施的图1C的PPM序列的I-V曲线和单独电位阶跃的图。

图1F展示了根据本公开的一个或多个实施例的来自图1C所示的PPM序列的典型输出电流以及每个电位阶跃中的电流标记的图。

图2A-F展示了根据本公开的一个或多个实施例的在体外线性测试中来自传感器的响应电位阶跃中的初始电流和结束电流的图；具体地，图2A展示了图1C的电位阶跃1中的初始电流和结束电流的图；图2B展示了图1C的电位阶跃2中的初始电流和结束电流的图；图2C展示了图1C的电位阶跃3中的初始电流和结束电流的图；图2D展示了图1C的电位阶跃4中的初始电流和结束电流的图；图2E展示了图1C的电位阶跃5中的初始电流和结束电流的图；并且图2F展示了图1C的电位阶跃6中的初始电流和结束电流的图。

图3A展示了根据本公开的一个或多个实施例的比较衰减常数K1和K4的图。

图3B展示了根据本公开的一个或多个实施例的比较比率常数R1和R4的图。

图3C展示了根据本公开的一个或多个实施例的比率常数R1和R4与衰减常数K1和K4之间的相关性的图。

图3D展示了根据本公开的一个或多个实施例的比较比率常数R5和y45的图。

图3E展示了根据本公开的一个或多个实施例的比较比率常数R2的图。

图3F展示了根据本公开的一个或多个实施例的比率常数1/R6的图。

图4A展示了根据本公开的一个或多个实施例的示例CGM装置的高级框图。

图4B展示了根据本公开的一个或多个实施例的另一个示例CGM装置的高级框图。

图5是根据本公开的一个或多个实施例的示例葡萄糖传感器的侧面示意图。

图6展示了根据本公开的一个或多个实施例的具有体外数据集的总结来自i10、R4、y45和R1的G_原始和G_comp的表格。

图7展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测测量期间确定葡萄糖值的示例方法。

具体实施方式

本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加探测电位调制(PPM)的系统和方法。术语“电压”、“电位”和“电压电位”在本文中可互换使用。“电流”、“信号”和“电流信号”在本文中也可互换使用，如“连续分析物监测”和“连续分析物感测”。如本文所用，PPM是指在连续分析物感测期间，对施加到传感器的其它方面恒定电压电位周期性地进行有意改变，如向传感器施加探测电位阶跃、脉冲或其它电位调制。在连续分析物感测期间使用PPM可以被称为PP或PPM方法，而在没有PPM的情况下执行连续分析物感测可以被称为NP或NPPM方法。

初级数据点或初级电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的恒定电压电位下的分析物而生成的电流信号的测量值。例如，图1A展示了根据本公开的一个或多个实施例的连续葡萄糖监测(CGM)传感器的所施加的电压E₀相对于时间的图。示出了可以进行初级数据点的测量以及可以施加后续PPM的示例时间。如图1A所示，在此实例中，施加到分析物传感器的工作电极的恒定电压电位E₀可以为约0.55伏特。可以使用其它电压电位。

图1A示出了在恒定施加电压下获得的初级数据点的典型循环的实例。初级数据点是在连续葡萄糖监测期间以恒定施加电压和以规则间隔(如3-15分钟)测量或采样的数据点，并且用于计算用户的葡萄糖值。例如，初级数据点可以是在连续分析物监测期间为分析物传感器测量的工作电极电流。图1A没有示出初级数据点，但是示出了测量每个初级数据点的时间和电压。例如，图1A的圆形102表示时间/电压(3分钟/0.55伏特)，在所述时间/电压下，对于在电压E₀下偏置的传感器，测量第一初级数据点(例如，第一工作电极电流)。同样地，图1A中的圆形104表示时间/电压(6分钟/0.55伏特)，在所述时间/电压下，对于在电压E₀下偏置的传感器，测量第二初级数据点(例如，第二工作电极电流)。

PPM电流是指在连续分析物感测期间响应于施加到传感器的PPM而生成的电流信号的测量值。下文结合图1C更详细地描述了PPM。

参考传感器是指用于响应于例如由血糖计(BGM)读数表示的参考葡萄糖浓度而生成初级数据点和PPM电流的传感器(例如，出于确定随后存储在连续分析物监测(CAM)装置中并在连续分析物感测期间用于确定分析物浓度的预测方程的目的而测量的初级电流和PPM电流)。

对于部署在具有相对恒定温度的非全血环境中的传感器，如在连续体内感测操作中使用的传感器，传感器误差可能与传感器的短期和长期灵敏度以及此后的校准方法相关。存在与此类连续感测操作相关联的若干难题/问题：(1)长的磨合(预热)时间；(2)工厂或现场校准；以及(3)在连续感测操作期间灵敏度的变化。这些问题/难题似乎与初始衰减(磨合/预热时间)中表示的传感器灵敏度、在进行传感器生产的同时由于传感器对环境的敏感性而导致的灵敏度变化以及传感器随后部署的环境/条件相关。

对于通常在恒定施加电压的情况下操作的连续葡萄糖监测(CGM)生物传感器，由于目标分析物葡萄糖的酶氧化，来自介体的电流被连续测量。实际上，电流通常每3至15分钟测量或感测一次，或者以另一个规则间隔测量或感测，尽管被称为连续的。当CGM传感器首次插入/植入到用户中时，存在初始磨合时间，所述时间可能持续30分钟至几个小时。一旦CGM传感器被磨合，其灵敏度仍可能因各种原因而改变。因此，需要在其初始期间和磨合时间之后感测传感器的操作条件，以鉴定其灵敏度的任何变化。

在CGM传感器皮下插入/植入到用户中之后，所述传感器的操作从所施加的电压E₀开始。所施加的电压E₀通常位于介体的氧化还原平台期上的某个点处。对于氧与葡萄糖氧化酶的天然介体，在约100-150mM氯化物浓度的介质中，相对于Ag/AgCl参考电极，过氧化氢H₂O₂(酶反应的氧化产物)的氧化平台期在约0.5至0.8伏的范围内。葡萄糖传感器的操作电位可以设置在0.55-0.7伏，这处于平台期区域内。

本文所描述的实施例采用PPM作为对在连续感测操作中施加到皮下生物传感器的工作电极的其它方面恒定电压电位的周期性扰动(例如，用于监测生物样品分析物，如葡萄糖)。在连续感测操作期间，如连续葡萄糖监测，传感器工作电极电流通常每3-15分钟采样一次(或以某个其它频率)，用于葡萄糖值确定。这些电流测量值表示在连续感测操作期间用于分析物确定的初级电流和/或初级数据点。在一些实施例中，在每次初级电流测量之后，可以采用探测电位调制(PPM)的周期性循环，使得一组自给电流伴随具有关于传感器/电极状态和/或条件的信息的每个初级数据点。

PPM可以包含一个或多个不同于在连续分析物监测期间通常使用的恒定电压电位的电位阶跃。例如，PPM可以包含高于或低于恒定电压电位的第一电位阶跃、高于或低于恒定电压电位以及然后返回到恒定电压电位的电位阶跃的第一电位阶跃、高于和/或低于恒定电压电位的一系列电位阶跃、电压阶跃、电压脉冲、相同或不同持续时间的脉冲、方波、正弦波、三角波或任何其它电位调制。PPM序列的实例示出于图1C中。

如所描述的，用于连续分析物感测的常规生物传感器通过向传感器的工作电极(WE)施加恒定电位来操作。在此条件下，来自WE的电流被周期性地记录(例如，每3-15分钟或以某个其它时间间隔)。以此方式，生物传感器生成的电流仅归因于分析物浓度的变化，而不是所施加的电位的变化。也就是说，不存在与施加不同电位相关联的非稳态电流。虽然此方法简化了连续感测操作，但是来自向传感器施加恒定电位的数据流中的电流信号提供了关于传感器状态/条件的最少信息。也就是说，来自向传感器施加恒定电位的传感器电流信号提供了和与传感器的长期连续监测相关联的问题有关的很少信息，如批次之间的灵敏度变化、由于初始信号衰减导致的长预热时间、长期监测过程中的传感器灵敏度变化、变化的背景干扰信号的影响等。

皮下植入的连续葡萄糖监测(CGM)传感器需要针对参考葡萄糖值及时校准。常规地，校准过程涉及从手指针刺葡萄糖测量中获取血糖仪(BGM)读数，或毛细血管葡萄糖值，并且将BGM值输入到CGM装置中，以设置CGM传感器的校准点用于下一个操作周期。通常，这种校准过程每天发生一次，或者每天进行至少一次手指针刺葡萄糖测量，因为CGM传感器的灵敏度可能每天都在变化。这是确保CGM传感器系统的准确度的一个不方便但必要的步骤。

本文所描述的实施例包含用于在施加到分析物传感器的其它方面恒定电压之上施加PPM的系统和方法。提供了用于为预测方程制定参数的方法，所述预测方程可以用于从分析物传感器连续准确地确定分析物浓度。此外，提供了用于通过使用探测电位调制(PPM)自给信号来确定分析物浓度的方法和系统。此类方法和系统可以允许进行分析物浓度确定，同时(1)克服不同背景干扰信号的影响，(2)消除或去除不同传感器灵敏度的影响，(3)缩短(长期)连续监测过程开始时的预热时间，和/或(4)校正连续监测过程中的传感器灵敏度变化。下文参考图1A-7描述了这些和其它实施例。

本文公开了与在PPM循环期间用于在连续分析物监测操作中确定分析物浓度的非稳态(NSS)条件相关的传感器边界条件。传感器膜结构和边界条件在建立用于确定分析物浓度的稳态(SS)条件、NSS条件以及SS条件和NSS条件的交替中起着独特的作用。下文描述了用于SS和NSS建立以及用于分析物浓度确定的边界条件。

稳态条件：在连续分析物感测中使用的常规生物传感器在稳态条件下操作，所述稳态条件是当连续监测传感器在稳定时间之后以恒定的施加到工作电极(WE)的电位稳定时建立的。在此条件下，电流从由外膜产生的处于稳态扩散条件下的进入分析物分子的恒定流中抽取。此条件描绘于图1B中。

外膜的典型干燥厚度为大约5–15um，更可能为大约8-12um。当传感器浸没在液体样品中，或皮下插入到皮肤中时，膜结构将被再水合并膨胀到30-60um的稳定厚度，并且更可能为大约40-50um。在再水合期间，传感器响应将随时间变化。酶层的典型干燥厚度为大约1-3um，并且更可能在2um下。在再水合时，酶层不会由于粘合剂的交联而膨胀，从而将结构紧紧地锁定在适当的位置。为了传感器操作的有效性，在稳定的膜再水合下，酶层与外膜层的比率可以为大约1:10。可以使用其它膜和/或酶层厚度。

理论上如由酶层和外膜所定义的边界结构产生了边界环境，以抽取可测量物种或还原介体的恒定流量，大约由直线C_med所定义。当分析物浓度没有变化时，电流与电极表面处的可测量物种的浓度梯度成比例，这进一步取决于如由边界条件所定义的分析物浓度梯度。

边界环境：图1B的边界条件在理论上可以如下解释：分析物浓度C_外处于与膜的外界面处的膜浓度C_膜平衡的某个值。膜的内部的较低的浓度C_膜表明膜被设计成减少分析物分子的流入，使得生物传感器在稳态条件下操作。C_外与C_膜之间的关系大约由平衡常数K_外＝C_膜/C_外<1表示。它进一步受与D_外相比更低的扩散系数D_膜控制。分析物的膜渗透性P_膜＝D_膜*C_膜一起定义了分析物的通量。随着分析物分子朝向用酶覆盖的电极移动，它们被酶迅速衰减到零。同时，酶将分析物分子转化成可在电极处氧化的可测量物种，如H₂O₂，其中氧相对于葡萄糖氧化酶作为介体。一旦产生，可测量物种将朝向电极以及朝向膜扩散。

在完全氧化可测量物种的恒定施加电压下，将存在可测量物种的朝向电极抽取的恒定流量。很快，建立了稳态，其中电流与电极表面处的可测量物种的浓度梯度(dC_med/dx)成比例。在扩散受限条件下(意味着可测量物种的氧化/消耗速率处于最大值，仅受可测量物种的扩散限制)，浓度梯度C_med被投影为一条直线，在电极表面处被定义为零，并且在膜界面处被投影为一个点，所述点由多个过程(进入酶的分析物流量、酶对分析物的消耗和转化以及可测量物种的扩散)所达到的平衡条件所定义。进入膜的浓度C_med由扩散粗略地定义。优选地，可测量物种在膜内比在膜外具有较慢的扩散速率，使得可测量的物质从酶层开始被捕获在膜内。这种稳态条件随着外部分析物浓度的变化而动态变化。在由PPM循环控制的操作条件下，初级数据点实际上是在稳态条件下采样和记录的，因为边界环境在非稳态电位调制循环之后恢复到稳态条件。

电位调制和非稳态条件：如果所施加的电位被调制远离恒定电压，如0.55V至0.6V的电位阶跃(图1C中的阶跃1和图1E中的E₀至E₁)，但是仍然处于介体的氧化平台期(V轴中的扩散限制区域)内，将会产生某个具有小衰减的有限电流。由于由exp(E_app–E⁰')控制的不对称平台期，这仍然是一个法拉第过程，其中E_app是所施加的电压，并且E⁰'是表示其电化学性质的氧化还原物质形式电位。这种具有小衰减的有限电流可以被称为平台期简并，意味着在平台期上的稍微不同的氧化态。介体的电流-电压关系大约描述于图1F中。此类输出电流的实例在图1F被示出并被标记为i11、i12和i13，而i10是稳态条件下的初级电流。例如，i11是第一电位阶跃期间采样的第一电流。

如果所施加的电位反向到较低的电压，或者具体地从E₁至E₂并进一步至图1E中的E₃(图1C中的阶跃2和3)，可能发生两件事：(1)由于较低的电位，可测量物种在电极表面处不再被完全氧化，(2)随着负电流的产生，可测量物种或介体的氧化形式部分还原。这两个事件的组合效应在电极表面和其附近积聚了过量的可测量物种。因此，浓度曲线从在电极表面处达到零的其它方面直线条件中断。这种条件被称为非稳态，其如图1D所示，其中C_med在电极表面处不为零。对于图1C的阶跃2和3，此类效应的输出电流被示出为负，并且在图1F中被标记为i21、i22、i23和i31、i32、i33。负电流表明从高到低的电位阶跃部分地减小。稳态条件的破坏仅发生在电极表面附近，如果所述过程很短，而膜的内部和外部的边界环境(C_膜和C_外)保持不变。

NSS条件和SS条件的交替：当电位在阶跃4中再次从E₃反转到E₂时，如图1C和图1E所示，积聚的可测量物种的一部分被消耗，其中氧化以由较高电位E₂设定的较高速率进行。即使E₂不在氧化还原物质的平台期区域，此阶跃也提供了可测量物种的突然消耗，并由非稳态浓度产生电流输出的跳跃，并且因此提供了对浓度的强指示。图1C中的从E₂至E₁的阶跃5(图1E)进一步完成了过量物质的非稳态氧化，以将传感器再次定位在平台期区域的操作电位处。图1C中的阶跃6采取负平台期简并阶跃以返回到原始电位，这导致在下一个电位调制循环之前恢复稳态条件。此类条件描绘于图1B中。因此，当PPM循环重复时，稳态条件和非稳态条件交替，并且为分析物浓度确定提供信号。

上文所描述的PPM方法提供初级数据(例如，在SS期间获得的初级电流)作为分析物浓度的指标，而相关联的PPM电流和PPM参数是提供关于传感器和电极条件补偿的信息的参数。所描述的示例PPM序列和输出电流曲线都具有从高到低的电位阶跃，然后返回高电平，并且因此是稳态条件和非稳态条件的交替。

用于实现非稳态条件以及稳态条件和非稳态条件的交替的边界环境的重要方面是膜维持K_外＝C_膜/C外<1的关系，并且进一步通过比D_外更低的扩散系数D_膜进行。分析物的膜渗透性P_膜＝D_膜*C_膜一起定义了分析物的通量。这种关系表明分析物溶解度在膜的内部低于膜的外部的溶解度。在一些实施例中，K_外可以为约0.1–0.9，在一些实施例中为约0.2-0.7，并且在一些实施例中为约0.2–0.4。

如果外膜界面被K_外<1锚定，则酶和膜的多层结构提供了扩散越过两种不同介质的复合质量输运过程。对于进入的分析物，通过外膜的扩散是主要过程，其浓度被酶层迅速衰减至零。对于酶反应产物或可测量物种，由于酶层非常薄，酶层中的质量输运将是瞬时的。按照通常已知的定义(Dt)^1/2来取扩散层厚度，扩散物种横越3μm的酶层仅需0.18秒，其中对于可测量物种，扩散系数为5×10^-7平方厘米/秒。另一方面，在相同的扩散系数的情况下，扩散物种横越厚度为30μm的膜需要18秒。这意味着在电位调制的循环期间，与膜层中的扩散过程相比，酶层中的扩散过程实际上可以忽略。所述膜用作可测量物种的捕集器，防止扩散到膜的外部(在从酶层开始缓慢扩散的条件下)。稳态和非稳态的交替循环，尤其是在电位阶跃4(图1C)中，捕获了在反向电位阶跃2和3(图1C)中积聚的几乎所有过量的可测量物种。只要有足够量的介体存在，在由平衡常数K_外<1控制的引入分析物的恒定供应的情况下，酶反应将以恒定速率持续，这确保了建立图1B所示的稳态条件。

图2A-F在线图中呈现了根据本文所提供的实施例的分别由图1C的电位阶跃1至6产生的来自五个不同传感器的初始电流和结束电流的示例输出电流信号。进行了以下观察。第一，对于具有电位反转的电位阶跃，电流的初始瞬态衰减是最小的(参见图2B、2D和2F)。这包含图1C的电位阶跃2、4和6。第二，对于电位阶跃2、4和6，相应电流对于分析物浓度也是逐步明确的。第三，相比之下，在体外测试中，从稳定状态延伸或正向延伸到更高电位的电位阶跃对单独传感器产生持续至少一小时的强烈初始衰减。这包含图1C的电位阶跃1和5(参见图2A和2E的圆圈区域，所述区域是线图中的每个传感器的起点)。第四，延伸负电位的电位阶跃(图1C中的阶跃3)中的电流不具有对应于分析物浓度的明确的阶跃，如图2C所示。第五，对于平台期简并条件，如图1C的电位阶跃1和6，电位阶跃的初始电流与结束电流之间的电流差很小(参见图2A和2F)。第六，对于电位方向被切换的电位阶跃，电位阶跃的初始电流与结束电流之间的电流差相对较大(参见图2B和2D)。这包含图1C的电位阶跃2和4。

从上文数据呈现和观察，可以看出图1C的电位阶跃4(也参见图2D)产生若干期望的特性，如最小初始衰减、对分析物浓度的明确响应、一个电位阶跃内的初始电流与结束电流之间的大分离。鉴于对非稳态条件下数据的描述和分析，这并非巧合。

为了捕获电位阶跃中的电流变化或电流衰减，定义了衰减常数来描述衰减过程。在这方面，下文设计了两个衰减常数。一个用ln(自然对数)函数表示，并且一个用简单的电流比率表示。在ln函数表示中，衰减常数被定义为K＝(ln(i₂)–ln(i₁))/(ln(t₂)–ln(t₁))。在这个表示中，如果没有衰减，K＝0。此外，如果衰减常数值接近0，则衰减小/浅，而如果衰减常数远离0，则衰减相对大/陡。在电流比率表示中，常数被定义为R＝i_{_t2}/i_{_t1}。在K定义和R定义两者中，t₂>t₁，指示t₂是晚于t₁的时间。对于每个电位阶跃具有三个PPM电流的电流记录格式，有两个常数与一个阶跃相关联。例如，它们是由i13/i12和i13/i11为电位阶跃1定义的常数。对于下一节将要解释的实施例，衰减常数被定义为R1＝i13/i11，R2＝i23/i21，R3＝i33/i31，R4＝i43/i41，R5＝i53/i51并且R6＝i63/i61，即比率＝最后电流/第一电流。在R表示中，如果没有衰减，R＝1。小衰减过程的R值接近1，而大衰减过程的R值远离1。

图3A-F分别呈现了根据本文所提供的实施例的从图2A-F中的电流转变的线图，以解释衰减常数的概念和其与稳态和非稳态的关系。图3A是根据图1C的电位阶跃1和4的PPM电流通过K＝(ln(i_t＝6秒)–ln(i_t＝2秒))/(ln(6秒)–ln(2秒))计算的衰减常数K1和K4的比较，其中相同的数据集来自不同传感器的不同线性测试。通过比较不同阶跃的K常数，衰减常数的相对幅值反映了衰减的性质，无论它们是浅的还是陡的，从而反映了电化学过程的性质。例如，K1＝(ln(i13)-ln(i11))/(ln(6)-ln(2))。在电位阶跃4的过程中，K4值源自非稳态条件，作为氧化在反向电位阶跃2和3期间积聚的过量可测量物种的结果。衰减常数值基本上远离其它方面无衰减条件或0值。

图3B是比率常数R1和R4(K1和K4的对应值)的比较，通过比率＝i_t＝6秒/i_t＝2秒从图1C的电位阶跃1和4的PPM电流计算出。例如，R1＝i13/i11。通过比较不同阶跃的R常数，衰减常数的相对幅值反映了衰减的性质，无论它们是浅的还是陡的，从而反映了电化学过程的性质。来自电位阶跃1的R1值接近1，即无衰减条件，而来自电位阶跃4的R4值基本上远离1(衰减条件)。反映了与每个初级数据点相邻的传感器信息的这些看似隐含的常数被输入到多变量回归(下文所描述)中，其中为补偿方程选择最具代表性的参数。

图3C是R1、R4比率与图3A和3B的K1、K4值之间的相关性。总之，相关曲线反映了衰减过程的不同数学表示。R1常数和K1常数接近其无衰减极限，而R4常数和K4常数则远离这些极限。曲线的上部部分的R1＝0.3731*K1²+1.0112*K1+0.9894曲线拟合方程表明，当K1值接近零时，R1比率接近1(截距为0.9894)。这就是无衰减条件，并且这不是巧合。R常数和K常数两者均表示从电位阶跃1或平台期简并过程的衰减是浅的，只有有限的电化学反应。

从图3A、3B和3C中的比较中可以看出，电位阶跃4比电位阶跃1基本是更多地参与电化学反应。就响应而言，来自电位阶跃4的电流信号和比率常数比来自电位阶跃1的电流信号和比率常数对分析物浓度更敏感。另外，阶跃4中的信号/比率比阶跃1中的信号/比率提供了更短的初始预热时间。衰减常数对分析物浓度提供步进式响应的事实源于它们响应于分析物浓度的基本电流信号。然而，提取的参数提供了不同维度的传感器响应信息，如电化学过程的衰减。

图3D示出了根据本文所提供的实施例R5(＝i53/i51)比率和阶跃间的比率值y45(＝i43/i51)。相比较而言，R5的范围介于R1值与R4值之间。这表明衰减过程比电位阶跃1中的衰减过程更陡，但比电位阶跃4中的衰减过程更浅。比率y45不是上文所定义的衰减常数，但它仍然表示类似于R4的衰减常数的行为，并且对分析物浓度提供非常强的响应。最后，参数y45提供了跨越返回到氧化还原平台期的两个电位阶跃的过程的相对测量。除了提供对葡萄糖的逐步响应，此参数在所有阳性响应参数中具有最低的截距项或背景值。

图3E示出了R2(＝i23/i21)常数和R3(＝i33/i31)常数。由于负电位切换，图1C的电位阶跃2引起负电流反向。所得负电流切换部分地是由于将氧化还原状态设置为电位E₂下可测量物种的不完全氧化/部分还原。然而，电流衰减仍然为正，这意味着在正或负域中，电位阶跃中的后期电流低于早期电流(绝对值)。R2比率提供了与分析物浓度成反比的强响应，尽管不是线性的。图1C的电位阶跃3进一步将电压降低到不同的氧化-还原比率，其中整体R3比率在响应于分析物浓度时没有被明确定义，即使它们仍然提供正响应。

根据文献，过氧化氢H₂O₂以大约1.5×10^-5至2×10^-5cm² s^-1的有效系数在水中扩散，并且随着膜中的水含量减少，对扩散率的影响相对显著。因此，扩散的限制因素变成了水含量，而当膜中的水含量低时，限制因素变成了聚合物链。在H₂O₂扩散到膜的外部之前，H₂O₂的这种性质使膜成捕集器，而不是作为过量的可测量物种留在附近。

已经测试过氧化氢渗透性的各种可商购获得的聚合物。从由聚合物膜分隔的两个隔室中的H₂O₂的浓度变化获得有效扩散系数。聚氨酯的测得值在5.12×10^-9±8.50×10^-10至2.25×10^-6±1.00×10^-7的范围内，全氟离子交换膜如

117(可从特拉华州威明顿市的科慕公司(The Chemours Company of Wilmington,Delaware)获得)的测得值在1.50×10^-6±7.00×10^-8的范围内，并且聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)的测得值在5.76×10^-7±4.60×10^-8的范围内。

在一些实施例中，PPM循环或序列被设计成花费不超过初级数据循环的时间的一半(例如，3-5分钟)，以允许在记录下一个初级数据点之前，有足够的时间将恒定电压施加到工作电极以恢复稳态条件。在一些实施例中，PPM循环可以是大约1至90秒，或者在常规的180秒初级数据循环中不超过50％。

在一个或多个实施例中，PPM循环可以为约10–40秒，和/或包含介体的氧化还原平台期附近的超过一个调制电位阶跃。在一些实施例中，PPM序列可以是常规初级数据点循环的大约10–20％。例如，当常规初级数据点循环为180秒(3分钟)时，36秒的PPM循环是初级数据点循环的20％。初级数据循环的剩余时间允许稳态条件在恒定施加电压下恢复。对于PPM循环中的电位阶跃，持续时间是暂时性质的，使得由这些电位阶跃产生的可测量物种的边界条件是非稳态的。因此，在一些实施例中，每个电位阶跃可以是大约1–15秒，在其它实施例中约3–10秒，并且在又其它实施例中约4–6秒。

在一些实施例中，探测电位调制可以步进到非扩散限制氧化还原条件的电位区域，或介体的动力学区域中(意味着输出电流取决于所施加的电压，其中所施加的电压越高，从电极产生的输出电流越大)。例如，图1E的E2和E3(图1C的阶跃2和3)是从电极产生非稳态输出电流的介体的动力学区域中的两个电位阶跃。在电位阶跃反转时，恢复相同幅值的所施加电压E2和E1，以探测来自电极的非稳态输出电流。

可以采用伴随非稳态条件的不同实施例。例如，非稳态条件也可以通过一步直接探测到目标电位E2并返回到起始电位E1，随后是第二探测电位阶跃，直接到达具有不同非稳态条件的动力学区域中的不同电位E3，并且然后直接返回到起始电位E1。目的是调制所施加的电位，从而为电极表面处的可测量物种产生稳态条件和非稳态条件的交替，由此来自非稳态的信号可以用于确定分析物浓度。

转换函数和连接函数的使用

考虑到建立体外与体内灵敏度之间的一对一关联的不确定性，本文公开了一种通过将统一的“转换函数”应用于a宽范围传感器响应的数据，随后应用“连接函数”以将葡萄糖误差减少到窄带来建立从体外到体内葡萄糖的连接的方法。统一转换函数计算原始或“初始”葡萄糖值G_原始＝f(信号)，其中“信号”是测得的电流信号(或从一个或多个测得的电流信号得到的参数)，并且“f”可以是线性或非线性函数。当转换函数f是非线性的时，则不应用灵敏度或响应斜率(如下文所描述)。

在其最简单的形式中，统一转换函数可以是测得的电流信号与从体外测试数据获得的参考葡萄糖水平之间的线性关系。例如，统一转换函数可以是葡萄糖信号(例如，Iw-Ib、R1、R4、y45或另一个PPM电流信号或参数)、斜率与参考葡萄糖G_ref之间的线性关系：

信号＝斜率*G_ref

使得

G_ref＝信号/斜率

其中斜率表示复合斜率(斜率_复合)，也被称为统一复合斜率。然后，上述关系可以用于计算CGM期间的初始或原始葡萄糖G_原始：

G_原始＝信号/斜率_复合

PPM电流信号参数如R1、R4和y45可能对干扰效应不太敏感，并表现出较低的预热敏感性。为此，在本文所提供的一些实施例中，统一复合斜率可以从PPM电流信号参数如R1、R4和y45或另一个合适的PPM电流信号参数确定。在一些实施例中，可以采用非线性转换函数，如多项式，而不是采用线性转换函数(例如，为了更好地拟合传感器的变化响应)。例如，R1、R4和y45与参考葡萄糖G_ref的多项式拟合可以用作连接函数，用于根据R1、R4或y45确定初始或原始葡萄糖值。下文是R1、R4和y45的示例方程：

对于R1：G_原始＝4351.9*(R1)²-4134.4*(R1)+1031.9

对于R4：G_原始＝5068*(R4)²-2213.3*(R4)+290.05

对于y45：G_原始＝6266.8*(y45)²-1325.2*(y45)+117.49

可以使用其它关系。应注意，可以使用初级数据(i10)的Iw–Ib的等效形式。然而，由于R1、R4和y45对来自其它干扰物质的干扰影响相对无关，所以没有使用背景减除。在一些实施例中，可以使用多个转换函数。

如果将连接函数应用于单独误差(偏差％＝100％*ΔG/G＝100％*(G_原始–G_ref)/G_ref)以获得葡萄糖的窄带，单次转换使体外到体内的连接变得简单，无需校准。此连接函数是根据基于ΔG/G_原始值的PPM参数得出的。通过此类缩小来自初始或原始葡萄糖G_原始的误差带的方式，连接函数被称为在没有校准的情况下建立从体外到体内的连接，这意指适应传感器对窄误差带的所有响应。

当连接函数在没有校准的情况下将预测的体内葡萄糖值提供给窄误差带时，所述连接函数被称为从体外葡萄糖到体内葡萄糖的宽范围连接。在此上下文中，并不寻求建立体外灵敏度和体内灵敏度的一对一对应关系。相反，只要传感器对葡萄糖具有响应性，连接函数就将在灵敏度范围内提供来自传感器的葡萄糖值。响应可以是线性的或非线性的。

利用来自PPM电流的关于CGM传感器的丰富信息，此函数从PPM电流和相关参数导出。当周期性循环中的每个响应数据点通过复合转换函数转换为葡萄糖值G_原始时，存在与其相关联的误差或偏差％ΔG/G_原始＝(G_原始–G_ref)/G_ref。通过设置G_连接＝G_ref，则G_连接＝G_原始/(1+ΔG/G_原始)＝G_原始/(1+连接函数)，其中连接函数＝ΔG/G_原始＝f(PPM参数)。用于导出连接函数的一种方式是通过将相对误差ΔG/G_原始设置为多变量回归的目标和来自PPM参数的输入参数进行的。

总之，在一些实施例中，R1、R4或y45 PPM参数可以用作转换函数的一部分，以将原始电流信号信息转换为原始或初始葡萄糖值G_原始。一旦知道了G_原始，然后就可以采用连接函数来计算补偿的或最终的葡萄糖信号或浓度G_comp。例如，可以使用SS信号(i10)和NSS信号(PPM信号)作为输入参数，使用相对误差ΔG/G_原始作为多变量回归的目标，从体外数据中导出连接函数。针对参数R4，下文提供了示例连接函数CF。应当理解，可以使用其它数量和/或类型的术语。

CF＝30.02672+3.593884*ni23-11.74152*R3-0.915224*z54+0.026557*GR41-0.061011*GR43+0.17876*Gy43+0.355556*R62R54-1.910667*R54R42-0.367626*R54R43 -0.010501*GR43R31-4.92585*z61z63-48.9909*z63z32-22.97277*z64z42-2.566353*z64z43+69.93413*z65z52 -75.5636*z65z32-16.28583*z52z32...+0.017588*Gy51y42+0.020281*Gy51y32-1.92665*R62z51-0.348193*R62z53-0.901927*R62z31+75.69296*R64z52-222.675*R65z52-29.05662*R65z53-142.145*R65z32+15.47396*R51z53+74.8836*R51z32+23.1061*R42z32+0.0018396*GR52z41+0.100615*GR31z32-8.89841*R61y52+1.873765*R61y42+2.459974*R61y43...+4.911592*z41y31-1.04261*z31y32-0.014889*Gz61y42+0.007133*Gz63y65+0.019989*Gz64y51+0.004536*Gz64y43

-0.01605*Gz65y54+0.00011*Gz52y32+0.004775*Gz53y54-0.531827*d32-0.026387*Gd11-0.010296*Gd21+0.003426*Gd32-6.350168*d21d31+8.39652*d22d31-0.0329025*Gd11d31-0.039527*av1-2.342127*av1i10+0.550159*av3i10-4.87669*av14-0.139865*av16+14.59835*av25-9.31e-5*Gav3-0.000143*Gav4+0.001157*Gav16-0.022394*Gav25-0.000888*Gav26-0.928135*R30+2.307865*R50-4.501269*z60-7.491846*w65w51-3.56458*w65w53+7.147535*w43w32...

例如，连接函数CF的输入参数可以是以下类型。

探测电流：探测电位调制电流i11、i12、i13、...、i61、i62、i63，其中ixy格式的第一个数字(x)表示电位阶跃，而第二个数字(y)表示在施加电位阶跃之后进行的电流测量(例如，第一、第二或第三测量)。

R参数：这些比率通过在一个电位阶跃内，结束PPM电流除以第一PPM电流来计算。例如，R1＝i13/i11，R2＝i23/i21，R3＝i33/i31，R4＝i43/i41，R5＝i53/i51，并且R6＝i63/i61。

X型参数：这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的结束PPM电流除以前一个电位阶跃的结束PPM电流给出。例如，参数x61由i63/i13确定，其中i63是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的结束PPM电流，而i13是阶跃1的结束PPM电流。另外地，x61＝i63/i13，x62＝i63/i23，x63＝i63/i33，x64＝i63/i43，x65＝i63/i53，x51＝i53/i13，x52＝i53/i23，x53＝i53/i33，x54＝i53/i43，x41＝i43/i13，x42＝i43/i23，x43＝i43/i33，x31＝i33/i13，x32＝i33/i23，并且x21＝i23/i13。

Y型参数：这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的结束PPM电流除以前一个电位阶跃的第一PPM电流给出。例如，参数y61由i63/i11确定，其中i63是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的结束PPM电流，而i11是阶跃1的第一PPM电流。另外地，y61＝i63/i11，y62＝i63/i21，y63＝i63/i31，y64＝i63/i41，y65＝i63/i51，y51＝i53/i11，y52＝i53/i21，y53＝i53/i31，y54＝i53/i41，y41＝i43/i11，y42＝i43/i21，y43＝i43/i31，y31＝i33/i11，y32＝i33/i21，并且y21＝i23/i11。

Z型参数：这种类型参数的一般格式由后一个电位阶跃的第一PPM电流除以前一个电位阶跃的结束PPM电流给出。例如，参数z61由i61/i13确定，其中i61是每个阶跃的所记录的三个电流中的阶跃6的第一PPM电流，而i13是阶跃1的结束PPM电流。另外地，z61＝i61/i13，z62＝i61/i23，z63＝i61/i33，z64＝i61/i43，z65＝i61/i53，z51＝i51/i13，z52＝i51/i23，z53＝i51/i33，z54＝i51/i43，z41＝i41/i13，z42＝i41/i23，z43＝i41/i33，z31＝i31/i13，z32＝i31/i23，并且z21＝i21/i13。

附加项包含归一化电流：ni11＝i11/i10，ni12＝i12/i10...；相对差：d11＝(i11–i12)/i10，d12＝(i12–i13)/i10...；每个PPM电位阶跃的平均电流：av1＝(i11+i12+i13)/3，av2＝(i21+i22+i23)/3,...；以及平均电流比率av12＝av1/av2，av23＝av2/av3...其它杂项术语包含GR1＝G_原始*R1，Gz61＝G_原始*z61，Gy52＝G_原始*y52...，R63R51＝R63/R51，R64R43＝R64/R43...，z64z42＝z64/z42，z65z43＝z65/z43...，d11d31＝d11/d31，d12d32＝d12/d32...，Gz61y52＝G*z61/y52...等。

也可以使用其它类型的参数，如PPM电流差或携带等效或类似信息的相对差或中等PPM电流的比率。

因此，提取的参数R1、R4和y45可以用于指示原始葡萄糖分析物浓度，并且连接函数可以与原始葡萄糖分析物浓度一起使用，以将体外葡萄糖连接到体内葡萄糖。图6的表600中总结了转换函数到G_原始和连接函数到G_comp的补偿结果。结果示出了R1、R4和y45可以用作分析物指示信号，并且能够通过连接函数将宽范围的响应收敛到窄葡萄糖值带。

图4A展示了根据本文所提供的实施例的示例CGM装置400的高级框图。尽管未在图4A中示出，但是应当理解，各种电子组件和/或电路被配置成耦接到电源，如但不限于电池。CGM装置400包含偏置电路402，所述偏置电路可以被配置成耦接到CGM传感器404。偏置电路402可以被配置成通过CGM传感器404向含分析物的流体施加偏置电压，如连续DC偏置。在此示例实施例中，含分析物的流体可以是人间质液，并且偏压可以施加到CGM传感器404的一个或多个电极405(例如，工作电极、背景电极等)。

偏置电路402还可以被配置成向CGM传感器404施加如图1C所示的PPM序列或另一个PPM序列。例如，PPM序列可以最初和/或在中间时间段施加，或者施加于每个初级数据点。例如，可以在测量初级数据点之前、之后或之前和之后施加PPM序列。

在一些实施例中，CGM传感器404可以包含两个电极，并且偏置电压和探测电位调制(PPM)可以跨这对电极施加。在此类情况下，可以测量通过CGM传感器404的电流。在其它实施例中，CGM传感器404可以包含三个电极，如工作电极、对电极和参考电极。在此类情况下，例如，可以在工作电极与参考电极之间施加偏置电压和PPM，并且可以测量通过工作电极的电流。CGM传感器404包含在还原-氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学品，所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器404的时间依赖性阻抗。示例化学品包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。在一些实施例中，可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。

例如，由偏置电路402生成和/或施加的连续偏置电压相对于参考电极可以在约0.1至1伏特的范围内。可以使用其它偏置电压。先前描述了示例PPM值。

响应于PPM和恒定偏置电压，在含分析物的流体中通过CGM传感器404的PPM电流和非PPM(NPPM)电流可以从CGM传感器404传送到电流测量(I_测量)电路406(也被称为电流感测电路系统)。电流测量电路406可以被配置成感测和/或记录电流测量信号，所述电流测量信号具有指示从CGM传感器404传送的电流量值的量值(例如，使用合适的电流-电压转换器(CVC))。在一些实施例中，电流测量电路406可以包含具有已知标称值和已知标称精度(例如，在一些实施例中，0.1％至5％，或者甚至小于0.1％)的电阻器，从CGM传感器404传送的电流通过所述电阻器。跨电流测量电路406的电阻器产生的电压表示电流的量值并且可以被称为电流测量信号。

在一些实施例中，采样电路408可以耦接到电流测量电路406，并且可以被配置成对电流测量信号进行采样。采样电路408可以产生代表电流测量信号的数字化时域采样数据(例如，数字化葡萄糖信号)。例如，采样电路408可以是任何合适的A/D转换器电路，其被配置成接收作为模拟信号的电流测量信号，并将其转换为具有期望位数的数字信号作为输出。在一些实施例中，由采样电路408输出的位数可以是十六，但是在其它实施例中可以使用更多或更少的位数。在一些实施例中，采样电路408可以以在约每秒10个样品至每秒1000个样品的范围内的采样速率对电流测量信号进行采样。可以使用更快或更慢的采样速率。例如，可以使用如约10kHz至100kHz的采样率，并对其进行下采样，以进一步降低信噪比。可以采用任何合适的采样电路系统。

仍然参考图4A，处理器410可以耦接到采样电路408，并且耦接到存储器412。在一些实施例中，处理器410和采样电路408被配置成通过有线通路(例如，通过串行或并行连接)彼此直接通信。在其它实施例中，处理器410和采样电路408的耦接可以通过存储器412来实现。在此实施例中，采样电路408将数字数据写入到存储器412，并且处理器410从存储器412读取所述数字数据。

存储器412可以在其中存储有一个或多个预测方程414，用于基于初级数据点(NPPM电流)和PPM电流(来自电流测量电路406和/或采样电路408)来确定葡萄糖值。在一些情况下，预测方程可以包含转换函数和/或连接函数。例如，在一些实施例中，两个或更多个预测方程可以存储在存储器412中，每个方程用于CGM收集的数据的不同区段(时间段)。在一些实施例中，存储器412可以包含预测方程，所述预测方程基于通过向参考传感器施加恒定电压电位而生成的初级电流信号，以及通过在初级电流信号测量之间施加PPM序列而生成的多个PPM电流信号。

存储器412也可以在其中存储有多个指令。在各个实施例中，处理器410可以是计算资源，如但不限于微处理器、微控制器、嵌入式微控制器、数字信号处理器(DSP)、被配置成作为微控制器执行的现场可编程门阵列(FPGA)等。

在一些实施例中，存储在存储器412中的多个指令可以包含当由处理器410执行时使处理器410进行以下操作的指令：(a)使CGM装置400(通过偏置电路402、CGM传感器404、电流测量电路406和/或采样电路408)测量来自间质液的电流信号(例如，初级电流信号和PPM电流信号)；(b)将电流信号存储在存储器412中；(c)计算预测方程参数，如来自PPM序列内的不同电压阶跃或其它电压变化的电流的比率(和/或其它关系)；(d)采用计算出的预测方程参数，以使用预测方程来计算葡萄糖值(例如，浓度)；和/或(e)将葡萄糖值传送到用户。

存储器412可以是任何合适类型的存储器，如但不限于易失性存储器和/或非易失性存储器中的一个或多个。易失性存储器可以包含但不限于静态随机存取存储器(SRAM)或动态随机存取存储器(DRAM)。非易失性存储器可以包含但不限于电可编程只读存储器(EPROM)、电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)、闪速存储器(例如，或非配置或与非配置中的任一种中、和/或堆叠或平面布置中和/或单级胞元(SLC)、多级胞元(MLC)或组合SLC/MLC布置中的一种类型的EEPROM)、电阻性存储器、丝状存储器、金属氧化物存储器、相变存储器(例如，硫族化物存储器)或磁性存储器。例如，存储器412可以包装为单个芯片或多个芯片。在一些实施例中，存储器412可以与一个或多个其它电路一起嵌入在集成电路如例如专用集成电路(ASIC)中。

如上所述，存储器412可以具有存储在其中的多个指令，所述多个指令当由处理器410执行时使处理器410执行由所存储的多个指令中的一个或多个指令所指定的各种动作。存储器412可以进一步具有为一个或多个“便笺(scratchpad)”存储区域保留的各部分，所述部分可以由处理器410响应于多个指令中的一个或多个指令的执行来使用以进行读操作或写操作。

在图4A的实施例中，偏置电路402、CGM传感器404、电流测量电路406、采样电路408、处理器410和包含预测方程414的存储器412可以安置在CGM装置400的可穿戴传感器部分416内。在一些实施例中，可穿戴传感器部分416可以包含显示器417，所述显示器用于(例如，在不使用外部设备的情况下)显示如葡萄糖浓度信息等信息。显示器417可以是任何合适类型的人类可感知的显示器，如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。

仍然参考图4A，CGM装置400可以进一步包含便携式用户装置部分418。处理器420和显示器422可以安置在便携式用户装置部分418内。显示器422可以耦接到处理器420。处理器420可以控制由显示器422显示的文本或图像。可穿戴传感器部分416和便携式用户装置部分418可以通信地耦接。在一些实施例中，例如，可穿戴传感器部分416和便携式用户装置部分418的通信耦接可以经由通过发射器电路系统和/或接收器电路系统，如可穿戴传感器部分416中的发射/接收电路TxRx 424a和便携式用户装置418中的发射/接收电路TxRx424b的无线通信进行。此类无线通信可以通过任何合适的方式，包含但不限于基于标准的通信协议，如

通信协议进行。在各个实施例中，可穿戴传感器部分416与便携式用户装置部分418之间的无线通信可以可替代地通过近场通信(NFC)、射频(RF)通信、红外(IR)通信或光通信进行。在一些实施例中，可穿戴传感器部分416和便携式用户装置部分418可以通过一根或多根导线连接。

显示器422可以是任何合适类型的人类可感知的显示器，如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。

现在参考图4B，示出了示例CGM装置450，所述装置类似于图4A所展示的实施例，但是具有不同的组件划分。在CGM装置450中，可穿戴传感器部分416包含耦接到CGM传感器404的偏置电路402，以及耦接到CGM传感器404的电流测量电路406。CGM装置450的便携式用户装置部分418包含耦接到处理器420的采样电路408，以及耦接到处理器420的显示器422。处理器420进一步耦接到存储器412，所述存储器可以包含存储在其中的预测方程414。在一些实施例中，CGM装置450中的处理器420也可以执行例如由图4A的CGM装置400的处理器410执行的先前描述的功能。CGM装置450的可穿戴传感器部分416可以比图4A的CGM装置400更小和更轻，并且因此侵入性更小，因为采样电路408、处理器410、存储器412等不包含在其中。可以采用其它组件配置。例如，作为图4B的CGM装置450的变型，采样电路408可以保留在可穿戴传感器部分416上(使得便携式用户装置418从可穿戴传感器部分416接收数字化葡萄糖信号)。

图5是根据本文所提供的实施例的示例葡萄糖传感器404的侧面示意图。在一些实施例中，葡萄糖传感器404可以包含工作电极502、参考电极504、对电极506和背景电极508。工作电极可以包含用在还原氧化反应中与含葡萄糖的溶液反应的化学物品涂覆的导电层(所述化学品影响电荷载流子的浓度和CGM传感器404的时间依赖性阻抗)。在一些实施例中，工作电极可以由铂或表面粗糙的铂形成。可以使用其它工作电极材料。用于工作电极502的示例化学催化剂(例如，酶)包含葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。例如，酶组分可以通过交联剂如戊二醛固定到电极表面上。外膜层可以施加到酶层上，以保护包含电极和酶层的整个内部组件。在一些实施例中，可以采用介体如铁氰化物或二茂铁。可以使用其它化学催化剂和/或介体。

在一些实施例中，参考电极504可以由Ag/AgCl形成。对电极506和/或背景电极508可以由如铂、金、钯等合适的导体形成。其它材料可以用于参考电极、对电极和/或背景电极。在一些实施例中，背景电极508可以与工作电极502相同，但是没有化学催化剂和介体。对电极506可以通过隔离层510(例如，聚酰亚胺或另一种合适的材料)与其它电极隔离。

图7展示了根据本文所提供的实施例的在连续葡萄糖监测测量期间确定葡萄糖值的示例方法700。方法700包含，在框702中，提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置(例如，图4A和4B的CGM装置400或450)其中所述传感器包括电极系统和包围所述电极系统的膜系统，并且所述膜系统包括分析物可渗透膜，所述分析物可渗透膜的分析物渗透性具有比膜的外部的分析物溶解度更低的分析物溶解度。

方法700还包含，在框704中，向传感器施加恒定电压电位(例如，图1A中的E₀)。在框706中，方法700包含测量由恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在存储器中。在框708中，方法700包含向传感器施加探测电位调制序列(例如，图1C的PPM序列)。在框710中，方法700包含测量由探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在存储器中。方法700进一步包含：在框712中，基于转换函数和多个测得的探测电位调制电流信号确定初始葡萄糖浓度；在框714中，基于初级电流信号和多个探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及在框716中，基于初始葡萄糖浓度和连接函数值确定最终葡萄糖浓度。最终葡萄糖浓度可以被传送到用户(例如，通过图4A或4B的显示器417或422)。

应注意，一些实施例或其部分可以作为计算机程序产品或软件来提供，所述计算机程序产品或软件可以包含使其上存储有非暂时性指令的机器可读介质，所述机器可读介质可以用于对计算机系统、控制器或其它电子装置进行编程，以执行根据一个或多个实施例的过程。

虽然本公开容易受到各种修改和替代性形式的限制，但是其具体方法和设备已经在附图中通过实例的方式示出，并且在本文中被详细描述。然而，应当理解的是，本文所公开的特定方法和设备并不旨在限制本公开或权利要求。

Claims

1.一种生物传感器系统，其被配置成建立稳态条件并且在所述稳态条件与非稳态条件之间交替以确定分析物浓度，所述生物传感器系统包括：

电极系统，所述电极系统具有至少一个工作电极和一个对电极，其中所述工作电极用分析物催化层覆盖以在所述工作电极处和附近将分析物转化成可测量物种；

膜系统，所述膜系统涵盖所述电极系统并且包括分析物可渗透膜，其中：

所述分析物可渗透膜具有分析物渗透性，所述分析物可渗透膜的分析物溶解度低于所述膜的外部的分析物溶解度，并且

所述膜被配置成将可测量物种截留在所述膜内，使得在电极表面附近建立由所述分析物产生的所述可测量物种的稳态；

偏置电路，所述偏置电路被配置成向所述工作电极施加探测电位调制序列，以使稳态条件和非稳态条件在所述电极系统内交替，以便确定分析物浓度；

处理器；以及

存储器，所述存储器耦接到所述处理器；

其中所述存储器包含存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码当由所述处理器执行时使所述处理器：

使用所述工作电极和所述存储器测量并存储初级电流信号；

测量并存储与所述初级电流信号相关联的多个探测电位调制电流信号；

基于转换函数和测得的电流信号确定初始葡萄糖浓度；

基于所述初级电流信号和多个探测电位调制电流信号确定连接函数值；以及

基于所述初始葡萄糖浓度和所述连接函数值确定最终葡萄糖浓度。

2.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中所述分析物可渗透膜的干燥厚度在5um至15um的范围内。

3.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中响应于将所述生物传感器系统的传感器皮下插入到皮肤中，所述分析物可渗透膜的稳定厚度在30um至60um的范围内，所述传感器包括所述电极系统。

4.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中所述分析物催化层的干燥厚度在1um至3um的范围内。

5.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中响应于将所述生物传感器系统的传感器皮下插入到皮肤中，所述分析物催化层与所述分析物可渗透膜的厚度比率为大约1:10，所述传感器包括所述电极系统。

6.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中所述探测电位调制序列的持续时间为初级数据点循环的10％至20％，其中初级数据点包括用于计算分析物浓度值的电流信号的测量结果，所述电流信号的所述测量结果在所述稳态条件期间产生。

7.根据权利要求6所述的生物传感器系统，其中所述初级数据点循环在3分钟至15分钟的范围内。

8.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中所述探测电位调制序列包括大于在所述稳态条件期间施加的恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位和大于所述第三电压电位的第四电压电位。

9.根据权利要求1所述的生物传感器系统，其中所述探测电位调制序列包括大于在所述稳态条件期间施加的恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位、大于所述第三电压电位的第四电压电位和大于所述第四电压电位的第五电压电位。

10.一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖值的方法，所述方法包括：

提供包含传感器、存储器和处理器的CGM装置，所述传感器包括电极系统和涵盖所述电极系统的膜系统，所述膜系统包括分析物可渗透膜，所述分析物可渗透膜具有分析物渗透性，所述分析物可渗透膜的分析物溶解度低于所述膜的外部的分析物溶解度；

向所述传感器施加恒定电压电位；

测量由所述恒定电压电位产生的初级电流信号，并且将测得的初级电流信号存储在所述存储器中；

向所述传感器施加探测电位调制序列；

测量由所述探测电位调制序列产生的探测电位调制电流信号，并且将测得的探测电位调制电流信号存储在所述存储器中；

基于转换函数以及测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度；

11.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括提供具有偏置电路的所述CGM装置，所述偏置电路被配置成向所述工作电极施加探测电位调制序列，以使稳态条件和非稳态条件在所述电极系统内交替，以便确定分析物浓度。

12.根据权利要求10所述的方法，其中所述电极系统具有至少一个工作电极和一个对电极，并且用分析物催化层覆盖以在所述工作电极处和附近将分析物转化成可测量物种。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述分析物可渗透膜被配置成将可测量物种截留在所述膜内，使得在电极表面附近建立由所述分析物产生的所述可测量物种的稳态。

14.根据权利要求10所述的方法，其中所述分析物可渗透膜的干燥厚度在5um至15um的范围内。

15.根据权利要求10所述的方法，其中响应于将所述生物传感器系统的传感器皮下插入到皮肤中，所述分析物可渗透膜的稳定厚度在30um至60um的范围内，所述传感器包括所述电极系统。

16.根据权利要求10所述的方法，其中所述施加探测电位调制序列包括提供大于所述恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位和大于所述第三电压电位的第四电压电位。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述基于转换函数以及测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度包括基于转换函数以及在所述第一电压电位期间测量的测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述基于转换函数以及测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度包括基于转换函数以及在所述第四电压电位期间测量的测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度。

19.根据权利要求10所述的方法，其中所述施加探测电位调制序列包括提供大于所述恒定电压电位的第一电压电位、小于所述恒定电压电位的第二电压电位、小于所述第二电压电位的第三电压电位、大于所述第三电压电位的第四电压电位和大于所述第四电压电位的第五电压电位。

20.根据权利要求19所述的方法，其中所述基于转换函数以及测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度包括基于转换函数以及在所述第四电压电位和所述第五电压电位期间测量的测得的探测电位调制电流信号的比率确定初始葡萄糖浓度。