CN114786578A - 在连续分析物感测期间用于信息收集、误差检测和分析物浓度确定的方法和设备 - Google Patents

在连续分析物感测期间用于信息收集、误差检测和分析物浓度确定的方法和设备 Download PDF

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Abstract

一种连续葡萄糖监测(CGM)装置可包括可穿戴部分，所述可穿戴部分具有被配置为从间质流体产生葡萄糖信号的传感器，处理器，存储器和发射器电路。所述存储器可包括基于兴趣点葡萄糖信号和在所述兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号的预先确定的增益函数。所述存储器还可包括存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置(a)使用所述传感器和所述存储器来测量和存储多个葡萄糖信号；(b)对于当前测量的葡萄糖信号，采用存储在所述存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号和所述预先确定的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及(c)将所述经补偿的葡萄糖值传送给所述CGM装置的用户。提供了许多其他实施方案。

Description

在连续分析物感测期间用于信息收集、误差检测和分析物浓 度确定的方法和设备
相关申请
本申请要求2019年9月10日提交的名称为“METHODS AND APPARATUS FORINFORMATION GATHERING，ERROR DETECTION AND ANALYTE CONCENTRATION DETERMINATIONDURING CONTINUOUS ANALYTE SENSING”的美国临时专利申请No.62/898,507的优先权和权益，该临时专利申请出于所有目的以引用方式并入本文中。
技术领域
本公开整体涉及使用连续分析物感测来确定含分析物流体中的分析物浓度。
背景技术
体内和/或体外样本中的连续分析物感测(诸如连续葡萄糖监测(CGM))已成为常规感测操作，特别是在糖尿病护理中。通过提供实时葡萄糖浓度，可以更及时地应用治疗/临床动作，并且可以更好地控制血糖状况。
在CGM操作期间，生物传感器通常皮下插入，并且在被组织和间质流体(ISF)包围的环境中连续操作。生物传感器可针对参比电极(诸如Ag/AgCl电极)或组合的参比-对电极以恒定电势连续操作。生物传感器还可用两个工作电极来操作，其中一个工作电极专用于通过葡萄糖特异性酶诸如葡萄糖氧化酶来测量兴趣点分析物，诸如葡萄糖。另一个电极专用于测量由干扰物质诸如尿酸、对乙酰氨基酚等产生的本底信号。在该双电极操作方案中，可通过简单的减法或另一种计算方法从兴趣点分析物的主信号中不断地减去干扰信号。
光学传感器还可采用荧光、吸光度、反射率等来用于连续葡萄糖监测。例如，依赖于荧光或荧光淬灭的光学氧传感器已经用于通过测量ISF中的氧浓度来间接测量葡萄糖，该氧浓度与葡萄糖浓度具有反比关系。(参见例如，Stein等人，“Microscale EnzymaticOptical Biosensors using Mass-Transport Limiting Nanofilms.1.Fabrication andCharacterization using Glucose as a Model Analyte，”Anal Chem，AuthorManuscript，2008 www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2518633/)
为了使用分析方法测量样本中分析物的浓度，可以采用参考浓度来确定分析方法的准确度。对于皮下部署并暴露于间质流体的生物传感器，根据定义，葡萄糖信号响应于ISF葡萄糖。然而，直接确定ISF葡萄糖浓度是困难的，因为ISF样本不易用于参考ISF葡萄糖测量。此外，基于血糖状态的相关治疗动作更依赖于通过毛细管系统递送至细胞的毛细管葡萄糖。
众所周知，ISF葡萄糖滞后于毛细管葡萄糖约5至15分钟，这取决于生物体系统是正在禁食还是处于葡萄糖变化阶段。因此，考虑到时间滞后，ISF葡萄糖仅可用作毛细管葡萄糖的指标；并且使用CGM生物传感器提供毛细管葡萄糖的准确预测是一项挑战。另外，由于灵敏度相对于系统校准(原位校准或工厂校准)随时间变化而产生的信号噪声，生物传感器膜上的组织效应以及其他已知因素使得ISF葡萄糖定时分布相对于毛细管葡萄糖的定义较少。
减少ISF葡萄糖滞后并因此增加CGM准确度的一种常规方法是通过过滤。另一种方法是所谓的滞后补偿，其中将估计的葡萄糖值与测量的葡萄糖值进行比较并且用于补偿滞后。然而，因为由于上述因素而存在与ISF葡萄糖的确定相关联的误差，所以过滤方法或滞后补偿方法可能证明为不太有意义的。
期望改进的CGM方法和设备。
发明内容
在一些实施方案中，制造连续葡萄糖监测(CGM)装置的方法包括(1)基于由CGM传感器测量的葡萄糖信号的多个传感器累进参数创建增益函数，每个传感器累进参数基于兴趣点葡萄糖信号以及在兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号；(2)提供CGM装置，该CGM装置包括传感器、存储器和处理器；(3)将增益函数存储在CGM装置的存储器中；(4)将计算机程序代码存储在CGM装置的存储器中，该计算机程序代码在由处理器执行时致使CGM装置(a)使用CGM装置的传感器和存储器来测量和存储多个葡萄糖信号；(b)对于当前测量的葡萄糖信号，基于当前测量的葡萄糖信号和存储在存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；(c)采用多个传感器累进参数和存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及(d)将经补偿的葡萄糖值传送给CGM装置的用户。
在一些实施方案中，连续葡萄糖监测(CGM)装置包括可穿戴部分，该可穿戴部分具有被配置为从间质流体产生葡萄糖信号的传感器；处理器；耦接到处理器的存储器；以及耦接到处理器的发射器电路。存储器包括基于葡萄糖信号的多个传感器累进参数的增益函数，每个传感器累进参数基于兴趣点葡萄糖信号以及在兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号。存储器包括存储在其中的计算机程序代码，该计算机程序代码在由处理器执行时致使CGM装置(a)使用可穿戴部分的传感器和存储器来测量和存储多个葡萄糖信号；(b)对于当前测量的葡萄糖信号，基于当前测量的葡萄糖信号和存储在存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；(c)采用多个传感器累进参数和存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及(d)将经补偿的葡萄糖值传送给CGM装置的用户。
在一些实施方案中，连续葡萄糖监测(CGM)装置包括可穿戴部分，该可穿戴部分具有被配置为从间质流体产生葡萄糖信号的传感器；电流感测电路，该电流感测电路耦接到传感器并且被配置为测量由传感器产生的葡萄糖信号；以及发射器电路，该发射器电路被配置为传输所测量的葡萄糖信号。CGM装置还包括便携式用户装置，该便携式用户装置具有存储器、处理器和接收器电路，该接收器电路被配置为从可穿戴部分接收葡萄糖信号。存储器包括基于葡萄糖信号的多个传感器累进参数的增益函数，每个传感器累进参数基于兴趣点葡萄糖信号以及在兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号。存储器包括存储在其中的计算机程序代码，该计算机程序代码在由处理器执行时致使CGM装置(a)使用可穿戴部分的传感器和便携式用户装置的存储器来获得和存储多个葡萄糖信号；(b)对于当前测量的葡萄糖信号，基于当前测量的葡萄糖信号和存储在存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；(c)采用多个传感器累进参数和存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及(d)将经补偿的葡萄糖值传送给CGM装置的用户。
在一些实施方案中，在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间补偿误差的方法包括(a)提供包括传感器、存储器和处理器的CGM装置，该CGM装置具有存储在存储器中的增益函数，该增益函数基于葡萄糖信号的多个传感器累进参数，每个传感器累进参数基于兴趣点葡萄糖信号以及在兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号；(b)使用传感器和存储器来测量和存储多个葡萄糖信号；(c)对于当前测量的葡萄糖信号，基于当前测量的葡萄糖信号和存储在存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；(c)采用多个传感器累进参数和存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及(d)将经补偿的葡萄糖值传送给CGM装置的用户。
在一些实施方案中，在连续监测测量期间确定分析物浓度的方法包括(a)将生物传感器皮下插入受试者体内，该生物传感器包括对电极、参比电极和工作电极，该工作电极具有被配置为氧化兴趣点分析物的化学组合物；(b)向具有化学组合物的工作电极施加恒定电压以便从工作电极生成连续电流；(c)感测来自工作电极的工作电极电流信号并将其存储到存储器中；(d)收集兴趣点工作电极电流信号和存储在存储器中的在兴趣点工作电极电流信号之前测量的工作电极电流信号的一部分；(e)采用兴趣点工作电极电流信号和从存储器收集的工作电极电流信号的部分来从预先确定的增益函数生成增益函数值；(f)使用从预先确定的增益函数生成的增益函数值来修改系统增益；以及(g)基于经修改的系统增益和兴趣点工作电极电流信号来确定兴趣点工作电极电流信号的分析物浓度。
在一些实施方案中，提供了连续分析物监测(CAM)装置，其包括可穿戴部分，该可穿戴部分具有被配置为皮下插入受试者体内的生物传感器，该生物传感器包括对电极、参比电极和工作电极，该工作电极具有被配置为氧化兴趣点分析物并且从间质流体产生分析物信号的化学组合物；处理器；耦接到处理器的存储器；以及耦接到处理器的发射器电路。存储器包括基于兴趣点分析物信号和在兴趣点分析物信号之前测量的分析物信号的预先确定的增益函数。存储器包括存储在其中的计算机程序代码，该计算机程序代码在由处理器执行时致使CAM装置(a)向具有化学组合物的工作电极施加恒定电压以便从工作电极生成连续电流；(b)感测来自工作电极的工作电极电流信号并将其存储到存储器中；(c)收集兴趣点工作电极电流信号和存储在存储器中的在兴趣点工作电极电流信号之前测量的工作电极电流信号的一部分；(d)采用兴趣点工作电极电流信号和从存储器收集的工作电极电流信号的部分来从增益函数生成增益函数值；(e)使用从预先确定的增益函数生成的增益函数值来修改系统增益；并且(f)基于经修改的系统增益和兴趣点工作电极电流信号来确定兴趣点工作电极电流信号的分析物浓度。
在一些实施方案中，制造连续分析物监测装置的方法包括(a)将分析物传感器与宿主可操作地耦接以在连续分析物监测过程期间使用；(b)在连续分析物监测过程期间连续地记录分析物信号；(c)在连续分析物监测过程期间记录参考分析物浓度；(d)在分析物信号和参考分析物浓度之间建立数据配对；(e)计算针对参考分析物浓度所引用的相对分析物误差；(f)收集传感器累进信息并且通过将兴趣点分析物数据点引用到先前测量的分析物数据点来计算传感器累进参数；(g)通过将针对参考分析物浓度引用的相对分析物误差和针对参考增益引用的相对增益误差中的至少一者设置为统计分析的目标并且将传感器累进参数设置为输入变量来进行统计分析以便获得增益函数；以及(h)将包括所选择的传感器累进参数及其加权系数的增益函数记录为工厂校准分量以存储在连续分析物监测装置中。
通过示出多个示例性实施方案和实现方式，根据本公开的实施方案的其他特征、方面和优点将从以下详细描述、所附权利要求和附图变得更加完全显而易见。根据本公开的各种实施方案还可能能够具有其他和不同的应用，并且可在各个方面修改其若干细节，所有这些都不脱离权利要求的精神和范围。因此，附图和描述在本质上应被认为是说明性的，而不是限制性的。附图不一定按比例绘制。
附图说明
图1A示出了根据本文所述的实施方案将当前数据点引用到在三小时周期内获取的葡萄糖信号的集合中的过去数据点，并且使用所收集的葡萄糖信号来计算诸如比率之类的传感器累进参数。
图1B示出了根据本文所述的实施方案将当前数据点引用到在十二小时周期内获取的葡萄糖信号的集合中的过去数据点，并且使用所收集的葡萄糖信号来计算诸如比率之类的传感器累进参数。
图1C、图1D和图1E分别示出了根据本文提供的实施方案的CGM传感器的工作电极电流Iw、本底电极电流Ib和Iw-Ib电流差的示例性比率的表，该CGM传感器使用在最后数据点(在时间＝1小时处获取)之前长达1小时测量的先验数据点。
图1F示出了根据本文提供的实施方案的在50小时的周期内获取的工作电极电流信号的示例性比率与经过时间的曲线图。
图2示出了根据本文提供的实施方案的用于两个CGM传感器(传感器1和传感器2)的一系列原位校准的示例性归一化增益与时间的曲线图。
图3A示出了根据本文提供的实施方案的如使用BGM(毛细管葡萄糖)和CGM测量的葡萄糖与时间的曲线图。
图3B示出了根据本文提供的实施方案的由多变量回归从临床研究数据集导出的ΔG/G(或Δ增益/增益)与增益函数的曲线图。
图4A、图4B和图4C示出了根据本文所述的实施方案的图2的段的示例性增益函数(图4A-图4C中称为增益函数1、增益函数2和增益函数3)。
图4D、图4E和图4F分别是根据本文所述的实施方案的图4A、图4B和图4C的增益函数的比率和交叉项的定义的列表。
图5A和图5B分别示出了根据本文提供的实施方案的CGM传感器的原始葡萄糖值和经补偿的葡萄糖值的示例性共识误差网格图。
图6A和图6B示出了根据本文提供的实施方案的第一CGM传感器(图6A中的传感器1)和第二CGM传感器(图6B中的传感器2)的BGM葡萄糖值、经补偿CGM葡萄糖值(GComp)和未补偿的CGM葡萄糖值(GRaw)与时间的关系。
图7A示出了根据本文提供的实施方案的示例性CGM装置的高级框图。
图7B示出了根据本文提供的实施方案的另一个示例性CGM装置的高级框图。
图8是根据本文提供的实施方案的示例性葡萄糖传感器的侧面示意图。
图9是根据本文提供的实施方案的制造CGM装置的示例性方法的流程图。
图10是根据本文提供的实施方案的在连续葡萄糖监测测量期间确定葡萄糖浓度的示例性方法的流程图。
图11示出了根据本文提供的实施方案的在连续监测测量期间用皮下插入受试者体内的生物传感器确定分析物浓度的示例性方法。
图12示出了根据本文提供的实施方案的制造连续分析物监测装置的另一示例性方法。
图13是根据本文提供的实施方案的与来自血糖仪的参考值配对的示例性CGM响应电流的曲线图。
图14是根据本文提供的实施方案的在CGM过程期间的示例性参考葡萄糖值与葡萄糖电流的曲线图。
具体实施方式
概述
为了更密切地监测人的葡萄糖水平并检测葡萄糖水平的偏移，已经开发了用于连续葡萄糖监测(CGM)的方法和设备。虽然CGM系统在操作期间“连续地”生成葡萄糖信号，诸如连续电化学和/或光学信号，但所生成的葡萄糖信号的测量通常每几分钟执行一次，而不是真正连续的。具有可植入部分和不可植入部分的CGM系统可在被移除和替换之前佩戴几天。CGM系统可包括插入以便位于皮肤下方的传感器部分，以及粘附到皮肤的外表面(例如，腹部或上臂的后部)的非植入处理部分。与测量血液中葡萄糖浓度的血糖监测(BGM)系统不同，CGM系统测量间质流体中或非直接毛细管血液样本中的葡萄糖浓度。
CGM系统可提供人的葡萄糖水平的频繁测量，而不需要每次这样的测量都伴随有血液样本的抽取，诸如通过手指针刺。CGM系统仍可采用偶尔的手指针刺和BGM系统(诸如Ascensia Diabetes Care AG，Basel Switzerland的Contour NEXT
Figure BDA0003577815380000081
)的使用，以便校准CGM系统。
如前所述，在CGM期间，生物传感器可针对参比电极或组合的参比-对电极以恒定电势连续地操作。在CGM期间没有采用与BGM领域中使用的门控电流分析法等效的方法，因为每个数据点的电势脉冲可能使所得葡萄糖信号不稳定，从而导致差的信号质量。因此，在CGM期间，缺乏可容易地用于通过计算方法来辅助葡萄糖确定的有意义的信息。
在BGM测试领域内，名称为“Gated Amperometry Methods”的美国专利公布No.2013/0256156中描述的门控电流分析法将偏置电压施加到测试条，并且响应于所施加的偏置来测量一组信号/数据点以用于最终分析物确定。在名称为“AnalysisCompensation Including Segmented Signals”的美国专利公布No.2013/0071869中描述的光学传感器和电化学传感器的分段信号处理方法中，单个过程内的数据点一起使用以提供用于端点分析物确定的信息。这些专利公布描述了瞬时过程中的离散测试，其中一个分析物确独立于所有其他分析物确定。因此，来自单个传感器测试的信号/数据点的组仅用于为测试条/盒提供单个葡萄糖测量/分析物确定。每个后续葡萄糖/分析物测量都依赖于新的一组数据点(和新的测试条/盒)。
相比之下，在根据本文所述的实施方案的连续葡萄糖监测过程期间，每个测量的信号/数据点是其自身在数据连续体中用于分析物确定的端点，但也以短期和/或长期关系与其相邻数据点相关。根据本文提供的实施方案，由于CGM的连续性质，先验信号/数据点可包含与随后测量的信号/数据点相关的信息。也就是说，每个数据点可与其相邻的(例如，先前的)数据点，或者甚至在时间上更早地获取的数据点有关。已发现当前(兴趣点)数据点与连续体中许多先前测量的数据点的关系包含传感器误差和/或状态信息(在本文中称为“传感器累进信息”)。在一些实施方案中，先验数据点可成为暗示传感器误差源或传感器状态的信息源。将当前数据点或兴趣点数据点与先前测量的数据点相关的参数在本文中称为传感器累进参数(SPP)。
如本文所述，可以通过将当前分析物信号以比率、差值、相对差值等的形式引用到数据连续体中的先前测量的分析物信号来确定CGM或其他连续分析物监测方法中的传感器累进参数。根据本文所述的一个或多个实施方案，因此提供了用于CGM葡萄糖浓度确定和/或误差补偿的信息收集的方法。在一些实施方案中，该方法可包括采用来自CGM传感器的先前测量的葡萄糖信号与当前兴趣点CGM葡萄糖信号来生成增益函数值。增益函数值可从增益函数(使用SPP)生成并且用于调整增益中的误差，其用于从兴趣点葡萄糖信号确定葡萄糖浓度，以及用于由于ISF葡萄糖滞后引起的误差。在一些实施方案中，如果通过补偿和/或减少来自信号偏差和来自ISF滞后的误差来准确地逐点确定CGM数据连续体中的每一个葡萄糖读数，则相对于参考葡萄糖分布将存在很少的ISF滞后或不存在ISF滞后。
例如，增益函数值可从采用传感器累进参数(SPP)的增益函数确定，该SPP从当前兴趣点葡萄糖信号和先前测量的葡萄糖信号(例如，使用比率、差值等，如下所述)计算。也就是说，增益函数可以是SPP的函数(即，增益函数＝f(SPP))。例如，来自生物传感器(例如，CGM传感器)的工作电极电流信号和/或本底电流信号可以被周期性地采样并存储在存储器中。对于后续的兴趣点葡萄糖信号(例如，工作电极电流信号)，所存储的电流信号可与兴趣点葡萄糖信号一起使用以从增益函数计算增益函数值。增益函数值然后可在兴趣点葡萄糖信号的葡萄糖浓度计算期间使用，以减少兴趣点葡萄糖信号的所计算的葡萄糖浓度的误差(例如，通过使用增益函数值调整系统增益)。
如下文进一步所述，例如，可使用统计技术(诸如多变量回归)来确定增益函数。在一些实施方案中，增益函数由CGM装置制造商预先确定，并存储在CGM装置的存储器中以供在用CGM装置进行葡萄糖监测期间使用。
在一个或多个实施方案中，方法可包括通过获取来自目前数据点的葡萄糖信号与先验数据点的葡萄糖信号的比率来生成一系列传感器累进参数。这些比率以及/或者这些比率和/或其他相关项的组合可以在预先确定的增益函数内采用，该预先确定的增益函数允许对CGM葡萄糖信号中的误差源(诸如随时间推移的增益变化和ISF滞后)的误差补偿。这可增加CGM准确度和/或辅助响应于CGM葡萄糖测量而采取的治疗动作。提供了根据这些和其他实施方案的生物传感器系统。
虽然主要关于在连续葡萄糖监测期间的葡萄糖浓度确定进行描述，但应当理解，本文所述的实施方案可与其他连续分析物监测系统(例如，胆固醇、乳酸盐、尿酸、乙醇或其他分析物监测系统)一起使用。
作为实例，可以开发一个或多个增益函数，其包括选定组的传感器累进参数，诸如基于在不同时间获取的葡萄糖信号的比率、此类比率的组合以及线性组合中的其他交叉项。交叉项可包括例如与其他类型的参数(诸如初始葡萄糖(GRAW)、归一化增益、本底/干扰信号、运动参数、温度值、不同比率等)有关系的SPP的项(例如，比率、差值等)。还可以采用非线性组合。样本增益函数可采取以下形式：
(1)增益函数＝c1*R_t1+c2*R_t2+c3*R_t3+c4*R_t4+…cn*R_tn
其中c1、c2、c3、c4…cn是加权系数，并且R_t1、R_t2、R_t3、R_t4…R_tn是在不同时间获取的葡萄糖数据点的比率(例如，“兴趣点”葡萄糖数据点除以在兴趣点葡萄糖数据点之前测量和/或感测的葡萄糖数据点)、葡萄糖数据点的比率的组合或其他交叉项。因此，增益函数是增益中相对误差和/或葡萄糖中相对误差的表示，并且从以传感器累进参数的形式从当前(兴趣点)葡萄糖信号和先前测量的葡萄糖信号(例如，在一些实施方案中，在当前葡萄糖信号之前几分钟到长达12小时或更长时间测量的葡萄糖信号)收集的信息导出。更具体地，在一些实施方案中，可通过多变量回归或另一种统计分析技术从传感器累进参数导出增益函数，该传感器累进参数的形式为当前葡萄糖信号与过去葡萄糖信号的比率、差值和/或相对差值，以及它们彼此的交叉项和/或其他参数。在一些实施方案中，增益函数可基于并且/或者包括传感器累进参数中的数十个甚至数百个(或更多个)传感器累进参数，诸如比率、差值、相对差值和/或交叉项。下文描述了示例性增益函数和用于确定此类增益函数的方法。
根据本文提供的实施方案，原始或未补偿的葡萄糖信号SignalRaw中的误差可以通过使用传感器累进参数来补偿和/或以其他方式校正，该传感器累进参数将当前数据点引用到增益函数中的过去数据点。例如，在一些实施方案中，经补偿葡萄糖信号GComp可被计算为：
(2)GComp＝SignalRaw*增益*(1/(1+增益函数))
其中增益表示从原位校准确定的(系统)增益，诸如通过将来自血糖仪的校准葡萄糖值(GBGM)除以CGM传感器电流(SignalCGM)，增益＝GBGM/SignalCGM。
在一些实施方案中，一个或多个增益函数可被确定并存储在CGM装置(诸如CGM装置的可穿戴或其他部分)的存储器中，并且用于基于传感器累进参数诸如葡萄糖信号比(和/或其他关系)以及用间质CGM传感器测量的未补偿葡萄糖信号来计算经补偿的葡萄糖值。
用于BGM准确度的常规表达式是在±x％准确度限值内的百分比，例如±20％、±15％或±10％，其表示BGM葡萄糖值相对于参考葡萄糖值的百分比差(100％*[GBGM-GRef]/GRef)，并且确定在样本群体中落入一定准确度限值内的数据点的百分比。准确度限值越小，准确度越高。
对于CGM葡萄糖确定，测量准确度可由平均绝对相对差(MARD)定义：
(3)MARD＝∑[Abs([GCGM-GREF]/GREF)]/n)
其中GCGM是CGM测量的葡萄糖值，GREF是例如由BGM测量的参考葡萄糖值，并且n是数据点的数量。MARD的表达式将样本群体的平均值和标准偏差相对于参考葡萄糖值组合以产生复合MARD值，其中MARD值越小，准确度越高。虽然BGM准确度惯例尚未用于评估一定准确度限值内的误差，但可以估计，根据数据群体中误差的平均值和标准偏差，以±x％准确度限值内的百分比表示的固有准确度为MARD值的约2.5倍。因此，10％MARD值可具有在±25％内的大致数据准确度，或大致25％准确度。相反，具有±10％准确度的BGM系统将被预测为具有4％的MARD值。本文描述的实施方案可允许CGM装置的MARD值减小(例如，在一些实施方案中，约7％-10％或更低)。
根据本文提供的实施方案，将当前(兴趣点)数据点引用到先前测量的数据点的传感器累进参数可由来自当前数据点的信号与先前测量的数据点的信号的比率来表示。这可形成嵌入传感器累进参数中的信息网络，该信息网络被馈送到当前数据点的CGM葡萄糖值的计算中以提高准确度。为了方便起见，由目前或当前数据点和先验数据点形成的比率在本文中有时称为“当前-过去比率”。可针对工作电极电流Iw、本底电流Ib和Iw-Ib，或者针对光学信号诸如荧光、吸光度和/或反射率信号等计算当前-过去比率。
图1A示出了根据本文所述的实施方案将当前数据点引用到在三小时周期内获取的葡萄糖信号的集合中的过去数据点，并且使用所收集的葡萄糖信号来计算诸如比率之类的传感器累进参数。参考图1A，示出了在当前测量的葡萄糖信号数据点之前3小时、2小时、1小时、9分钟、6分钟和3分钟测量的过去葡萄糖信号数据点(分别由R_3hr、R_2hr、R_1hr、R_9min、R_6min和R_3min上方的圆圈表示)。这些过去数据点可用于计算当前数据点的比率(图1A中称为R_3hr、R_2hr、R_1hr、R_9min、R_6min和R_3min)。可计算其他数量的比率并且/或者可使用时间增量。在CGM操作期间，随着CGM感测进展，未来数据点的比率可以类似地计算。可以使用使用甚至“较旧”数据点的比率，诸如提前4小时、8小时或甚至12小时获取的数据点，如图1B中分别由R_4hr、R_8hr和R_12hr指示的。可以使用更长或更短范围的过去数据点。
下文示出了当前-过去的比率的实例，其中Iwt表示工作电极电流在时间t(兴趣点时间)处的当前数据点，并且Iwt-xmin表示在当前数据点之前x分钟测量的工作电极电流在时间t-xmin处的过去数据点。例如，对于基于当前工作电极电流和提前3分钟的工作电极电流的工作电极电流，当前-过去比率R_3min为：
(4)R_3min＝Iwt/Iwt-3min
在该特定情况下，数据点以规则的3分钟间隔获取。较长期比率可基于3分钟的倍数的时间。例如，比当前兴趣点工作电极电流提前6分钟、9分钟、1小时、3小时和12小时的工作电极电流的当前-过去比率分别在下面的等式(5)-(9)中示出。
(5)R_6min＝Iwt/Iwt-6min
(6)R_9min＝Iwt/Iwt-9min
(7)R_1hr＝Iwt/Iwt-1hr
(8)R_3hr＝Iwt/Iwt-3hr
(9)R_12hr＝Iwt/Iwt-12hr
可以使用其他测量间隔。例如，如果数据采集速率基于每5分钟、10分钟或15分钟进行的测量值，那么当前-过去比率可以是5分钟、10分钟或15分钟的倍数。对于本底电流Ib、工作电极与本底电流之间的电流差等，可确定类似的比率，如例如以下表达式(10)-(17)所示：
(10)R_6min＝Ibt/Ibt-6min
(11)R_9min＝Ibt/Ibt-9min
(12)R_1h＝Ibt/Ibt-1hr
(13)R_3h＝Ibt/Ibt-3hr
(14)R_6min＝(Iwt-Ibt)/(Iwt-6min-Ibt-6min)
(15)R_9min＝(Iwt-Ibt)/(Iwt-9min-Ibt-9min)
(16)R_1h＝(Iwt-Ibt)/(Iwt-1hr-Ibt-1hr)
(17)R_3h＝(Iwt-Ibt)/(Iwt-3hr-Ibt-3hr)
包括比率和其他参数的组合、和/或多个比率的组合的交叉项也可如下文进一步描述来确定。因此，对于每个测量的数据点，存在可以使用先验数据点获得的与测量的数据点相关联的参数集。如上所述，对于传感器累进参数，当前或“兴趣点”葡萄糖信号可被引用到早在测量兴趣点葡萄糖信号之前6小时、8小时、10小时或甚至12小时或更长时间测量的过去葡萄糖信号。在一些实施方案中，传感器累进参数可根据当前(兴趣点)葡萄糖信号与先验测量的葡萄糖信号之间的比率、差值或其他关系来计算，其中信号可以是电化学电流，或光学信号诸如荧光、吸光度或反射率。
在一些情况下，在将CGM传感器插入患者体内之后，可以采用预热周期(例如，3小时预热周期或者更短或更长的预热周期)。在此类情况下，可能存在几小时的周期，其中仅可获得在预热周期期间收集的数据点(例如，3小时或预热时间无论多长)。在预热周期之后，随着收集更多数据点，可以基于越来越旧的数据点(例如，4小时、5小时、6小时等)来计算比率或其他传感器累进参数。在一些实施方案中，可使用当前葡萄糖信号和先前长达12小时测量的过去葡萄糖信号来计算传感器累进参数。可以使用其他截止点(例如，长于或短于12小时)。
图1C、图1D和图1E分别示出了根据本文提供的实施方案的CGM传感器的工作电极电流Iw、本底电极电流Ib和Iw-Ib电流差的示例性比率的表100a、100b和110c，该CGM传感器使用在最后数据点(在时间＝1小时处获取)之前长达1小时测量的先验数据点。表100a中的比率的标记(例如，w_3min、w_6min等)指定比率来自工作电极(例如，酶电极)电流Iw。表100b中的比率的标记指定比率来自本底电流Ib，并且表100c中的比率的标记指定比率来自Iw-Ib电流值。对于每一行，通过将最左数据点除以先前测量的数据点来计算比率。例如，将最近的Iw、Ib或Iw-Ib信号(在时间＝1小时处获取)除以先前测量的电流信号(以3分钟间隔延长回到时间＝0小时)。如表100a、100b和100c中可见，可基于先前测量的葡萄糖信号为每个测量的葡萄糖信号开发大量比率。
基于所使用的特定先前测量的信号，不同的传感器累进参数包含用于当前信号的不同信息。例如，图1F示出了在50小时的周期内获取的工作电极电流信号的示例性比率与经过时间的曲线图100d，通过将每个工作电极电流信号除以提前3分钟、30分钟和2小时测量的工作电极电流信号来计算(分别为w_3min、w_30min和w_2hr)。在该图中，在任何时间t处的不同比率具有不同的量值，从而导致传感器累进参数的不同时间分布。如图1F所示，在每个时间点处，存在表示来自先验数据点的不同信息的不同比率，该不同比率可用于增加葡萄糖确定的准确度(如下所述)。
如前所述，在CGM测量期间存在两个主要误差源，即信号误差和ISF葡萄糖滞后。第一误差源(信号误差)可归因于随时间推移的灵敏度变化或甚至校准周期内的灵敏度变化。这在图2中可见，该图示出了根据本文提供的实施方案的用于两个CGM传感器(传感器1和传感器2)的一系列原位校准的示例性CGM归一化增益与时间的曲线图200。具体地，每个平台或水平区域，诸如图2中的平台202，表示通过将使用血糖仪确定的BGM葡萄糖值除以CGM传感器(传感器1或传感器2)的葡萄糖信号(例如，Iw或Iw-Ib)，然后将该增益除以初始增益(称为增益1)而计算的归一化增益。例如，按照下面的等式(18)：
(18)增益＝GRef-cal/Signalcal
其中GRef-cal是来自血糖仪的参考葡萄糖值，并且Signalcal是从CGM传感器测量的原始葡萄糖信号(例如，工作电极电流、工作电极电流减去本底电极电流等)。增益_1是CGM传感器的初始增益：
(19)增益_1＝GRef-cal_1/Signalcal_1
使得归一化增益/增益_1成为：
(20)增益/增益_1＝(GRef-cal/Signalcal)/(GRef-cal_1/Signalcal_1)
增益(也称为系统增益)被定义为类似于电子增益，具有[浓度/信号]的物理维度。因此，如果BGM浓度以[mg/dL]为单位并且传感器电流信号以[nanoAmps或nA]为单位，那么增益的单位是[mg/dL][nA]-1。
图2的增益曲线200中的每个步进增益表示用于将CGM传感器信号转换为葡萄糖浓度的增益，这可通过以下表达式来执行：
(21)GRaw＝增益*Signal
其中GRaw表示初始(未补偿)葡萄糖值，增益是校准确定的增益(GRef-cal/Signalcal)，并且Signal是来自CGM传感器的葡萄糖信号(例如，Iw或Iw-Ib)。
通过提供一系列原位校准，增益集形成图2的增益曲线，其反映传感器灵敏度变化，并且在CGM传感器部署的过程中(例如，通常约1-2周或7-14天)向CGM传感器提供分段校准。然而，原位校准之间的灵敏度的附加变化成为长期监测过程中的误差源。图2的增益曲线特定于所采用的传感器，并且依赖于使用参考葡萄糖值(诸如BGM葡萄糖值)的原位校准(例如，在CGM过程期间周期性地获取)。也就是说，图2的增益曲线基于在CGM过程期间测量的数据点来计算和/或调整。
另一个误差源是明显的ISF(葡萄糖)滞后，其在图3A的示意图中描绘。特别地，图3A示出了如使用BGM(参考葡萄糖分布，曲线302)和CGM(CGM葡萄糖分布，曲线304)测量的葡萄糖与时间的曲线图。当考虑来自参考(BGM)葡萄糖测量的葡萄糖分布和来自CGM传感器的葡萄糖分布时，将两者的葡萄糖分布分开或偏移，使得存在时间滞后，其中ISF(CGM)葡萄糖分布(曲线304)相对于参考(BGM)葡萄糖分布(曲线302)延迟了时间滞后Δt。时间滞后Δt改变，这取决于是在禁食期间还是在葡萄糖变化阶段期间测量葡萄糖。如前所述，减少该时间滞后的常规方法是通过过滤或滞后补偿。然而，尽管这些方法在某种程度上可以起作用，但由于时间滞后的变化性质，时间滞后仍可能存在。
如图3A所示并且根据本文所述的实施方案，如果CGM葡萄糖分布上的葡萄糖浓度ΔG中的每个单独误差减小/消除，那么CGM葡萄糖分布(曲线304)与参考(BGM)葡萄糖分布(曲线302)没有明显的偏移。这种逐点误差补偿允许提高CGM葡萄糖测量的准确度，如下文进一步所述。
根据关系GRaw＝增益*Signal，可以表明葡萄糖的相对变化ΔG/G等于传感器转换增益的相对变化Δ增益/增益，从而保持信号恒定。也就是说：
(22)ΔG/G＝Δ增益/增益＝(增益act-增益cal)/增益cal
＝增益act/增益cal-1
其中增益act是完全说明CGM系统中的误差的实际增益，而增益cal是来自原位校准的增益(例如，来自BGM的手指针刺读数)。增益act可通过增益act＝GBGM/Signalact从研究中一个校准周期内的成对数据点(例如，葡萄糖信号和参考葡萄糖值)确定。相比之下，增益cal可在每次原位校准之后确定(增益cal作为增益cal＝BGMcal/Signalcal获得)。如果不存在误差，则增益act和增益cal可以相同，或者如果存在任何误差，则它们可以不同。同时，葡萄糖的相对变化ΔG/G也等于信号的相对变化，从而保持增益恒定：
(23)ΔSignal/Signal＝(Signalact-Signalideal)/Signalideal
＝Signalact/Signalideal-1
其中Signalact是包含一部分误差的真实世界信号，该误差将导致实际葡萄糖Gact中的误差，而Signalideal是理想(无误差)信号，其使用校准增益增益cal给出无误差葡萄糖测量。在上述的每一者中，将葡萄糖、增益和信号的相对变化引用(经由分母项)到理想值、校准值或真值。从等式(21)可以看出，增益的相对变化将与信号的相对变化相反，从而保持葡萄糖恒定。这也可从等式(22)和(23)中看出，其中等式(22)中的完全增益增益act(说明所有系统误差)存在于分子中，而理想信号Signalideal存在于等式(23)的分母中。这意味着相对信号误差ΔSignal/Signal与相对增益变化Δ增益/增益相等，但方向相反。假定信号的任何变化ΔSignal/Signal可归因于传感器增益的变化Δ增益/增益，但方向相反。因此，增益cal可被调整为增益cal/(1+Δ增益/增益)以说明号误差。因此，最终葡萄糖值Gfinal成为：
(24)Gfinal＝Signal*增益/(1+Δ增益/增益)
其中修改因子1/(1+Δ增益/增益)表示定义即时校准状态的增益的相对变化，但与相对信号变化方向相反。Gfinal在本文中还可称为经补偿的葡萄糖值Gcomp，并且信号可称为原始或未补偿葡萄糖信号SignalRaw。等式(24)然后可被写为GComp＝SignalRaw*增益*(1/(1+增益函数))，其为以上等式(2)。对于具有分析物浓度的非线性关系或逐步计算的转换函数，补偿关系可以表示为：
(25)Gcomp＝Graw/(1+增益函数)，
其中Graw是来自这些其他转换函数的初始葡萄糖确定。
鉴于GFinal＝SignalRaw*增益/(1+Δ增益/增益)的上述关系，目标是找到满足和/或定义增益函数Δ增益/增益的传感器累进参数，诸如比率或其他参数。在一些实施方案中，根据作为从先验数据点收集的信息的当前-过去比率的先前讨论，可以从这些比率及其交叉项导出增益函数。任何单一比率和增益函数Δ增益/增益或相对葡萄糖变化ΔG/G都可能不存在任何显式或明显的相关性。然而，多个比率项及其选择性交叉项可共同提供相对增益变化与增益函数Δ增益/增益之间的必要相关性。例如，在一些实施方案中，可采用多变量回归，其中Δ增益/增益或ΔG/G作为回归目标，并且大量当前-过去比率项和交叉项作为输入参数，从而提供从先验数据点收集的信息。在一些实施方案中，当前-过去比率项和/或交叉项的最多2000个或更多个组合项可用作输入参数。可以采用更少或更多的比率项和/或交叉项，也可以采用当前(兴趣点)数据点和先前数据点之间的其他关系(例如，差值或其他关系)。图3B示出了相对葡萄糖误差ΔG/G与由一组比率及其交叉项定义的增益函数之间的相关性。增益函数是传感器累进参数(SPP)的函数；也就是说，增益函数＝f(SPP)。R2＝64％指示强相关性。较大的R2值指示更强的相关性，并且增益函数将更准确地接近相对增益变化(并且补偿结果将基于增益函数而更好)。
作为实例，使用许多CGM传感器为几十个用户收集167小时的CGM数据。167小时的CGM数据的整个过程分为三部分：(1)3至21小时，(2)12至45小时，(3)40至167小时。这些段在图2的增益曲线中分别由附图标记204a、204b和204c标识。可以使用更少或更多段。参考图2，增益的最大变化在第二段204b内发生。对于第一段204a，可以采用使用在兴趣点信号之前长达3小时(由于3小时的预热时间)获取的先前数据点的比率。例如，在一些实施方案中，在预热周期期间收集的数据可用于计算从3小时开始的当前-过去比率。对于第二段204b，可以采用使用在兴趣点信号之前长达12小时获取的先前数据点的比率，其中重点是增益中相对较大的变化。对于第三段204c，可以采用在兴趣点信号之前长达12小时获取的先前数据点。如上所述，可以使用较旧的先验数据点。
可使用任何合适的数据分析和/或统计软件包来执行多变量回归，以获得每个段204a、204b和204c的增益函数。例如，可采用得自Minitab，LLC，State College，Pennsylvania的Minitab软件或另一种类似的软件包。
使用对各个数据点及其比率参数的多变量回归，可以确定以下示例性增益函数。可以采用其他比率、数据点关系、交叉项和/或增益函数。
图4A、图4B和图4C示出了根据本文所述的实施方案的图2的段204a、204b和204c的示例性增益函数(图4A-图4C中称为增益函数1、增益函数2和增益函数3)。图4D、图4E和图4F分别是根据本文所述的实施方案的增益函数1、增益函数2和增益函数3的传感器累进参数(例如，比率)和交叉项的定义的列表。该信息也在以下附录章节中提供。可以采用其他和/或其他数量的增益函数、传感器累进参数、交叉项、系数值和/或常数。这些增益函数和增益函数项仅仅是代表性的；可以使用其他类型和/或数量的增益函数。
在操作中，增益函数可存储在CGM装置的存储器中，并且用于生成增益函数值，该增益函数值用于基于来自CGM传感器的当前测量的葡萄糖信号(例如，工作电极电流或光学信号)和在当前测量的葡萄糖信号之前长达十二小时或更长时间获取的过去葡萄糖信号来计算经补偿的葡萄糖值。使用此类增益函数可显著减少由增益变化和ISF滞后引起的CGM葡萄糖值的误差。例如，根据本文所述的实施方案，观察到来自CGM传感器的一些未补偿葡萄糖值具有在18％-25％之间的MARD值，而观察到使用增益函数确定的经补偿的葡萄糖值具有7％-10％的MARD值。
图5A和图5B分别示出了根据本文提供的实施方案的CGM传感器的原始葡萄糖值和经补偿的葡萄糖值的示例性共识误差网格图500a和500b。区域A、B、C、D、E的临床意义在下表1中基于Joan L..Parkes等人的“A New Consensus Error Grid to Evaluate theClinical Significance of Inaccuracies in the Measurement of Blood Glucose，”Diabetes Care，第23卷，第8期，第1143-1148页(2000年)来描述。
表1：
Figure BDA0003577815380000211
如图5A和图5B所示，对于具有误差补偿的葡萄糖值，区域A和B中的组合数据大于99％(图5B)，相比之下，对于未补偿葡萄糖值，该组合数据小于98％(图5A)。此外，区域A中葡萄糖值下降显著较大。这种性能改进还可从经补偿CGM葡萄糖值的ISF滞后的有效降低中看到。例如，图6A和图6B示出了根据本文提供的实施方案的第一CGM传感器(图6A中的传感器1)和第二CGM传感器(图6B中的传感器2)的BGM葡萄糖值、经补偿CGM葡萄糖值(GComp)和未补偿的CGM葡萄糖值(GRaw)与时间的关系。通过使用增益函数，与原始葡萄糖值(GRaw)相比，两个CGM传感器的经补偿的葡萄糖值(GComp)看起来基本上没有ISF滞后。
图7A示出了根据本文提供的实施方案的示例性CGM装置700的高级框图。尽管图7A中未示出，但应当理解，各种电子部件和/或电路被配置为耦接到电源，诸如但不限于电池。CGM装置700包括偏置电路702，该偏置电路可被配置为耦接到CGM传感器704。偏置电路702可被配置为通过CGM传感器704将偏置电压(诸如连续DC偏置)施加到含分析物的流体。在该示例性实施方案中，含分析物的流体可以是人间质流体，并且偏置电压可被施加到CGM传感器704的一个或多个电极705(例如，工作电极、本底电极等)。
在一些实施方案中，CGM传感器704可以包括两个电极，并且偏置电压可被施加在该对电极两端。在此类情况下，可以通过CGM传感器704测量电流。在其他实施方案中，CGM传感器704可包括三个电极，诸如工作电极、对电极和参比电极。在此类情况下，偏置电压可被施加在工作电极与参比电极之间，并且电流可例如通过工作电极测量。CGM传感器704包括在还原-氧化反应中与含葡萄糖溶液反应的化学物质，其影响电荷载体的浓度和CGM传感器704的时间相关阻抗。示例性化学物质包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。在一些实施方案中，可以采用介体，诸如铁氰化物或二茂铁。
例如，由偏置电路702生成和/或施加的偏置电压相对于参比电极可在约0.1至1伏的范围内。可以使用其他偏置电压。
响应于偏置电压通过含分析物的流体中的CGM传感器704的电流可从CGM传感器704传送到电流测量(Imeas)电路706(也称为电流感测电路)。电流测量电路706可被配置为感测和/或记录电流测量信号，该电流测量信号具有指示从CGM传感器704(例如，使用合适的电流-电压转换器(CVC))传送的电流的量值的量值。在一些实施方案中，电流测量电路706可包括电阻器，该电阻器具有已知标称值和已知标称精度(例如，在一些实施方案中，0.1％至5％，或甚至小于0.1％)，从CGM传感器704传送的电流通过该电阻器。电流测量电路706的电阻器两端产生的电压表示电流的量值，并且可以称为电流测量信号(或原始葡萄糖信号SignalRaw)。
在一些实施方案中，采样电路708可以耦接到电流测量电路706，并且可被配置为对电流测量信号进行采样，并且可以产生表示电流测量信号(例如，数字化葡萄糖信号)的数字化时域样本数据。例如，采样电路708可以是任何合适的A/D转换器电路，该A/D转换器电路被配置为接收作为模拟信号的电流测量信号，并且将其转换成具有期望的位数的数字信号作为输出。在一些实施方案中，由采样电路708输出的位数可以是十六，但在其他实施方案中可以使用更多或更少的位。在一些实施方案中，采样电路708可以以每秒约10个样本至每秒1000个样本范围内的采样速率对电流测量信号进行采样。可以使用更快或更慢的采样速率。例如，可以使用诸如约10kHz至100kHz的采样速率，并对其进行下采样以进一步降低信噪比。可以采用任何合适的采样电路。
仍参考图7A，处理器710可耦接到采样电路708，并且可进一步耦接到存储器712。在一些实施方案中，处理器710和采样电路708被配置为经由有线路径(例如，经由串行或并行连接)彼此直接通信。在其他实施方案中，处理器710和采样电路708的耦接可借助于存储器712。在该布置中，采样电路708将数字数据写入存储器712，并且处理器710从存储器712读取数字数据。
存储器712可能已经将一个或多个增益函数714存储在其中以用于基于原始葡萄糖信号(来自电流测量电路706和/或采样电路708)确定经补偿的葡萄糖值。例如，在一些实施方案中，三个或更多个增益函数可被存储在存储器712中，每个增益函数与CGM收集的数据的不同段(时间段)一起使用，如先前所述。存储器712还可将多个指令存储在其中。在各种实施方案中，处理器710可以是计算资源，诸如但不限于微处理器、微控制器、嵌入式微控制器、数字信号处理器(DSP)、被配置为作为微控制器执行的现场可编程门阵列(FPGA)等。
在一些实施方案中，存储在存储器712中的多个指令可包括这样的指令，该指令在由处理器710执行时致使处理器710(a)使CGM装置700(经由偏置电路702、CGM传感器704、电流测量电路706和/或采样电路708)测量来自间质流体的葡萄糖信号(例如，电流信号)；(b)将葡萄糖信号存储在存储器712中；(c)计算传感器累进参数，诸如兴趣点葡萄糖信号与早前测量的葡萄糖信号的比率(和/或其他关系)；(d)采用所计算的传感器累进参数和所存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值(例如，浓度)；并且(e)将经补偿的葡萄糖值传送给用户。
存储器712可以是任何合适类型的存储器，诸如但不限于易失性存储器和/或非易失性存储器中的一者或多者。易失性存储器可包括但不限于静态随机存取存储器(SRAM)或动态随机存取存储器(DRAM)。非易失性存储器可包括但不限于电可编程只读存储器(EPROM)，电可擦除可编程只读存储器(EEPROM)，闪速存储器(例如，一种类型的EEPROM，其呈NOR或NAND配置，和/或呈堆叠或平面布置，和/或呈单级单元(SLC)、多级单元(MLC)或组合SLC/MLC布置)，电阻式存储器，丝状存储器，金属氧化物存储器，相变存储器(诸如硫属化物存储器)或磁性存储器。例如，存储器112可被封装为单个芯片或多个芯片。在一些实施方案中，存储器112可以与一个或多个其他电路一起嵌入集成电路中，诸如专用集成电路(ASIC)。
如上所述，存储器712可具有存储在其中的多个指令，该多个指令在由处理器710执行时致使处理器710执行由所存储的多个指令中的一个或多个指令指定的各种动作。存储器712还可具有为一个或多个“便签簿”存储区域保留的部分，该存储区域可用于响应于多个指令中的一个或多个指令的执行而由处理器710进行读取或写入操作。
在图7A的实施方案中，偏置电路702、CGM传感器704、电流测量电路706、采样电路708、处理器710和包括增益函数714的存储器712可被设置在CGM装置700的可穿戴传感器部分716内。在一些实施方案中，可穿戴传感器部分716可包括用于显示诸如葡萄糖浓度信息之类的信息(例如，不使用外部装备)的显示器717。显示器717可以是任何合适类型的人可感知显示器，诸如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。
仍参考图7A，CGM装置700还可包括便携式用户装置部分718。处理器720和显示器722可被设置在便携式用户装置部分718内。显示器722可耦接到处理器720。处理器720可控制由显示器722示出的文本或图像。可穿戴传感器部分716和便携式用户装置部分718可以通信地耦接。在一些实施方案中，可穿戴传感器部分716和便携式用户装置部分718的通信耦接可借助于经由发射器电路和/或接收器电路的无线通信，诸如可穿戴传感器部分716中的发射/接收电路TxRx 724a和便携式用户装置部分718中的发射/接收电路TxRx 724b。这样的无线通信可以通过任何合适的手段，包括但不限于基于标准的通信协议，诸如
Figure BDA0003577815380000251
通信协议。在各种实施方案中，可穿戴传感器部分716与便携式用户装置部分718之间的无线通信可替代地借助于近场通信(NFC)、射频(RF)通信、红外(IR)通信或光学通信。在一些实施方案中，可穿戴传感器部分716和便携式用户装置部分718可由一条或多条导线连接。
显示器722可以是任何合适类型的人可感知显示器，诸如但不限于液晶显示器(LCD)、发光二极管(LED)显示器或有机发光二极管(OLED)显示器。
现在参考图7B，示出了示例性CGM装置750，其类似于图7A中所示的实施方案，但是具有不同的部件划分。在CGM装置750中，可穿戴传感器部分716包括耦接到CGM传感器704的偏置电路702，以及耦接到CGM传感器704的电流测量电路706。CGM装置750的便携式用户装置部分718包括耦接到处理器720的采样电路708，以及耦接到处理器720的显示器722。处理器720进一步耦接到存储器712，该存储器具有存储在其中的增益函数714。在一些实施方案中，CGM装置750中的处理器720还可执行例如由图7A的CGM装置700的处理器710执行的前述功能。CGM装置750的可穿戴传感器部分716可比图7A的CGM装置700更小且更轻，并且因此是微创的，因为采样电路708、处理器710、存储器712等不包括在其中。可采用其他部件配置。例如，作为图7B的CGM装置750的变型，采样电路708可保持在可穿戴传感器部分716上(使得便携式用户装置718从可穿戴传感器部分716接收数字化葡萄糖信号)。
图8是根据本文提供的实施方案的示例性葡萄糖传感器704的侧面示意图。在一些实施方案中，葡萄糖传感器704可包括工作电极802、参比电极804、对电极806和本底电极808。工作电极802可包括涂覆有化学物质的导电层，该化学物在还原-氧化反应中与含葡萄糖溶液反应(其影响电荷载体的浓度和CGM传感器704的时间相关阻抗)。在一些实施方案中，工作电极802可以由铂或表面粗糙化铂形成。可以使用其他工作电极材料。用于工作电极802的示例性化学催化剂(例如，酶)包括葡萄糖氧化酶、葡萄糖脱氢酶等。例如，酶组分可通过诸如戊二醛之类的交联剂固定到电极表面上。外膜层可被施加到酶层上以保护包括电极和酶层的整体内部部件。在一些实施方案中，可以采用介体，诸如铁氰化物或二茂铁。可以采用其他化学催化剂和/或介体。
在一些实施方案中，参比电极804可由Ag/AgCl形成。对电极806和/或本底电极808可由合适的导体(诸如铂、金、钯等)形成。其他材料可用于参比电极、计数器电极和/或本底电极。在一些实施方案中，本底电极808可与工作电极802相同，但不具有化学催化剂和介体。对电极806可通过隔离层810(例如，聚酰亚胺或另一种合适的材料)与其他电极隔离。
图9是根据本文提供的实施方案的制造CGM装置的示例性方法900的流程图。参考图9，在框902中，基于多个传感器累进参数，诸如葡萄糖信号的多个比率(由CGM传感器测量)来创建增益函数。葡萄糖信号可以是电化学电流、光学信号等。每个传感器累进参数(SPP)基于兴趣点葡萄糖信号和在兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号。例如，SPP比率包括兴趣点葡萄糖信号和在兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号的比率。在一些实施方案中，可采用在兴趣点葡萄糖信号之前长达12小时测量的葡萄糖信号。可以使用更短或更长的时间段。在至少一些实施方案中，多变量回归或类似的统计技术可与数百个甚至数千个传感器累进参数诸如比率、差值等和/或其他交叉项一起采用以计算相关SPP(例如，比率、差值等)、交叉项和系数，以在增益函数中采用。可以确定多个增益函数(例如，2、3、4、5等)以供在CGM监测的不同时间段期间使用。例如，一个或多个增益函数可被存储在可穿戴传感器部分716(图7A)或便携式用户装置718(图7B)的存储器712中。
在框904中，增益函数存储在CGM装置的存储器中(例如，以参数名称及其系数的形式)。例如，一个或多个增益函数可被存储在可穿戴传感器部分716(图7A)或便携式用户装置718(图7B)的存储器712中。
在框906中，计算机程序代码存储在CGM装置的存储器中，该计算机程序代码在由处理器执行时致使CGM装置(a)使用CGM装置的传感器测量多个葡萄糖信号；(b)将葡萄糖信号存储在CGM装置的存储器中；(c)对于当前测量的葡萄糖信号，基于当前测量的葡萄糖信号和存储在存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数(诸如比率、差值等)；(d)采用多个传感器累进参数和存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值(例如，浓度)；并且(e)将经补偿的葡萄糖值传送给CGM装置的用户。例如，计算机程序代码可被存储在可穿戴传感器部分716(图7A)或便携式用户装置718(图7B)的存储器712中。CGM传感器704可用于测量葡萄糖信号，该葡萄糖信号可存储在存储器712中。这些所存储的葡萄糖信号可用于计算当前测量的葡萄糖信号的多个比率。所计算的比率然后可与所存储的增益函数一起采用以计算经补偿的葡萄糖值(例如，使用处理器710、处理器720和/或上述等式(2))。一旦计算，便可将经补偿的葡萄糖值传送给用户(例如，经由可穿戴传感器716的显示器717和/或便携式用户装置718的显示器722)。
图10是根据本文提供的实施方案的在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间确定葡萄糖浓度的示例性方法1000的流程图。参考图10，在框1002中，提供了包括传感器、存储器和处理器的CGM装置。CGM装置包括存储在存储器中的一个或多个增益函数。每个增益函数基于葡萄糖信号的多个传感器累进参数，诸如比率，其各自包括兴趣点葡萄糖信号和在兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号的比率。在一些实施方案中，可采用在兴趣点葡萄糖信号之前长达12小时测量的葡萄糖信号。可以使用更短或更长的时间段。例如，一个或多个增益函数可被存储在可穿戴传感器部分716(图7A)或便携式用户装置718(图7B)的存储器712中。葡萄糖信号可以是电化学电流、光学信号等。在本文所述的实施方案中的任一个实施方案中，附加校准信息(诸如原位和/或工厂校准数据)可以存储在CGM或其他分析物监测装置中(例如，存储在装置的存储器诸如存储器712中)，以在葡萄糖和/或其他分析物确定期间使用。
在框1004中，测量多个葡萄糖信号并将其存储在CGM装置的存储器中。例如，可使用合适的插入器来将可穿戴传感器部分716施加到CGM装置700的用户。在插入过程期间，CGM传感器704被插入穿过用户的皮肤并接触间质流体。偏置电路702可将偏置电压(例如，连续DC偏置)施加到CGM传感器704，并且电流测量电路706然后可感测由所施加偏置电压生成的电流信号(例如，工作电极电流，以及在一些实施方案中，本底电极电流)。采样电路708可将所感测的电流信号数字化，并且处理器710(或图7B的实施方案中的处理器720)可将电流信号存储在存储器712中。
在框1006中，基于当前测量的葡萄糖信号和存储在CGM的存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数，诸如多个比率。例如，可针对当前测量的葡萄糖信号(例如，使用图7A或图7B的处理器710或720和存储器712)计算存储在CGM装置的存储器中的增益函数所采用的每个传感器累进参数。
在框1008中，所计算的传感器累进参数和所存储的增益函数用于基于当前测量的葡萄糖信号来计算经补偿的葡萄糖值。如所论述的，所使用的增益函数可取决于测量当前测量的葡萄糖信号的时间段，因为不同增益函数可用于不同的CGM使用周期(例如，3-21小时、12-45小时、40-167小时等)。例如，处理器710(或处理器720)可用于计算在所存储的增益函数中使用的比率和其他交叉项，并且使用等式GComp＝SignalRaw*增益*(1/(1+增益函数)来计算经补偿的葡萄糖值。这可替代地被视为基于增益函数调整系统增益(增益)，然后使用经调整增益函数来计算经补偿的葡萄糖值(例如，浓度)。
在框1010中，将经补偿的葡萄糖值传送给CGM装置的用户。例如，显示器117(图7A)或显示器722(图7B)可显示葡萄糖值。替代地，葡萄糖值可用作趋势线、曲线图或图像的一部分。在一些实施方案中，经补偿的葡萄糖值可能直到将来很晚，和/或直到用户请求显示葡萄糖值才显示。
在一些实施方案中，可以使用根据本文提供的实施方案的连续监测来测量其他分析物。例如，可以使用分析物或其他生物传感器、兴趣点分析物信号、先前测量的分析物信号和一个或多个合适的增益函数来检测胆固醇、乳酸盐、尿酸、乙醇等的浓度。
图11示出了根据本文提供的实施方案的在连续监测测量期间用皮下插入受试者体内的生物传感器确定分析物浓度的示例性方法1100。参考图11，在连续监测测量期间确定分析物浓度的方法1100包括将生物传感器皮下插入受试者体内(框1102)。在一些实施方案中，生物传感器可包括对电极、参比电极和工作电极，该工作电极具有被配置为氧化兴趣点分析物的化学组合物。例如，CGM传感器704或另一个分析物传感器可被插入用户体内。诸如恒定电压之类的偏置电压可被施加到工作电极(框1104)，以便从工作电极产生连续电流。在框1106中，可以感测来自工作电极的工作电极电流信号并将其存储在存储器(例如，CGM装置700或750的存储器712，或另一个连续分析物监测装置的存储器)中。例如，可以周期性地感测(例如，采样)并存储工作电极电流信号。
在框1108中，可收集兴趣点工作电极电流信号和存储在存储器中的在兴趣点工作电极电流信号之前测量的工作电极电流信号的一部分(例如，从存储器读取)。然后，然后可采用兴趣点工作电极电流信号和从存储器收集的工作电极电流信号的部分来从预先确定的增益函数生成增益函数值(框1110)。例如，基于兴趣点工作电极电流信号和从存储器收集的工作电极电流信号的部分的比率和/或差值可以在预先确定的增益函数内采用。
可使用从预先确定的增益函数生成的增益函数值来修改系统增益(框1112)。对于葡萄糖，系统增益可基于使用BGM葡萄糖值的原位校准。可以类似地基于参考分析物浓度和工作电极电流信号来确定其他分析物的系统增益(例如，增益＝ACalb/(Iw)or ACalb/(Iw-Ib)，其中ACalb是参考分析物值)。在框1114中，可基于经修改的系统增益和兴趣点工作电极电流信号来确定兴趣点工作电极电流信号的经补偿分析物浓度(AComp)：
(25)AComp＝SignalRaw*增益*(1/(1+增益函数))，
其中增益*(1/(1+增益函数))表示经修改的系统增益。
示例性分析物包括葡萄糖、胆固醇、乳酸盐、尿酸、乙醇等。在一些实施方案中，本底电流信号可与工作电极信号一起存储在存储器中，并且用于从干扰物质(诸如维生素C、对乙酰氨基酚等)移除信号。
在又一实施方案中，连续分析物监测(CAM)装置可包括可穿戴部分，该可穿戴部分具有被配置为皮下插入受试者体内的生物传感器。生物传感器可包括对电极、参比电极和工作电极，该工作电极具有被配置为氧化兴趣点分析物并且从间质流体产生分析物(例如，葡萄糖)信号的化学组合物。可穿戴部分还可具有处理器、耦接到处理器的存储器和耦接到处理器的发射器电路(例如，如图7A对于CGM装置700所示)。存储器可包括基于兴趣点分析物信号和在兴趣点分析物信号之前测量的分析物信号的预先确定的增益函数。此外，存储器可包括存储在其中的计算机程序代码，该计算机程序代码在由处理器执行时致使CAM装置(a)向具有化学组合物的工作电极施加恒定电压以便从工作电极生成连续电流；(b)感测来自工作电极的工作电极电流信号并将其存储到存储器中；(c)收集兴趣点工作电极电流信号和存储在存储器中的在兴趣点工作电极电流信号之前测量的工作电极电流信号的一部分；(d)采用兴趣点工作电极电流信号和从存储器收集的工作电极电流信号的部分来从增益函数生成增益函数值；(e)使用从预先确定的增益函数生成的增益函数值来修改系统增益；并且(f)基于经修改的系统增益和兴趣点工作电极电流信号来确定兴趣点工作电极电流信号的分析物浓度。例如，在一些实施方案中，可以使用上述等式(25)计算使用经修改的系统增益的分析物浓度。
图12示出了根据本文提供的实施方案的制造连续分析物监测装置的另一示例性方法1200。参考图12，在框1202中，分析物传感器可操作地耦接到宿主。例如，分析物传感器可被插入穿过宿主的皮肤，使得分析物传感器接触间质流体区域。可被检测到的示例性分析物包括葡萄糖、胆固醇、乳酸盐、尿酸、乙醇等。
在框1204中，分析物传感器用于连续地记录分析物信号，诸如以规则采样速率。例如，可以每1、2、3、5、10分钟或以任何其他增量记录(例如，感测、测量、采样和/或存储)分析物信号。在一些实施方案中，分析物信号可以使用多个分析物传感器和多个宿主来收集作为临床研究的一部分。还可以记录参考分析物浓度(例如，在连续分析物监测过程期间周期性地记录)。例如，参考分析物装置(诸如血糖仪)可以用于记录参考分析物浓度。参考分析物浓度可以以任何合适的时间增量(诸如每小时、每天、每隔一天等)记录。
在框1206中，分析物传感器信号与参考分析物浓度配对。例如，在记录参考分析物浓度之后测量的分析物信号可以与记录的参考分析物浓度配对，直到记录另一参考分析物浓度。可以使用其他配对。
图13是根据本文提供的实施方案的与来自血糖仪(例如，Contour Next
Figure BDA0003577815380000321
血糖仪)的参考值配对的示例性CGM响应电流(诸如Iw-Ib)的曲线图1300。如图13所示，Iw-Ib跟踪参考葡萄糖值。在一些实施方案中，在测量新参考葡萄糖值之前3-5分钟测量的葡萄糖信号与新参考葡萄糖值配对，而不是与先前记录的参考葡萄糖值配对。
图14是根据本文提供的实施方案的在CGM过程期间的示例性参考葡萄糖值与葡萄糖电流(诸如Iw-Ib)的曲线图1400。如图14所示，葡萄糖电流信号准确地跟踪参考葡萄糖值，其中R2值为0.83。
在框1208中，计算相对分析物误差ΔA/A。例如，分析物误差可以等同于信号误差ΔSignal/Signal，并且使用上述等式(23)计算。
在框1210中，收集传感器累进信息并且通过在整个数据集中将兴趣点分析物数据点引用到先前测量的分析物数据点来将该传感器累进信息用于计算传感器累进参数。例如，可以通过计算兴趣点分析物信号和在兴趣点分析物信号之前测量的分析物信号之间的比率、差值或其他关系来为每个兴趣点分析物信号计算传感器累进参数。
在框1212中，通过将针对参考分析物浓度引用的相对分析物误差和针对参考增益引用的相对增益误差中的至少一者设置为统计分析的目标并且将传感器累进参数设置为输入变量来进行统计分析以便获得增益函数。在一些实施方案中，统计分析可包括多变量回归。可以使用其他统计分析方法。如上所述，可采用数十个、数百个或数千个传感器累进参数来获得增益函数。
在框1214中，将所获得的增益函数记录为工厂校准分量，以存储在连续分析物监测装置中。增益函数包括所选择的传感器累进参数及其加权系数。如先前参考图2所述，可以为分析物数据集确定多于一个增益函数(例如，2、3、4或更多个)。在一些实施方案中，增益函数可存储在CGM装置中，诸如存储在CGM装置700的存储器712中，或存储在另一连续分析物监测装置中。增益函数可基于电化学信号、光学信号等。
前述描述仅公开示例性实施方案。落入本公开的范围内的对以上公开的设备和方法的修改对于本领域普通技术人员将是显而易见的。
附录
下面列出的增益函数、系数、传感器累进参数和/或交叉项仅仅是实例。可以采用其他增益函数、系数、传感器累进参数和/或交叉项。
增益函数1(3-20小时)
增益函数1＝3.091118+1.471262*w27min-0.984106*w2h-2.665682*b3min-2.254352*b18min+2.314656*b1h-0.0149674*w6mG-0.0227495*w24mG+1.117723*w27mSS1+0.951549*w3hSS1+0.0020214*w3hGSS1+0.536988*w3m2h-0.97541*w9m2h+0.326197*w15m1h+0.699317*w24m2h-0.397502*w27m2h+0.0287526*b3mG-0.01240012*b6mG-0.43543*b3hSS1-0.0025204*b30mGSS1-0.841776*w27mb6mSS1-1.268666*w3hb9mSS1…
增益函数2(12-45小时)
增益函数2＝6.333784+2.7006532*w9min-0.4503101*b1h-0.0004858*w9mGSS1+9.35e-5*w12hGSS1+0.0930561*w3m3h-0.0721993*w3m12h+0.292186*w9m1h-0.2503538*w12m2h-0.231265*w21m2h+0.508004*w24m2h-0.2291636*w30m1h-0.0584004*w30m3h+0.0409812*w30m4h-0.0041765*b6mG+0.0039682*b12hG-0.1346056*b6hSS1+0.0010892*b1hGSS1+0.0009736*b10hGSS1+0.1471952*w8hb4hSS1-0.0364746*w12hb4hSS1…
增益函数3(40-167小时)
增益函数3＝0.979878-0.637773*w9min+0.00013378w2hGSS1+0.0001573*w12hGSS1+0.167157*w3m3h-0.325834*w3m12h+0.3113998w6m12h+0.378304*w12mlh-0.308914*w12m3h-0.0223678w18m10h-0.377033*w27m1h+0.167712*w27m3h-0.390158*b15mSS1+0.356742*b8hSS1-0.0008352*b9mGSS1+0.0008576*b4hGSS1-0.204995*w3mb2h-0.59261*w6mb1h+0.0020452*Gw12hb12h-0.296086*w12hb12mSS1+0.289866*w12hb12hSS1…
增益函数1传感器累进参数和交叉项
在i原位校准点处，增益i＝BGMcal-i/(Iw-Ib)cal-i，其中i＝1，2，.....10等。
S/S1＝增益i/增益1，单独增益i与增益1的比率＝BGMcal-1/(Iw-Ib)cal-1如果增益i＞12，则Graw＝0.85*(1w-Ib)t*增益i；否则如果增益i＞8，则0.9*(Iw-Ib)t*增益i；否则(Iw-Ib)t*增益i
w27min＝(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-27min，在时间t处的Iw-Ib与在时间t-27min处的Iw-Ib的比率
w2h＝(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2小时，在时间t处的Iw-Ib与在时间t-2小时处的Iw-Ib的比率
b3min＝Ibt/Ibt-3min，在时间t处的Ib与在时间t-3min处的Ib的比率
b18min＝Ibt/Ibt-18min
b1h＝Ibt/Ibt-1hr
w6mG＝Graw*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-6min
w24mG＝Graw*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-24min
w27mSS1＝(S/S1)*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-27min
w3hSS1＝(S/S1)*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr
w3hGSS1＝Graw*(S/S1)*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr
w3m2h＝w_3min/w_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr]＝(Iw-Ib)t-2br/(Iw-Ib)t-3min
w9m2h＝w_9min/w_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-9min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr]＝(Iw-Ib)t-2hr/(Iw-Ib)t-9min
w15m1h＝w_15min/w_1h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-15min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-1hr]＝(Iw-Ib)t-1hr/(Iw-Ib)t-15min
w24m2h＝w_24min/w_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-24min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr]＝(Iw-Ib)t-2hr/(Iw-Ib)t-24min
w27m2h＝w_27min/w_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-27min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr]＝(Iw-Ib)t-2hr/(Iw-Ib)t-27min
b3mG＝Graw*Ibt/Ibt-3min
b6mG＝Graw*Ibt/Ibt-6min
b3hSS1＝(S/S1)*Ibt/Ibt-3hr
b30mGSS 1＝Graw*(S/S1)*Ibt/Ibt-30min
w27mb6mSS1＝(S/S1)*w_27min/b_6min＝(S/S1)*[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-27min]/[Ibt/Ibt-6min]
w3hb9mSS1＝(S/S1)*w_3h/b_9min＝(S/S1)*[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr]/[Ibt/Ibt-9min]
增益函数2传感器累进参数和交叉项
在i原位校准点处，增益i＝BGMcal-i/(Iw-Ib)cal-i，其中i＝1，2，.....10等。
S/S1＝增益i/增益1，单独增益i与增益1的比率＝BGMcal-1/(Iw-Ib)cal-1如果增益i＞12，则Graw＝0.85*(Iw-Ib)t*增益i；否则如果增益i＞8，则0.9*(Iw-Ib)t*增益i；否则(Iw-Ib)t*增益i
w9min＝(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-9min，在时间t处的Iw-Ib与在时间t-9min处的Iw-Ib的比率
b1h＝Ibt/Ibt-1hr，在时间t处的Ib与在时间t-1hr处的Ib的比率
w9mGSS1＝Graw*(S/S1)*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-9min
w12hGSS1＝Graw*(S/S1)*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr
w3m3h＝w_3min/w_3h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr]＝(Iw-Ib)t-3hr/(Iw-Ib)t-3min
w3m12h＝w_3min/w_12h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr]＝(Iw-Ib)t-12hr/(Iw-Ib)t-3min
w9m1h＝w_9min/w_1h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-9min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-1hr]＝(Iw-Ib)t-1hr/(Iw-Ib)t-9min
w12m2h＝w_12min/w_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr]＝(Iw-Ib)t-2hr/(Iw-Ib)t-12min
w21m2h＝w_21min/w_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-21min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr]＝(Iw-Ib)t-2hr/(Iw-Ib)t-21min
w24m2h＝w_24min/w_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-24min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr]＝(Iw-Ib)t-2hr/(Iw-Ib)t-24min
w30m1h＝w_30min/w_1h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-30min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-1hr]＝(Iw-Ib)t-1hr/(Iw-Ib)t-30min
w30m3h＝w_30min/w_3h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-30min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr]＝(Iw-Ib)t-3hr/(Iw-Ib)t-30min
w30m4h＝w_30min/w_4h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-30min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-4hr]＝(Iw-Ib)t-4hr/(Iw-Ib)t-30min
b6mG＝Graw*Ibt/Ibt-6min
b12hG＝Graw*Ibt/Ibt-12hr
b6hSS1＝(S/S1)*Ibt/Ibt-6hr
b1hGSS1＝Graw*(S/S1)*Ibt/Ibt-1hr
b10hGSS1＝Graw*(S/S1)*Ibt/Ibt-10hr
w8hb4hSS1＝(S/S1)*w_8h/b_4h＝(S/S1)*[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-8hr]/[Ibt/Ibt-4hr]
w12hb4hSS1＝(S/S1)*w_12h/b_4h＝(S/S1)*[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr]/[Ibt/Ibt-4hr]
增益函数3传感器累进参数和交叉项
在i原位校准点处，增益i＝BGMcal-i/(Iw-Ib)cal-i，其中i＝1，2，.....10等。
S/S1＝增益i/增益1，单独增益i与增益1的比率＝BGMcal-1/(Iw-Ib)cal-1如果增益i＞12，则Graw＝0.85*(Iw-Ib)t*增益i；否则如果增益i>8，则0.9*(Iw-Ib)t*增益i；否则(Iw-Ib)t*增益i
w9min＝(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-9min，在时间t处的Iw-Ib与在时间t-9min处的Iw-Ib的比率
w2hGSS1＝Graw*(S/S1)*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-2hr
w12hGSS1＝Graw*(S/S1)*(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr
w3m3h＝w_3min/w_3h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr]＝(Iw-Ib)t-3hr/(Iw-Ib)t-3min
w3m12h＝w_3min/w_12h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr]＝(Iw-Ib)t-12hr/(Iw-Ib)t-3min
w6m12h＝w_6min/w_12h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-6min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr]＝(Iw-Ib)t-12hr/(Iw-Ib)t-6min
w12m1h＝w_12min/w_1h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-1hr]＝(Iw-Ib)t-1hr/(Iw-Ib)t-12min
w12m3h＝w_12min/w_3h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr]＝(Iw-Ib)t-3hr/(Iw-Ib)t-12min
w18m10h＝w_18min/w_10h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-18min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-10hr]＝(Iw-Ib)t-10hr/(Iw-Ib)t-18min
w27m1h＝w_27min/w_1h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-27min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-1hr]＝(Iw-Ib)t-1hr/(Iw-Ib)t-27min
w27m3h＝w_27min/w_3h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-27min]/[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3hr]＝(Iw-Ib)t-3hr/(Iw-Ib)t-27min
b15mSS1＝(S/S1)*Ibt/Ibt-15min
b8hSS1＝(S/S1)*Ibt/Ibt-8hr
b9mGSS1＝Graw*(S/S1)*Ibt/Ibt-9min
b4hGSS1＝Graw*(S/S1)*Ibt/Ibt-4hr
w3mb2h＝w_3min/b_2h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-3min]/[Ibt/Ibt-2hr]
w6mb1h＝w_6min/b_1h＝[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-6min]/[Ibt/Ibt-1hr]
Gw12hb12h＝Graw*w_12h/b_12h＝Graw*[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr]/[Ibt/Ibt-12hr]
w12hb12mSS1＝(S/S1)*w_12h/b_12min＝(S/S1)*[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr]/[Ibt/Ibt-12min]
w12hb12hSS1＝(S/S1)*w_12h/b_12h＝(S/S1)*[(Iw-Ib)t/(Iw-Ib)t-12hr]/[Ibt/Ibt-12hr]。

Claims (47)

1.一种制造连续葡萄糖监测(CGM)装置的方法，其包括：
基于由CGM传感器测量的葡萄糖信号的多个传感器累进参数创建增益函数，每个传感器累进参数基于兴趣点葡萄糖信号以及在所述兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号；
提供CGM装置，所述CGM装置包括传感器、存储器和处理器；
将所述增益函数存储在所述CGM装置的所述存储器中；
将计算机程序代码存储在所述CGM装置的所述存储器中，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置：
使用所述CGM装置的所述传感器和所述存储器来测量和存储多个葡萄糖信号；
对于当前测量的葡萄糖信号，基于所述当前测量的葡萄糖信号和存储在所述存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；
采用所述多个传感器累进参数和所存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及
将所述经补偿的葡萄糖值传送给所述CGM装置的用户。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述CGM装置包括可穿戴部分，所述可穿戴部分具有所述传感器、发射器电路、所述存储器和所述处理器，其中所述可穿戴部分被配置为计算所述经补偿的葡萄糖值并将所述经补偿的葡萄糖值传送给便携式用户装置。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述CGM装置包括可穿戴部分，所述可穿戴部分具有所述传感器和所述发射器电路，以及便携式用户装置，所述便携式用户装置具有所述存储器、所述处理器和接收器电路，其中所述可穿戴部分被配置为测量葡萄糖信号并将所述葡萄糖信号传送给所述便携式用户装置，并且所述便携式用户装置被配置为根据从所述可穿戴部分接收的葡萄糖信号计算经补偿值。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述CGM装置的所述存储器包括计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置基于来自血糖仪的参考葡萄糖值执行对所测量的葡萄糖的原位校准。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述增益函数采用来自所述原位校准的所述参考葡萄糖值。
6.如权利要求1所述的方法，还包括将多个增益函数存储在所述存储器中，每个增益函数用于所述CGM装置的不同使用时间段。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述CGM装置包括至少三个增益函数。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述增益函数采用所述当前测量的葡萄糖信号和所述先前测量的葡萄糖信号的比率和不同比率的比率中的至少一者。
9.一种连续葡萄糖监测(CGM)装置，其包括：
传感器，所述传感器被配置为从间质流体产生葡萄糖信号；
处理器；以及
存储器，所述存储器耦接到所述处理器；
其中所述存储器包括存储在其中的增益函数，所述增益函数基于葡萄糖信号的多个传感器累进参数，每个传感器累进参数基于兴趣点葡萄糖信号以及在所述兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号；
其中所述存储器包括存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置：
使用所述传感器和所述存储器来测量和存储多个葡萄糖信号；
对于当前测量的葡萄糖信号，基于所述当前测量的葡萄糖信号和存储在所述存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；
采用所述多个传感器累进参数和所存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及
将所述经补偿的葡萄糖值传送给所述CGM装置的用户。
10.如权利要求9所述的CGM装置，其还包括可穿戴部分，所述可穿戴部分包括：
发射器电路；
电流感测电路，所述电流感测电路耦接到所述传感器且被配置为测量由所述传感器产生的葡萄糖信号；以及
采样电路，所述采样电路耦接到所述电流感测电路且被配置为从所测量的葡萄糖信号生成数字化葡萄糖信号。
11.如权利要求10所述的CGM装置，其还包括便携式用户装置，所述便携式用户装置包括接收器电路和显示器，并且其中所述可穿戴部分的所述发射器电路被配置为将经补偿的葡萄糖值传送给所述便携式用户装置的所述接收器电路以供呈现给所述CGM装置的所述用户。
12.如权利要求9所述的CGM装置，其中所述传感器包括2个工作电极。
13.如权利要求9所述的CGM装置，其中所述CGM装置的所述存储器包括计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置基于来自血糖仪的参考葡萄糖值执行对所测量的葡萄糖的原位校准。
14.如权利要求13所述的CGM装置，其中所述增益函数采用来自所述原位校准的所述参考葡萄糖值。
15.如权利要求9所述的CGM装置，其中所述存储器在所述存储器中包括多个增益函数，每个增益函数用于所述CGM装置的不同使用时间段。
16.如权利要求15所述的CGM装置，其中所述CGM装置包括至少三个增益函数。
17.如权利要求9所述的CGM装置，其中所述增益函数采用所述当前测量的葡萄糖信号和所述先前测量的葡萄糖信号的比率和不同比率的比率中的至少一者。
18.如权利要求9所述的CGM装置，其还包括：
可穿戴部分，所述可穿戴部分具有：
所述传感器，所述传感器被配置为从间质流体产生葡萄糖信号；
电流感测电路，所述电流感测电路耦接到所述传感器且被配置为测量由所述传感器产生的所述葡萄糖信号；以及
发射器电路，所述发射器电路被配置为传输所测量的葡萄糖信号；
便携式用户装置，所述便携式用户装置具有所述存储器、所述处理器和所述接收器电路，所述接收器电路被配置为从所述可穿戴部分接收葡萄糖信号；
其中所述存储器包括存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置：
使用所述可穿戴部分的所述传感器和所述便携式用户装置的所述存储器获得和存储多个葡萄糖信号；
对于当前测量的葡萄糖信号，基于所述当前测量的葡萄糖信号和存储在所述存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；
采用所述多个传感器累进参数和所存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及
将所述经补偿的葡萄糖值传送给所述CGM装置的用户。
19.如权利要求9所述的CGM装置，其中所述CGM装置的所述存储器包括计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置基于在所述当前测量的葡萄糖信号之前至少一小时测量的葡萄糖信号来计算至少一个传感器累进参数。
20.如权利要求19所述的CGM装置，其中所述CGM装置的所述存储器包括计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置基于在所述当前测量的葡萄糖信号之前至少6小时测量的葡萄糖信号来计算至少一个传感器累进参数。
21.如权利要求19所述的CGM装置，其中所述CGM装置的所述存储器包括计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CGM装置基于在所述当前测量的葡萄糖信号之前长达12小时测量的葡萄糖信号来计算至少一个传感器累进参数。
22.如权利要求9所述的CGM装置，其中所述增益函数采用所述当前测量的葡萄糖信号和所述先前测量的葡萄糖信号的比率。
23.如权利要求22所述的CGM装置，其中所述增益函数采用所述当前测量的葡萄糖信号和所述先前测量的葡萄糖信号的不同比率的比率。
24.一种在连续葡萄糖监测(CGM)测量期间补偿误差的方法，其包括：
提供包括传感器、存储器和处理器的CGM装置，所述CGM装置具有存储在所述存储器中的增益函数，所述增益函数基于葡萄糖信号的多个传感器累进参数，每个传感器累进参数基于兴趣点葡萄糖信号以及在所述兴趣点葡萄糖信号之前测量的葡萄糖信号；
使用所述传感器和所述存储器来测量和存储多个葡萄糖信号；
对于当前测量的葡萄糖信号，基于所述当前测量的葡萄糖信号和存储在所述存储器中的多个先前测量的葡萄糖信号来计算多个传感器累进参数；
采用所述多个传感器累进参数和所存储的增益函数来计算经补偿的葡萄糖值；以及
将所述经补偿的葡萄糖值传送给所述CGM装置的用户。
25.如权利要求24所述的方法，其中至少一个传感器累进参数基于在所述当前测量的葡萄糖信号之前至少一小时测量的葡萄糖信号。
26.如权利要求24所述的方法，其中至少一个传感器累进参数基于在所述当前测量的葡萄糖信号之前6小时和12小时之间测量的葡萄糖信号。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述增益函数采用所述当前测量的葡萄糖信号和所述先前测量的葡萄糖信号的比率和不同比率的比率中的至少一者。
28.一种在连续监测测量期间确定分析物浓度的方法，其包括：
将生物传感器皮下插入受试者体内，所述生物传感器包括对电极、参比电极和工作电极，所述工作电极具有被配置为氧化兴趣点分析物的化学组合物；
向具有所述化学组合物的所述工作电极施加恒定电压以便从所述工作电极生成连续电流；
感测来自所述工作电极的工作电极电流信号并将其存储到存储器中；
收集兴趣点工作电极电流信号和存储在所述存储器中的在所述兴趣点工作电极电流信号之前测量的所述工作电极电流信号的一部分；
采用所述兴趣点工作电极电流信号和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分来从预先确定的增益函数生成增益函数值；
使用从所述预先确定的增益函数生成的所述增益函数值来修改系统增益；以及
基于所修改的系统增益和所述兴趣点工作电极电流信号来确定所述兴趣点工作电极电流信号的分析物浓度。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述分析物是葡萄糖。
30.如权利要求28所述的方法，其中记录来自所述工作电极的电流信号并将其存储到存储器中包括周期性地记录并存储来自所述工作电极的工作电极电流信号。
31.如权利要求28所述的方法，其中采用所述兴趣点工作电极电流信号和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分来从预先确定的增益函数生成增益函数值包括基于所述兴趣点工作电极电流和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分来确定比率。
32.如权利要求28所述的方法，其中采用所述兴趣点工作电极电流信号和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分来从预先确定的增益函数生成增益函数值包括基于所述兴趣点工作电极电流信号和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分来确定差值。
33.如权利要求28所述的方法，其还包括记录来自所述生物传感器的本底电极的本底电极电流信号并将其存储到所述存储器中。
34.如权利要求33所述的方法，其中采用所述兴趣点工作电极电流信号和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分来从预先确定的增益函数生成增益函数值包括采用所述兴趣点工作电极电流信号和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分以及存储在所述存储器中的所述本底电极电流信号的一部分，从预先确定的增益函数生成增益函数值。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述预先确定的增益函数是使用多变量回归工厂确定的，并且存储在所述存储器中。
36.如权利要求28所述的方法，其中所述增益函数值基于在所述兴趣点工作电极信号之前至少一小时测量的工作电极信号。
37.如权利要求28所述的方法，其中所述增益函数值基于在所述兴趣点工作电极信号之前6小时和12小时之间测量的工作电极信号。
38.如权利要求28所述的方法，其中所述预先确定的增益函数采用兴趣点工作电极信号和先前测量的工作电极信号的比率和不同比率的比率中的至少一者。
39.一种连续分析物监测(CAM)装置，其包括：
可穿戴部分，所述可穿戴部分具有：
生物传感器，所述生物传感器被配置为皮下插入受试者体内，所述生物传感器包括对电极、参比电极和工作电极，所述工作电极具有被配置为氧化兴趣点分析物并且从间质流体产生分析物信号的化学组合物；
处理器；
存储器，所述存储器耦接到所述处理器；以及
发射器电路，所述发射器电路耦接到所述处理器；
其中所述存储器包括基于兴趣点分析物信号和在所述兴趣点分析物信号之前测量的分析物信号的预先确定的增益函数；
其中所述存储器包括存储在其中的计算机程序代码，所述计算机程序代码在由所述处理器执行时致使所述CAM装置：
向具有所述化学组合物的所述工作电极施加恒定电压以便从所述工作电极生成连续电流；
感测来自所述工作电极的工作电极电流信号并将其存储到所述存储器中；
收集兴趣点工作电极电流信号和存储在所述存储器中的在所述兴趣点工作电极电流信号之前测量的所述工作电极电流信号的一部分；
采用所述兴趣点工作电极电流信号和从所述存储器收集的所述工作电极电流信号的所述部分来从所述预先确定的增益函数生成增益函数值；
使用从所述预先确定的增益函数生成的所述增益函数值来修改系统增益；并且
基于所修改的系统增益和所述兴趣点工作电极电流信号来确定所述兴趣点工作电极电流信号的分析物浓度。
40.如权利要求39所述的CAM装置，其中所述预先确定的增益函数是使用多变量回归工厂确定的，并且存储在所述存储器中。
41.如权利要求39所述的CAM装置，其中所述增益函数值基于在所述兴趣点工作电极信号之前至少一小时测量的工作电极信号。
42.如权利要求39所述的CAM装置，其中所述增益函数值基于在所述兴趣点工作电极信号之前6小时和12小时之间测量的工作电极信号。
43.如权利要求39所述的CAM装置，其中所述预先确定的增益函数采用兴趣点工作电极信号和先前测量的工作电极信号的比率和不同比率的比率中的至少一者。
44.一种制造连续分析物监测装置的方法，其包括：
将分析物传感器与宿主可操作地耦接，以在连续分析物监测过程期间使用；
在所述连续分析物监测过程期间连续地记录分析物信号；
在所述连续分析物监测过程期间记录参考分析物浓度；
在分析物信号和参考分析物浓度之间建立数据配对；
计算针对参考分析物浓度引用的相对分析物误差；
收集传感器累进信息并且通过将兴趣点分析物数据点引用到先前测量的分析物数据点来计算传感器累进参数；
通过将针对参考分析物浓度引用的相对分析物误差和针对参考增益引用的相对增益误差中的至少一者设置为统计分析的目标并且将传感器累进参数设置为输入变量来进行所述统计分析以便获得增益函数；以及
将包括所选择的传感器累进参数及其加权系数的所述增益函数记录为工厂校准分量以存储在连续分析物监测装置中。
45.如权利要求44所述的方法，其中至少一个传感器累进参数基于在兴趣点分析物信号之前至少一小时测量的分析物信号。
46.如权利要求44所述的方法，其中至少一个传感器累进参数基于在兴趣点分析物信号之前6小时和12小时之间测量的分析物信号。
47.如权利要求44所述的方法，其中所述增益函数采用兴趣点分析物信号和先前测量的分析物信号的比率和不同比率的比率中的至少一者。
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