CN111479504A - 用于连续葡萄糖监测的方法和系统 - Google Patents
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Abstract
一种用于对免校准葡萄糖传感器进行任选外部校准的方法使用所测量的工作电极电流(Isig)的值和EIS数据来计算最终传感器葡萄糖(SG)值。对电极电压(Vcntr)还可以用作输入。可以预处理原始Isig和Vcntr值，并且可以应用低通滤波、求平均值和/或特征产生。可以使用用于预测SG计算的一个或多个模型来产生SG值。可以采用复杂的冗余以利用两个或更多个不同的或不相同的传感器的不同特性的操作优势，所述特性包含例如与这种传感器的水合、稳定性和耐久性有关的特性。可以使用融合算法、EIS和高级专用集成电路(ASIC)，以一种能够弥合快速启动、传感器寿命与免校准算法准确度之间差距的方式来实现这种冗余葡萄糖传感器、装置和传感器系统的使用。
Description
技术领域
本发明的实施例大体上涉及传感器技术，包含用于感测例如葡萄糖浓度的多种生理参数的传感器和传感器装置。更确切地说，本发明的实施例涉及在免校准系统、装置和方法中的任选校准，以及在葡萄糖传感器、装置和包含闭环胰岛素输注系统的传感器系统中使用复杂冗余，以及用于实施此类冗余葡萄糖传感器、装置和传感器系统的使用的融合算法、电化学阻抗谱(EIS)和专用集成电路(ASIC)。
背景技术
受试者(例如，患者)和医务人员希望监测受试者体内生理状况的读数。说明性地，受试者希望连续地监测受试者体内的血糖水平。目前，患者可以使用例如测试条仪表、连续葡萄糖测量系统(或连续葡萄糖监测器)或医院hemacue等BG测量装置(即，血糖仪)来测量他/她的血糖(BG)。BG测量装置使用各种方法来测量患者的BG水平，例如使用患者的血液样本、与体液接触的传感器、光学传感器、酶传感器或荧光/荧光淬灭传感器。当BG测量装置已产生BG测量值时，所述测量值将显示在BG测量装置上。
输液泵装置和系统在医学领域中是相对众所周知的，其用于向患者输送或分配例如胰岛素等处方药物。在一种形式中，此类装置包括相对紧凑的泵壳体，所述泵壳体适于接收携带处方药物的注射器或贮存器，所述处方药物用于通过输液管和相关联导管或输液器给予患者。可编程控制器可以连续或以周期性间隔操作输液泵，以在延长的时间段内获得受严格控制并且准确的药物输送。此类输液泵用于施用胰岛素和其它药物，其中第4,562,751号；第4,678,408号；第4,685,903号、第5,080,653号；和第5,097,122号美国专利中示出并描述了示例性泵构造，所述美国专利以引用的方式并入本文中。
每个人都有基础的胰岛素需求，在糖尿病个体中，通常可以通过使用输液泵持续或连续地向患者施用基础量的胰岛素来维持这一需求。然而，当在糖尿病个体体内出现另外的葡萄糖(即超出基础水平)时，例如当个体消耗膳食时，必须确定要施用的胰岛素的量和时间以便充分地考虑另外的葡萄糖，同时避免输注过多的胰岛素。通常，施用大剂量的胰岛素以补偿膳食(即膳食大剂量)。糖尿病患者通常基于膳食中的碳水化合物含量来确定他们覆盖(cover)预期膳食可能需要的胰岛素量。
近年来，已开发出多种电化学葡萄糖传感器以用于获得糖尿病患者的血糖水平的指示。此类读数适用于监测和/或调整通常包含向患者定期施用胰岛素的治疗方案。通常，可使用小型且具柔性的电化学传感器在延长的时间段内获得周期性读数。在一种形式中，根据薄膜屏蔽技术来构造柔性的皮下传感器。典型的薄膜传感器在共同转让的第5,390,671号；第5,391,250号；第5,482,473号；和第5,586,553号美国专利中加以描述，所述美国专利以引用的方式并入本文中。
这些电化学传感器已应用于遥测特性监测系统中。如所描述，例如在全部内容以引用方式并入本文中的共同转让的第6,809,653号美国专利(“'653专利”)中，遥测系统包含远程定位的数据接收装置、用于产生指示用户特性的信号的传感器，以及用于处理从传感器接收到的信号并用于将处理后的信号无线传输到远程定位的数据接收装置的发射器装置。数据接收装置可以是特性监测器、向另一装置提供数据的数据接收器、RF编程器、药物输送装置(例如输液泵)等。
当前的连续葡萄糖测量系统包含皮下(或短期)传感器和可植入(或长期)传感器。对于短期传感器和长期传感器中的每一个，患者必须等待一定量的时间才能使连续葡萄糖传感器稳定并提供准确的读数。在许多连续葡萄糖传感器中，受试者必须等待三个小时以使连续葡萄糖传感器稳定，然后再利用任何葡萄糖测量。这给患者带来不便，并且在一些情况下，可能使患者不利用连续葡萄糖测量系统。
此外，当首先将葡萄糖传感器插入患者的皮肤或皮下层中时，葡萄糖传感器并不在稳定状态下工作。表示患者葡萄糖水平的传感器电读数在很大的读数范围内变化。在过去，传感器稳定常常花费几个小时。例如在'653专利中详细描述了用于传感器稳定的技术，其中用于传感器稳定的初始化过程可以缩减为大约一小时。可以施加高电压(例如1.0至1.2伏特)1至2分钟，以使传感器稳定，然后可以在初始化过程的剩余时间(例如58分钟左右)内施加低电压(例如0.5至0.6伏特)。
还需要在利用传感器的电极之前使传感器的电极充分“润湿”或水合。如果传感器的电极未充分水合，那么结果可能是患者生理状况的读数不准确。当前血糖传感器的用户可以被指示不立即给传感器供电。如果太早利用这些传感器，那么此类血糖传感器可能无法以最佳或高效的方式操作。
连续葡萄糖监测(CGM)的许多现有技术主要是辅助性的，这意味着CGM装置(包含例如可植入或皮下传感器)提供的读数在没有参考值的情况下无法用于做出临床决策。参考值又必须使用例如BG仪从手指针刺获得。需要参考值的原因在于可从传感器/感测组件获得的信息量有限。具体地说，感测组件可能仅提供原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和对电压以进行处理。因此，在分析期间，如果原始传感器信号似乎异常(例如，如果信号正在减小)，那么可以区分传感器故障与用户/患者体内的生理变化(即，葡萄糖水平变化)的唯一方法可以是通过手指针刺获取参考葡萄糖值。众所周知，参考手指针刺也用于校准传感器。
本领域已寻找消除或至少最小化校准和评定传感器健康状况所需的手指针刺的次数的方式。然而，鉴于多个传感器故障模式的数量和复杂水平，尚未找到令人满意的解决方案。只开发出了基于对Isig的直接评定或对两个Isig的比较的诊断方法。无论哪种情况，因为Isig跟踪人体中的葡萄糖水平，所以Isig显然并非与分析物无关。因此，Isig本身并不是用于传感器诊断的可靠信息来源，也不是用于传感器继续执行的可靠预测因子。
迄今为止，本领域中存在的另一个限制是缺少传感器电子器件，它不仅可以运行传感器，而且还可以执行实时传感器和电极诊断，并且可以对冗余电极、冗余传感器、互补传感器以及冗余和互补传感器进行诊断，同时管理传感器的电源。可以肯定的是，电极冗余的概念已经存在了一段时间。然而，在过去，使用电极冗余(和/或互补和冗余电极)不仅几乎无法一次获得多于一个读数，而且几乎无法评定冗余电极的相对健康状况、传感器的整体可靠性以及需要校准参考值的频率，如果有的话。
另外，即使已经使用冗余感测电极，数量也通常被限制为两个。同样，这一部分归结于缺少实时运行、评定和管理多个独立工作电极(例如，多达5个或更多)的高级电子器件。然而，另一个原因是以下有限观点：使用冗余电极以便获得“独立”传感器信号，并且为此目的，两个冗余电极是足够的。如所指出，虽然这是利用冗余电极的一种功能，但它并不是唯一的功能。
发明内容
根据本发明的实施例，一种用于对用于测量用户体内的葡萄糖水平的免校准葡萄糖传感器进行任选外部校准的方法，其中所述葡萄糖传感器包含物理传感器电子器件、微控制器和工作电极，所述方法包括：由物理传感器电子器件周期性地测量工作电极的电极电流(Isig)信号；由微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生工作电极的EIS相关数据；基于Isig信号和EIS相关数据以及多个免校准SG预测模型，由微控制器计算SG预测模型中的每一个的相应传感器葡萄糖(SG)值；由微控制器计算每个相应的SG值的SG方差估计值；由微控制器确定外部血糖(BG)值是否可用，并且当可用时，将BG值并入SG值的计算中；由微控制器融合来自多个SG预测模型的相应SG值以获得单个融合的SG值；由微控制器将无迹(unscented)卡尔曼滤波器应用于任何的SG值；以及由微控制器计算待显示给用户的已校准SG值。
根据本发明的其它实施例，一种葡萄糖监测系统包含用于确定在总传感器装置佩戴时间期间用户体内的葡萄糖浓度的葡萄糖传感器装置，其中总传感器装置佩戴时间包含第一时间窗口、后续第二时间窗口和第一时间窗口与第二时间窗口之间的过渡时段，并且葡萄糖传感器装置包括第一葡萄糖传感器和第二葡萄糖传感器，其中第一葡萄糖传感器和第二葡萄糖传感器在水合、稳定性和耐久性中的至少一个方面具有不同特性。葡萄糖传感器装置进一步包括传感器电子器件，其中传感器电子器件包含至少一个物理微处理器，所述物理微处理器被配置成：(a)周期性地从第一葡萄糖传感器接收指示用户体内的葡萄糖浓度水平的相应的第一输出信号；(b)完全基于第一输出信号在所述第一时间窗口期间计算用户体内葡萄糖浓度水平；(c)周期性地从第二葡萄糖传感器接收指示用户体内的葡萄糖浓度水平的相应的第二输出信号；(d)基于第一输出信号和第二输出信号两者在所述过渡时段期间计算葡萄糖浓度水平；以及(e)完全基于第二输出信号在所述第二时间窗口期间计算用户体内的葡萄糖浓度水平。
附图说明
将参照附图对本发明的实施例进行详细描述，其中，相似的数字表示图式中的对应部分。
图1是根据本发明的实施例的皮下传感器插入装置的透视图和传感器电子装置的框图。
图2A示出了具有两侧的衬底，第一侧含有电极配置，并且第二侧含有电子电路系统。
图2B示出了用于感测传感器的输出的电子电路的总体框图。
图3示出了根据本发明的实施例的传感器电子装置和包含多个电极的传感器的框图。
图4示出了根据本发明的实施例的包含传感器和传感器电子装置的本发明的替代实施例。
图5示出了根据本发明的实施例的传感器电极以及施加到传感器电极的电压的电子框图。
图6A示出了根据本发明的实施例的在稳定时间帧期间施加脉冲以减小稳定时间帧的方法。
图6B示出了根据本发明的实施例的使传感器稳定的方法。
图6C示出了根据本发明的实施例的在使传感器稳定时对反馈的利用。
图7示出了根据本发明的实施例的使传感器稳定的效果。
图8A示出了根据本发明的实施例的传感器电子装置和包含电压产生装置的传感器的框图。
图8B示出了用于实施本发明的此实施例的电压产生装置。
图8C示出了根据本发明的实施例的用以产生两个电压值的电压产生装置。
图8D示出了根据本发明的实施例的具有三个电压产生系统的电压产生装置。
图9A示出了根据本发明的实施例的包含用于产生电压脉冲的微控制器的传感器电子装置。
图9B示出了根据本发明的实施例的包含分析模块的传感器电子装置。
图10示出了根据本发明的实施例的包含水合电子器件的传感器系统的框图。
图11示出了本发明的包含用于辅助确定水合时间的机械开关的实施例。
图12示出了根据本发明的实施例的检测水合的方法。
图13A示出了根据本发明的实施例的使传感器水合的方法。
图13B示出了根据本发明的实施例的用于验证传感器的水合的另外方法。
图14A、图14B和图14C示出了根据本发明的实施例的将传感器的水合与使传感器稳定组合的方法。
图15A示出了根据本发明的实施例的对周期性AC信号的施加的系统响应的基于EIS的分析。
图15B示出了用于电化学阻抗谱的已知电路模型。
图16A示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特(Nyquist)图的实例，其中对于从0.1Hz至1000Mhz的选定频谱，向工作电极施加AC电压加上DC电压(DC偏压)。
图16B示出了对于相对较低的频率具有线性拟合并且在相对较高频率下截距逼近实阻抗值的奈奎斯特图的另一实例。
图16C和图16D分别示出了对正弦工作电势的无限和有限葡萄糖传感器响应。
图16E示出了根据本发明的实施例的量值的波特(Bode)图。
图16F示出了根据本发明的实施例的相位的波特图。
图17示出了根据本发明的实施例的随着传感器老化而变化的传感器阻抗奈奎斯特图。
图18示出了根据本发明的实施例的在使传感器稳定和检测传感器寿命方面应用EIS技术的方法。
图19示出了根据本发明的实施例的用于执行EIS程序的时间表。
图20示出了根据本发明的实施例的结合补救措施使用EIS程序来检测和修复传感器的方法。
图21A和图21B示出了根据本发明的实施例的传感器补救措施的实例。
图22示出了正常运行的传感器的奈奎斯特图，其中随着传感器佩戴时间的推移，奈奎斯特斜率逐渐增大，并且截距逐渐减小。
图23A示出了根据本发明的实施例的来自两个冗余工作电极的原始电流信号(Isig)，以及所述电极在1kHz下的相应实阻抗。
图23B示出了图23A的第一工作电极(WE1)的奈奎斯特图。
图23C示出了图23A的第二工作电极(WE2)的奈奎斯特图。
图24示出了根据本发明的实施例的两个冗余工作电极的信号骤降以及所述电极在1kHz下的相应实阻抗的实例。
图25A示出了根据本发明的实施例的正常运行的葡萄糖传感器在相对较高频率下的实阻抗、虚阻抗和相位的基本葡萄糖无关性。
图25B示出了根据本发明的实施例的在相对较低频率下的实阻抗的葡萄糖相关性的变化水平的说明性实例。
图25C示出了根据本发明的实施例的在相对较低频率下的相位的葡萄糖相关性的变化水平的说明性实例。
图26示出了根据本发明的实施例的当葡萄糖传感器由于在传感器插入部位处缺氧而损失灵敏度时，1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗和相对较高频率相位的趋势。
图27示出了根据本发明的实施例的在不同葡萄糖浓度下体外模拟缺氧的Isig和相位。
图28A至图28C示出了根据本发明的实施例的在冗余工作电极WE1和WE2的情况下的由缺氧引起的灵敏度损失以及电极的基于EIS的参数的实例。
图28D示出了针对图28A至图28C的实例的原始Isig中EIS引发的尖峰。
图29示出了根据本发明的实施例的由于闭塞所造成的缺氧而引起的灵敏度损失的实例。
图30A至图30C示出了根据本发明的实施例的由于生物污损(bio-fouling)而引起的灵敏度损失以及冗余工作电极WE1和WE2以及电极的基于EIS的参数的实例。
图30D示出了针对图30A至图30C的实例的原始Isig中EIS引发的尖峰。
图31示出了根据本发明的实施例的用于传感器故障检测的诊断程序。
图32A和图32B示出了根据本发明的实施例的用于传感器故障检测的另一诊断程序。
图33A示出了根据本发明的实施例的涉及基于电流(Isig)的融合算法的顶层流程图。
图33B示出了根据本发明的实施例的涉及基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的顶层流程图。
图34示出了根据本发明的实施例的图33B的基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的细节。
图35示出了根据本发明的实施例的图33A的基于电流(Isig)的融合算法的细节。
图36是根据本发明的实施例的在稳定状态下的传感器的校准的图示。
图37是根据本发明的实施例的在过渡中的传感器的校准的图示。
图38A是根据本发明的用于传感器校准的实施例的基于EIS的动态斜率(以及斜率调整)的图示。
图38B示出了根据本发明的实施例的涉及低启动检测的EIS辅助传感器校准流程图。
图39示出了根据本发明的实施例的对与传感器非常接近的干扰物的体外模拟的传感器电流(Isig)和1kHz阻抗量值。
图40A和图40B分别示出了针对图39所示的模拟的相位和阻抗的波特图。
图40C示出了针对图39所示的模拟的奈奎斯特图。
图41示出了根据本发明的实施例的对干扰物的另一体外模拟。
图42A和图42B示出了根据本发明的实施例的ASIC框图。
图43示出了根据本发明的实施例的具有冗余工作电极的传感器的恒电势仪配置。
图44示出了具有图43所示的恒电势仪配置的传感器的等效AC电极间电路。
图45示出了根据本发明的实施例的葡萄糖传感器的模拟前端IC中的EIS电路系统的一些主要块。
图46A至图46F示出了图45所示的EIS电路系统的信号对于0度相位与0度相位相乘的电流的模拟。
图47A至图47F示出了图45所示的EIS电路系统的信号对于0度相位与90度相位相乘的电流的模拟。
图48示出了根据本发明的实施例的电路模型。
图49A至图49C示出了根据本发明的替代实施例的电路模型的图示。
图50A是根据本发明的实施例的叠加等效电路模拟的奈奎斯特图。
图50B是图50A的高频部分的放大图。
图51示出了根据本发明的实施例的Cdl在箭头A的方向上增大的奈奎斯特图。
图52示出了根据本发明的实施例的α在箭头A的方向上增大的奈奎斯特图。
图53示出了根据本发明的实施例的Rp在箭头A的方向上增大的奈奎斯特图。
图54示出了根据本发明的实施例的韦伯(Warburg)导纳在箭头A的方向上增大的奈奎斯特图。
图55示出了根据本发明的实施例的λ在箭头A的方向上增大的奈奎斯特图。
图56示出了根据本发明的实施例的膜电容对奈奎斯特图的影响。
图57示出了根据本发明的实施例的膜电阻在箭头A的方向上增大的奈奎斯特图。
图58示出了根据本发明的实施例的Rsol在箭头A的方向上增大的奈奎斯特图。
图59A至图59C示出了根据本发明的实施例的在启动和校准期间与电路元件有关的EIS参数的变化。
图60A至图60C示出了根据本发明的实施例的在启动和校准期间与电路元件有关的一组不同的EIS参数的变化。
图61A至图61C示出了根据本发明的实施例的在启动和校准期间与电路元件有关的另一组不同的EIS参数的变化。
图62示出了根据本发明的实施例的针对多个电极的EIS响应。
图63是根据本发明的实施例的示出通过增加葡萄糖而进行Isig校准的效果的奈奎斯特图。
图64示出了根据本发明的实施例的氧(Vcntr)响应对奈奎斯特图的影响。
图65示出了根据本发明的实施例的由于温度变化而引起的奈奎斯特图中的移位。
图66示出了根据本发明的实施例的Isig与血糖之间的关系。
图67A至图67B示出了根据本发明的实施例的传感器漂移。
图68示出了根据本发明的实施例的在灵敏度损失期间膜电阻的增大。
图69示出了根据本发明的实施例的在灵敏度损失期间的韦伯导纳的下降。
图70示出了根据本发明的实施例的校准曲线。
图71示出了根据本发明的实施例的在奈奎斯特图上变得可见的高频半圆。
图72A和图72B示出了根据本发明的实施例的Vcntr下降(rail)和Cdl减小。
图73示出了根据本发明的实施例的校准曲线的变化斜率
图74示出了根据本发明的实施例的奈奎斯特图的变化长度。
图75示出了图74的奈奎斯特图的低频区域和高频区域的放大图。
图76A和图76B示出了根据本发明的实施例的膜电阻增大、Cdl减小和Vcntr下降的组合效果。
图77示出了根据本发明的实施例的两个工作电极的相对Cdl值。
图78示出了根据本发明的实施例的两个工作电极的相对Rp值。
图79示出了根据本发明的实施例的校准曲线上的变化EIS参数的组合效果。
图80示出，根据本发明的实施例，奈奎斯特图在低频区域中的长度比在存在灵敏度损失的区域中更长。
图81是根据本发明的实施例的基于对灵敏度变化的检测的传感器自校准的流程图。
图82示出了根据本发明的实施例的由于灵敏度损失引起的奈奎斯特图中的水平移位。
图83示出了根据本发明的实施例的基于奈奎斯特图来开发启发式EIS度量的方法。
图84示出了根据本发明的实施例的Rm与校准因子之间的关系。
图85示出了根据本发明的实施例的Rm与归一化Isig之间的关系。
图86示出了根据本发明的实施例的各种葡萄糖水平随时间变化的Isig曲线。
图87示出了根据本发明的实施例的各种葡萄糖水平随时间变化的Cdl曲线。
图88示出了根据本发明的实施例的图86的图的第二拐点。
图89示出了根据本发明的实施例的对应于图88中的峰值的Rm的第二拐点。
图90示出了根据本发明的实施例的校准因子(CF)与Rmem+Rsol之间的关系的一个图示。
图91A是示出根据本发明的实施例的在传感器寿命的大约前8小时内针对所有有效BG的MARD的体内结果的图表。
图91B是示出根据本发明的实施例的在传感器寿命的大约前8小时内针对所有有效BG的中值ARD数的图表。
图92A至图92C示出了根据本发明的实施例的校准因子调整。
图93A至图93C示出了根据本发明的实施例的校准因子调整。
图94A至图94C示出了根据本发明的实施例的校准因子调整。
图95示出了根据本发明的实施例的Cdl的初始衰减的说明性实例。
图96示出了根据本发明的实施例的去除非法拉第电流对Isig的影响。
图97A示出了根据本发明的实施例的在去除两个工作电极的非法拉第电流之前的校准因子。
图97B示出了根据本发明的实施例的在去除两个工作电极的非法拉第电流之后的校准因子。
图98A和图98B示出了根据本发明的实施例的去除非法拉第电流对MARD的影响。
图99是根据本发明的实施例的双层电容随时间的图示。
图100示出了根据本发明的实施例的在灵敏度损失期间Rmem+Rsol的移位和高频半圆的出现。
图101A示出了根据本发明的实施例的使用组合逻辑来检测灵敏度损失的流程图。
图101B示出了根据本发明的另一实施例的使用组合逻辑来检测灵敏度损失的流程图。
图102示出了根据本发明的实施例的用于使用奈奎斯特斜率作为标记以在新的传感器与旧的传感器之间进行区分的说明性方法。
图103A至图103C示出了根据本发明的实施例的针对不同传感器配置具有不同长度的奈奎斯特图的说明性实例。
图104示出了针对图103A至图103C的传感器的随时间变化的奈奎斯特图长度。
图105示出了根据本发明的实施例的用于消隐传感器数据或终止传感器的流程图。
图106示出了根据本发明的实施例的用于传感器终止的流程图。
图107示出了根据本发明的实施例的用于信号骤降检测的流程图。
图108A示出了随时间变化的Isig和Vcntr，并且图108B示出了根据本发明的实施例的随时间变化的葡萄糖。
图109A是随时间变化的校准比，并且图109B示出了根据本发明的实施例的随时间变化的葡萄糖。
图110A和图110B示出了根据本发明的实施例的随时间变化的校准因子趋势。
图111示出了根据本发明的实施例的第一天校准(FDC)的流程图。
图112示出了根据本发明的实施例的用于基于EIS的校准的流程图。
图113示出了现有校准方法的流程图。
图114示出了根据本发明的实施例的校准流程图。
图115示出了根据本发明的其它实施例的校准流程图。
图116示出了根据本发明的又其它实施例的校准流程图。
图117示出了根据本发明的其它实施例的校准流程图。
图118示出了基于本发明的实施例计算的比较MARD值的表。
图119示出了根据本发明的实施例的用于计算原始融合权重的流程图。
图120示出了根据本发明的实施例的传感器葡萄糖(SG)融合逻辑图。
图121示出了根据本发明的实施例的免校准回溯算法的流程图。
图122示出了根据本发明的实施例的决策树模型。
图123示出了根据本发明的实施例的用于消隐数据的决策树模型。
图124是示出根据本发明的实施例的用于消隐算法的参数的实例的表。
图125示出了根据本发明的实施例的融合、滤波和消隐结果。
图126示出了根据本发明的实施例的任选校准逻辑的流程图。
图127示出了两种不同的葡萄糖传感器设计之间的比较表。
图128示出了根据本发明的实施例的复杂冗余的实例。
图129示出了根据本发明的实施例的包含已校准模型和未校准模型的框图。
图130示出了根据本发明的实施例的融合逻辑的图。
图131示出了根据本发明的实施例的具有一个已校准模型和一个未校准模型的融合逻辑的图。
图132示出了根据本发明的实施例的具有两个未校准模型的融合逻辑的图。
图133示出了根据本发明的实施例的具有两个已校准模型的融合逻辑的图。
图134示出了根据本发明的实施例的具有多个已校准模型和/或多个未校准模型的融合逻辑的图。
具体实施方式
在以下描述中，参考形成描述的一部分并且示出了本发明的几个实施例的附图。应当理解，在不脱离本发明的范围的情况下，可以利用其它实施例，并且可以进行结构和操作上的改变。
下文参考方法、系统、装置、设备以及编程产品和计算机程序产品的流程图图示来描述本发明。应当理解，流程图图示的每个框以及流程图图示中的框的组合可以通过编程指令来实施，所述指令包含计算机程序指令(如图式中所描述的任何菜单屏幕)。可以将这些计算机程序指令加载到计算机或其它可编程数据处理设备(例如传感器电子装置中的控制器、微控制器或处理器)上以产生机器，使得在计算机或其它可编程数据处理设备上执行的指令产生用于实施在一个或多个流程图框中指定的功能的指令。这些计算机程序指令还可以存储在计算机可读存储器中，所述计算机可读存储器可引导计算机或其它可编程数据处理设备以特定方式起作用，使得存储在计算机可读存储器中的指令产生制品，所述制品包含实施一个或多个流程图框中所指定的功能的指令。计算机程序指令还可以加载到计算机或其它可编程数据处理设备上，以使得在计算机或其它可编程设备上执行一系列操作步骤以产生计算机实施的过程，使得在计算机或其它可编程设备上执行的指令提供用于实施一个或多个流程图框中所指定的功能的步骤，和/或本文中呈现的菜单。编程指令还可以存储在电子电路系统中和/或通过电子电路系统实施，所述电子电路系统包含与传感器装置、设备和系统结合使用的集成电路(IC)和专用集成电路(ASIC)。
图1是根据本发明的实施例的皮下传感器插入装置的透视图和传感器电子装置的框图。如图1所示，提供皮下传感器组10以用于将柔性传感器12的活动部分(例如，参见图2)等皮下放置在用户体内的选定部位。传感器组10的皮下或经皮部分包含中空的开槽插入针14和套管16。针14用于促进快速并且容易地将套管16皮下放置在皮下插入部位。传感器12的感测部分18在套管16内部，所述感测部分用于通过形成在套管16中的窗口22将一个或多个传感器电极20暴露于用户的体液。在本发明的实施例中，一个或多个传感器电极20可以包含对电极、参比电极和一个或多个工作电极。在插入之后，插入针14被抽出，以留下套管16，并且感测部分18和传感器电极20留在选定插入部位处的适当位置。
在特定实施例中，皮下传感器组10促进精确放置柔性薄膜电化学传感器12，所述传感器属于用于监测表示用户状况的特定血液参数的类型。传感器12监测体内的葡萄糖水平，并且可以与如第4,562,751号；第4,678,408号；第4,685,903号或第4,573,994号美国专利中所描述的外部或可植入类型的自动或半自动药物输液泵结合使用，以控制对糖尿病患者的胰岛素输送。
柔性电化学传感器12的特定实施例是根据薄膜屏蔽技术构造的，以包含嵌入或包覆在选定的绝缘材料(例如聚酰亚胺膜或聚酰亚胺片)与膜之间的细长薄膜导体。当传感器12的感测部分18(或活动部分)被皮下放置在插入部位处时，感测部分18的顶端处的传感器电极20通过绝缘层中的一个暴露以与患者血液或其它体液直接接触。感测部分18接合到连接部分24，所述连接部分在导电接触垫等中终止，所述导电接触垫等也通过绝缘层中的一个暴露。在替代实施例中，可以使用其它类型的可植入传感器，例如基于化学的传感器、基于光学的传感器等。
如本领域所知，连接部分24和接触垫通常适用于直接有线电连接到合适的监测器或传感器电子装置100，以响应于从传感器电极20得到的信号来监测用户的状况。这种一般类型的柔性薄膜传感器的进一步描述可以在例如第5,391,250号美国专利中找到，所述专利以引用的方式并入本文中。连接部分24可以方便地电连接到监测器或传感器电子装置100，或者通过如例如第5,482,473号美国专利中所示和描述的连接器块28(或类似物)连接，所述美国专利也以引用的方式并入本文中。因此，根据本发明的实施例，皮下传感器组10可以被配置或形成为与有线或无线特性监测系统一起工作。
传感器电极20可以用于多种感测应用中，并且可以按多种方式配置。例如，传感器电极20可用于一些类型的生物分子用作催化剂的生理参数感测应用中。例如，传感器电极20可用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器中。所述反应产生与存在的葡萄糖量成比例的葡萄糖酸(C6H12O7)和过氧化氢(H2O2)。
传感器电极20以及生物分子或一些其它催化剂可以在血管或非血管环境中放置在人体内。例如，传感器电极20和生物分子可以放置在静脉中并经受血流，或者可以放置在人体的皮下或腹膜区域。
监测器100也可以被称为传感器电子装置100。监测器100可以包含电源110、传感器接口122、处理电子器件124和数据格式化电子器件128。监测器100可以用电缆102通过电联接到连接部分24的连接器块28的连接器联接到传感器组10。在替代实施例中，可以省略电缆。在本发明的此实施例中，监测器100可以包含适用于直接连接到传感器组10的连接部分104的连接器。传感器组10可以被修改成使连接器部分104定位于不同的位置(例如定位于传感器组之上)，以促进将监测器100放置在传感器组上方。
在本发明的实施例中，传感器接口122、处理电子器件124和数据格式化电子器件128形成为单独的半导体芯片，然而，替代实施例可以将各种半导体芯片组合成单个或多个定制的半导体芯片。传感器接口122与电缆102连接，所述电缆与传感器组10连接。
电源110可以是电池。电池可以包含三个串联的氧化银357电池。在替代实施例中，可以使用不同的电池化学物质，例如锂基化学物质、碱性电池、镍金属氢化物等，并且可以使用不同数量的电池。监测器100通过电源110经由电缆102和电缆连接器104向传感器组提供功率。在本发明的实施例中，功率是提供给传感器组10的电压。在本发明的实施例中，功率是提供给传感器组10的电流。在本发明的实施例中，功率是以特定电压提供给传感器组10的电压。
图2A和2B示出了根据本发明的实施例的可植入传感器和用于驱动所述可植入传感器的电子器件。图2A示出了具有两侧的衬底220，第一侧222含有电极配置，并且第二侧224含有电子电路系统。如在图2A中可见，衬底的第一侧222包括在参比电极248的相对侧上的两个对电极-工作电极对240、242、244、246。衬底的第二侧224包括电子电路系统。如所示，电子电路系统可以被封闭在气密密封的外壳226中，从而为电子电路提供保护性壳体。这允许传感器衬底220插入血管环境或可能使电子电路系统经受流体的其它环境中。通过将电子电路系统密封在气密密封的外壳226中，电子电路系统可以进行操作而没有被周围流体短路的风险。图2A中还示出了电子电路系统的输入和输出线可连接到的垫228。电子电路系统本身可以按各种方式制造。根据本发明的实施例，可以使用行业中常用的技术将电子电路系统制造为集成电路。
图2B示出了根据本发明的实施例的用于感测传感器的输出的电子电路的总体框图。至少一对传感器电极310可以与数据转换器312对接(interface)，所述数据转换器的输出可以与计数器314对接。计数器314可以由控制逻辑316控制。计数器314的输出可以连接到线路接口318。线路接口318可以连接到输入和输出线320，并且还可以连接到控制逻辑316。输入和输出线320也可以连接到功率整流器322。
传感器电极310可以用于多种感测应用中，并且可以按多种方式配置。例如，传感器电极310可用于一些类型的生物分子用作催化剂的生理参数感测应用中。例如，传感器电极310可用于具有催化与传感器电极310的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器中。传感器电极310以及生物分子或一些其它催化剂可以在血管或非血管环境中放置在人体内。例如，传感器电极310和生物分子可以放置在静脉中并且经受血流。
图3示出了根据本发明的实施例的传感器电子装置和包含多个电极的传感器的框图。传感器组或系统350包含传感器355和传感器电子装置360。传感器355包含对电极365、参比电极370和工作电极375。传感器电子装置360包含电源380、调节器385、信号处理器390、测量处理器395和显示/传输模块397。电源380向调节器385提供功率(以电压、电流或包含电流的电压的形式)。调节器385将调节后的电压传输到传感器355。在本发明的实施例中，调节器385将电压传输到传感器355的对电极365。
传感器355产生指示正在测量的生理特性的浓度的传感器信号。例如，传感器信号可以指示血糖读数。在利用皮下传感器的本发明的实施例中，传感器信号可以表示受试者体内的过氧化氢水平。在利用血液或颅骨传感器的本发明的实施例中，氧的量由传感器测量并且由传感器信号表示。在利用可植入或长期传感器的本发明的实施例中，传感器信号可以表示受试者体内的氧水平。可以在工作电极375处测量传感器信号。在本发明的实施例中，传感器信号可以是在工作电极处测量的电流。在本发明的实施例中，传感器信号可以是在工作电极处测量的电压。
在传感器355(例如，工作电极)处测量传感器信号之后，信号处理器390接收传感器信号(例如，测量的电流或电压)。信号处理器390处理传感器信号并产生处理后的传感器信号。测量处理器395接收处理后的传感器信号并利用参考值校准处理后的传感器信号。在本发明的实施例中，参考值被存储在参考存储器中并且被提供给测量处理器395。测量处理器395产生传感器测量值。传感器测量值可以存储在测量存储器(未示出)中。传感器测量值可以被发送到显示/传输装置，以与传感器电子器件一起显示在壳体中的显示器上，或者被传输到外部装置。
传感器电子装置360可以是包含显示器以显示生理特性读数的监测器。传感器电子装置360还可以安装在台式计算机、寻呼机、包含通信能力的电视、笔记本电脑、服务器、网络计算机、个人数字助理(PDA)、包含计算机功能的便携式电话、包含显示器的输液泵、包含显示器的葡萄糖传感器，和/或组合输液泵/葡萄糖传感器。传感器电子装置360可以容纳在蜂窝电话、智能电话、网络装置、家庭网络装置和/或连接到家庭网络的其它设备中。
图4示出了包含传感器和传感器电子装置的替代实施例。传感器组或传感器系统400包含传感器电子装置360和传感器355。所述传感器包含对电极365、参比电极370和工作电极375。传感器电子装置360包含微控制器410和数模转换器(DAC)420。传感器电子装置360还可包含电流-频率转换器(I/F转换器)430。
微控制器410包含软件程序代码或可编程逻辑，所述软件程序代码或可编程逻辑在被执行时使微控制器410向DAC 420传输信号，其中所述信号表示要施加到传感器355的电压电平或电压值。DAC 420接收信号并产生由微控制器410指示的电平下的电压值。在本发明的实施例中，微控制器410可以频繁地或不频繁地改变信号中电压电平的表示。说明性地，来自微控制器410的信号可以指示DAC 420施加第一电压值一秒并施加第二电压值两秒。
传感器355可以接收电压电平或电压值。在本发明的实施例中，对电极365可以接收运算放大器的输出，所述运算放大器具有来自DAC 420的参考电压和电压值作为输入。电压电平的施加使传感器355产生指示正在测量的生理特性的浓度的传感器信号。在本发明的实施例中，微控制器410可以测量来自工作电极的传感器信号(例如，电流值)。说明性地，传感器信号测量电路431可以测量传感器信号。在本发明的实施例中，传感器信号测量电路431可以包含电阻器，并且电流可以流过电阻器以测量传感器信号的值。在本发明的实施例中，传感器信号可以是电流电平信号，并且传感器信号测量电路431可以是电流-频率(I/F)转换器430。电流-频率转换器430可以根据电流读数来测量传感器信号，将所述传感器信号转换为基于频率的传感器信号，并且将基于频率的传感器信号传输到微控制器410。在本发明的实施例中，相比于不基于频率的传感器信号，微控制器410能够更容易地接收基于频率的传感器信号。微控制器410接收基于频率或不基于频率的传感器信号，并确定受试者的生理特性的值，例如血糖水平。微控制器410可以包含程序代码，所述程序代码在被执行或运行时能够接收传感器信号并将传感器信号转换为生理特性值。在一个实施例中，微控制器410可以将传感器信号转换为血糖水平。在一些实施例中，微控制器410可以利用存储在内部存储器中的测量值以便确定受试者的血糖水平。在一些实施例中，微控制器410可以利用存储在微控制器410外部的存储器内的测量值来辅助确定受试者的血糖水平。
在微控制器410确定生理特性值之后，微控制器410可以在数个时间段内存储生理特性值的测量值。例如，可以每秒或每五秒将血糖值从传感器发送到微控制器410，并且微控制器可以在BG读取的五分钟或十分钟内保存传感器测量值。微控制器410可以将生理特性值的测量值传送到传感器电子装置360上的显示器。例如，传感器电子装置360可以是监测器，其包含提供受试者的血糖读数的显示器。在一个实施例中，微控制器410可以将生理特性值的测量值传送到微控制器410的输出接口。微控制器410的输出接口可以将例如血糖值的生理特性值的测量值传送到外部装置，例如输液泵、组合式输液泵/血糖仪、计算机、个人数字助理、寻呼机、网络设备、服务器、蜂窝电话或任何计算装置。
图5示出了根据一个实施例的传感器电极以及施加到传感器电极的电压的电子框图。在图5所示的实施例中，运算放大器530或其它伺服控制装置可以通过电路/电极接口538连接到传感器电极510。运算放大器530利用通过传感器电极的反馈，尝试通过调整对电极536处的电压来维持参比电极532与工作电极534之间的指定电压(DAC可能希望所施加电压是所述指定电压)。电流可以接着从对电极536流动到工作电极534。可以对这种电流进行测量以确定传感器电极510与已放置在传感器电极510附近并用作催化剂的传感器的生物分子之间的电化学反应。图5中所公开的电路系统可以用于长期或可植入传感器中，或者可以用于短期或皮下传感器中。
在长期传感器的实施例中，在葡萄糖氧化酶(GOx)酶被用作传感器中的催化剂的情况下，仅当酶和传感器电极510附近存在氧时，电流才可以从对电极536流动到工作电极534。说明性地，如果设置在参比电极532处的电压维持在约0.5伏，那么从对电极536流动到工作电极534的电流量与包围酶和电极的区域中存在的氧量的单位斜率具有相当线性的关系。因此，通过将参比电极532维持在约0.5伏并且利用电流-电压曲线的此区域来改变血氧水平，可以提高确定血液中的氧量的准确度。不同的实施例可以利用具有除葡萄糖氧化酶以外的生物分子的不同传感器，并且因此可以在参比电极处设置除0.5伏以外的电压。
如上文所讨论，在传感器510的初始植入或插入期间，由于受试者对传感器的调整以及由用于传感器中的催化剂产生的电化学副产物，传感器510可能提供不准确的读数。许多传感器需要稳定时段，以便于传感器510提供受试者的生理参数的准确读数。在稳定时段期间，传感器510不提供准确的血糖测量值。传感器的用户和制造商可能希望改善传感器的稳定时间帧，使得传感器在插入到受试者体内或受试者的皮下层中之后可以被快速利用。
在先前的传感器电极系统中，稳定时段或时间帧可以在一小时至三小时范围内。为了减少稳定时段或时间帧并提高传感器的准确度的及时性，以对传感器(或传感器的电极)可经受数个脉冲，而不是施加一个脉冲，然后施加另一电压。图6A示出了在稳定时间帧期间施加脉冲以便减小稳定时间帧的一种方法。在此实施例中，电压施加装置在第一时间或时间段内向电极施加600第一电压。在一个实施例中，第一电压可以是DC恒定电压。这使得产生阳极电流。在替代实施例中，数模转换器或另一电压源可在第一时间段内向电极供应电压。阳极电流意指电子被驱向施加有电压的电极。在某些实施例中，施加装置可以施加电流而不是电压。在将电压施加到传感器的实施例中，在将第一电压施加到电极之后，电压调节器可以等待(即，不施加电压)第二时间、时间帧或时间段605。换句话说，电压施加装置等待直到第二时间段过去为止。不施加电压会产生阴极电流，这使未施加电压的电极获得电子。重复610在第一时间段内向电极施加第一电压，然后在第二时间段内不施加电压达数次迭代。这可以称为阳极和阴极循环。在一个实施例中，稳定方法的总迭代次数为三，即，在第一时间段内三次施加电压，在每次施加后在第二时间段内不施加电压。在实施例中，第一电压可以是1.07伏。在另外的实施例中，第一电压可以是0.535伏，或者可以是大约0.7伏。
重复施加电压和不施加电压导致传感器(并且因此电极)经受阳极-阴极循环。阳极-阴极循环使得由于患者身体对传感器的插入或传感器的植入做出反应而产生的电化学副产物减少。电化学副产物引起背景电流的产生，这导致受试者的生理参数的测量值不准确。在某些操作条件下，可以去除电化学副产物。在其它操作条件下，可以减少或显著减少电化学副产物。成功的稳定方法会使阳极-阴极循环达到平衡，电化学副产物显著减少，并且使背景电流最小化。
在一个实施例中，施加到传感器的电极的第一电压可以是正电压。在替代实施例中，所施加的第一电压可以是负电压。此外，可以将第一电压施加到工作电极。在一些实施例中，可以将第一电压施加到对电极或参比电极。
在一些实施例中，电压脉冲和不施加电压的持续时间可以是相等的，例如各自为三分钟。在其它实施例中，电压施加或电压脉冲的持续时间可以是不同的值，例如，第一时间和第二时间可以是不同的。在一个实施例中，第一时间段可以是五分钟，并且等待时间段可以是两分钟。在一种变型中，第一时间段可以是两分钟，并且等待时间段(或第二时间帧)可以是五分钟。换句话说，施加第一电压的持续时间可以是两分钟，并且在五分钟内可能不施加电压。此时间帧仅是说明性的，而不应是限制性的。例如，第一时间帧可以是两分钟、三分钟、五分钟或十分钟，并且第二时间帧可以是五分钟、十分钟、二十分钟等。时间帧(例如，第一时间和第二时间)可以取决于不同电极的独特特性、传感器和/或患者的生理特性。
结合前文，可以利用多于或少于三个脉冲以使葡萄糖传感器稳定。换句话说，迭代次数可以大于3或小于3。例如，可以将四个电压脉冲(例如，高电压然后不施加电压)施加到电极中的一个，或者可以将六个电压脉冲施加到电极中的一个。
说明性地，三个连续的1.07伏脉冲(随后是相应的等待时间)对于皮下植入的传感器可以是足够的。在一个实施例中，可以利用三个连续的0.7伏电压脉冲。对于植入到血液或颅液(cranial fluid)中的传感器，例如长期传感器或永久传感器，三个连续脉冲可具有较高或较低的电压值：负电压或正电压。另外，可以利用多于三个脉冲(例如，五个、八个、十二个)在皮下、血液或颅液传感器中的任一个中的阳极电流与阴极电流之间产生阳极-阴极循环。
图6B示出了根据本发明的实施例的使传感器稳定的方法。在图6B所示的实施例中，电压施加装置可以在第一时间内将第一电压施加630到传感器，以在传感器的电极处开始阳极循环。电压施加装置可以是DC电源、数模转换器或电压调节器。在第一时间段过去之后，在第二时间内将第二电压施加635到传感器，以在传感器的电极处开始阴极循环。说明性地，如图6A的方法中所示，在第二时间帧期间将不同的电压(不同于第一电压)施加到传感器，而不是不施加电压。在本发明的实施例中，重复640在第一时间内施加第一电压和在第二时间内施加第二电压达数次迭代。在某些实施例中，在第一时间内施加第一电压和在第二时间内施加第二电压可以各自应用达稳定时间帧，例如10分钟、15分钟或20分钟，而不是数次迭代。此稳定时间帧是稳定序列的整个时间帧，例如直到传感器(和电极)稳定为止。这种稳定方法的好处是传感器的磨合更快、背景电流更少(换句话说，抑制了一些背景电流)，并且葡萄糖响应更好。
在一个实施例中，第一电压可以是施加五分钟的0.535伏，第二电压可以是施加两分钟的1.070伏，0.535伏的第一电压可以施加五分钟，1.070伏的第二电压可以施加两分钟，0.535伏的第一电压可以施加五分钟，并且1.070伏的第二电压可以施加两分钟。换句话说，在此实施例中，存在电压脉冲方案的三次迭代。可以改变脉冲方法，因为第二时间帧，例如施加第二电压的时间帧，可以从两分钟延长到五分钟、十分钟、十五分钟或二十分钟。另外，在本发明的此实施例中，在应用三次迭代之后，可以施加0.535伏的标称工作电压。
1.070和0.535伏是说明性值。可以基于多种因素来选择其它电压值。这些因素可以包含传感器中利用的酶的类型、传感器中利用的膜、传感器的操作时段、脉冲的长度和/或脉冲的量值。在某些操作条件下，第一电压可以在1.00至1.09伏的范围内，并且第二电压可以在0.510至0.565伏的范围内。在其它操作实施例中，取决于传感器中电极的电压灵敏度，包括第一电压和第二电压的范围可以具有较高的范围，例如，0.3伏、0.6伏、0.9伏。在其它操作条件下，电压可以在0.8伏至1.34伏的范围内，而另一电压可以在0.335至0.735的范围内。在其它操作条件下，较高电压的范围可小于较低电压的范围。说明性地，较高电压可以在0.9至1.09伏的范围内，并且较低电压可以在0.235至0.835伏的范围内。
在实施例中，第一电压和第二电压可以是正电压，或者在其它实施例中，可以是负电压。在另一实施例中，第一电压可以为正并且第二电压可以为负，或者，第一电压可以为负并且第二电压可以为正。对于每次迭代，第一电压可以是不同的电压电平。另外，第一电压可以是DC恒定电压。此外，第一电压可以是斜坡电压、正弦形电压、步进电压或其它常用的电压波形。在实施例中，第二电压可以是DC恒定电压、斜坡电压、正弦形电压、步进电压或其它常用的电压波形。在替代实施例中，第一电压或第二电压可以是在DC波形上的AC信号。通常，第一电压可以是一种类型的电压，例如斜坡电压，并且第二电压可以是第二种类型的电压，例如正弦形电压，并且第一电压(或第二电压)可以针对每次迭代具有不同的波形形状。例如，如果稳定方法中存在三个循环，那么在第一循环中，第一电压可以是斜坡电压，在第二循环中，第一电压可以是恒定电压，并且在第三循环中，第一电压可以是正弦电压。
在实施例中，第一时间帧的持续时间和第二时间帧的持续时间可以具有相同的值，或者，第一时间帧和第二时间帧的持续时间可以具有不同的值。例如，第一时间帧的持续时间可以是两分钟，并且第二时间帧的持续时间可以是五分钟，并且迭代次数可以是三。如上文所讨论，稳定方法可以包含数次迭代。在各种实施例中，在稳定方法的不同迭代期间，第一时间帧中的每一个的持续时间可以改变，并且第二时间帧中的每一个的持续时间可以改变。说明性地，在阳极-阴极循环的第一次迭代期间，第一时间帧可以是2分钟，并且第二时间帧可以是5分钟。在第二次迭代期间，第一时间帧可以是1分钟，并且第二时间帧可以是3分钟。在第三次迭代期间，第一时间帧可以是3分钟，并且第二时间帧可以是10分钟。
在一个实施例中，向传感器中的电极施加0.535伏的第一电压两分钟以开始阳极循环，然后向电极施加1.07伏的第二电压五分钟以开始阴极循环。然后再次施加0.535伏的第一电压两分钟以开始阳极循环，并向传感器施加1.07伏的第二电压五分钟。在第三次迭代中，施加0.535伏两分钟以开始阳极循环，然后施加1.07伏五分钟。接着，在传感器的实际工作时间帧期间，例如，当传感器提供受试者的生理特性的读数时，施加到传感器的电压为0.535。
在图6A和图6B的实施例中，可以利用较短持续时间的电压脉冲。较短持续时间的电压脉冲可用于施加第一电压、第二电压或这两者。在一个实施例中，第一电压的较短持续时间的电压脉冲的量值为-1.07伏，并且第二电压的较短持续时间的电压脉冲的量值为高量值的大约一半，例如-.535伏。替代地，第一电压的较短持续时间的脉冲的量值可以是0.535伏，并且第二电压的较短持续时间的脉冲的量值为1.07伏。
在利用短持续时间的脉冲的实施例中，可以在整个第一时间段内不连续地施加电压。替代地，电压施加装置可以在第一时间段期间传输数个短持续时间的脉冲。换句话说，可以在第一时间段内将数个小宽度或短持续时间的电压脉冲施加到传感器的电极。每个小宽度或短持续时间的脉冲可具有数毫秒的宽度。说明性地，此脉冲宽度可以是30毫秒、50毫秒、70毫秒或200毫秒。这些值意图为说明性的而不是限制性的。在一个实施例中，例如在图6A中示出的实施例中，这些短持续时间的脉冲在第一时间段内被施加到传感器(电极)，然后在第二时间段内不施加电压。
每个短持续时间的脉冲可以在第一时间段内具有相同的持续时间。例如，每个短持续时间的电压脉冲可以具有50毫秒的时间宽度，并且脉冲之间的每个脉冲延迟可以是950毫秒。在此实例中，如果第一时间帧的所测量时间为两分钟，那么可以向传感器施加120个短持续时间的电压脉冲。替代地，短持续时间的电压脉冲中的每一个可以具有不同的持续时间。在各种实施例中，短持续时间的电压脉冲中的每一个可以具有相同的振幅值，或者可以具有不同的振幅值。通过利用短持续时间的电压脉冲而不是连续地向传感器施加电压，可以进行相同的阳极和阴极循环，并且随着时间的流逝，传感器(例如电极)的总能量或电荷减少。与向电极施加连续电压相比，使用短持续时间的电压脉冲利用的功率更少，这是因为向传感器(以及电极)施加的能量更少。
图6C示出了根据一个实施例的在使传感器稳定时对反馈的利用。传感器系统可以包含用于确定是否需要另外的脉冲来使传感器稳定的反馈机构。在一个实施例中，可以分析由电极(例如，工作电极)产生的传感器信号以确定传感器信号是否稳定。在第一时间帧内向电极施加630第一电极的电压以开始阳极循环。在第二时间帧内向电极施加635第二电压，以开始阴极循环。在本发明的实施例中，分析模块可以分析传感器信号(例如，由传感器信号发射的电流、传感器中特定点处的电阻、传感器中特定节点处的阻抗)，并确定是否已达到阈值测量值637(例如，通过与阈值测量值进行比较来确定传感器是否正在提供准确的读数)。如果传感器读数被确定为准确的，这表示电极(并且因此传感器)稳定下来642，那么可以不另外施加第一电压和/或第二电压。如果未实现稳定性，那么可以通过在第一时间段内将第一电压施加630到电极然后在第二时间段内将第二电压施加635到电极而开始另外的阳极/阴极循环。
在一些实施例中，可以在将第一电压和第二电压施加到传感器的电极的阳极/阴极循环三次之后采用分析模块。然而，可以在施加第一电压和第二电压一次之后采用分析模块，如图6C所示。
可以利用分析模块来测量在已经跨过一个电极或跨过两个电极引入电流之后发射的电压。分析模块可以监测电极或接收电平处的电压电平。在一个实施例中，如果电压电平高于某一阈值，那么这可能意味着传感器稳定下来。在一个实施例中，如果电压电平下降到阈值电平以下，那么这可以指示传感器稳定下来并且准备好提供读数。在一个实施例中，电流可以被引入电极或跨过一对电极。分析模块可以监测从电极发射的电流电平。在此实施例中，如果电流与传感器信号电流相差一个数量级，那么分析模块能够监测电流。如果电流高于或低于电流阈值，那么这可能表示传感器稳定下来。
在本发明的实施例中，分析模块可以测量传感器的两个电极之间的阻抗。分析模块可以将阻抗与阈值或目标阻抗值进行比较，并且如果所测量的阻抗低于目标或阈值阻抗，那么传感器(并且因此传感器信号)可以稳定下来。在一个实施例中，分析模块可以测量传感器的两个电极之间的电阻。在本发明的此实施例中，如果分析模块将电阻与阈值或目标电阻值进行比较并且所测量的电阻值小于阈值或目标电阻值，那么分析模块可以确定传感器稳定下来，并且确定可以利用传感器信号。
图7示出了根据本发明的实施例的使传感器稳定的效果。线705表示利用先前的单脉冲稳定方法的葡萄糖传感器的血糖传感器读数。线710表示施加有三个电压脉冲的葡萄糖传感器的血糖读数(例如，持续时间为2分钟的3个电压脉冲，在每个电压脉冲之后在5分钟内不施加电压)。x轴715表示时间量。点720、725、730和735表示所测量的葡萄糖读数，其利用手指针刺获取，然后输入到血糖仪中。如曲线图所示，先前的单脉冲稳定方法花费大约1小时30分钟才能稳定到所需的葡萄糖读数，例如100个单位。相比之下，三脉冲稳定方法仅花费大约15分钟即可使葡萄糖传感器稳定，并显著改善了稳定时间帧。
图8A示出了传感器电子装置和包含电压产生装置的传感器的框图。电压产生或施加装置810包含产生电压脉冲的电子器件、逻辑或电路。传感器电子装置360还可包含用于接收参考值和其它有用数据的输入装置820。在一个实施例中，传感器电子装置可包含用于存储传感器测量值的测量存储器830。在此实施例中，电源380可以向传感器电子装置供电。电源380可以向调节器385供电，所述调节器将调节后的电压供应给电压产生或施加装置810。连接端子811表示在所示的实施例中，连接端子将传感器355联接或连接到传感器电子装置360。
在图8A所示的实施例中，电压产生或施加装置810将例如第一电压或第二电压的电压供应给运算放大器840的输入端子。电压产生或施加装置810还可以将电压供应给传感器355的工作电极375。运算放大器840的另一输入端子联接到传感器的参比电极370。将电压从电压产生或施加装置810施加到运算放大器840将在对电极365处测量的电压驱动为接近或等于在工作电极375处施加的电压。在实施例中，电压产生或施加装置810可以用于在对电极与工作电极之间施加所需的电压。这可以通过将固定电压直接施加到对电极来进行。
在如图6A和图6B所示的一个实施例中，电压产生装置810产生在第一时间帧期间要被施加到传感器的第一电压。电压产生装置810将此第一电压传输到运算放大器840，所述运算放大器将传感器355的对电极365处的电压驱动为第一电压。在一些实施例中，电压产生装置810还可以将第一电压直接传输到传感器355的对电极365。在图6A所示的实施例中，电压产生装置810接着在第二时间帧内不将第一电压传输到传感器355。换句话说，电压产生装置810被关断或切断。电压产生装置810可以被编程为在数次迭代或稳定时间帧内，例如在二十分钟内在施加第一电压与不施加电压之间继续循环。图8B示出了用于实施本发明的此实施例的电压产生装置。电压调节器385将调节后的电压传送到电压产生装置810。控制电路860控制开关850的闭合和断开。如果开关850闭合，那么施加电压。如果开关850断开，那么不施加电压。计时器865向控制电路860提供信号，以指示控制电路860接通和关断开关850。控制电路860包含可以指示电路数次闭合和断开开关850(以匹配必要的迭代)的逻辑。在一个实施例中，计时器865还可以传输稳定信号以识别稳定序列已完成，即，稳定时间帧已经过去。
在一个实施例中，电压产生装置在第一时间帧内产生第一电压并且在第二时间帧内产生第二电压。图8C示出了用于产生两个电压值以实施此实施例的电压产生装置。在此实施例中，利用双位开关870。说明性地，如果通过计时器865指示控制电路860来接通或闭合第一开关位置871，那么电压产生装置810在第一时间帧内产生第一电压。在已经在第一时间帧内施加第一电压之后，计时器将指示第一时间帧已经过去的信号发送到控制电路860，并且控制电路860引导开关870移动到第二位置872。当开关870处于第二位置872时，调节后的电压被引导到电压步降或降压转换器880，以将调节后的电压减小到较小的值。然后，在第二时间帧内将较小的值输送到运算放大器840。在计时器865已经向控制电路860发送第二时间段已经过去的信号之后，控制电路860将开关870移回到第一位置。这将继续进行，直到完成所需次数的迭代或稳定时间帧已经过去为止。在本发明的实施例中，在传感器稳定时间帧已经过去之后，传感器将传感器信号350传输到信号处理器390。
图8D示出了用于向传感器执行电压的更复杂施加的电压施加装置810。电压施加装置810可以包含控制装置860、开关890、正弦电压产生装置891、斜坡电压产生装置892和恒定电压产生装置893。在其它实施例中，电压施加可以在DC信号或其它各种电压脉冲波形之上产生AC波。在图8D所示的实施例中，控制装置860可以使开关移动到三个电压产生系统891(正弦曲线)、892(斜坡)、893(恒定DC)中的一个。这使得电压产生系统中的每一个产生所识别的电压波形。在某些操作条件下，例如，在要针对三个脉冲施加正弦脉冲的情况下，控制装置860可以使开关890将电压从电压调节器385连接到正弦电压发生器891，以便于电压施加装置810产生正弦电压。在其它操作条件下，例如，当将斜坡电压作为三个脉冲中的第一个脉冲的第一电压施加到传感器，将正弦电压作为三个脉冲中的第二个脉冲的第一电压施加到传感器，并且将恒定的DC电压作为三个脉冲中的第三个脉冲的第一电压施加到传感器时，控制装置860可以使开关890在阳极/阴极循环中的第一时间帧期间在以下之间移动：将电压从电压产生或施加装置810连接到斜坡电压产生系统892，然后到正弦电压产生系统891，再到恒定DC电压产生系统893。在此实施例中，控制装置860还可在第二时间帧期间，例如在施加第二电压期间，引导或控制开关以将某些电压产生子系统连接到来自调节器385的电压。
图9A示出了包含用于产生电压脉冲的微控制器的传感器电子装置。先进的传感器电子装置可以包含微控制器410(参见图4)、数模转换器(DAC)420、运算放大器840和传感器信号测量电路431。在一个实施例中，传感器信号测量电路可以是电流-频率(I/F)转换器430。在图9A所示的实施例中，微控制器410中的软件或可编程逻辑提供用于将信号传输到DAC 420的指令，所述信号又指示DAC 420向运算放大器840输出特定电压。如图9A中的线911所示，还可以指示微控制器410向工作电极375输出特定电压。如上文所讨论，将特定电压施加到运算放大器840和工作电极375可以将在对电极处测量的电压驱动为特定电压量值。换句话说，微控制器410输出指示要施加到传感器355(例如，联接到传感器355的运算放大器840)的电压或电压波形的信号。在替代实施例中，可以通过直接在参比电极与工作电极375之间施加来自DAC 420的电压来设置固定电压。通过向电极中的每一个施加电压，也可以获得类似的结果，电压差等于在参比电极与工作电极之间施加的固定电压。另外，可以通过在参比电极和对电极之间施加电压来设置固定电压。在某些操作条件下，微控制器410可产生特定量值的脉冲，DAC 420将所述脉冲理解为表示要将特定量值的电压施加到传感器。在第一时间帧之后，微控制器410(通过程序或可编程逻辑)输出第二信号，所述第二信号指示DAC 420不输出电压(对于根据图6A中描述的方法操作的传感器电子装置360)或输出第二电压(用于根据图6B中描述的方法操作的传感器电子装置360)。在第二时间帧已经过去之后，微控制器410接着重复以下循环：发送指示要施加的第一电压的信号(在第一时间帧内)，然后发送所述信号以指示不施加电压或要施加第二电压(在第二时间帧内)。
在其它操作条件下，微控制器410可以向DAC 420产生指示DAC输出斜坡电压的信号。在其它操作条件下，微控制器410可以向DAC 420产生指示DAC420输出模拟正弦电压的电压的信号。这些信号可以并入上文在先前段落中或之前在申请中讨论的任何脉冲方法中。在一个实施例中，微控制器410可以产生一系列指令和/或脉冲，DAC 420接收所述指令和/或脉冲并将其理解为意味着要施加特定序列的脉冲。例如，微控制器410可以传输一系列指令(通过信号和/或脉冲)，所述指令指示DAC 420针对第一时间帧的第一次迭代产生恒定电压，针对第二时间帧的第一次迭代产生斜坡电压，针对第一时间帧的第二次迭代产生正弦电压，并且针对第二时间帧的第二次迭代产生具有两个值的方波。
微控制器410可以包含用于在稳定时间帧内或针对数次迭代继续此循环的可编程逻辑或程序。说明性地，微控制器410可以包含用于识别第一时间帧或第二时间帧何时已经过去的计数逻辑。另外，微控制器410可以包含用于识别稳定时间帧已经过去的计数逻辑。在任何前述时间帧已经过去之后，计数逻辑可以指示微控制器发送新信号或停止向DAC420传输信号。
微控制器410的使用允许在数个持续时间内以数种序列施加多种电压量值。在本发明的实施例中，微控制器410可以包含控制逻辑或程序，其用于指示数模转换器420在1分钟的第一时间段内传输量值为大约1.0伏的电压脉冲，并接着在4分钟的第二时间段内传输量值为大约0.5伏的电压脉冲，并重复此循环达四次迭代。在一个实施例中，微控制器420可以被编程为传输信号以使DAC 420在每次迭代中针对每个第一电压施加相同量值的电压脉冲。微控制器410可以被编程为传输信号以使DAC在每次迭代中针对每个第一电压施加不同量值的电压脉冲。在此实施例中，微控制器410还可以被编程为传输信号以使DAC 420在每次迭代中针对每个第二电压施加不同量值的电压脉冲。说明性地，微控制器410可以被编程为传输信号以使DAC 420在第一次迭代中施加大约1.0伏的第一电压脉冲，在第一次迭代中施加大约0.5伏的第二电压脉冲，在第二次迭代中施加0.7伏的第一电压和0.4伏的第二电压，并且在第三次迭代中施加1.2伏的第一电压和0.8伏的第二电压。
微控制器410还可以被编程为指示DAC 420在第一时间帧内提供数个短持续时间的电压脉冲。在本发明的此实施例中，可向传感器施加数个较短持续时间的脉冲，而不是在整个第一时间帧(例如两分钟)内施加一个电压。在此实施例中，微控制器410还可以被编程为指示DAC 420在第二时间帧内向传感器提供数个短持续时间的电压脉冲。说明性地，微控制器410可以发送信号以使DAC施加数个短持续时间的电压脉冲，其中短持续时间是50毫秒或100毫秒。在这些短持续时间的脉冲之间，DAC可能不施加电压，或者DAC可能施加最小的电压。微控制器可以使DAC 420在第一时间帧(例如两分钟)内施加短持续时间的电压脉冲。然后，微控制器410可以发送信号以使DAC不施加任何电压或者在第二时间帧内以第二电压的量值向传感器施加短持续时间的电压脉冲，例如，第二电压可以是0.75伏，并且第二时间帧可以是5分钟。在一个实施例中，微控制器410可以向DAC 420发送信号，以使DAC 420在第一时间帧和/或第二时间帧中针对每个短持续时间的脉冲施加不同的量值电压。在实施例中，微控制器410可以向DAC 420发送信号，以使DAC 420在第一时间帧或第二时间帧内将电压量值的模式应用于短持续时间的电压脉冲。例如，微控制器可以传输指示DAC 420在第一时间帧期间向传感器施加三十个20毫秒的脉冲的信号或脉冲。三十个20毫秒的脉冲中的每一个可以具有相同的量值或可以具有不同的量值。在此实施例中，微控制器410可以指示DAC 420在第二时间帧期间施加短持续时间的脉冲，或者可以指示DAC 420在第二时间帧期间施加另一电压波形。
尽管图6至图8中的公开内容公开了电压的施加，但也可以将电流施加到传感器以开始稳定过程。说明性地，在图6B所示的实施例中，可以在第一时间帧期间施加第一电流以发起阳极或阴极响应，并且可以在第二时间帧期间施加第二电流以发起相反的阳极或阴极响应。第一电流和第二电流的施加可继续进行达数次迭代或可在稳定时间帧内继续进行。在一个实施例中，可以在第一时间帧期间施加第一电流，并且可以在第二时间帧期间施加第一电压。换句话说，可以通过向传感器施加电流来触发阳极或阴极循环中的一个，并且可以通过向传感器施加电压来触发阳极或阴极循环知道了一个。如上所述，施加的电流可以是恒定电流、斜坡电流、步进脉冲电流或正弦电流。在某些操作条件下，电流可以在第一时间帧期间作为一系列短持续时间的脉冲施加。
图9B示出了根据本发明的实施例的传感器和传感器电子器件，所述传感器和传感器电子器件利用分析模块以在稳定时段内进行反馈。图9B将分析模块950引入传感器电子装置360。分析模块950利用来自传感器的反馈来确定传感器是否稳定。在一个实施例中，微控制器410可以包含用于控制DAC 420以使DAC 420将电压或电流施加到传感器355的一部分的指令或命令。图9B示出了可以在参比电极370与工作电极375之间施加电压或电流。然而，电压或电流可以在电极之间施加或直接施加到电极中的一个，并且本发明不应受到图9B所示的实施例的限制。电压或电流的施加由虚线955示出。分析模块950可以测量传感器355中的电压、电流、电阻或阻抗。图9B示出了在工作电极375处进行测量，但是这不应该限制本发明，因为其它实施例可以在传感器的电极之间或者直接在参比电极370或对电极365处测量电压、电流、电阻或阻抗。分析模块950可以接收所测量的电压、电流、电阻或阻抗，并且可以将测量值与存储的值(例如，阈值)进行比较。虚线956表示分析模块950读取或进行电压、电流、电阻或阻抗的测量。在某些操作条件下，如果所测量的电压、电流、电阻或阻抗高于阈值，那么传感器稳定下来，并且传感器信号提供患者生理状况的准确读数。在其它操作条件下，如果所测量的电压、电流、电阻或阻抗低于阈值，那么传感器稳定下来。在其它操作条件下，分析模块950可以验证所测量的电压、电流、电阻或阻抗在例如一分钟或两分钟的特定时间帧内是稳定的。这可以表示传感器355稳定下来，并且传感器信号正在传输受试者的生理参数的精确测量值，例如血糖水平。在分析模块950已经确定传感器稳定下来并且传感器信号正在提供准确的测量值之后，分析模块950可以将信号(例如，传感器稳定信号)传输到微控制器410，所述信号指示传感器稳定下来并且微控制器410可以开始使用或从传感器355接收传感器信号。这由虚线957表示。
图10示出了包含水合电子器件的传感器系统的框图。传感器系统包含连接器1010、传感器1012和监测器或传感器电子装置1025。传感器1012包含电极1020和连接部分1024。在一个实施例中，传感器1012可以通过连接器1010和电缆连接到传感器电子装置1025。在其它实施例中，传感器1012可以直接连接到传感器电子装置1025。在一些实施例中，传感器1012可以并入与传感器电子装置1025相同的物理装置中。监测器或传感器电子装置1025可以包含电源1030、调节器1035、信号处理器1040、测量处理器1045和处理器1050。监测器或传感器电子装置1025还可包含水合检测电路1060。水合检测电路1060与传感器1012对接，以确定传感器1012的电极1020是否被充分水合。如果电极1020未充分水合，那么电极1020不提供准确的葡萄糖读数，因此知道电极1020何时充分水合是很重要的。一旦电极1020被充分水合，就可以获得准确的葡萄糖读数。
在图10所示的实施例中，水合检测电路1060可以包含延迟或计时器模块1065和连接检测模块1070。在利用短期传感器或皮下传感器的实施例中，在将传感器1012插入皮下组织之后，传感器电子装置或监测器1025连接到传感器1012。连接检测模块1070识别出传感器电子装置1025已经连接到传感器1012，并将信号发送到计时器模块1065。这在图10中由箭头1084示出，所述箭头表示检测器1083检测连接并向连接检测模块1070发送指示传感器1012已经连接到传感器电子装置1025的信号。在利用可植入或长期传感器的实施例中，连接检测模块1070识别出已将可植入传感器插入体内。计时器模块1065接收连接信号并等待设置或建立的水合时间。说明性地，水合时间可以是两分钟、五分钟、十分钟或20分钟。这些实例是说明性的而不是限制性的。时间帧不必为设置的分钟数，并且可以包含任何秒数。在一个实施例中，在计时器模块1065已经等待了设置的水合时间之后，计时器模块1065可以通过发送水合信号来通知处理器1050传感器1012被水合，如线1086所示。
在此实施例中，处理器1050可以接收水合信号并且仅在已经接收到水合信号之后才开始利用传感器信号(例如，传感器测量值)。在另一实施例中，水合检测电路1060可以联接在传感器(传感器电极1020)与信号处理器1040之间。在此实施例中，水合检测电路1060可以防止传感器信号被发送到信号处理器1040，直到计时器模块1065已经通知水合检测电路1060设置的水合时间已经过去。这由用附图标记1080和1081标记的虚线示出。说明性地，计时器模块1065可以将连接信号传输到开关(或晶体管)以接通开关，并使传感器信号前进到信号处理器1040。在替代实施例中，计时器模块1065可以传输连接信号以接通水合检测电路1060中的开关1088(或闭合开关1088)，以允许在水合时间已经过去之后将来自调节器1035的电压施加到传感器1012。换句话说，在此实施例中，直到水合时间已经过去之后，才将来自调节器1035的电压施加到传感器1012。
图11示出了包含用于辅助确定水合时间的机械开关的实施例。在一个实施例中，单个壳体可以包含传感器组合件1120和传感器电子装置1125。在另一实施例中，传感器组合件1120可以在一个壳体中，并且传感器电子装置1125可以在单独的壳体中，但是传感器组合件1120和传感器电子装置1125可以连接在一起。在此实施例中，连接检测机构1160可以是机械开关。机械开关可以检测到传感器1120物理地连接到传感器电子装置1125。当机械开关1160检测到传感器1120连接到传感器电子装置1125时，计时器电路1135也可以被激活。换句话说，机械开关可以闭合并且信号可以被传送到计时器电路1135。一旦水合时间过去，计时器电路1135就将信号传输到开关1140，以允许调节器1035将电压施加到传感器1120。换句话说，直到水合时间过去才施加电压。在一个实施例中，一旦水合时间过去，电流就可以代替施加到传感器的电压。在替代实施例中，当机械开关1160识别出传感器1120已经物理地连接到传感器电子装置1125时，可以首先向传感器1120施加功率。将功率发送到传感器1120使得传感器信号从传感器1120中的工作电极输出。传感器信号可以被测量并发送到处理器1175。处理器1175可以包含计数器输入。在某些操作条件下，从将传感器信号输入到处理器1175中开始经过了设置的水合时间之后，处理器1175可以开始处理传感器信号作为受试者体内的葡萄糖的准确测量值。换句话说，处理器1170已经在一定量的时间内从恒电势仪电路1170接收到传感器信号，但是直到从处理器的计数器输入接收到识别出水合时间已经过去的指令才处理所述信号。在实施例中，恒电势仪电路1170可以包含电流-频率转换器1180。在此实施例中，电流-频率转换器1180可以接收传感器信号作为电流值，并且可以将电流值转换为频率值，这对于处理器1175来说更容易处理。
当传感器1120已经与传感器电子装置1125断开连接时，机械开关1160还可以通知处理器1175。这由图11中的虚线1176表示。这可能使得处理器1170对传感器电子装置1125的数个组件、芯片和/或电路断电或降低所述组件、芯片和/或电路的功率。如果未连接传感器1120，那么在传感器电子装置1125的组件或电路处于通电状态的情况下，电池或电源可能会耗尽。因此，如果机械开关1160检测到传感器1120已经与传感器电子装置1125断开连接，那么机械开关可以将这一点指示给处理器1175，并且处理器1175可以对传感器电子装置1125的电子电路、芯片或组件中的一个或多个断电或降低所述电子电路、芯片或组件中的一个或多个的功率。
图12示出了根据本发明的实施例的检测水合的电方法。在一个实施例中，可以利用用于检测传感器的连接的电检测机构。在此实施例中，水合检测电子器件1250可以包含AC源1255和检测电路1260。水合检测电子器件1250可以位于传感器电子装置1225中。传感器1220可以包含对电极1221、参比电极1222和工作电极1223。如图12所示，AC源1255联接到电压设置装置1275、参比电极1222和检测电路1260。在此实施例中，来自AC源的AC信号被施加到参比电极连接，如图12中的虚线1291所示。AC信号可以通过阻抗联接到传感器1220，并且如果传感器1220连接到传感器电子装置1225，那么联接的信号会显著衰减。因此，在检测电路1260的输入处存在低电平AC信号。这也可以称为高度衰减的信号或具有高衰减水平的信号。在某些操作条件下，AC信号的电压电平可以是Vapplied*(Ccoupling)/(Ccoupling+Csensor)。如果检测电路1260检测到在检测电路1260的输入端子处存在高电平AC信号(低衰减信号)，那么不向微控制器410发送中断，这是因为传感器1220没有被充分水合或激活。例如，检测电路1260的输入可以是比较器。如果传感器1220被充分水合(或润湿)，那么在对电极与参比电极之间形成有效电容(例如，图12中的电容Cr-c)，并且在参比电极与工作电极之间形成有效电容(例如，图12中的电容Cw-r。换句话说，有效电容与在两个节点之间形成的电容有关，并且不表示在两个电极之间的电路中放置实际电容器。在一个实施例中，来自AC源1255的AC信号被电容Cr-c和Cw-r充分衰减，并且检测电路1260检测到在检测电路1260的输入端子处存在来自AC源1255的低电平或高度衰减的AC信号。此实施例很重要，因为利用了传感器1120和传感器电子装置1125之间的现有连接减少了到传感器的连接的数量。换句话说，图11中公开的机械开关需要开关以及传感器1120与传感器电子装置1125之间的相关联的连接。去除机械开关是有利的，这是因为传感器1120的大小在不断缩减，并且去除组件有助于实现这种大小缩减。在替代实施例中，AC信号可以被施加到不同的电极(例如，对电极或工作电极)，并且本发明可以按类似的方式操作。
如上所述，在检测电路1260已经检测到在检测电路1260的输入端子处存在低电平AC信号之后，检测电路1260可以稍后检测到在输入端子处存在具有低衰减的高电平AC信号。这表示传感器1220已经与传感器电子装置1225断开连接，或者传感器未恰当操作。如果传感器已经与传感器电子装置1225断开连接，那么AC源可以很小或很低的衰减联接到检测电路1260的输入。如上所述，检测电路1260可以向微控制器产生中断。此中断可以由微控制器接收，并且微控制器可以减少或去除传感器电子装置1225中的一个或数个组件或电路的功率。这可以称为第二中断。同样，这有助于减少传感器电子装置1225的功耗，特别是当传感器1220未连接到传感器电子装置1225时。
在替代实施例中，AC信号可以被施加到参比电极1222，如附图标记1291所示，并且阻抗测量装置1277可以测量传感器1220中的区域的阻抗。说明性地，所述区域可以是参比电极与工作电极之间的区域，如图12中的虚线1292所示。在某些操作条件下，如果所测量的阻抗已减小到阻抗阈值或其它设置准则以下，那么阻抗测量装置1277可以将信号传输到检测电路1260。这表示传感器被充分水合。在其它操作条件下，一旦阻抗高于阻抗阈值，阻抗测量装置1277就可以将信号传输到检测电路1260。检测电路1260接着将中断传输到微控制器410。在另一实施例中，阻抗测量装置1277可以将中断或信号直接传输到微控制器。
在替代实施例中，AC源1255可以由DC源代替。如果利用DC源，那么可以利用电阻测量元件来代替阻抗测量元件1277。在利用电阻测量元件的实施例中，一旦电阻下降到电阻阈值或设置准则以下，电阻测量元件就可以将信号传输到检测电路1260(由虚线1293表示)或直接传输到微控制器，所述信号指示传感器被充分水合并且可以向传感器施加功率。
在图12所示的实施例中，如果检测电路1260检测到来自AC源的低电平或高度衰减的AC信号，那么向微控制器410产生中断。此中断指示传感器被充分水合。在此实施例中，响应于中断，微控制器410产生信号，所述信号被传送到数模转换器420以指示或使数模转换器420向传感器1220施加电压或电流。上文在图6A、图6B或图6C或描述脉冲施加的相关联文本中所描述的不同序列的脉冲或短持续时间的脉冲中的任一个都可以施加到传感器1220。说明性地，来自DAC 420的电压可以被施加到运算放大器1275，所述运算放大器的输出被施加到传感器1220的对电极1221。这使得传感器，例如传感器的工作电极1223产生传感器信号。因为传感器被充分水合，如中断所识别，所以在工作电极1223处产生的传感器信号正在精确地测量葡萄糖。传感器信号由传感器信号测量装置431测量，并且传感器信号测量装置431将传感器信号传输到微控制器410，在所述微控制器中测量受试者的生理状况的参数。中断的产生表示传感器被充分水合，并且传感器1220现在正在供应准确的葡萄糖测量值。在此实施例中，水合时段可以取决于传感器的类型和/或制造商，以及取决于传感器对插入或植入受试者体内的反应。说明性地，一个传感器1220可以具有五分钟的水合时间，并且一个传感器1220可以具有一分钟、两分钟、三分钟、六分钟或20分钟的水合时间。同样，任何时间量都可以是传感器可接受的水合时间量，但是更少的时间量是优选的。
如果传感器1220已连接但未充分水合或润湿，那么有效电容Cr-c和Cw-r可能不会使来自AC源1255的AC信号衰减。传感器1120中的电极在插入之前是干燥的，并且由于电极是干燥的，因此在两个电极之间不存在良好的电路径(或导电路径)。因此，检测电路1260仍然可以检测到高电平AC信号或低衰减的AC信号，并且可以不产生中断。一旦插入传感器，电极就会浸没在导电体液中。这产生具有较低DC电阻的泄漏路径。并且，在金属/流体界面处形成界限层电容器。换句话说，在金属/流体界面之间形成相当大的电容，并且此大电容看起来像串联在传感器的电极之间的两个电容器。这可以称为有效电容。实际上，正在测量电极上方的电解质的电导率。在本发明的一些实施例中，葡萄糖限制膜(GLM)也示出了阻碍电效率的阻抗。未水合的GLM产生高阻抗，而高水分的GLM产生低阻抗。精确的传感器测量值需要低阻抗。
图13A示出了根据本发明的实施例的使传感器水合的方法。在一个实施例中，可以将传感器物理地连接1310到传感器电子装置。在连接之后，在一个实施例中，可以启动计时器或计数器以对水合时间计数1320。在水合时间已经过去之后，可以将信号传输1330到传感器电子装置中的子系统，以开始向传感器施加电压。如上文所讨论，在一个实施例中，微控制器可以接收信号并指示DAC向传感器施加电压，或者在本发明的另一实施例中，开关可以接收信号，所述信号允许调节器向传感器施加电压。水合时间可以是五分钟、两分钟、十分钟，并且可以取决于受试者以及传感器的类型而变化。
在替代实施例中，在将传感器连接到传感器电子装置之后，可以将AC信号(例如，低电压AC信号)施加1340到传感器，例如传感器的参比电极。可以施加AC信号是因为传感器与传感器电子装置的连接允许将AC信号施加到传感器。在施加AC信号之后，有效电容在传感器中施加有施加电压的电极与其它两个电极之间形成1350。检测电路确定1360在检测电路的输入处存在什么电平的AC信号。如果在检测电路的输入处存在低电平AC信号(或高度衰减的AC信号)，那么由于有效电容在电极之间形成了良好的电气管道并且AC信号产生了衰减，检测电路会产生1370中断并且所述中断被发送到微控制器。
微控制器接收由检测电路产生的中断，并将信号传输1380到数模转换器，所述信号指示或使数模转换器向传感器的电极，例如向对电极施加电压。将电压施加到传感器的电极使得传感器产生或生成传感器信号1390。传感器信号测量装置431测量所产生的传感器信号并将所述传感器信号传输到微控制器。微控制器从联接到工作电极的传感器信号测量装置接收1395传感器信号，并处理传感器信号以提取受试者或患者的生理特性的测量值。
图13B示出了根据本发明的实施例的用于验证传感器的水合的另外方法。在图13B所示的实施例中，传感器物理连接1310到传感器电子装置。将AC信号施加1341到传感器中的电极，例如参比电极。替代地，在另一实施例中，将DC信号施加1341到传感器中的电极。如果施加AC信号，那么阻抗测量元件测量1351在传感器内的一点处的阻抗。替代地，如果施加DC信号，那么电阻测量元件测量1351在传感器内的一点处的电阻。如果电阻或阻抗分别低于电阻阈值或阻抗阈值(或其它设置准则)，那么阻抗(或电阻)测量元件将信号传输1361(或允许传输信号)到检测电路，并且检测电路将识别出传感器已水合的中断传输到微控制器。附图标记1380、1390和1395在图13A和图13B中相同，这是因为它们表示相同的动作。
微控制器接收中断并将信号传输1380到数模转换器以向传感器施加电压。在替代实施例中，数模转换器可以向传感器施加电流，如上文所讨论。传感器，例如工作电极，产生1390传感器信号，所述传感器信号表示患者的生理参数。微控制器从传感器信号测量装置接收1395传感器信号，所述传感器信号测量装置在传感器中的电极(例如，工作电极)上测量传感器信号。微控制器处理传感器信号以提取受试者或患者的生理特性的测量值，例如患者的血糖水平。
图14A和图14B示出了根据本发明的实施例的将传感器的水合与传感器的稳定组合的方法。在图14A所示的本发明的实施例中，将传感器连接1405到传感器电子装置。将AC信号施加1410到传感器的电极。检测电路确定1420在检测电路的输入处存在什么水平的AC信号。如果检测电路确定在输入处存在低电平的AC信号(表示对AC信号的高水平衰减)，那么将中断发送1430到微控制器。一旦中断被发送到微控制器，微控制器就知道开始或起始1440稳定序列，即，向传感器的电极施加数个电压脉冲，如上所述。例如，微控制器可以使数模转换器向传感器施加三个电压脉冲(量值为+0.535伏)，其中三个电压脉冲中的每一个后接三个电压脉冲的时段(要施加的量值为1.07伏电压)。这可以被称为传输电压的稳定序列。微控制器可以通过在只读存储器(ROM)或随机存取存储器中执行软件程序来引起这种情况。在稳定序列完成执行之后，传感器可以产生1450传感器信号，所述传感器信号被测量并传输到微控制器。
检测电路可以确定1432，即使在水合时间阈值已经过去之后，在检测电路的输入(例如，比较器的输入)处也继续存在高电平AC信号。例如，水合时间阈值可以是10分钟。在经过10分钟后，检测电路仍可以检测到存在高电平AC信号。在此时间点，检测电路可以将水合辅助信号传输1434到微控制器。如果微控制器接收到水合辅助信号，那么微控制器可以传输1436信号以使DAC施加电压脉冲或一系列电压脉冲以辅助传感器进行水合。在一个实施例中，微控制器可以传输信号以使DAC施加稳定序列的一部分或其它电压脉冲以辅助传感器进行水合。在此实施例中，电压脉冲的施加可能引起在检测电路处检测到1438低电平AC信号(或高度衰减的信号)。在这一点上，检测电路可以传输中断，如步骤1430中所公开，并且微控制器可以开始稳定序列。
图14B示出了水合方法和稳定方法的组合的第二实施例，其中在稳定过程中利用了反馈。将传感器连接1405到传感器电子装置。将AC信号(或DC信号)施加1411到传感器。在实施例中，AC信号(或DC信号)被施加到传感器的电极，例如参比电极。阻抗测量装置(或电阻测量装置)测量1416在传感器的指定区域内，例如在参比电极与工作电极之间的阻抗(或电阻)。可以将所测量的阻抗(或电阻)与阻抗或电阻值进行比较1421，以查看传感器中的阻抗(或电阻)是否足够低，这指示传感器已水合。如果阻抗(或电阻)低于阻抗(或电阻)值或其它设置准则(可以是阈值)，那么将中断传输1431到微控制器。在接收到中断之后，微控制器将信号传输1440到DAC，所述信号指示DAC将电压(或电流)的稳定序列施加到传感器。在将稳定序列施加到传感器之后，传感器信号在传感器中(例如，在工作电极处)产生，由传感器信号测量装置进行测量，由传感器信号测量装置进行传输，并由微控制器接收1450。因为传感器被水合，并且已将电压的稳定序列施加到传感器，所以传感器信号正在准确地测量生理参数(即，血糖)。
图14C示出了第三实施例，其中组合了稳定方法和水合方法。在此实施例中，将传感器连接1500到传感器电子装置。在传感器物理地连接到传感器电子装置之后，将AC信号(或DC信号)施加1510到传感器的电极(例如，参比电极)。在同一时间或大约在同一时间，微控制器传输信号以使DAC向传感器施加1520稳定电压序列。在替代实施例中，可以将稳定电流序列而不是稳定电压序列施加到传感器。检测电路确定1530在检测电路的输入端子处存在什么水平的AC信号(或DC信号)。如果在检测电路的输入端子处存在表示高度衰减的AC信号(或DC信号)的低电平AC信号(或DC信号)，那么将中断传输1540到微控制器。因为微控制器已经开始稳定序列，所以微控制器接收中断并设置1550传感器被充分水合的第一指示符。在稳定序列完成之后，微控制器设置1555第二指示符，所述第二指示符指示稳定序列完成。稳定序列电压的施加引起传感器，例如工作电极，产生1560传感器信号，所述传感器信号由传感器信号测量电路测量并被发送到微控制器。如果设置了稳定序列完成的第二指示符并且设置了水合完成的第一指示符，那么微控制器能够利用1570传感器信号。如果未设置所述指示符中的一个或两个，那么微控制器可能无法利用传感器信号，这是因为传感器信号可能无法表示受试者的生理测量的准确测量值。
通常，上述水合和稳定过程可用作较大的连续葡萄糖监测(CGM)方法的一部分。连续葡萄糖监测的当前技术水平在很大程度上是辅助性的，这意味着没有参考值就不能使用由CGM装置(包含例如可植入或皮下传感器)提供的读数来做出临床决策。参考值又通常必须使用例如BG仪从手指针刺获得。需要参考值的原因在于可从传感器/感测组件获得的信息量有限。具体地说，感测组件可能仅提供原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和作为对电极与参比电极之间的电压的对电压(例如，参见图5)以进行处理。因此，在分析期间，如果原始传感器信号似乎异常(例如，如果信号正在减小)，那么可以区分传感器故障与用户/患者体内的生理变化(即，葡萄糖水平变化)的唯一方法可以是通过手指针刺获取参考葡萄糖值。众所周知，参考手指针刺也用于校准传感器。
本文描述的本发明的实施例针对连续葡萄糖监测的进步和改进，从而产生更自治的系统以及相关的装置和方法，其中可以最小化或消除对参考手指针刺的需求，并且由此可以基于仅从传感器信号得到的信息十分可靠地进行临床决策。从传感器设计的角度来看，根据本发明的实施例，可以通过电极冗余、传感器冗余(包含例如两个或更多个传感器之间的复杂冗余)、传感器诊断以及Isig和/或传感器葡萄糖(SG)融合来实现这种自治。
在本文的讨论中，并且出于本发明的目的，“冗余”是指两个或更多个电极的存在/使用，无论是包含在单个探针(或“柔性部分”)上/之内，还是包含在两个或更多个柔性部分上/之内，并且“复杂冗余”是指两个(或多个)传感器的存在/使用，其中所述传感器中的(至少)两个不相同。因此，“冗余”电极可以包含在单个柔性部分上/之内，两个或更多个相同的柔性部分/上或之内，或两个或更多个不相同的柔性部分/上/之内。如将在下文中进一步探讨，可以例如通过使用多个工作电极产生指示患者的血糖(BG)水平的多个信号来实现冗余。多个信号又可用于产生融合的葡萄糖值，以及评定(工作)电极的相对健康状况，传感器的整体可靠性以及需要校准参考值(如果有的话)的频率。
例如，已知从多个电化学传感器获取信号可以按简单冗余的形式提供改善的性能，所述简单冗余通过在同一探针(或柔性部分)上的多个电极，或者通过利用空间分离和两个分开的探针来实现。例如，美敦力(Medtronic)公司出售包含两个探针的医院葡萄糖传感器，其中每个探针上有两个工作电极，从而产生四个独立的葡萄糖信号。
与简单冗余相反，可以将正交冗余定义为采用两种不同技术来达到同一目标的两个装置，其中两个装置的故障模式是完全独有的，并且不相交。因此，可以通过组合例如光学感测和电化学感测的技术来产生正交冗余。显然，正交冗余的优点在于，两种类型的传感器,例如光学和电化学(或“echem”)传感器，经受不同类型的干扰、故障模式和身体响应。另一方面，两种完全不同的技术的使用向患者体内葡萄糖水平的测量和分析引入了另外的设计和计算复杂性层面。
另一方面，伪正交冗余可以通过利用相同的技术来实现，但是有变化，以便产生互补的葡萄糖测量值，同时最小化另外的设计和/或计算复杂性。例如，可以采用两个或更多个电化学传感器，其中一个(或多个)传感器可以是传统的基于过氧化物的传感器，并且一个(或多个)传感器可以通过计算两个工作电极(通常在同一传感器上)之间的氧差来测量葡萄糖。
在冗余的又一特定类型中，如将在下文中更详细地探讨，在本发明的实施例中，采用复杂冗余的传感器系统可以包含两个(或更多个)传感器，其中(至少)两个传感器在设计上彼此不同(并且还可以采用不同的化学物质和/或大小)。在此，传感器中的一个(或多个)可以被设计为具有例如明显更好的水合和/或稳定特性，但可能不会持续2天或3天。另一方面，其它传感器可以具有持久的耐久性，但初始水合和/或稳定较慢。在这种情况下，可以设计一种算法，在此算法中，使用第一传感器在早期佩戴期间产生葡萄糖数据，此后可以使用第一传感器来校准第二传感器，然后可以切换到第二传感器以在葡萄糖传感器系统的剩余寿命期间产生葡萄糖数据。
传感器诊断包含使用另外的(诊断)信息，这些信息可以提供对传感器健康状况的实时了解。在这方面，已经发现电化学阻抗谱(EIS)以在不同频率下的传感器阻抗和阻抗相关参数的形式提供这种另外信息。此外，有利地，已经进一步发现，对于某些频率范围，阻抗和/或阻抗相关数据基本上是与葡萄糖无关的。这种葡萄糖无关性不仅使多种基于EIS的标记或指示符能够产生鲁棒、高度可靠的传感器葡萄糖值(通过融合方法，将在下文更详细地描述)，而且还能够基本上独立于与葡萄糖相关的Isig而评定单独电极和整体传感器的状况、健康状况、寿命和效率。
例如，对与葡萄糖无关的阻抗数据的分析使用例如1kHz实阻抗，1kHz虚阻抗和Nyquist斜率的值来提供关于传感器在其水合和准备好进行数据获取的速度方面的效率的信息(将在下文更详细地描述)。此外，与葡萄糖无关的阻抗数据提供了有关可能存在于传感器膜表面上的潜在闭塞的信息，这种闭塞可能会暂时阻止葡萄糖进入传感器并因此导致信号骤降(使用例如1kHz实阻抗的值)。另外，与葡萄糖无关的阻抗数据使用例如相位角和/或1kHz和更高频率下的虚阻抗的值来提供关于长时间佩戴期间传感器灵敏度损失的信息——可能是由于插入部位处局部缺氧。
在(电极)冗余和EIS的背景下，可以使用融合算法来获取EIS为每个冗余电极提供的诊断信息，并独立评定每个电极的可靠性。然后可以为每个独立信号添加作为可靠性的度量的权重，并且可以计算可用于产生患者/受试者所见的传感器葡萄糖值的单个融合的信号。从前述内容可以看出，对冗余、使用EIS的传感器诊断以及基于EIS的融合算法的组合使用实现了更可靠的整体CGM系统。另外，EIS诊断可自动检查每个电极的健康状况，而无需参考葡萄糖值(手指针刺)，从而减少了所需的参考值数量。
EIS或AC阻抗方法研究系统对施加周期性小振幅AC信号的响应。这在图15A中示意性地示出，其中E是施加的电势，I是电流，并且阻抗(Z)被定义为ΔE/ΔI。然而，尽管阻抗本身可以在数学上简单地定义为ΔE/ΔI，但是迄今为止，在将EIS技术应用于连续葡萄糖监测方面还没有商业化成功。这一部分是因为葡萄糖传感器是非常复杂的系统，并且到目前为止，还没有开发出能够完全解释葡萄糖传感器的EIS输出的复杂性的数学模型。
图15B中示出了已经用于描述电化学阻抗谱的一种简化的电路模型。在此图示中，IHP代表内亥姆霍兹平面，OHP代表外亥姆霍兹平面，CE是对电极，WE是工作电极，Cd是双层电容，Rp是极化电阻，Zw是韦伯阻抗，并且Rs是溶液电阻。后四个分量——双层电容(Cd)、韦伯阻抗(Zw)、极化电阻(Rp)和溶液电阻(Rs)中的每一个——都可以在传感器性能方面发挥重要作用，并且可以通过施加低频或高频交变工作电势来分别测量。例如，韦伯阻抗与电化学系统的扩散阻抗——主要是低频阻抗——密切相关，并且因此存在于所有受扩散限制的电化学传感器中。因此，通过将这些分量中的一个或多个与葡萄糖传感器的一个或多个分量和/或层相关联，可以将EIS技术用作传感器诊断工具。
众所周知，可以根据阻抗的量值和相位来定义阻抗，其中量值(|Z|)是电压差振幅与电流振幅的比，并且相位(θ)是电流在电压前方的相移。当仅用直流电(DC)驱动电路时，阻抗与电阻相同，即，电阻是具有零相位角的阻抗的特殊情况。然而，作为复数，阻抗也可以由其实部和虚部表示。在这方面，可以使用以下方程从阻抗量值和相位推导出实阻抗和虚阻抗：
实阻抗(ω)＝量值(ω)x cos(相位(ω)/180xπ)
虚阻抗(ω)＝量值(ω)x sin(相位(ω)/180xπ)
其中，ω表示测量量值(以欧姆为单位)和相位(以度为单位)的输入频率。一方面的阻抗与另一方面的电流和电压之间的关系——包含可如何根据电流和电压的测量值来计算阻抗——将在下文结合包含专用集成电路(ASIC)的传感器电子器件进行更全面的探讨，所述传感器电子器件已经开发用于本文描述的本发明的实施例中。
继续图15B所示的电路模型，总系统阻抗可简化为：
其中Zw(ω)是韦伯阻抗，ω是角速度，j是虚数单位(代替传统的“i”，以免与电流混淆)，并且Cd、Rp和Rs分别是双层电容、极化电阻和溶液电阻(如先前所定义)。韦伯阻抗可以计算为
其中D是扩散率，L是传感器膜厚度，C是过氧化物浓度，并且m:1/2对应于45°奈奎斯特斜率。
奈奎斯特图是一种图形表示，其中阻抗的实部(Real Z)对照阻抗的虚部(Img Z)标绘在整个频谱上。图16A示出了奈奎斯特图的一般实例，其中X值是阻抗的实部，并且Y值是阻抗的虚部。相位角是阻抗点(X,Y)——其定义量值为|Z|的向量——与X轴之间的角。
图16A的奈奎斯特图是通过在工作电极与对电极之间以0.1Hz至1000MHz的选定频率(即，扫频)施加AC电压加上DC电压(DC偏压)来产生的。从右边开始，频率从0.1Hz开始增大。对于每个频率，可以计算并标绘实阻抗和虚阻抗。如所示，电化学系统的典型奈奎斯特图可能看起来像是在拐点处与直线相连的半圆，其中半圆和直线表示标绘的阻抗。在某些实施例中，在拐点处的阻抗特别令人感兴趣，这是因为它在奈奎斯特图中最容易识别并且可以定义截距。通常，拐点靠近X轴，并且拐点的X值近似于极化电阻和溶液电阻的和(Rp+Rs)。
参考图16B，通常可以关于低频区域1610和高频区域1620来描述奈奎斯特图，其中在相对意义上使用标签“高频”和“低频”，并且不意味着限制。因此，例如，低频区域1610可以示例性地包含针对在约0.1Hz与约100Hz(或更高)之间的频率范围而获得的数据点，并且高频区域1620可以示例性地包含针对在约1kHz(或更低)与约8kHz(或更高)之间的频率范围而获得的数据点。在低频区域1610中，奈奎斯特斜率表示奈奎斯特图中的低频数据点的线性拟合1630的梯度。如所示，在高频区域1620中，虚阻抗的值最小，并且可以变得可忽略不计。因此，截距1600本质上是较高频率(例如，在这种情况下，大约在1kHz至8kHz范围内)下的实阻抗的值。在图16B中，截距1600在约25千欧姆下。
图16C和图16D表明了葡萄糖传感器如何对正弦(即，交变)工作电势作出响应。在这些图中，GLM是传感器的葡萄糖限制膜，AP是助粘剂，HSA是人血清白蛋白，GOX是葡萄糖氧化酶(层)，Edc是DC电势，Eac是AC电势，并且C′过氧化物是在AC施加期间的过氧化物浓度。如图16C所示，如果随着AC电势频率、分子扩散率和膜厚度而变化的传感器扩散长度比膜(GOX)长度小，那么系统给出与恒定相位角相对线性的响应(即，无限的)。相反，如果扩散长度等于膜(GOX)长度，那么系统响应将变得有限，从而产生半圆奈奎斯特图，如图16D所示。后者通常适用于低频EIS，其中非法拉第过程可忽略不计。
在执行EIS分析时，可以在例如工作电极与参比电极之间施加各种频率的AC电压和DC偏压。在这方面，EIS是对先前方法的改进，先前方法可能会将应用限制为简单的DC电流或单频率的AC电压。尽管通常可以在μHz至MHz范围内的频率下执行EIS，但在本文描述的本发明的实施例中，较窄的频率范围(例如，在约0.1Hz至约8kHz之间)可以是足够的。因此，在一些实施例中，可以施加在约0.1Hz与约8kHz之间的频率范围内的AC电势，其中可编程振幅高达至少100mV，并且优选地为约50mV。
在上述频率范围内，使用相对较高的频率，即通常在约1kHz与约8kHz之间的频率来检查传感器的电容性质。取决于膜的厚度和渗透性，在相对较高的频率下，阻抗的典型范围可以例如在约500欧姆与25千欧姆之间，并且相位的典型范围可以例如在0度与-40度之间。另一方面，使用相对较低的频率，即通常在约0.1Hz与约100Hz之间的频率来检查传感器的电阻特性。在此，取决于电极设计和金属化程度，用于输出实阻抗的典型运行范围可以例如在约50千欧姆与300千欧姆之间，并且用于相位的典型范围可以在约-50度与约-90度之间。上述说明性范围例如在图16E和图16F的波特图中示出。
如前所述，短语“高频”和“低频”意指彼此相对使用，而不是在绝对意义上使用，并且它们以及上文提到的典型阻抗和相位范围意图为说明性的，而不是限制性的。然而，基本原理保持不变：可以通过分析整个频谱上的阻抗数据来检查传感器的电容和电阻特性，其中，通常，较低频率提供关于更具电阻性的组件(例如电极等)，而较高频率提供关于电容性组件(例如膜)的信息。然而，每种情况下的实际频率范围取决于总体设计，包含例如电极的类型、电极的表面积、膜厚度、膜的渗透性，等等。关于高频电路组件与传感器膜之间以及低频电路组件与包含例如电极的法拉第过程之间的一般对应关系，也参见图15B。
EIS可以用于其中传感器包含单个工作电极的传感器系统，以及其中传感器包含多个(冗余)工作电极的传感器系统。在一个实施例中，EIS提供关于传感器的寿命(或老化)的有价值信息。具体地说，在不同的频率下，阻抗的量值和相位角变化。如在图17中所见，传感器阻抗，特别是Rp和Rs的和，反映了传感器寿命以及传感器的操作条件。因此，如从图17中的不同图所见，新的传感器通常具有比使用过的传感器更高的阻抗。以此方式，通过考虑Rp和Rs的和的X值，可以使用阈值来确定传感器的寿命何时超过了传感器的指定工作寿命。应注意，尽管对于图17至图21所示以及下文讨论的说明性实例，拐点处的实阻抗的值(即，Rp+Rs)用于确定传感器的老化、状态、稳定和水合，但替代实施例可以使用除了或代替实阻抗的其它基于EIS的参数，例如虚阻抗、相位角、奈奎斯特斜率等。
图17示出了在传感器的使用寿命内的奈奎斯特图的实例。箭头指示的点是频谱中每次扫描的相应拐点。例如，在初始化之前(在时间t＝0)，Rs+Rp高于8.5千欧姆，并且在初始化之后(在时间t＝0.5hr)，Rs+Rp的值下降到8千欧姆以下。在接下来的六天内，Rs+Rp继续减小，因此，在指定的传感器寿命结束时，Rs+Rp下降到6.5千欧姆以下。基于此类实例，可以设置阈值以指定Rs+Rp值何时指示传感器的指定工作寿命结束。因此，EIS技术允许弥补允许在指定操作时间后重新使用传感器的漏洞。换句话说，如果患者通过断开然后再次重新连接传感器来尝试在传感器达到其指定操作时间之后重新使用传感器，那么EIS将测量异常低的阻抗，从而使系统能够拒绝所述传感器并提示患者更换新的传感器。
另外，EIS可以通过检测传感器的阻抗何时下降到低阻抗阈值电平以下从而指示传感器可能过度磨损而无法正常操作来实现检测传感器故障。然后，系统可以在指定的工作寿命之前终止传感器。如将在下文更详细地探讨，传感器阻抗还可以用于检测其它传感器故障(模式)。例如，当传感器由于各种原因而进入低电流状态(即，传感器故障)时，传感器阻抗也可能增大到超过某一高阻抗阈值。如果在传感器操作期间阻抗例如由于蛋白质或多肽污损、巨噬细胞附着或任何其它因素而变得异常高，那么系统还可在指定的传感器工作寿命之前终止传感器。
图18示出了根据某些实施例的可如何在传感器稳定期间以及在检测传感器的寿命时应用EIS技术。图18的逻辑在1800处在前述的水合程序和传感器初始化程序已完成之后开始。换句话说，传感器已经被视为充分水合，并且已应用第一初始化程序来初始化传感器。初始化程序可以优选地采用电压脉冲的形式，如先前在详细描述中所描述。然而，在替代实施例中，可以将不同波形用于初始化程序。例如，可以使用正弦波代替脉冲来加速传感器的润湿或调节。另外，可能有必要使波形的某一部分大于传感器的正常操作电压，即0.535伏。
在框1810处，应用EIS程序，并将阻抗与第一高阈值和第一低阈值两者进行比较。第一高阈值和第一低阈值的实例分别为7千欧姆和8.5千欧姆，但是可以根据需要将其设置为更高或更低。如果阻抗(例如，Rp+Rs)高于第一高阈值，那么传感器在框1820处经历另外的初始化程序(例如，施加一个或多个另外的脉冲)。理想地，将优化被应用以初始化传感器的总初始化程序的数量，以限制对传感器电池寿命和使传感器稳定所需的总时间量的影响。因此，通过应用EIS，可以首先执行较少的初始化，并且可以递增地添加初始化数量，以仅提供正确数量的初始化以准备使用传感器。类似地，在替代实施例中，可以将EIS应用于水合程序以最小化辅助水合过程所需的初始化数量，如图13至图14所示。
另一方面，如果阻抗(例如，Rp+Rs)低于第一低阈值，那么传感器将被确定为故障的，并将在框1860处立即终止。将给用户带来更换传感器并再次开始水合过程的消息。如果阻抗在高阈值和低阈值内，那么传感器将在框1830处开始正常操作。然后，逻辑进行到框1840，在框1840处执行另外的EIS以检查传感器的寿命。逻辑第一次到达框1840时，微控制器将执行EIS以测量传感器的寿命，从而弥补用户能够插入和拔出同一传感器的漏洞。在EIS程序的未来迭代中，在逻辑返回到框1840时，微处理器将在传感器的指定寿命期间以固定间隔执行EIS。在一个优选实施例中，固定间隔设置为每2小时，然而，可以容易地使用更长或更短的时间段。
在框1850处，将阻抗与第二组高阈值和低阈值进行比较。这种第二高阈值和低阈值的实例可以分别为5.5千欧姆和8.5千欧姆，但可以根据需要将所述值设置为更高或更低。只要阻抗值保持在第二高阈值和低阈值内，逻辑就进行到框1830，在框1830处，传感器正常操作，直到达到指定的传感器寿命，例如5天。当然，如关于框1840所描述，EIS将在整个指定的传感器寿命期间以定期安排的间隔执行。然而，如果在执行EIS之后，在框1850处确定阻抗已经下降到第二较低阈值以下或上升到第二较高阈值以上，那么在框1860处终止传感器。在其它替代实施例中，可以对有错误的传感器读数实施二次检查。例如，如果EIS指示阻抗超出第二高阈值和低阈值的范围，那么逻辑可以执行第二EIS以在框1860处确定传感器结束之前确认确实未满足第二组阈值(并确认第一EIS被正确地执行)。
图19依赖于以上描述并且详细描述了用于执行诊断EIS程序的可能时间表。每个诊断EIS程序都是任选的，并且可以根据需要不安排任何诊断EIS程序或将一个或多个诊断EIS程序进行任何组合。图19的时间表在点1900处的传感器插入处开始。在传感器插入之后，传感器经历水合时段1910。此水合时段很重要，这是因为未充分水合的传感器可能给用户带来不准确的读数，如前所述。在此水合时段1910期间安排点1920处的第一任选诊断EIS程序，以确保传感器被充分水合。第一诊断EIS程序1920测量传感器阻抗值以确定传感器是否已经充分水合。如果第一诊断EIS程序1920确定阻抗在设置的高阈值和低阈值内，这指示充分水合，那么传感器控制器将允许进行点1930处的传感器启动。相反，如果第一诊断EIS程序1920确定阻抗超出设置的高阈值和低阈值，这指示不充分水合，那么可以延长传感器水合时段1910。在延长的水合之后，一旦在传感器的电极之间达到一定的电容，这意味着传感器被充分水合，就可以进行点1930处的启动。
在点1930处的传感器启动之后但在点1950处开始传感器初始化之前，安排第二任选诊断EIS程序1940。在此安排的第二诊断EIS程序1940可以在1950处开始初始化之前检测传感器是否正在被重新使用。确定传感器是否正在被重复使用的测试在图18的描述中进行了详细描述。然而，与关于图18的先前描述不同的是，在初始化完成之后执行老化测试的情况下，老化测试在图19中示出为在初始化之前执行。重要的是应认识到，图19中描述的EIS程序的时间线可以重新排列，而不会影响应用的整体教示，并且一些步骤的顺序可以互换。如前所述，第二诊断EIS程序1940通过确定传感器的阻抗值然后将所述阻抗值与设置的高阈值和低阈值进行比较来检测被重新使用的传感器。如果阻抗超出设置的阈值，这指示所述传感器正在被重复使用，那么传感器可能会被拒绝，并且用户被提示更换新的传感器。这样可以避免因重复使用旧的传感器而引起的复杂情况。相反，如果阻抗在设置的阈值内，那么传感器初始化1950可以按正在使用新的传感器的置信度开始。
在点1950处开始初始化之后，安排第三任选诊断EIS程序1960。第三诊断EIS程序1960测试传感器的阻抗值以确定传感器是否被完全初始化。第三诊断EIS程序1960应该以完全初始化任何传感器所需的最小时间量执行。当在此时执行时，通过限制完全初始化的传感器不使用的时间来最大化传感器寿命，并且通过在进行过多的初始化之前确认传感器的完全初始化来避免过度初始化(over-initialization)。防止过度初始化很重要，这是因为过度初始化会导致电流抑制，这会导致读数不准确。然而，初始化不足(under-initialization)也是一个问题，因此，如果第三诊断EIS程序1960指示传感器初始化不足，那么可以执行点1970处的任选初始化以便完全初始化传感器。初始化不足是不利的，这是因为会产生与实际葡萄糖浓度无关的过大电流。由于初始化不足和过度初始化的危险，第三诊断EIS程序在确保传感器在使用时恰当运行中起着重要作用。
另外，可以在传感器完全初始化之后的时间安排任选的周期性诊断EIS程序1980。可以按任何设置的间隔来安排EIS程序1980。如将在下文更详细地讨论，EIS程序1980也可以由其它传感器信号触发，例如异常电流或异常对电极电压。另外，可以根据需要安排少或多的EIS程序1980。在优选实施例中，在水合过程、传感器寿命检查、初始化过程或周期性诊断测试期间使用的EIS程序是相同的程序。在替代实施例中，取决于聚焦于特定阻抗范围的需要，可以针对各种EIS程序缩短或延长EIS程序(即，检查频率的更少或更多范围)。周期性诊断EIS程序1980监测阻抗值以确保传感器继续以最佳水平操作。
如果由于污染物种、传感器寿命或污染物种与传感器寿命的组合而引起传感器电流下降，那么传感器可能无法以最佳水平运行。老化超过一定时长的传感器不再有用，但是受污染物种阻碍的传感器有可能被修复。污染物种可减少电极的表面积或分析物和反应副产物的扩散路径，从而导致传感器电流下降。这些污染物种带电并在一定电压下逐渐聚集在电极或膜表面上。以前，污染物种会破坏传感器的有效性。现在，如果周期性诊断EIS程序1980检测到指示存在污染物种的阻抗值，那么可以采取补救措施。关于图20描述何时采取补救措施。因此，周期性诊断EIS程序1980变得非常有用，这是因为它们可以触发传感器补救措施，这样可以将传感器电流恢复到正常水平并延长传感器的寿命。下文在图21A和图21B的描述中描述了传感器补救措施的两个可能的实施例。
另外，当确定某些事件迫在眉睫时，任何安排的诊断EIS程序1980都可以被暂停或重新安排。此类事件可以包含要求患者检查传感器读数的任何情况，包含例如当患者使用测试条仪表测量他或她的BG水平以校准传感器时，当警告患者校准错误和需要再次使用测试条仪表测量他或她的BG水平，或者当高血糖或低血糖警告已发出但未被确认时。
图20示出了将诊断EIS程序与传感器补救措施组合的方法。框2000诊断程序可以是如图19中详细描述的任何周期性诊断EIS程序1980。当在框2000处执行诊断EIS程序以便检测传感器的阻抗值时，此方法的逻辑开始。如所指出，在特定实施例中，EIS程序施加DC偏压与可变频率的AC电压的组合，其中通过执行EIS程序检测到的阻抗被映射在奈奎斯特图上，并且奈奎斯特图中的拐点近似于极化电阻和溶液电阻的和(即，实阻抗值)。在框2000的诊断EIS程序检测到传感器的阻抗值之后，逻辑移动到框2010。
在框2010处，将阻抗值与设置的高阈值和低阈值进行比较以确定阻抗值是否正常。如果在框2010处阻抗在高阈值和低阈值的设置界限内，那么在框2020处恢复正常传感器操作，并且图20的逻辑将结束，直到安排了另一诊断EIS程序的时间为止。相反，如果在框2010处确定阻抗异常(即，超出高阈值和低阈值的设置界限)，那么触发框2030处的补救措施。在传感器寿命期间可以接受的高阈值和低阈值的实例分别为5.5千欧姆和8.5千欧姆，但可以根据需要将其设置为更高或更低。
执行框2030的补救措施以去除可能已经引起异常阻抗值的任何污染物种。在优选实施例中，通过在工作电极与参比电极之间施加反向电流或反向电压来执行补救措施。将关于图21更详细地描述补救措施的细节。在框2030处执行补救措施之后，在框2040处通过诊断EIS程序再次测试阻抗值。然后，当将来自框2040的诊断EIS程序的阻抗值与设置的高阈值或低阈值进行比较时，在框2050处确定补救措施成功。如在框2010中，如果阻抗在设置的阈值内，那么这被视为正常的，并且如果阻抗超出设置的阈值，那么这被视为异常的。
如果在框2050处确定传感器的阻抗值已经恢复为正常，那么将进行框2020处的正常传感器操作。如果阻抗仍然不正常，这指示传感器老化是阻抗异常的原因或者补救措施未能成功去除污染物种，那么在框2060处终止传感器。在替代实施例中，代替立即终止传感器，传感器可以产生传感器消息，所述消息首先请求用户等待，然后在经过设置的时间段之后执行进一步的补救措施。此替代步骤可以与单独的逻辑相结合，以确定在执行初始补救措施之后，阻抗值是否越来越接近高阈值和低阈值的界限内。例如，如果未发现传感器阻抗值的变化，那么传感器可以决定终止。然而，如果传感器阻抗值越来越接近预设界限，但在初始补救措施之后仍超出界限，那么可以执行另外的补救措施。在又一替代实施例中，传感器可以产生请求用户通过进行手指针刺仪表测量来校准传感器的消息以进一步确认传感器是否确实发生故障。以上所有实施例均旨在防止用户使用产生不准确读数的故障传感器。
图21A示出了前述传感器补救措施的一个实施例。在此实施例中，通过反转施加在工作电极与参比电极之间的传感器上的电压来去除由污染物种产生的阻塞。反转的DC电压从电极或膜表面举升(lift)带电的污染物种，从而清理扩散路径。通过经过清理的路径，传感器的电流恢复到正常水平，并且传感器可以提供准确的读数。因此，补救措施为用户节省了与更换原本有效的传感器相关联的时间和金钱。
图21B示出了先前提到的传感器补救措施的替代实施例。在此实施例中，施加在工作电极和参比电极之间的反转的DC电压与AC电压耦合。通过添加AC电压，可以去除某些紧密吸附的物种或表面层上的物种，这是因为AC电压可以从电极进一步延伸AC电压的作用力并穿透传感器的所有层。AC电压可以采用任何数量的不同波形。可以使用的波形的一些实例包含方波、三角波、正弦波或脉冲。与先前的实施例一样，一旦清理了污染物种，传感器就可以返回正常操作，并且传感器寿命和准确度两者都得到了改善。
尽管以上实例主要示出了实阻抗数据在传感器诊断中的使用，但是本文描述的本发明的实施例还针对其它基于EIS并且基本上与分析物无关的参数(除了实阻抗)在传感器诊断程序中的使用。例如，如前所述，对(基本上)与葡萄糖无关的阻抗数据的分析提供了关于传感器在其水合和准备好进行数据获取的速度方面的效率的信息，所述阻抗数据例如1kHz实阻抗和1kHz虚阻抗的值以及奈奎斯特斜率。此外，(基本上)与葡萄糖无关的阻抗数据，例如1kHz实阻抗的值，提供了关于可能存在于传感器膜表面上的潜在闭塞的信息，所述闭塞可能暂时阻止葡萄糖进入传感器并因此导致信号骤降。
另外，(基本上)与葡萄糖无关的阻抗数据，例如在1kHz和更高频率下的高频相位角和/或虚阻抗的值，提供了关于在长时间佩戴期间传感器灵敏度损失的信息，这种灵敏度损失可能是由于插入部位处局部缺氧引起的。在这方面，由缺氧引起的灵敏度损失的基本机制可以描述如下：当局部缺氧时，传感器输出(即Isig和SG)将取决于氧气而不是葡萄糖，并且因此，传感器会失去对葡萄糖的灵敏度。包含0.1Hz实阻抗、对电极电压(Vcntr)和Isig中EIS引发的尖峰的其它标记也可以用于检测缺氧引起的灵敏度损失。此外，在具有冗余电极的传感器系统中，两个或更多个工作电极之间的1kHz实阻抗，1kHz虚阻抗和0.1Hz实阻抗的相对差可用于检测由于生物污损而引起的灵敏度损失。
根据本文描述的本发明的实施例，基于EIS的传感器诊断需要考虑和分析与至少三个主要因素中的一个或多个有关的EIS数据，所述三个主要因素即潜在的传感器故障模式：(1)信号启动；(2)信号骤降；和(3)灵敏度损失。重要的是，已经发现，在此类诊断分析和程序中使用的大多数阻抗相关参数都可以在某一频率下或在一定频率范围内进行研究，其中所述参数基本上与分析物无关，所述发现允许独立于患者体内的分析物水平而实施传感器诊断程序。因此，虽然基于EIS的传感器诊断可以由例如与分析物相关的Isig的大的波动来触发，但在这种传感器诊断程序中使用的阻抗相关参数本身基本上与分析物水平无关。如将在下文更详细地探讨，还发现，在可以看出葡萄糖对基于EIS的参数的量值(或其它特性)有影响的大多数情况下，这种影响通常足够小，例如，在基于EIS的测量和葡萄糖对所述测量的影响之间至少存在一个数量级的差异，因此可以例如通过IC中的软件将葡萄糖从测量中筛出。
根据定义，“启动”是指在插入后前几个小时(例如，t＝0至6小时)期间传感器信号的完整性。例如，在许多当前的装置中，在插入后的前2个小时期间的信号被视为不可靠的，并且因此，患者/用户看不到传感器葡萄糖值。在传感器花费较长时间量来进行水合的情况下，传感器信号在插入后的几个小时内为低。通过使用EIS，可以在插入传感器之后立即获得另外的阻抗信息(通过运行EIS程序)。在这方面，可使用总阻抗方程来解释使用1kHz实阻抗进行低启动检测的原理。在相对较高的频率下(在这种情况下，为1kHz及以上)，虚阻抗非常小(体内数据已确认)，因此总阻抗减小为：
随着传感器的润湿逐渐完成，双层电容(Cd)增大。作为结果，总阻抗将减小，这是因为如上式所示，总阻抗与Cd成反比。这以例如图16B所示的实阻抗轴上的截距1600的形式示出。重要的是，1kHz虚阻抗也可以用于相同目的，这是因为它也包含电容分量并且与电容分量成反比。
用于低启动检测的另一标记是奈奎斯特斜率，其仅依赖于相对较低频率的阻抗，所述阻抗又对应于总阻抗的韦伯阻抗分量(例如，参见图15B)。图22示出了正常运行的传感器的奈奎斯特图，其中箭头A指示从t＝0开始的时间推移，即传感器佩戴时间。因此，在传感器插入之后(时间t＝0)立即以相对较低的频率执行EIS，这产生了实阻抗和虚阻抗数据，所述数据用具有第一(奈奎斯特)斜率的第一线性拟合2200标绘。以t＝0之后的时间间隔运行第二(较低)扫频，所述第二扫频产生第二线性拟合2210，所述第二线性拟合具有大于第一奈奎斯特斜率的第二(奈奎斯特)斜率，等等。随着传感器变得水合程度更高，奈奎斯特斜率增大，并且截距减小，如线2200、2210等所反映，所述截距变得更陡峭并更靠近Y轴而移动。结合低启动检测，临床数据指示，在传感器插入和初始化之后，奈奎斯特斜率通常会显著增加，然后稳定到某一水平。对此的一种解释是，随着传感器逐渐被润湿，物种扩散率以及浓度都会经历显著变化，这反映在韦伯阻抗中。
在图23A中，用于第一工作电极WE1的Isig 2230比预期更低地(以约10nA)开始，并且花费一定时间赶上第二工作电极WE2的Isig 2240。因此，在此特定实例中，WE1被表示为具有低启动。EIS数据从两个方面反映了这种低启动。首先，如图23A所示，WE1的1kHz(2235)下的实阻抗远高于WE2的1kHz实阻抗2245。其次，当与WE2的奈奎斯特斜率(图23C)相比时，WE1的奈奎斯特斜率(图23B)开始时较低，具有较大截距2237，并且花费更多时间来稳定。如稍后将讨论，1kHz实阻抗和奈奎斯特斜率这两个特征可以在融合算法中用作诊断输入，以决定在计算融合的信号时两个电极中的哪一个可以承载更高的权重。另外，可以在诊断程序中使用这些标记中的一个或两个来确定传感器整体上是否可接受，或者是否应该终止并更换。
根据定义，信号(或Isig)骤降是指低传感器信号的实例，其本质上大多是暂时的，例如，约几个小时。这样的低信号可能是由于例如传感器表面上某种形式的生物闭塞或由于在插入部位处施加的压力(例如，在侧睡时)引起的。在此时段期间，传感器数据被视为不可靠的；然而，信号确实会最终恢复。在EIS数据中，与患者体内血糖变化引起的信号骤降相反的这种信号骤降反映在1kHz实阻抗数据中，如图24所示。
具体地说，在图24中，第一工作电极WE1的Isig 2250和第二工作电极WE2的Isig2260都在最左端(即，下午6点)以约25nA开始。随着时间的推移，两个Isig都会波动，这反映了传感器附近的葡萄糖波动。在约前12个小时左右(即，直到约上午6点)，两个Isig都相当稳定，它们相应的1kHz实阻抗2255、2265也是如此。然而，在约12至18个小时之间，即，在上午6点至中午之间，WE2的Isig 2260开始骤降，并在接下来的几个小时内继续呈下降趋势，直到晚上9点左右。在此时段期间，WE1的Isig 2250也表现出一定的骤降，但与WE2的Isig2260相比，Isig 2250稳定得多，并且骤降量值小得多。WE1和WE2的Isig的特性也反映在它们相应的1kHz实阻抗数据中。因此，如图24所示，在上述时间段期间，虽然WE1的1kHz实阻抗(2255)保持相当稳定，但WE2的1kHz实阻抗(2265)明显增大。
根据定义，灵敏度损失是指传感器信号(Isig)变低并长时间无响应，并且通常无法恢复的情况。出于各种原因可能会发生灵敏度损失。例如，电极中毒(poisoning)会极大地减小工作电极的有效表面积，从而严重限制电流振幅。由于低氧或缺氧，在插入部位处也可能发生灵敏度损失。另外，由于某些形式的极端表面闭塞(即，由生物或其它因素引起的更永久形式的信号骤降)，可能会发生灵敏度损失，所述极端表面闭塞会限制葡萄糖和氧气通过传感器膜，从而降低在电极中产生电流并最终产生传感器信号(Isig)的化学反应的数量/频率。应注意，上述灵敏度损失的各种原因适用于短期(7至10天佩戴)和长期(6个月佩戴)传感器。
在EIS数据中，灵敏度损失通常通过在相对较高的频率范围(例如，分别为128Hz及以上和1kHz及以上)下增大相位(|phase|)和虚阻抗(|imaginaryimpedance|)的绝对值而提前。图25A示出了正常运行的葡萄糖传感器的实例，其中传感器电流2500对葡萄糖作出响应，即，Isig 2500跟踪葡萄糖波动，但是所有相关的阻抗输出，例如1kHz实阻抗2510、虚构的1kHz阻抗2530和频率等于或高于约128Hz的相位(2520)保持稳定，这是因为它们基本上与葡萄糖无关。
具体地说，图25A中的顶部曲线图示出，在前几个小时之后，1kHz实阻抗2510在约5千欧姆下保持相当稳定(并且1kHz虚阻抗2530在约-400欧姆下保持相当稳定)。换句话说，在1kHz下，实阻抗数据2510和虚阻抗数据2530基本上与葡萄糖无关，因此它们可用作分析中的特定传感器的健康、状况以及最终可靠性的特征或独立指示符。然而，如前所述，不同的阻抗相关参数可在不同的频率范围下表现出葡萄糖无关性，并且所述范围在每种情况下可取决于整体传感器设计，例如电极类型、电极表面积、膜厚度、膜的渗透性等
因此，在示例图25B中，对于90％短的无管电极设计，顶部曲线图同样示出传感器电流2501对葡萄糖作出响应，并且在前几个小时之后，1kHz实阻抗2511在约7.5千欧姆下保持相当稳定。图25B中的底部曲线图示出了在0.1Hz(2518)和1kHz(2511)之间的频率的实阻抗数据。可以看出，在0.1Hz(2518)下的实阻抗数据与葡萄糖非常相关。然而，如附图标记2516、2514和2512所示，当频率从0.1Hz增大到1kHz时，即对于在接近1kHz的频率下测量的阻抗数据，实阻抗变得越来越与葡萄糖无关。
返回图25A，中间曲线图示出了在相对较高频率下的相位2520基本上与葡萄糖无关。然而，应注意，与分析中的传感器的此参数(相位)相关的“相对较高频率”意指128Hz及以上的频率。在这方面，曲线图示出，在所示的整个时段内，128Hz与8kHz之间所有频率的相位都是稳定的。另一方面，从图25C的底部曲线图中可以看出，虽然在128Hz(及以上)下的相位2522是稳定的，但是相位2524在越来越小于128Hz的频率上波动，即，所述相位变得越来越与葡萄糖相关，并且在不同程度上变化。应注意，用于图25C的实例的电极设计与用于图25B中的电极设计相同，并且前者的顶部曲线图与后者的顶部曲线图相同。
图26示出了由于插入部位处缺氧而引起的灵敏度损失的实例。在这种情况下，插入部位在第4天之后就变得缺氧(在图26中用深色竖直线表示)，这使得传感器电流2600变低并且无响应。1kHz实阻抗2610保持稳定，这指示传感器上没有物理闭塞。然而，如相应的向下箭头所示，相对较高频率的相位2622和1kHz虚阻抗2632的变化与灵敏度的损失一致，这指示这种损失是由于插入部位处缺氧而引起的。具体地说，图26示出，在较高频率(2620)和1kHz虚阻抗(2630)下的相位在传感器损失灵敏度之前变得更负(由深色竖直线表示)，并且随着传感器灵敏度不断损失而继续下降趋势。因此，如上所述，此灵敏度损失通过在相对较高的频率范围(例如，分别为128Hz及以上和1kHz及以上)下增大相位(|phase|)和虚阻抗(|imaginary impedance|)的绝对值来提前或预测。
可以通过体外测试来验证上述特征，其实例在图27中示出。图27示出了传感器的体外测试的结果，其中模拟了在不同葡萄糖浓度下的缺氧。在顶部曲线图中，当葡萄糖浓度从100mg/dl(2710)增大到200mg/dl(2720)、300mg/dl(2730)和400mg/dl(2740)然后又降低到200md/dl(2750)时，Isig随着葡萄糖浓度而波动。在底部曲线图中，相对较高频率下的相位通常是稳定的，这指示所述相位与葡萄糖无关。然而，在极低的氧气浓度下，例如在0.1％O2下，相对高频的相位会波动，如圈出的区域和箭头2760、2770所指示。应注意，波动的量值和/或方向(即，正或负)取决于各种因素。例如，葡萄糖浓度与氧气浓度的比率越高，相变的量值越大。另外，特定的传感器设计以及传感器寿命(即，通过植入后的时间测量)会影响这种波动。因此，例如，传感器越老旧，就越容易受到干扰。
图28A至图28D示出了冗余工作电极WE1和WE2的缺氧引起的灵敏度损失的另一实例。如图28A所示，即使传感器电流2800波动并且最终变得无响应，1kHz实阻抗2810也是稳定的。并且，如前所述，1kHz虚阻抗2820的变化与传感器的灵敏度损失一致。然而，另外，图28B示出了在0.105Hz下的实阻抗数据和虚阻抗数据(分别为2830和2840)。虚阻抗数据可更通常称为“0.1Hz数据”，其指示尽管在0.1Hz下的虚阻抗看起来相当稳定，但0.1Hz实阻抗2830随着传感器损失灵敏度而明显增大。此外，如图28C所示，在由于缺氧而引起灵敏度损失的情况下，Vcntr 2850下降到1.2伏。
总之，图示出了以下发现：缺氧引起的灵敏度损失伴随着较低的1kHz虚阻抗(即，后者变得更负)、较高的0.105Hz实阻抗(即，后者变得更正)和Vcntr下降。此外，缺氧过程和Vcntr下降通常伴随着电化学电路中的电容组件的增加。应注意，在将稍后描述的一些诊断程序中，可能不使用0.105Hz实阻抗，这是因为此相对较低频率的实阻抗数据似乎可能与分析物相关。
最后，结合图28A至图28B的实例，应注意，1kHz或更高频率的阻抗测量通常会引起Isig中EIS引起的尖峰。这在图28D中示出，其中对照时间标绘了WE2的原始Isig。由于双层电容电荷，尖峰开始时Isig的急剧增加是非法拉第过程。因此，缺氧引起的灵敏度损失也可能伴随着较高的EIS引起的尖峰，以及较低的1kHz虚阻抗、较高的0.105Hz实阻抗和Vcntr下降，如上文所讨论。
图29示出灵敏度损失的另一实例。这种情况可以被认为是上文结合图24所描述的Isig骤降的极端版本。在此，观察到传感器电流2910从插入时间开始为低，这指示插入程序存在问题，从而导致电极闭塞。与图25A所示的正常运行的传感器的相同参数值相比，1kHz实阻抗2920明显更高，而相对较高频率的相位2930和1kHz虚阻抗2940都移位到了明显更负的值。相对较高频率的相位2930和1kHz虚阻抗2940的移位指示，灵敏度损失可能是由于缺氧，而缺氧又可能是由传感器表面的闭塞引起的。
图30A至图30D示出了另一冗余传感器的数据，其中两个或更多个工作电极之间的1kHz实阻抗和1kHz虚阻抗以及0.1Hz实阻抗的相对差可以用于检测由于生物污损而引起的灵敏度损失。在此实例中，WE1表现出比WE2更大的灵敏度损失，这从WE2在0.105Hz(3030)下的较高1kHz实阻抗3010、较低1kHz虚阻抗3020和高得多的实阻抗中可以看出。然而，另外，在此实例中，Vcntr 3050不下降。此外，如图30D所示，随着时间的推移，原始Isig数据中尖峰的高度变化不大。这指示，对于由于生物污损而引起的灵敏度损失，Vcntr下降和尖峰高度增大是相关的。另外，原始Isig数据中尖峰的高度不会随时间变化很大的事实指示，电路的电容分量不会随时间显著变化，因此，由于生物污损而引起的灵敏度损失与电路的电阻分量(即扩散)有关。
可以单独或组合地使用各种上述阻抗相关参数作为以下的输入以产生更可靠的传感器葡萄糖值：(1)基于EIS的传感器诊断程序；和/或(2)融合算法。关于前者，图31示出了如何在诊断程序中使用基于EIS的数据，即，阻抗相关参数或特性，以实时确定传感器是否正常工作，或者是否应该更换传感器。
在图31的流程图中示出的诊断程序是基于周期性地收集EIS数据，例如每小时、每半小时、每10分钟或以任何其它间隔，包含连续地，这可能适用于分析中的特定传感器。在每个这种间隔下，EIS可以在整个频谱上运行(即，“全扫描”)，或者可以在选定的频率范围内或甚至在单个频率下运行。因此，例如，对于每小时的数据收集方案，EIS可以在μHz到MHz范围内的频率下执行，或者可以在较窄频率范围内运行，例如在约0.1Hz与约8kHz之间，如上文所讨论。在各种实施例中，EIS数据获取可以在全扫描与较窄范围频谱之间交替地实施，或者根据其它方案来实施。
EIS实施和数据收集的时间频率可由各种因素决定。例如，EIS的每次实施都消耗一定量的功率，所述功率通常由传感器的电池提供，所述电池即运行传感器电子器件的电池，包含稍后描述的ASIC。因此，电池容量以及剩余的传感器寿命可能有助于确定运行EIS的次数，以及每次这种运行所采样的频率广度。另外，特定情况可能要求基于第一时间表(例如，每几秒或几分钟一次)监测特定频率下的EIS参数(例如，1kHz下的实阻抗)，而可以基于第二时间表(例如，频率较低地)监测其它参数和/或其它频率上的相同参数。在这些情况下，可以针对特定的传感器和要求定制诊断程序，使得可以保存电池电量，并可以避免不必要和/或冗余的EIS数据获取。
应注意，在某些实施例中，例如图31所示的诊断程序需要一系列单独的“测试”，所述测试被实施以便执行传感器的实时监测。多个测试或标记也称为“多个标记”，其实施原因是每次运行EIS时，即每次执行EIS程序时，都可能会收集关于多个基于阻抗的参数或特性的数据，所述数据可用于检测传感器状态或质量，包含例如传感器是否已经发生故障或正在发生故障。在执行传感器诊断时，有时可能存在可能指示故障的诊断测试，而其它诊断可能指示无故障。因此，多个阻抗相关参数的可用性以及多测试程序的实施方案是有利的，因为多个测试中的一些可以充当针对某些其它测试的有效性检查。因此，使用多标记程序的实时监测可以包含一定程度的内置冗余。
鉴于以上情况，图31所示的诊断程序的逻辑在已经插入/植入传感器并且已经进行EIS运行之后从3100开始，以便提供EIS数据作为输入。在3100处，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍在适当位置。因此，如果发现|Z|斜率在受测试频段(或范围)内是恒定的，和/或相位角为约-90°，那么确定传感器不再处于适当位置，并例如向患者/用户发送指示发生了传感器拔出的警告。本文描述的用于检测传感器拔出的特定参数(及其相应值)基于以下发现：一旦传感器离开身体，并且膜不再被水合，那么阻抗频谱响应就像电容器一样。
如果确定传感器仍在适当位置，那么逻辑移动到步骤3110，以确定传感器是否被恰当地初始化。如所示，通过确定以下条件来执行“Init.检查”：(i)在1kHz下是否|(Zn-Z1)/Z1|>30％，其中Z1是第一次测量的实阻抗，并且Zn是在下一间隔下测量的阻抗，如上文所讨论；和(2)在0.1Hz下相位角变化是否大于10°。如果对问题中的任一个的回答为“是”，那么测试令人满意，即通过测试1。否则，测试1被标记为失败。
在步骤3120，测试2询问在-45°的相位角下，两次连续的EIS运行之间的频率差(f2-f1)是否大于10Hz。同样，“否”的答案被标记为失败；否则，测试2被完全满足。
步骤3130处的测试3是水合测试。在此，询问的是电流阻抗Zn是否小于1kHz下的初始化后阻抗Zpi。如果是，那么此测试被满足；否则，测试3被标记为失败。步骤3140中的测试4也是水合测试，但是这次是在较低频率下。因此，此测试询问在初始化后传感器操作期间Zn在0.1Hz下是否小于300千欧姆。同样，“否”答案指示传感器未通过测试4。
在步骤3150处，测试5询问低频奈奎斯特斜率是否整体从0.1Hz增大到1Hz。如先前所讨论，对于正常操作的传感器，相对较低频率的奈奎斯特斜率应随时间增大。因此，如果询问的答案为“是”，那么此测试被满足；否则，测试将被标记为失败。
步骤3160是诊断程序的此实施例的最后测试。在此，询问的是实阻抗是否整体减小。在此，如先前所讨论，在正常操作的传感器中，预期随着时间的流逝，实阻抗应该减小。因此，在此回答“是”意味着传感器正常运行；否则，传感器未通过测试6。
一旦已经实施所有6个测试，就在3170处做出关于传感器是否正常运行或是否已经发生故障的决策。在此实施例中，如果传感器通过了6个测试中的至少3个，那么所述传感器被确定为正常运行(3172)。换句话说，为了被确定为故障(3174)，传感器必须未通过6个测试中的至少4个。在替代实施例中，可以使用不同的规则来评定正常操作与传感器故障。另外，在一些实施例中，在确定整体传感器操作(正常与失败)时，可以对每个测试进行加权，使得所分配的权重反映例如所述测试的重要性，或所述测试所询问的特定参数的重要性。例如，一个测试的权重可能是另一测试的两倍，但仅为第三个测试的一半，等等。
在其它替代实施例中，可以针对每个测试使用不同数量的测试和/或不同组的基于EIS的参数。图32A和图32B示出了包含7个测试的用于实时监测的诊断程序的实例。参考图32A，逻辑在已经插入/植入传感器并且已经执行EIS程序之后在3200处开始，以便提供EIS数据作为输入。在3200处，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍在适当位置。因此，如果发现|Z|斜率在受测试频段(或范围)内是恒定的，和/或相位角为约-90°，那么确定传感器不再处于适当位置，并例如向患者/用户发送指示发生了传感器拔出的警告。另一方面，如果确定传感器在适当位置，那么逻辑移动到开始诊断检查(3202)。
在3205处，测试1类似于上文结合图31所讨论的诊断程序的测试1，但本测试1规定在第一次测量后2小时进行后续测量Zn。因此，在此实例中，Zn＝Z2hr。更具体地说，测试1将(传感器植入和)初始化后2小时的实阻抗与初始化前的值进行比较。类似地，测试1的第二部分询问初始化后2小时的相位与初始化前阶段之间的差是否在0.1Hz时大于10°。如前所述，如果对任一询问的回答是肯定的，那么确定传感器已正常水合并初始化，并满足测试1；否则，传感器未通过此测试。应当注意，即使本测试询问关于在初始化后2小时的阻抗和相位变化，但取决于多种因素，任何两个连续EIS运行之间的时间间隔可能会更短或更长，所述因素包含例如传感器设计、电极冗余水平、诊断程序包含冗余测试的程度、电池电量等。
移动到3210，逻辑接下来通过询问2小时间隔(n+2)之后1kHz下的阻抗量值百分比变化以及Isig中的阻抗量值百分比变化是否大于30％来执行灵敏度损失检查。如果两个询问的答案均为“是”，那么确定传感器正在损失灵敏度，并且因此，确定测试2失败。应注意，尽管本文基于30％的优选百分比差示出了测试2，但在其它实施例中，出于进行此测试的目的，在1kHz下和Isig中的阻抗量值的百分比差可以在10％至50％的范围内。
测试3(在3220处)类似于图31所示的算法的测试5。在此，如前所述，问题是低频奈奎斯特斜率是否从0.1Hz整体增大到1Hz。如果是，那么此测试通过；否则，测试失败。如3220中所示，此测试还能够为低频奈奎斯特斜率的百分比变化设置阈值或可接受范围，超过所述阈值或范围，传感器可能会被视为故障，或者至少会触发另外的诊断测试。在本发明的实施例中，低频奈奎斯特斜率的百分比变化的这种阈值/可接受范围可以在约2％至约20％的范围内。在一些优选实施例中，阈值可以为约5％。
逻辑接下来移动到3230，这是另一低频测试，这次涉及相位和阻抗量值。更具体地说，相位测试询问0.1Hz下的相位是否随时间连续增大。如果是，那么测试失败。与监测参数趋势的其它测试一样，测试4的低频相位测试也能够为低频相位的百分比变化设置阈值或可接受范围，超过所述阈值或范围，传感器可以被视为发生故障，或者至少引起问题。在一些优选实施例中，用于低频相位的变化百分比的这种阈值/可接受范围可以在约5％至约30％的范围内。在一些优选实施例中，阈值可以为约10％。
如所指出，测试4还包含低频阻抗量值测试，其中询问的是0.1Hz下的阻抗量值是否随时间连续增大。如果是，那么测试失败。应注意，如果相位测试或阻抗量值测试失败，那么测试4被视为“失败”。测试4的低频阻抗量值测试也适合为低频阻抗量值的百分比变化设置阈值或可接受范围，超过所述阈值或百分比范围，传感器可以被视为发生故障，或者至少引起问题。在一些优选实施例中，用于低频阻抗量值的百分比变化的这种阈值/可接受范围可以在约5％至约30％的范围内。在一些优选实施例中，阈值可以为约10％，其中普通传感器的阻抗量值的范围通常在约100千欧姆至约200千欧姆之间。
测试5(在3240处)是另一项灵敏度损失检查，可以被认为是对测试2的补充。在此，如果Isig的百分比变化和1kHz下的阻抗量值的百分比变化均大于30％，那么确定传感器正在从灵敏度损失中恢复。换句话说，即使测试2由于某种原因未检测到灵敏度损失，也确定传感器先前已经经历了一定的灵敏度损失。与测试2一样，虽然基于30％的优选百分比差示出了测试5，但在其它实施例中，出于进行此测试的目的，Isig的百分比差和1kHz下的阻抗量值可以在10％至50％的范围内。
移动到3250，测试6为传感器功能性测试提供了特定的故障准则，这些标准已基于观察到的数据和特定的传感器设计确定。具体地说，在一个实施例中，如果满足以下三个准则中的至少两个，那么传感器可以被确定为已经故障并且因此不可能对葡萄糖作出响应：(1)Isig小于10nA；(2)1kHz下的虚阻抗小于-1500欧姆；和(3)1kHz下的相位小于-15°。因此，如果不满足(1)至(3)中的任何两个条件，那么确定测试6已通过。应注意，在其它实施例中，如果Isig小于约5nA至约20nA，那么此测试的Isig叉(prong)可能失败。类似地，如果在1kHz下的虚阻抗小于约-1000欧姆至约-2000欧姆，那么第二叉可能会失败。最后，如果1kHz下的相位小于约-10°至约-20°，那么相位叉可能会失败。
最后，步骤3260提供另一灵敏度检查，其中在低频下评估参数。因此，测试7询问在0.1Hz下，一方面虚阻抗与Isig的比率(n+2)与另一方面所述比率的可渗透值之间的差的量值是否为大于所述比率的先前值的量值的30％。如果是，那么测试失败；否则，测试通过。在此，虽然基于30％的优选百分比差示出了测试7，但在其它实施例中，出于进行此测试的目的，百分比差可以在10％至50％的范围内。
一旦已经实施所有7个测试，就在3270处做出关于传感器是否正常运行或是否应该发出指示传感器已经发生故障(或可能正在发生故障)的警告的决策。如所示，在此实施例中，如果传感器通过了7个测试中的至少4个，那么确定传感器正常运行(3272)。换句话说，为了被确定为发生故障或至少引起问题(3274)，传感器必须未通过7个测试中的至少4个。如果确定传感器是“不良的”(3274)，那么可以例如向患者/用户发送对所述影响的警告。如前所述，在替代实施例中，可以使用不同的规则来评定正常操作与传感器故障/问题之间的关系。另外，在一些实施例中，在确定整体传感器操作(正常与失败)时，可以对每个测试进行加权，使得所分配的权重反映例如所述测试的重要性，或所述测试所询问的特定参数的重要性。
如前所述，在本文描述的本发明的实施例中，可以单独地或组合地使用各种上述阻抗相关参数作为一个或多个融合算法的输入，以产生更可靠的传感器葡萄糖值。具体地说，众所周知，与单传感器(即，单工作电极)系统不同，多个传感电极提供可靠性更高的葡萄糖读数，这是因为从两个或更多个工作电极获得的多个信号可以融合以提供单个传感器葡萄糖值。这种信号融合利用EIS提供的定量输入来计算来自冗余工作电极的最可靠的输出传感器葡萄糖值。应注意，尽管随后的讨论可以关于作为冗余电极的第一工作电极(WE1)和第二工作电极(WE2)来描述各种融合算法，但这仅作为说明而不是限制，这是因为本文描述的算法及其基本原理适用于并且可以用于具有多于2个工作电极的冗余传感器系统。另外，冗余电极可以包含在单个柔性部分或多个柔性部分上/之内的(相同)传感器中，或者冗余电极可以包含在单个柔性部分或多个柔性部分上/之内的不同传感器中(例如，在具有两个或更多个传感器的复杂冗余传感器系统中，其中传感器中的至少两个具有彼此不同的设计)。
图33A和图33B示出了两种替代方法的顶层流程图，所述方法中的每一个包含融合算法。具体地说，图33A是涉及基于电流(Isig)的融合算法的流程图，并且图33B是针对传感器葡萄糖(SG)融合的流程图。从图中可以看出，两种方法之间的主要区别是校准时间。因此，图33A示出，对于Isig融合，在融合3540完成之后执行校准3590。也就是说，将从WE1至WEn的冗余Isig融合成单个Isig 3589，然后对Isig 3589进行校准以产生单个传感器葡萄糖值3598。另一方面，对于SG融合，针对从WE1至WEn的每个单独的Isig完成校准3435，以针对每个工作电极产生已校准SG值(例如3436、3438)。因此，SG融合算法实现了对多个Isig中的每一个的独立校准，这在本文描述的本发明的一些实施例中可以是优选的。在校准后，将多个已校准SG值融合成单个SG值3498。
重要的是，应注意，图33A和图33B所示的每个流程图包含尖峰滤波过程(3520、3420)。如上文关于灵敏度损失的讨论中所述，1kHz或更高频率的阻抗测量通常会引起Isig中EIS引起的尖峰。因此，一旦已经对电极WE1至WEn中的每一个执行了EIS程序，那么对于SG融合和Isig融合两者来说，优选的是首先对Isig 3410、3412等和3510、3512等进行滤波以获得相应的滤波后的Isig3422、3424等和3522、3524等。然后将滤波后的Isig用于Isig融合，或首先进行校准然后再用于SG融合，如下所述。在随后的讨论中将变得显而易见，这两个融合算法都需要基于各种因素来计算和分配权重。
图34示出了用于SG融合的融合算法3440的细节。本质上，在确定融合权重之前，需要检查四个因素。首先，完整性检查3450涉及确定以下参数中的每一个是否在正常传感器操作的指定范围内(例如，预定的下限阈值和上限阈值)：(i)Isig；(ii)1kHz实阻抗和虚阻抗；(iii)0.105Hz实阻抗和虚阻抗；和(iv)奈奎斯特斜率。如所示，完整性检查3450包含边界检查3452和噪声检查3456，其中，对于每个检查，将上述参数用作输入参数。应注意，为简洁起见，在图33A至图35上呈现在一个或多个频率下的实阻抗和/或虚阻抗，简称为“Imp”以指阻抗。另外，可以使用阻抗量值和相位(在图33A和33B上也示出为输入)来计算实阻抗和虚阻抗两者。
来自边界检查3452和噪声检查3458中的每一个的输出是冗余工作电极中的每一个的相应可靠性指标(RI)。因此，来自边界检查的输出包含例如RI_bound_We1(3543)和RI_bound_We2(3454)。类似地，对于噪声检查，输出包含例如RI_noise_We1(3457)和RI_noise_We2(3458)。基于与正常传感器操作的上述范围的一致性，计算每个工作电极的边界和噪声可靠性指标。因此，如果任何参数都超出特定电极的指定范围，那么所述特定电极的可靠性指标会减小。
应注意，上述参数的阈值或范围可以取决于各种因素，包含特定的传感器和/或电极设计。然而，在一个优选实施例中，一些上述参数的典型范围可以例如如下：1kHz实阻抗的边界阈值＝[0.3e+4 2e+4]；1kHz虚阻抗的边界阈值＝[-2e+3,0]；0.105Hz实阻抗的边界阈值＝[2e+4 7e+4]；0.105Hz虚阻抗的边界阈值＝[-2e+5-0.25e+5]；并且奈奎斯特斜率的边界阈值＝[2 5]。可以例如使用二阶中心差法来计算噪声，其中，如果噪声高于每个可变缓冲区的中值的某一百分比(例如，30％)，那么所述噪声被视为超出了噪声范围。
其次，可以使用传感器电流(Isig)和1kHz实阻抗来检测传感器骤降。因此，如图34所示，Isig和“Imp”用作骤降检测3460的输入。在此，第一步骤是确定在Isig之间是否存在任何发散，以及任何这种发散是否反映在1kHz实阻抗数据中。这可以通过使用Isig相似性指标(RI_sim_isig12)3463与1kHz实阻抗相似性指标(RI_sim_imp12)3464之间的映射3465来实现。此映射至关重要，因为它有助于避免在骤降不为真的情况下出现错误肯定。当Isig发散为真时，算法将选择具有较高Isig的传感器。
根据一个实施例，两个信号(例如，两个Isig，或两个1kHz实阻抗数据点)的发散/收敛可以计算如下：
diff_va1＝abs(va1-(va1+va2)/2)；
diff_va2＝abs(va2-(va1+va2)/2)；
RI_sim＝1-(diff_va1+diff_va2)/(mean(abs(va1+va2))/4)
其中va1和va2是两个变量，并且RI_sim(相似性指标)是测量信号的收敛或发散的指标。在此实施例中，RI_sim必须限制在0与1之间。因此，如果如上计算的RI_sim小于0，那么将其设置为0，并且如果RI_sim大于1，那么将其设置为1。
通过使用普通线性回归(OLR)来执行映射3465。然而，当OLR不能很好地工作时，可以使用鲁棒中值斜率线性回归(RMSLR)。例如，对于Isig相似性指标和1kHz实阻抗指标，需要两个映射程序：(i)将Isig相似性指标映射到1kHz实阻抗相似性指标；和(ii)将1kHz实阻抗相似性指标映射到Isig相似性指标。这两个映射程序会产生两个残差：res12和res21。骤降可靠性指标3467、3468中的每一个可以接着如下计算：
RI_dip＝1-(res12+res21)/(RI_sim_isig+RI_sim_1K_real_impedance)。
第三因素是灵敏度损失3470，其可以使用例如过去8个小时内的1kHz虚阻抗趋势来检测。如果一个传感器的趋势变为负，那么算法将依赖于另一传感器。如果两个传感器均失去灵敏度，那么将取简单平均数。通过使用强大的低通滤波器使1kHz虚阻抗平滑(这往往有噪声)，并且通过使用例如过去8个小时期间的相关系数或相对于时间的线性回归，可以计算趋势，以确定相关系数为负还是斜率为负。然后，将灵敏度损失可靠性指标3473、3474中的每一个分配给二进制值1或0。
we1、we2、...、wen中的每一个的总可靠性指标(RI)计算如下：
RI_we1＝RI_dip_we1×RI_sensitivity_loss_we1×RI_bound_we1×RI_noise_we1
RI_we2＝RI_dip_we2×RI_sensitivity_loss_we2×RI_bound_we2×RI_noise_we2
RI_we3＝RI_dip_we3×RI_sensitivity_loss_we3×RI_bound_we3×RI_noise_we3
RI_we4＝RI_dip_we4×RI_sensitivity_loss_we4×RI_bound_we4×RI_noise_we4
.
.
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RI_wen＝RI_dip_wen×RI_sensitivity_loss_wen×RI_bound_wen×RI_noise_wen
在计算了单独的工作电极的相应可靠性指标后，每个电极的权重可以计算如下：
weight_we1＝RI_we1/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
weight_we2＝RI_we2/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
weight_we3＝RI_we3/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
weight_we4＝RI_we4/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
.
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weight_wen＝RI_wen/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
基于以上内容，然后如下计算融合的SG 3498：
SG＝weight_we1×SG_we1+weight_we2×SG_we2+weight_we3×SG_we3+weight_we4×SG_we4+...+weight_wen×SG_wen
最后一个因素与最终传感器读数中的伪影有关，例如可能由传感器融合的即时权重变化引起。通过应用低通滤波器3480以使每个电极的RI平滑，或通过将低通滤波器应用于最终SG，可以避免这种情况。使用前一种方式时，滤波后的可靠性指标，例如RI_We1*和RI_We2*(3482、3484)，用于计算每个电极的权重，并因此用于计算融合的SG 3498。
图35示出了用于Isig融合的融合算法3540的细节。可以看出，此算法基本上类似于图34所示的用于SG融合的算法，但有两处不同。首先，如先前所述，对于Isig融合，校准构成过程的最终步骤，在所述步骤中校准单个融合的Isig 3589以产生单个传感器葡萄糖值3598。也参见图33B。其次，尽管SG融合使用多个电极的SG值来计算最终SG值3498，但融合的Isig值3589是使用多个电极的滤波后的Isig(3522、3524等)来计算的。
在涉及非糖尿病人群的一项闭环研究中，已经发现，上述融合算法在第1天(此时低启动问题最为严重，并且因此可能对传感器的准确度并且因此可靠性产生重大影响)以及总体上(即，在传感器的7天寿命内)均实现平均绝对相对差(MARD)的显著改善。研究使用三种不同的方法评估了利用高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局设计的数据：(1)使用Medtronic Minimed的Ferrari算法1.0(这是如上文所讨论的SG融合算法)通过融合来计算一个传感器葡萄糖值(SG)；(2)通过使用1kHz EIS数据识别更好的ISIG值来计算一个SG(通过上文所讨论的Isig融合算法)；和(3)通过使用较高的ISIG值(即，不使用EIS)来计算一个SG。研究数据的细节如下：
(1)基于Ferrari 1.0Alg，针对利用高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局的SG
(2)基于更好的ISIG、使用1kHz EIS针对利用高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局的SG
(3)基于较高ISIG、针对利用高电流密度(标称)电镀的88％分布式布局的SG
根据以上数据，已经发现，对于第一种方法，第1天的MARD(％)为19.52％，并且总MARD为12.28％。对于第二种方法，第1天的MARD为15.96％，并且总MARD为11.83％。最后，对于第三种方法，第1天的MARD为17.44％，并且总体为12.26％。因此，对于具有冗余电极的这种设计，似乎基于更好的ISIG、使用1kHz EIS(即，第二种方法)计算SG提供了最大的优势。具体地说，较低的第1天MARD可能是由于例如使用EIS的更好的低启动检测。另外，在此研究中，对于WE1和WE2，总MARD百分比比13.5％的总平均MARD低1％以上。应注意，在上述方法中，可以例如通过使转变的严重性降到最低的滤波方法，例如通过使用如上结合图33A至图35所讨论的低通滤波器3480来处理数据转变。
值得强调的是，包含例如对低启动、灵敏度损失和信号骤降事件的评定的传感器诊断取决于各种因素，包含传感器设计、电极(即冗余)数量、电极分布/配置等。因此，基于EIS的参数可基本上与葡萄糖无关的实际频率或频率范围，以及因此上述故障模式中的一个或多个的独立标记或预测因子也可取决于特定的传感器设计。例如，尽管已经发现，如上文所述，灵敏度损失可以使用相对较高频率下的虚阻抗来预测——其中虚阻抗基本上与葡萄糖无关——但葡萄糖水平相关性以及因此使用虚阻抗作为灵敏度损失的标记的特定频率范围可能移位(更高或更低)，这取决于实际的传感器设计。
更具体地说，随着传感器设计越来越趋向于使用冗余工作电极，冗余工作电极的大小必须越来越小，以维持传感器的整体大小。电极的大小又会影响特定诊断可能查询的频率。在这方面，重要的是，应注意，本文描述的和图。33A至图35所示的融合算法被认为是说明性的，而不是限制性的，这是因为可以根据需要基于分析中的传感器的类型修改每个算法，以在表现出最小的葡萄糖相关性的频率下使用基于EIS的参数。
另外，实验数据指示，人体组织结构也可能以不同频率影响葡萄糖相关性。例如，对于儿童，已经发现在0.105Hz下的实阻抗是用于低启动检测的基本上与葡萄糖无关的指示符。可以认为，这是由于儿童的组织结构变化，例如韦伯阻抗变化，所述韦伯阻抗变化主要与电阻分量有关。另外参见关于干扰物检测的后续讨论。
本文描述的本发明的实施例还针对EIS在优化传感器校准时的使用。作为背景，在当前方法中，可用于校准后续Isig值的BG与Isig曲线的斜率计算如下：
其中，α是时间常数的指数函数，β是血糖方差的函数，并且偏移是常数。对于处于稳定条件下的传感器，此方法提供相当准确的结果。如例如图36所示，BG和Isig遵循相当线性的关系，并且可以将偏移视为常数。
然而，存在上述线性关系不成立的情况，例如在传感器经历过渡的时段期间。如图37所示，显然，Isig-BG对1和2在Isig与BG关系方面与对3和4显著不同。对于这些类型的条件，使用恒定偏移往往会产生不准确的结果。
为了解决这个问题，一个实施例针对基于EIS的动态偏移的使用，其中EIS测量用于如下定义传感器状态向量：
V＝{real_imp_1K,img_imp_1K,Nyquist_slope,Nyquist_R_square}
其中向量中的所有要素基本上都与BG无关。应注意，Nyquist_R_square是用于计算奈奎斯特斜率的线性回归的R平方，即，在相对较低频率下实阻抗和虚阻抗之间的相关性系数的平方，并且低R平方指示传感器性能异常。对于每个Isig-BG对，分配一个状态向量。如果检测到状态向量的显著差异，例如图37所示的实例的|V2-V3|，那么在与1和2比较时，为3和4分配不同的偏移值。因此，通过使用这种动态偏移方法，有可能维持Isig与BG之间的线性关系。
在第二实施例中，可以使用基于EIS的分割方法来进行校准。使用图37的实例和向量V，可以确定在1和2期间的传感器状态与在3和4期间的传感器状态明显不同。因此，校准缓冲区可以分为两个段，如下所示：
Isig_buffer1＝[Isig1,Isig2]；BG_buffer1＝[BG1,BG2]
Isig_buffer2＝[Isig3,Isig4]；BG_buffer2＝[BG3,BG4]
因此，当传感器在1和2期间操作时，将使用Isig_buffer1和BG_buffer1来进行校准。然而，当传感器在3和4期间，即在过渡时段期间工作时，将使用Isig_buffer2和BG_buffer2来进行校准。
在又一实施例中，可以使用基于EIS的动态斜率方法以用于校准目的，在所述方法中使用EIS来调整斜率。图38A示出了可以如何使用此方法来提高传感器准确度的实例。在此图中，数据点1至4是离散的血糖值。从图38A可以看出，在数据点1与3之间存在传感器骤降3810，所述骤降可以使用上述传感器状态向量V来检测。在骤降期间，可以向上调整斜率以减少读取不足(underreading)，如图38A中的附图标记3820所示。
在另一实施例中，EIS诊断可以用于确定传感器校准的时序，这对于例如低启动事件、灵敏度损失事件和其它类似情况非常有用。众所周知，大多数当前方法需要基于预设时间表的定期校准，例如每天4次。然而，在使用EIS诊断的情况下，校准变为事件驱动的，因此只能在必要时以及最有效的时候执行校准。在此，状态向量V同样可以用于确定传感器状态何时已改变，并且在确实已改变的情况下请求校准。
更具体地说，在说明性实例中，图38B示出了涉及低启动检测的EIS辅助传感器校准的流程图。通过使用奈奎斯特斜率、1kHz实阻抗和边界检查3850(例如，结合图33A至图35的融合算法，参见基于EIS的参数的前述边界检查和相关联的阈值)，可以开发可靠性指标3853以进行启动，使得当1kHz实阻抗3851和奈奎斯特斜率3852低于其对应的上界时，RI_startup＝1，并且传感器准备好进行校准。换句话说，可靠性指标3853为“高”(3854)，并且逻辑可以继续进行到3860处的校准。
另一方面，当1kHz实阻抗和奈奎斯特斜率高于其对应的上界(或阈值)时，RI_startup＝0(即，为“低”)，并且传感器尚未准备好进行校准(3856)，即，可能存在低启动问题。在此，1kHz实阻抗和奈奎斯特斜率的趋势可以用来预测两个参数何时都在范围内(3870)。如果估计这将仅花费非常短的时间(例如，少于一小时)，那么算法将等待，直到传感器准备就绪，即，直到上述基于EIS的参数在边界内(3874)，此时算法进行到校准。然而，如果等待时间相对较长(3876)，那么可以现在校准传感器，然后可以根据1kHz实阻抗和奈奎斯特斜率趋势逐渐调整斜率或偏移(3880)。应注意，通过执行调整，可以避免由于低启动而导致的严重的过度读取(over-reading)或读取不足。如前所述，在即时校准算法中使用的基于EIS的参数和相关信息基本上与葡萄糖无关。
应注意，尽管结合图38B的上述描述示出了单个工作电极以及用于启动所述工作电极的可靠性指标的计算，但这仅作为说明而不是限制。因此，在包含两个或更多个工作电极的冗余传感器中，可以针对多个(冗余)工作电极中的每一个执行边界检查，并计算启动可靠性指标。然后，基于相应的可靠性指标，可以识别可以前进以获得葡萄糖测量值的至少一个工作电极。换句话说，在具有单个工作电极的传感器中，如果所述工作电极表现出低启动，那么可能必须延迟传感器的实际使用(用于测量葡萄糖)，直到低启动时段结束。此时段通常可以为约一小时或更长，这显然是不利的。相比之下，在冗余传感器中，利用本文描述的方法允许进行自适应或“智能”启动，其中可以按相当短的次序，例如在约几分钟内识别可以进行数据收集的电极。这又会降低MARD，因为低启动通常会使MARD增大约1/2％。
在又一实施例中，EIS可以辅助调整校准缓冲区。对于现有的校准算法，缓冲区大小始终为4，即4个Isig-BG对，并且权重是基于α和β，如前所述，α是时间常数的指数函数，β是血糖方差的指数函数。在此，EIS可以帮助确定何时刷新缓冲区、如何调整缓冲区权重并确定适当的缓冲区大小。
在一些实施例中，EIS也可以用于干扰物检测。具体地说，可能期望提供包含组合传感器和药物输液导管的药物输液器，其中传感器被放置在输液导管内。在这种系统中，输液导管相对于传感器的物理位置可能会引起一些问题，这主要是由于对传感器信号的潜在影响(即，干扰)，所述影响可能由被输注的药物和/或其非活性组分造成。
例如，与胰岛素一起使用的稀释剂含有间甲酚作为防腐剂。在体外研究中，已经发现，如果极接近传感器而输注胰岛素(以及因此间甲酚)，那么间甲酚会对葡萄糖传感器产生不利影响。因此，传感器和输液导管将被组合在单针中的系统必须能够检测并调整间甲酚对传感器信号的影响。由于间甲酚影响传感器信号，因此独立于传感器信号本身检测这种干扰物的方式将是优选的。
实验已经示出，间甲酚对传感器信号的影响是暂时的，并且因此是可逆的。然而，当太靠近传感器而进行胰岛素输液时，间甲酚往往会使电极“中毒”，使得电极不再能够检测葡萄糖，直到胰岛素(和间甲酚)已经被吸收到患者的组织中为止。在这方面，已经发现，在开始胰岛素输液与传感器重新获得检测葡萄糖的能力之间通常存在约40分钟的时间段。然而，有利地，还已经发现，在同一时间段内，1kHz阻抗量值完全独立于葡萄糖浓度而大幅增大。
具体地说，图39示出了体外实验的Isig和阻抗数据，其中传感器放置在100mg/dL的葡萄糖溶液中，并且每10分钟测量1kHz阻抗，如圈出的数据点3920所示。然后添加间甲酚以使溶液达到0.35％间甲酚(3930)。可以看出，在添加间甲酚后，Isig 3940最初显著增大，然后开始向下漂移。然后，通过添加另外的100mg/dL葡萄糖，使溶液中葡萄糖的浓度增加一倍。然而，这对Isig 3940没有影响，因为电极无法检测葡萄糖。
在另一方面，间甲酚对阻抗量值和相位两者有显著影响。图40A示出了相位的波特图，并且图40B示出了在添加间甲酚之前和之后阻抗量值的波特图。可以看出，在添加间甲苯酚之后，阻抗量值4010从它的初始化后值4020在频谱上增大了至少一个数量级。同时，相位4030与其初始化后值4040相比完全改变。在图40C的奈奎斯特图上。在此，初始化前曲线4050和初始化后曲线4060如正常运行的传感器所预期的那样出现。然而，在添加间甲苯酚之后，曲线4070变得完全不同。
上述实验识别在已添加间甲酚之后继续依赖于Isig的重要实际缺陷。返回参考图39，监测传感器信号的患者/用户可能被误认为他的葡萄糖水平刚好达到峰值，并且他应该施用推注。然后，用户施用推注，此时Isig已经开始重新向下漂移。换句话说，对于患者/用户来说，一切看起来都很正常。然而，实际上，实际上发生的是，患者只是施用了不需要的剂量的胰岛素，这取决于在施用推注之前患者的葡萄糖水平，这可能使患者有经历低血糖事件的风险。这种情况使得更加需要尽可能与葡萄糖无关的检测干扰物的方法。
图41示出了另一实验，其中将传感器初始化为100mg/dL葡萄糖溶液，之后在一小时内将葡萄糖升高至400mg/dL，然后恢复到100mg/dL。然后添加间甲酚以使浓度提高到0.35％，并且将传感器保留在此溶液中20分钟。最后，将传感器放置在100mg/dL葡萄糖溶液中以使Isig在暴露于间甲酚之后恢复。可以看出，在初始化之后，1kHz阻抗量值4110为约2千欧姆。当添加间甲酚时，Isig4120达到尖峰，与阻抗量值4110一样。此外，当传感器恢复到100md/dL葡萄糖溶液时，阻抗量值4110也恢复到接近正常水平。
如从上述实验可以看出，EIS可以用来检测干扰剂的存在-在这种情况下，干扰剂为间甲酚。具体地说，由于干扰物以增大整个频谱上的阻抗量值的方式影响传感器，因此可以使用阻抗量值来检测干扰。一旦检测到干扰，就可以将传感器操作电压改变为未测量到干扰物的点，或者可以暂停数据报告，并且传感器会向患者/用户指示由于施用药物，传感器无法报告数据(直到所测量的阻抗恢复到输液前水平)。应注意，由于干扰物的影响是因为胰岛素中所含的防腐剂引起的，所以无论输注胰岛素是快速的还是缓慢的，阻抗量值都会表现出与上述相同的行为。
重要的是，如上所述，阻抗量值，当然还有1kHz下的量值，基本上与葡萄糖无关。参考图41，可以看出，随着葡萄糖浓度从100mg/dL增大到400mg/dL——增大了四倍——1kHz阻抗量值从约2000欧姆增大到约2200欧姆，或约增大10％。换句话说，葡萄糖对阻抗量值测量的影响似乎比所测量的阻抗小约一个数量级。此“信噪比”水平通常足够小以允许滤除噪声(即，葡萄糖效应)，使得所得的阻抗量值基本上与葡萄糖无关。另外，应该强调的是，与上述体外实验中使用的缓冲溶液相比，阻抗量值在实际人体组织中表现出更高的葡萄糖无关性。
本文描述的本发明的实施例还针对模拟前端集成电路(AFE IC)，它是一种定制专用集成电路(ASIC)，其提供必要的模拟电子器件以尤其提供以下内容：(i)支持多个恒电势仪并与基于氧或过氧化物的多端葡萄糖传感器连接；(ii)与微控制器连接以便形成微功率传感器系统；和(iii)基于对基于EIS的参数的测量，实施EIS诊断、融合算法和其它基于EIS的过程。更具体地说，ASIC并入有诊断能力以在广泛频率范围内测量传感器的实阻抗和虚阻抗参数，还并入有数字接口电路系统以与微处理器芯片进行双向通信。此外，ASIC包含实现在极低的待机和工作功率下进行操作的功率控制电路系统和实时时钟以及晶体振荡器，使得可以关断外部微处理器的电源。
图42A和图42B示出了ASIC的框图，并且下表1提供了垫信号描述(在图42A和图42B的左侧示出)，其中一些信号被多路复用到单个垫上。
现在将参考图42A和图42B以及表1描述ASIC。
电源平面
ASIC具有通过供应垫VBAT(4210)供电的一个电源平面，所述电源平面具有从2.0伏至4.5伏的操作输入范围。此电源平面具有用于降低此平面中的一些电路的电压的调节器。所述电源被称为VDDBU(4212)，并具有用于测试和旁路的输出垫。VBAT电源上的电路包含RC振荡器、实时时钟(RC osc)4214、电池保护电路、调节器控制件、上电复位电路(POR)以及各种输入/输出。VBAT电源平面上的垫被配置成在40℃和VBAT＝3.50V下汲取小于75nA。
ASIC还具有VDD电源以供应逻辑。VDD电源电压范围可从至少1.6伏至2.4伏进行编程。在VDD电源平面上的电路包含大多数的数字逻辑、计时器(32kHz)和实时时钟(32kHz)。VDD电源平面包含根据需要连接到另一电压平面的电平移位器。电平移位器又具有接口，所述接口被调节成使得如果另一电源平面未被供电，那么任何被供电的电源平面的电流增大都不会超过10nA。
ASIC包含机载调节器(具有关断控制)和外部VDD源的选项。调节器输入是单独的垫REG_VDD_IN(4216)，所述垫与VBAT上的其它I/O一样具有静电放电(ESD)保护。机载调节器具有输出垫REG_VDD_OUT(4217)。ASIC还具有VDD的输入垫，所述输入垫与REG_VDD_OUT垫分离。
ASIC包含模拟电源平面，称为VDDA(4218)，其由VDD机载调节器或外部源供电，并且通常通过滤波VDD供应。VDDA供应的电路被配置成在0.1伏的VDD内操作，从而不再需要VDDA与VDD电源平面之间的电平移位。VDDA电源对传感器模拟电路、模拟测量电路以及任何其它噪声敏感电路系统供电。
ASIC包含用于指定数字接口信号的垫电源VPAD。垫电源具有至少1.8V至3.3V的操作电压范围。这些垫具有单独的电源垫并由外部源供电。所述垫也将电平移位器并入到其它机载电路，以独立于VDD逻辑电源电压允许柔性垫电源范围。ASIC可以调节VPAD垫环信号，使得当VPAD电源未启用时，其它电源电流不会增大多于10nA。
偏压发生器
ASIC具有偏压发生器电路BIAS_GEN(4220)，所述偏压发生器电路从VBAT电源供应，并产生在向系统供应电压时稳定的偏压电流。输出电流具有以下规格：(i)电源灵敏度：1.6v至4.5V的电源电压<±2.5％；和(ii)电流准确度：在修整之后<±3％。
BIAS_GEN电路产生已切换和未切换的输出电流，以供应需要偏压电流以进行操作的电路。BIAS_GEN电路的操作电流消耗在25℃下小于0.3uA，其中VBAT为2.5V至4.5V(不包含任何偏压输出电流)。最后，偏压电流的温度系数通常介于4,000ppm/℃与6,000ppm/℃之间。
电压参考
如本文所述，ASIC被配置成具有低功率电压参考，所述低电源电压参考由VBAT电源供电。电压参考具有启用输入，所述启用输入可以接受来自由VBAT或VDDBU供电的逻辑的信号。ASIC被设计成使得当VBAT被供电时，启用信号不会引起来自此信号接口的任何电源的电流增大超过10nA。
参考电压具有以下规格：(i)输出电压：在修整之后为1.220±3mV；(ii)电源灵敏度：1.6V至4.5V输入<±6mV；(iii)温度灵敏度：0℃至60℃，<±5mV；和(iv)输出电压默认准确度(无修整)：1.220V±50mV。另外，在4.5V、40℃下，电源电流应小于800nA。在此实施例中，当参考被停用时，将迫使参考输出为VSSA，以防止VDD电压调节器过冲到超过逻辑击穿电压的电平。
32kHz振荡器
ASIC包含低功率32.768kHz晶体振荡器4222，所述晶体振荡器由源自VDDA电源的电源供电，并可以通过软件修整晶体振荡器垫(XTALI、XTALO)的电容。具体地说，频率修整范围为至少-50ppm至+100ppm，其中整个修整范围内的步长最大为2ppm。在此，可以假设晶体在每个晶体端子上的负载电容为7pF，Ls＝6.9512kH，Cs＝3.3952fF，Rs＝70k，并联电容＝1pF，并且PC板寄生电容为2pF。
ASIC具有可在垫CLK_32kHZ上获得的VPAD电平输出，其中可在软件和逻辑控制下停用输出。默认值驱除32kHz振荡器。输入引脚OSC32K_BYPASS(4224)可以停用32kHz振荡器(无功耗)，并允许数字输入到XTALI垫。配置与此功能相关联的电路以免在OSC32K_BYPASS为低时，在振荡器电流之外的OSC32K_BYPASS信号的任一状态下使任何ASIC电流增大超过10nA。
当VDDA平面被供电时，除旁路条件外，要求32kHZ振荡器始终可操作。如果OSC32K_BYPASS为真，那么使32KHZ振荡器模拟电路系统进入低功率状态，并且将XTALI垫配置成接受电平为0至VDDA的数字输入。应注意，32kHz振荡器输出的占空比介于40％与60％之间。
计时器
ASIC包含计时器4226，所述计时器从除以2的32kHz振荡器钟控(clocked)。所述计时器是可预设的，并且具有两个可编程超时。所述计时器具有24个可编程位，总时间为17分钟4秒。计时器还具有用于停用对CLK_32KHz垫的钟控并将VPAD平面上的微处理器(uP)接口信号设置为预定状态(参见下文关于微处理器唤醒控制信号的章节)的可编程延迟。这将使微处理器无需外部时钟即可进入暂停模式。然而，此功能可能被具有可编程位的软件停用。
计时器还包含用于通过启用CLK_32KHZ时钟输出并将UP_WAKEUP设置为高来唤醒微处理器的可编程延迟。POR2(VDD POR)从电源低状态到电源良好状态的过渡将启用32kHz振荡器、CLK_32KHZ时钟输出并将UP_WAKEUP设置为高。电源关断和加电被配置成通过可编程控制位进行控制。
实时时钟(RTC)
ASIC还具有48位可读/可写二进制计数器，所述计数器由非门控、自由运行的32kHz振荡器操作。对实时时钟4228的写入需要在可以写入时钟之前用密钥对地址进行写入。对时钟的写入访问被配置成在对密钥地址进行写入之后1毫秒与20毫秒之间终止。
实时时钟4228被配置成通过上电复位由POR1_IN(VBAT POR)或POR2_IN(VDD_POR)复位为一半计数(MSB＝1，所有其它位为0)。在本发明的实施例中，实时时钟具有可编程中断能力，并且被设计成对于单事件干扰(SEU)具鲁棒性，这可以通过布局技术或通过视需要向适当的节点增加电容来实现。
RC振荡器
ASIC进一步包含由VBAT电源或源自VBAT的电源供电的RC时钟。RC振荡器始终在运行，但所述振荡器可以通过在模拟测试模式下写入寄存器位(参见关于数字测试的章节)并以0至VBAT电平向GPIO_VBAT施加信号而绕过。RC振荡器不可修整，并且包含以下规格：(i)介于750Hz与1500Hz之间的频率；(ii)占空比介于50％±10％之间；(iii)25℃下的电流消耗小于200nA；(iv)频率变化为1V到4.5V VBAT电源小于±2％，并且1.8V到4.5V VBAT电源优于1％；和(v)频率变化为15℃至40℃的温度小于+2、-2％，其中VBAT＝3.5V。可以使用32kHz晶体振荡器或外部频率源来测量RC频率(参见振荡器校准电路)。
实时RC时钟(基于RC振荡器)
ASIC包含基于RC振荡器的48位可读/可写二进制波纹计数器。对RC实时时钟的写入需要在可以写入时钟之前使用密钥对地址进行写入。在对密钥地址进行写入之后，对时钟的写入访问在1毫秒与20毫秒之间终止，其中保护窗口的时间被配置成用RC时钟产生。
如果晶体振荡器被关断，那么实时RC时钟允许相对时间戳，并被配置成在POR1_IN(BAT POR)上复位为一半计数(MSB＝1，所有其它为0)。实时RC时钟被设计成通过布局技术或通过在需要时向适当的节点增加电容而对于单事件干扰(SEU)具鲁棒性。在POR2_IN的下降沿，或者如果ASIC进入电池电量低状态，那么可以将可通过SPI端口读取的RT实时时钟值捕获到寄存器中。此寄存器和相关联逻辑在VBAT或VDDBU电源平面上。
电池保护电路
ASIC包含电池保护电路4230，所述电池保护电路使用比较器来监测电池电压并且由源自VBAT电源平面的电源供电。电池保护电路被配置成在向VBAT电源供电的情况下始终在运行。电池保护电路可将RC振荡器用于时钟信号，并具有小于30nA的平均电流消耗，包含3兆欧总电阻外部分压器。
电池保护电路使用对于2.90V电池阈值具有比率.421的外部切换式分压器。ASIC还具有比率为.421±0.5％的内部分压器。此分压器连接在BATT_DIV_EN(4232)与VSSA(4234)之间，并且分压器输出是称为BATT_DIV_INT(4236)的引脚。为了将引脚保存在封装的部件中，此实施例中的BATT_DIV_INT在封装内部内部连接到BATT_DIV。同样在此配置中，BATT_DIV_EN无需从封装中取出，从而节省了两个封装引脚。
电池保护电路被配置成以每秒大约2次的速度对输入引脚BATT_DIV(4238)上的电压进行采样，其中采样时间由RC振荡器产生。ASIC能够调整RC振荡器的分压器，以将采样时间间隔调整为.500秒±5毫秒，其中RC振荡器在其操作容限内操作。在优选实施例中，ASIC具有测试模式，所述模式允许在测试期间更频繁的采样间隔。
比较器输入被配置成接受0至VBAT伏的输入。对于0至VBAT伏的输入，至比较器输入BATT_DIV的输入电流小于10nA。比较器采样电路将正脉冲输出到垫BATT_DIV_EN，所述正脉冲可由外部电路系统使用以仅在采样时间期间启用片外电阻器分压器以节省功率。电压高逻辑电平为VBAT电压，并且低电平为VSS电平。
在VBAT＝3.0V时，BATT_DIV_EN垫的输出电阻应小于2千欧姆。这样允许直接从此输出驱动分压器。在可编程数量的连续采样指示低电池电量状况之后，比较器控制电路系统触发对中断输出垫UP_INT的中断。默认样本数量是4，但连续样本数量可以从4至120进行编程。
在可编程数量的连续采样指示在产生上述UP_INT后出现低电池电量之后，比较器控制电路系统被配置成产生将使ASIC进入低功率模式的信号：VDD调节器将被停用，并且低信号将被断言为垫VPAD_EN。这将称为电池电量低状态。同样，连续样本数量可从4至120个样本进行编程，其中默认值为4个样本。
比较器具有用于BATT_DIV上的下降和上升电压的单独可编程阈值。这在数字逻辑中实施，以取决于电池电量低状态的状态将两个值多路复用到电路。因此，如果电池电量低状态为低，那么下降阈值适用；如果电池电量低状态为高，那么上升阈值适用。具体地说，比较器具有从1.22至1.645±3％的16个可编程阈值，其中可编程阈值的DNL设置为小于0.2LSB。
比较器阈值从20℃到40℃变化小于+/-1％。下降电压的默认阈值为1.44V(对于标称分压器，VBAT阈值为3.41V)，并且上升电压的默认阈值为1.53V(对于标称分压器，VBAT阈值为3.63V)。在ASIC进入电池电量低状态后，如果比较器感测到电池良好的4个连续指示，那么ASIC将开始微处理器启动序列。
电池电源平面上电复位
如果输入VBAT在50微秒的时段内回转超过1.2伏，或者VBAT电压低于1.6±.3伏，那么在垫nPOR1_OUT(4240)上产生上电复位(POR)输出。此POR延长到5毫秒的最小脉冲宽度。POR电路的输出被配置成低有效，并转到VBAT电源平面上的垫nPOR1_OUT。
IC具有用于电池电源平面POR的输入垫nPOR1_IN(4242)。此输入垫具有RC滤波，使得短于50纳秒的脉冲不会引起逻辑复位。在此实施例中，nPOR1_OUT在正常操作中在外部连接到nPOR1_IN，从而将模拟电路系统与数字电路系统分离以进行测试。nPOR1_IN引起任何电源平面上所有逻辑的复位，并将所有寄存器初始化为其默认值。因此，复位状态寄存器POR位被设置，并且所有其它复位状态寄存器的位被清除。POR复位电路系统被配置成在加电后超过5秒的时间内从VBAT电源消耗不超过0.1uA。
VDD上电复位(POR)
ASIC还具有电压比较器电路，所述电路在加电后或在VDD下降到可编程阈值以下时产生VDD电压平面复位信号。范围可通过几个电压阈值进行编程。默认值为1.8V-15％(1.53V)。POR2具有上升电压的可编程阈值，所述阈值实施滞后。上升阈值也是可编程的，其中默认值为1.60V±3％。
POR信号为低有效，并在VDD电源平面上具有输出垫nPOR2_OUT(4244)。ASIC还在VBAT电源平面上具有低有效POR开漏输出nPOR2_OUT_OD(4246)。这可用于将POR应用于其它系统组件。
VDD供电逻辑具有源自输入垫nPOR2_IN(4248)的POR。nPOR2_IN垫在VDD电源平面上，并且具有RC滤波，使得短于50纳秒的脉冲不会引起逻辑复位。在正常使用情况下，nPOR2_OUT被配置成在外部连接到nPOR2_IN输入垫，从而将模拟电路系统与数字电路系统分离。
在VDD超过可编程阈值之后，所产生的复位延长到至少700毫秒的活动时间，以确保晶体振荡器稳定。POR复位电路系统在加电后超过5秒的时间内从VDD电源消耗不超过0.1uA，在加电后超过5秒的时间内从VBAT电源消耗不超过0.1uA。存储POR阈值的寄存器由VDD电源平面供电。
传感器接口电子器件
在本文描述的本发明的实施例中，传感器电路系统在过氧化物或氧传感器的任何组合中支持至多五个传感器WORK电极(4310)，但在其它实施例中，还可以容纳更多数量的这种电极。当过氧化物传感器WORK电极提供电流时，氧传感器WORK电极吸收电流。对于本实施例，传感器可以被配置在如图43所示的恒电势仪配置中。
传感器电子器件具有用于每个电极接口电路的可编程电源控制，以通过关断未使用的传感器电子器件的电流来最大程度地减少电流消耗。传感器电子器件还包含用于驱动COUNTER电极4320的电子器件，所述COUNTER电极使用来自RE(参考)电极4330的反馈。当不使用此电路系统时，可以将其电流编程为关闭以节省功率。接口电子器件包含多路复用器4250，使得COUNTER和RE电极可以连接到任何(冗余)WORK电极。
ASIC被配置成提供以下传感器接口：(i)RE：参比电极，其可为电子器件建立解决方案的参考电势以设置WORK电压；(ii)WORK1至WORK5：工作传感器电极，其中发生需要的还原/氧化(氧化还原)反应；和(iii)COUNTER：来自此垫的输出相对于系统VSS在RE电极上维持已知电压。在此实施例中，ASIC被配置成能够单独设置至多5个WORK电极的WORK电压，其中分辨率和准确度优于或等于5mV。
在氧模式下，相对于VSSA，WORK电压可在至少0与1.22V之间进行编程。在过氧化物模式下，相对于VSSA，WORK电压可在至少0.6伏至2.054伏之间进行编程。如果VDDA小于2.15V，那么WORK电压可操作至VDDA-0.1V。ASIC包含电流测量电路，以在过氧化物传感器模式下测量WORK电极电流。例如，这可以通过电流-电压或电流-频率转换器来实施，所述转换器可以具有以下规格：(i)电流范围：0至300nA；(ii)电压输出范围：与过氧化物/氧模式下的WORK电极相同；(iii)输出偏移电压：最大±5mV；和(iv)未校准的分辨率：±.25nA。
在将校准因子应用于增益并假设获取时间为10秒或更短之后，电流测量准确度为：
5pA-1nA:±3％±20pA
1nA-10nA:±3％±20pA
10nA-300nA:±3％±.2nA
仅对于电流-频率转换器(ItoF)，频率范围可介于0Hz与50kHz之间。在过氧化物模式下，相对于WORK电极的VSS，电流转换器必须在的指定电压范围内操作。在此，2.5V电源的电流消耗小于2uA，其中每个转换器的WORK电极电流小于10nA，包含数模(DAC)电流。
可以通过软件控制来启用或停用电流转换器。在停用时，WORK电极将表现出极高的阻抗值，即大于100兆欧。另外，仅对于ItoF，I-F转换器的输出将进入32位计数器，可由微处理器和测试逻辑读取、写入和清除。在计数器读取期间，暂停对计数器的钟控以确保准确读取。
在本文描述的本发明的实施例中，ASIC还包含电流测量电路，以在氧传感器模式下测量WORK电极电流。所述电路可以实施为电流-电压或电流-频率转换器，并且可编程位可以用于配置电流转换器以在氧模式下操作。如前所述，在氧模式下，相对于VSS，电流转换器必须在WORK电极的指定电压范围内工作。在此，同样，电流范围为3.7pA至300nA，电压输出范围与氧模式下的WORK电极相同，输出偏移电压最大为±5mV，并且未校准的分辨率为3.7pA±2pA。
在将校准因子应用于增益并假设获取时间为10秒或更短之后，电流测量准确度为：
5pA-1nA:±3％±20pA
1nA-10nA:±3％±20pA
10nA-300nA:±3％±.2nA
仅对于电流-频率转换器(ItoF)，频率范围可介于0Hz与50kHz之间，并且2.5V电源的电流消耗小于2uA，其中每个转换器的WORK电极电流小于10nA，包含DAC电流。可以通过软件控制来启用或停用电流转换器。在停用时，WORK电极将表现出极高的阻抗值，即大于100兆欧。并且，仅对于ItoF，I-F转换器的输出将进入32位计数器，可由微处理器和测试逻辑读取、写入和清除。在计数器读取期间，暂停对计数器的钟控以确保准确读取。
在本文描述的本发明的实施例中，参比电极(RE)4330在40℃下具有小于.05nA的输入偏压电流。COUNTER电极调整其输出以在RE电极上维持所需电压。这通过放大器4340来实现，所述放大器到COUNTER电极4320的输出尝试使实际RE电极电压和目标RE电压之间的差减到最小，所述目标RE电压由DAC设置。
RE设置电压可在至少0与1.80V之间进行编程，并且COUNTER放大器的共模输入范围包含至少.20至(VDD-.20)V。必要时，可使用寄存器位来选择共模输入范围，并实现对COUNTER的操作模式进行编程。WORK电压被设置成分辨率和准确度均优于或等于5mV。应注意，在正常模式下，COUNTER电压寻求将RE电压维持在已编程的RE目标值的水平。然而，在力计数器模式下，迫使COUNTER电压为已编程的RE目标电压。
所有电极驱动电路被配置成能够将电极驱动至电极负载，并且在任何使用情况下均不会发生振荡。图44示出了根据实施例的具有如图43所示的恒电势仪配置的等效ac电极间电路。图44所示的等效电路可以位于任何电极之间，即WORK1至WORK5、COUNTER和RE，其中相应电路组件的值范围如下：
Ru＝[200-5k]欧姆
Cc＝[10-2000]pF
Rpo＝[1-20]千欧姆
Rf＝[200-2000]千欧姆
Cf＝[2-30]uF
在初始化期间，WORK电极和COUNTER电极的驱动电流需要供应比前述正常恒电势仪操作更高的电流。因此如果需要额外的驱动，那么可使用可编程寄存器位将电极驱动电路编程为更高的功率状态。在正常恒电势仪模式下实现低功率操作非常重要，在所述模式下，电极电流通常小于300nA。
在优选实施例中，在初始化期间，WORK1至WORK5电极可以在0至VDD伏之间以等于或小于5mV的步长进行编程，并且所述电极的驱动或吸收电流输出能力从.20V到(VDD-.20V)为最小值20uA。同样在初始化期间，ASIC通常被配置成能够以测量值±2％±40nA的准确度测量至多20uA的一个WORK电极的电流。此外，在初始化期间，RE设置电压如前所述是可编程的，COUNTER DRIVE CIRCUIT输出必须能够使用.20V至(VDD-.20V)的COUNTER电极提供或吸收50uA最小值，并且要求到初始化电路系统的供应电流(VDDA和VDDA)超过所提供的任何输出电流小于50uA。
电流校准器
在本发明的实施例中，ASIC具有电流参考，所述电流参考可以被引导到任何WORK电极以用于校准。在这方面，校准器包含使电流输出吸收电流或提供电流的可编程位。假设0容限外部精度电阻器，那么可编程电流至少包含10nA、100nA和300nA，其准确度优于±1％±1nA。对于参考电阻，校准器使用连接到垫TP_RES(4260)的1兆欧精度电阻器。另外，出于初始化和/或传感器状态的目的，可以将电流参考引导到COUNTER或RE电极。可以向COUNTER或RE电极施加恒定电流，并且可以使用ADC测量电极电压。
高速RC振荡器
返回参考图42，ASIC进一步包含高速RC振荡器4262，所述振荡器供应模数转换器(ADC)4264、ADC定序器4266以及需要高于32kHz的速度时钟的其它数字功能。高速RC振荡器被锁相到32kHz时钟(32.768kHz)，以提供可从524.3kHz至1048kHz之间进行编程的输出频率。另外，高速RC振荡器的占空比为50％±10％，相位抖动小于.5％rms，电流小于10uA，并且频率在VDD操作范围内稳定(电压范围为1.6至2.5V)。高速RC振荡器的默认值为“关”(即停用)，在这种情况下，电流消耗小于10nA。然而，ASIC具有可编程位来启用高速RC振荡器。
模数转换器
ASIC包含具有以下特性的12位ADC(4264)：(i)能够在根据32kHz时钟运行的情况下在少于1.5毫秒内进行转换；(ii)能够在从高速RC振荡器钟控时执行更快的转换；(iii)准确度为至少10位(12位±4个计数)；(iv)参考电压输入为1.220V，并且在20℃至40℃之间，温度灵敏度小于0.2mV/℃；(v)满量程输入范围为0至1.22V、0至1.774V、0至2.44V和0至VDDA，其中1.774和2.44V范围具有可编程位以将转换范围减小为较低值，从而适应较低VDDA电压；(vi)从电源消耗的电流小于50uA；(vi)具有能够根据32kHz时钟或高速RC时钟操作的转换器；(vii)DNL小于1LSB；和(viii)在转换结束时发出中断。
如图42A和42B所示，ASIC在ADC 4264的输入处具有模拟多路复用器4268，ADC和多路复用器两者可由软件控制。在优选的实施例中，至少以下信号被连接到多路复用器：
(i)VDD-核心电压和调节器输出
(ii)VBAT-电池电源
(iii)VDDA-模拟电源
(iv)RE-传感器的参比电极
(v)COUNTER-传感器的对电极
(vi)WORK1至WORK5-传感器的工作电极
(vii)温度传感器
(viii)至少两个外部引脚模拟信号输入
(ix)EIS积分器输出
(x)ItoV电流转换器输出。
ASIC被配置成使得对于输入COUNTER、RE、WORK1至WORK5、温度传感器以及可能受负载不利影响的任何其它输入，ADC的负载不会超过±0.01nA。所述多路复用器包含用于电压高于ADC输入电压范围的任何输入的分压器，以及对于负载敏感输入将分压输入的输入电阻减小到小于1nA的缓冲放大器。缓冲放大器又具有至少0.8V至VDDA电压的共模输入范围，以及在0.8V至VDDA-.1V的输入范围之间小于3mV的偏移。
在优选实施例中，ASIC具有以编程的序列进行ADC测量的模式。因此，ASIC包含可编程定序器4266，所述定序器用以下可编程参数监督用于ADC测量的至多8个输入源的测量：
(i)ADC MUX输入
(ii)ADC范围
(iii)测量前的延迟时间，其中延迟可从0至62毫秒以.488毫秒的步长进行编程
(iv)每个输入从0到255的测量次数
(v)测量循环数：0至255，其中测量循环指多次重复至多8个输入测量的序列(例如，作为程序中的外回路)
(vi)测量循环之间的延迟，其中延迟可从0到62毫秒以.488毫秒的步长进行编程。
定序器4266被配置成在接收到自动测量开始命令后开始，并且测量值可以存储在ASIC中，以通过SPI接口进行检索。应注意，定序器时基可在32kHz时钟与高速RC振荡器4262之间进行编程。
传感器诊断
如先前详细描述，本文描述的本发明的实施例针对例如在传感器诊断程序和Isig/SG融合算法中使用阻抗和阻抗相关参数。为此，在优选实施例中，当处于恒电势仪配置中时，本文所述的ASIC能够测量任何WORK传感器电极相对于RE和COUNTER电极的阻抗量值和相位角。这例如通过响应于叠加在WORK电极电压上的正弦波形来测量电流波形的振幅和相位来进行。参见例如图42B中的诊断电路系统4255。
ASIC能够通过例如电极多路复用器4250测量任何电极到任何电极的电阻和电容分量。应注意，此类测量可能会干扰传感器平衡，并可能需要稳定时间或传感器初始化以记录稳定的电极电流。如前所述，尽管可以将ASIC用于宽频谱范围内的阻抗测量，但是出于本发明的实施例的目的，可以使用相对较窄的频率范围。具体地说，ASIC的正弦波测量能力可以包含约0.10Hz到约8192Hz的测试频率。在进行此类测量时，根据本发明的实施例的最小频率分辨率可能会受到限制，如下表2所示：
表2
正弦波振幅可从至少10mVp-p至50mVp-p以至少5mV步长进行编程，并且从60mVp-p至100mVp-p以至少10mV步长进行编程。在优选实施例中，振幅准确度优于±5％或±5mV，以较大者为准。另外，ASIC可以按下表3中指定的准确度测量电极阻抗：
在本发明的实施例中，ASIC可以测量相对于时基的输入波形相位，所述输入波形相位可以用于阻抗计算以提高准确度。ASIC还可以具有片上电阻器以校准上述电极阻抗电路。片上电阻器又可以通过与已知的1兆欧片外精度电阻器进行比较来进行校准。
波形的数据采样也可用于确定阻抗。数据可以利用串行外围接口(SPI)传输到外部微处理器，以进行计算和处理。转换后的电流数据经过充分缓冲，以能够通过SPI接口将2000个ADC数据转换传送到外部装置，而不会丢失数据。这假定用于服务数据传送请求中断的最大时延时间为8毫秒。
在本发明的实施例中，代替或除了利用正弦波测量电极阻抗之外，ASIC还可以利用步进输入来测量电极电流。在此，ASIC可以按优于5mV的分辨率为电极提供10至200mV的可编程振幅步长，并对所得的电流波形进行采样(测量)。采样的持续时间可以按.25秒步长编程为至少2秒，并且用于测量电流的采样间隔可以包含大约.5毫秒至8毫秒的至少五个可编程二进制加权步长。
电极电压样本的分辨率小于1mV，范围至多±.25伏。此测量可以关于合适的稳定电压进行，以便减小所需的数据转换动态范围。类似地，电极电流样本的分辨率小于.04uA，范围至多20uA。如果测量极性是可编程的，那么电流测量可以是单极性的。
在本发明的实施例中，电流测量可以使用I-V转换器。此外，ASIC可以具有片上电阻器以校准电流测量。片上电阻器又可以通过与已知的1兆欧片外精度电阻器进行比较来进行校准。电流测量样本准确度优于±3％或±10nA，以较大者为准。如前所述，转换后的电流数据经过充分缓冲，以能够通过SPI接口将2000个ADC数据转换传送到外部装置，而不会丢失数据。这假定用于服务数据传送请求中断的最大时延时间为8毫秒。
校准电压
ASIC包含用于校准ADC的精度电压参考。输出电压为1.000V±3％，生产变化小于±1.5％，并且在20℃至40℃的温度范围内，稳定性优于±3mV。此精度校准电压可以通过将其与制造期间的外部精度电压进行比较而通过片上ADC进行校准。在制造中，可以将校准因子在系统非易失性存储器中(不在此ASIC上)，以实现更高的准确度。
校准电压电路的电流消耗优选地小于25uA。此外，校准电压电路能够在不使用时掉电至小于10nA以节省电池电量。
温度传感器
ASIC具有温度换能器，其在-10℃至60℃之间每摄氏度的灵敏度在9与11mV之间。温度传感器的输出电压使得ADC可以利用0至1.22V ADC输入范围测量与温度相关的电压。温度传感器的电流消耗优选地小于25uA，并且温度传感器可以在不使用时掉电至小于10nA，以节省电池电量。
VDD电压调节器
ASIC具有VDD电压调节器，所述调节器具有以下特性：
(i)最小输入电压范围：2.0V至4.5V。
(ii)最小输出电压：1.6至2.5V±5％，默认值为2.0V。
(iii)压差：在Iload＝100uA，Vin＝2.0V时，Vin-Vout<.15V。
(iv)输出电压是可编程的，其中准确度在下表4所示值的2％之内：
表4
(v)调节器可以在2.5V下供应1mA输出，其中输入电压为2.8V。
(vi)调节器还具有输入和输出垫，如果使用外部调节器，那么所述垫可以是开路的。在此不可操作模式下，调节器电路的电流消耗优选地小于100nA。
(vii)输出电压从10uA负载到1mA负载的变化优选地小于25mV。
(viii)源的不包含在1mA负载下的输出电流的电流消耗小于100uA。
(ix)源的不包含0.1mA负载下的输出电流的电流消耗小于10uA。
(x)源的不包含10uA负载下的输出电流的电流消耗小于1uA。
通用比较器
ASIC包含由VDDA供电的至少两个比较器4270、4271。比较器使用1.22V作为参考来产生阈值。比较器的输出可由处理器读取，并将在由配置寄存器确定的上升沿或下降沿上产生可屏蔽中断。
比较器具有功率控制以在不使用时降低功率，并且每个比较器的电流供应小于50nA。对于20mV过驱动信号，比较器的响应时间优选地小于50微秒，并且偏移电压小于±8mV。
比较器还具有可编程的滞后，其中滞后选项包含：在上升输入上的阈值＝1.22V+Vhyst，在下降输入上的阈值＝1.22-Vhyst，或无滞后(Vhyst＝25±10mV)。来自任一比较器的输出可用于任何电源平面上的任何GPIO。(参见“GPIO”章节)。
RE上的传感器连接传感电路系统
模拟切换式电容器电路监测RE连接的阻抗，以确定是否已连接传感器。具体地说，在由输出摆幅为VSS至VDD的逆变器驱动的16Hz频率下切换约20pF的电容器。比较器将感测RE垫上的电压摆幅，并且如果所述摆幅小于阈值，那么比较器输出将指示连接。在脉冲的两个过渡上进行上述比较。需要两个过渡上低于阈值的摆动以指示连接，并且指示任一相位上的高摆动的比较将指示断开。对连接信号/断开信号进行去抖动，以使其状态的过渡需要对至少1/2秒的新状态的稳定指示。
电路具有六个阈值，这些阈值由与20pF电容器并联的以下电阻定义：500千欧姆、1兆欧、2兆欧、4兆欧、8兆欧和16兆欧。此并联等效电路在RE垫与虚拟接地之间，虚拟接地可以处于电源轨之间的任何电压下。阈值准确度优于±30％。
如果连接或断开传感器，那么传感器连接感测电路系统的输出能够以可编程方式产生中断或处理器启动。每当nPOR2_IN为高并且存在VDD和VDDA时，此电路处于活动状态。此电路的电流消耗平均小于100nA。
WAKEUP垫
WAKEUP电路系统由VDD电源供电，其中输入范围为0V至VBAT。WAKEUP垫4272具有80±40nA的弱下拉。此电流可以源自BIAS_GEN 4220的输出。在0v输入的情况下，电路消耗的平均电流小于50nA。
WAKEUP输入的上升输入电压阈值Vih为1.22±0.1V，并且下降输入阈值为上升阈值的-25mV±12mV。在优选实施例中，与WAKEUP输入相关联的电路对于值在-.2到VBAT电压之间的任何输入汲取不超过100nA的电流(此电流不包含输入下拉电流)。WAKEUP垫去抖动至少1/2秒。
如果WAKEUP垫改变状态，那么WAKEUP电路的输出能够以可编程方式产生中断或处理器启动。(参见事件处理程序章节)。重要的是，应注意，如果电池保护电路指示低电池电量状态，那么WAKEUP垫电路系统被配置成假定<1nA的低电流。
UART WAKEUP
ASIC被配置成监测nRX_EXT垫4274。如果nRX_EXT电平持续为高(UART BREAK)超过1/2秒，那么会产生UART WAKEUP事件。由于采样，UART WAKEUP事件可能会以短至1/4秒的连续高电平产生。UART WAKEUP事件可以可编程方式产生中断、WAKEUP和/或微处理器复位(nRESET_OD)。(参见事件处理程序章节)。
在优选实施例中，与UART WAKEUP输入相关联的电路汲取不超过100nA，并且如果电池保护电路系统指示电池电量低状态，那么UART WAKEUP垫电路系统被配置成假定<1nA的低电流。UART唤醒输入具有1.22±0.1V的上升输入电压阈值Vih。下降输入阈值是上升阈值的-25mV±12mV。
微处理机唤醒控制信号
ASIC能够产生信号以帮助控制微处理器的电源管理。具体来说，ASIC可以产生以下信号：
(i)nSHUTDN-nSHUTDN可以控制片外VDD调节器的电源启用。nSHUTDN垫在VBAT电源轨上。如果电池保护电路系统指示电池电量低状态，那么nSHUTDN为低，否则nSHUTDN为高电平。
(ii)VPAD_EN-VPAD_EN可以控制供应VPAD电源的外部调节器的电源启用。对应于此外部信号的内部信号确保了在停用VPAD电源时，来自VPAD垫的输入不会由于浮动输入而产生额外的电流。VPAD_EN垫是VBAT电源轨上的输出。如果电池保护信号指示低电池电量，那么VPAD_EN信号为低。可以通过启动计时器的软件命令将VPAD_EN信号设置为低；计时器的端子计数迫使VPAD_EN为低。如果电池保护信号指示良好电池电量，那么以下事件可能使VPAD_EN信号变高(更多细节参见事件处理程序)：nPOR2_IN从低过渡到高；SW/计时器(可编程)；WAKEUP过渡；低到高和/或高到低(可编程)；传感器连接过渡；低到高和/或高到低(可编程)；UART中断；和RTC时间事件(可编程)。
(iii)UP_WAKEUP-UP_WAKEUP可以连接到微处理器唤醒垫。意图将微处理器从睡眠模式或类似的掉电模式中唤醒。UP_WAKEUP垫是VPAD电源轨上的输出。可以将UP_WAKEUP信号编程为低有效、高有效或脉冲。UP_WAKEUP信号可以通过启动计时器的软件命令设置为低；计时器的端子计数迫使UP_WAKEUP为低。如果电池保护信号指示良好电池电量，那么以下事件可能使UP_WAKEUP信号变高(更多细节参见事件处理程序)：nPOR2_IN从低过渡到高；SW/计时器(可编程)；WAKEUP过渡；低到高和/或高到低(可编程)；传感器连接过渡；低到高和/或高到低(可编程)；UART中断；和RTC时间事件(可编程)。WAKEUP信号可能会延迟可编程量。如果将WAKEUP编程为脉冲，那么可以对脉冲宽度进行编程。
(iv)CLK_32KHZ-CLK_32KHZ垫可以连接到微处理器以供应低速时钟。时钟是开-关可编程的，并且以可编程方式接通以唤醒事件。CLK_32KHZ垫是VPAD电源轨上的输出。如果电池保护信号指示低电池电量，那么CLK_32KHZ信号为低。CLK_32KHZ输出可以通过可编程位编程为关闭。默认为开。CLK_32KHZ信号可以通过启动计时器的软件命令来停用；计时器的端子计数迫使CLK_32KHZ为低。如果电池保护信号指示良好电池电量，那么以下事件可能使CLK_32KHZ信号启用(更多细节参见事件处理程序)：nPOR2_IN从低过渡到高；SW/计时器(可编程)；WAKEUP过渡；低到高和/或高到低(可编程)；传感器连接过渡；低到高和/或高到低(可编程)；UART中断；RTC时间事件(可编程)；和通过电池保护电路检测低电池电量。
(v)nRESET_OD-nRESET_OD可以连接到微处理器以引起微处理器复位。nRESET_OD可编程以唤醒事件。nRESET_OD垫是VPAD电源轨上的输出。此垫为开漏(nfet输出)。如果电池保护信号指示低电池电量，那么nRESET_OD信号为低。nRESET_OD活动时间可从1至200毫秒进行编程。默认值为200ms。以下事件可能使nRESET_OD信号被断言为低(更多细节参见事件处理程序)：nPOR2_IN；SW/计时器(可编程)；WAKEUP过渡；从低到高和/或从高到低(可编程)；传感器连接过渡；低到高和/或高到低(可编程)；UART中断；和RTC时间事件(可编程)。
(vi)UP_INT-UP_INT可以连接到微处理器以传达中断。UP_INT可编程以唤醒事件。UP_INT垫是VPAD电源轨上的输出。如果电池保护信号指示低电池电量，那么UP_INT信号为低。可以通过启动计时器的软件命令将UP_INT信号设置为高；计时器的端子计数迫使UP_INT为高。如果电池保护信号指示良好电池电量，那么以下事件可能使UP_INT信号被断言为高(更多细节参见事件处理程序)：SW/计时器(可编程)；WAKEUP过渡；低到高和/或高到低(可编程)；传感器连接过渡；低到高和/或高到低(可编程)；UART中断；RTC时间事件(可编程)；通过电池保护电路检测低电池电量；和在未屏蔽时的任何ASIC中断。
ASIC具有GPIO1和GPIO0垫能够用作微处理器的启动模式控制。POR2事件将复位2位计数器，所述计数器的位映射到GPIO1和GPIO0(分别为MSB和LSB)。UART中断的上升沿使计数器递增一个，其中计数器以模4进行计数，并且在状态11中递增的情况下变为零。启动模式计数器可通过SPI预设。
事件处理程序/看门狗
ASIC并入有事件处理程序，以定义对事件的响应，所述事件包含系统状态和输入信号的变化。事件包含所有中断源(例如UART_BRK、WAKE_UP、传感器连接等)。软件可以通过SPI接口对事件处理程序对刺激的响应进行编程。然而，某些响应可能是硬连线的(不可编程的)。
事件处理程序的动作包含启用/停用VPAD_EN、启用/停用CLK_32KHZ、断言nRESET_OD、断言UP_WAKEUP和断言UP_INT。事件看门狗计时器1到计时器5可以在250毫秒递增内从250毫秒至16,384秒进行单独编程。事件看门狗计时器6到8的超时是硬编码的。Timer6和Timer7的超时为1分钟；Timer8的超时为5分钟。
ASIC也具有看门狗功能以在事件触发时监测微处理器的响应。当微处理器未能确认事件引发的活动时，事件看门狗将被激活。一旦被激活，事件看门狗就执行一系列可编程动作，即事件看门狗计时器1至5，然后执行一系列硬连线动作，即事件看门狗计时器6至8，以重新获得微处理器的响应。所述一系列动作包含中断、复位、唤醒、断言32KHz时钟、对处理器掉电和加电。
在所述一系列动作期间，如果微处理器恢复了其确认已记录的活动的能力，那么事件看门狗复位。如果ASIC未能从微处理器获得确认，那么事件看门狗在将允许UART_BRK重新启动微处理器并且将激活警报的条件下对微处理器掉电。在激活时，警报条件在垫ALARM上以可编程重复模式产生方波，其频率大约为1kHz。可编程模式具有两个可编程序列，所述序列具有可编程突发开启和关闭时间。所述警报具有另一可编程模式，所述模式可以通过SPI端口进行编程。所述模式将具有两个可编程序列，所述序列具有可编程突发开启和关闭时间。
数模(D/A)
在优选实施例中，ASIC具有两个8位D/A转换器4276、4278，所述转换器具有以下特性：
(i)D/A在少于1毫秒的时间内以小于50pF负载稳定。
(ii)D/A具有至少8位准确度。
(iii)输出范围可编程为0至1.22V或0至VDDA。
(iv)D/A电压参考的温度灵敏度小于1mV/℃
(v)DNL小于1LSB。
(vi)D/A从VDDA电源消耗的电流小于2uA。
(vii)每个D/A具有到垫的输出l。
(viii)D/A输出为高阻抗。负载电流必须小于1nA。
(ix)可以对D/A垫进行编程，以从寄存器输出数字信号。输出摆幅为VSSA至VDDA。
充电器/数据下载器接口
TX_EXT_OD 4280是开漏输出，其输入是TX_UP输入垫上的信号。这将允许TX_EXT_OD垫在UART空闲状况下打开。TX_EXT_OD垫具有监测其电压的比较器。如果电压在去抖动时段(1/4秒)内高于比较器阈值电压，那么输出nBAT_CHRG_EN(4281)将变低。此比较器和具有此功能的其它相关联电路系统在VBAT和/或VDDBU平面上。
与此功能相关联的电路系统必须允许TX_EXT_OD垫上的低电平，这是由于与外部装置进行正常通信而不停用nBAT_CHRG_EN的断言。如果POR1处于活动状态，那么nBAT_CHRG_EN将为高(未断言)。比较器的阈值电压介于.50V与1.2V之间。比较器将具有滞后；下降阈值比上升阈值低大约25mV。
nRX_EXT垫使此垫上的信号反相并将其输出到RX_UP。这样，nRX_EXT信号将空闲为低。nRX_EXT必须接受至多VBAT电压的输入。nRX_EXT阈值为1.22V±3％。此比较器的输出将通过SPI总线获得以供微处理器读取。
nRX_EXT垫还并入有以可编程方式提供电流的方式，所述电流将为80±30nA，最大电压为VBAT。ASIC布局具有屏蔽可编程选项，以在小于50nA的步长内将此电流从30nA调整为200nA，而屏蔽层的更换次数最少。可编程位将可用于阻止UART中断检测并迫使RX_UP为高。在正常操作中，此位在向nRX_EXT启用电流源之前将设置为高，然后在停用电流源之后设置为低，以确保不会在RX_UP上产生毛刺或确保产生UART中断事件。应注意实施湿式连接器检测器，当进入nRX_EXT的电流源处于活动状态时，指示低输入电压的RX比较器输出将指示泄漏电流。ASIC包含nRX_EXT垫上大约100千欧姆的下拉电阻器。当电流源处于活动状态时，此下拉将断开。
传感器连接开关
ASIC应具有垫SEN_CONN_SW(4282)，所述垫能够检测对VSS的低耐受性(4284)。SEN_CONN_SW在SEN_CONN_SW＝0V的情况下提供5至25uA的电流，并且最大开路电压为.4V。ASIC布局具有屏蔽可编程选项，以在小于5uA的步长内将此电流从1uA调整为20uA，而屏蔽层的更换次数最少。SEN_CONN_SW具有相关联的电路系统，所述电路系统可检测SEN_CONN_SW与VSSA(4234)之间电阻的存在，所述电阻的阈值介于2至15千欧姆之间。此电路的平均电流消耗最大为50nA。必须使用采样来实现此低电流。
振荡器校准电路
ASIC具有计数器，所述计数器的输入可以被引导到内部或外部时钟源。一个计数器为另一计数器产生可编程门控间隔。门控间隔包含距32kHz振荡器1至15秒。可以被引导到任一计数器的时钟为32kHz RC振荡器、高速RC振荡器以及来自任何GPIO垫的输入。
振荡器旁路
ASIC可以用外部时钟代替振荡器的每个输出。ASIC具有仅在断言特定的TEST_MODE时才能写入的寄存器。此寄存器具有启用RC振荡器的外部输入的位，并且可以与其它模拟测试控制信号共享。然而，如果TEST_MODE不处于活动状态，那么此寄存器将不允许任何振荡器旁路位处于活动状态。
ASIC还具有用于外部时钟的输入垫，以绕过RC振荡器。垫GPIO_VBAT在VBAT电源平面上。ASIC进一步包含用于32KHZ振荡器的旁路启用垫OSC32K_BYPASS。在为高时，通过驱动OSC32KHZ_IN垫来供应32KHZ振荡器输出。应注意，通常，OSC32KHZ_IN垫连接到晶体。
ASIC具有用于外部时钟的输入，以绕过HS_RC_OSC。旁路通过可编程寄存器位启用。HS_RC_OSC可以通过VDD平面上的GPIO或VPAD平面上的GPIO可编程供应。
SPI从端口
SPI从端口包含接口，所述接口由片选输入(SPI_nCS)4289、时钟输入(SPI_CK)4286、串行数据输入(SPI_MOSI)4287和串行数据输出(SPI_MISO)4288组成。片选输入(SPI_nCS)是低有效输入，由片外SPI主装置断言以启动和限定SPI事务。当SPI_nCS被断言为低时，SPI从端口将自身配置成SPI从装置，并基于时钟输入(SPI_CK)执行数据事务。当SPI_nCS处于非活动状态时，SPI从端口将自身复位并保持在复位模式。由于此SPI接口支持块传送，因此主装置应将SPI_nCS保持为低，直到传送结束。
SPI时钟输入(SPI_CK)将始终由SPI主装置断言。SPI从端口使用SPI_CK的上升沿锁存SPI_MOSI输入上的传入数据，并使用SPI_CK的下降沿驱动存SPI_MISO输出上的传出数据。串行数据输入(SPI_MOSI)用于将数据从SPI主装置传送到SPI从装置。所有数据位在SPI_CK的下降沿之后被断言。串行数据输出(SPI_MISO)用于将数据从SPI从装置传送到SPI主装置。所有数据位在SPI_CK的下降沿之后被断言。
SPI_nCS、SPI_CK和SPI_MOSI始终由SPI主装置驱动，除非SPI主装置掉电。如果VPAD_EN为低，那么调节这些输入，使得与这些输入相关联的电流消耗小于10nA，并且SPI电路系统保持复位或非活动状态。当SPI_nCS处于活动状态时，SPI_MISO仅由SPI从端口驱动，否则SPI_MISO为三态。
片选(SPI_nCS)定义并构成SPI数据事务的数据传送包。数据传送包由三个部分组成。存在4位命令部分，其后是12位地址部分，然后是任意数量的8位数据字节。命令位3用作方向位。“1”指示写入操作，并且“0”指示读取操作。命令位2、1、0的组合具有以下定义。未使用的组合未定义。
(i)0000：读取数据并递增地址。
(ii)0001：读取数据，地址不变
(iii)0010：读取数据，递减地址
(iv)1000：写入数据并递增地址
(v)1001：写入数据，地址不变
(vi)1010：写入数据，递减地址
(vii)x011：测试端口寻址
12位地址部分定义起始字节地址。如果SPI_nCS在第一个数据字节之后保持活动状态以指示多字节传送，那么在传送每个字节之后，地址将递增一个。地址(地址<11:0>)的位<11>指示最高地址位。地址在到达界限之后回绕。
数据采用字节格式，并且可以通过扩展SPI_nCS以允许在一个数据包中传送所有字节来执行块传送。
微处理器中断
ASIC具有VPAD逻辑电平UP_INT下的输出，以用于向主机微处理器发送中断。微处理器中断模块由中断状态寄存器、中断屏蔽寄存器和用于将所有中断状态在逻辑上OR成微处理器中断的功能组成。实施所述中断以支持沿敏感和电平敏感样式。中断的极性是可编程的。默认中断极性为TBD。
在优选实施例中，AFE ASIC上的所有中断源将被记录在中断状态寄存器中。将“1”写入对应的中断状态位将清除对应的未决中断。AFE ASIC上的所有中断源均可通过中断屏蔽寄存器进行屏蔽。将“1”写入对应的中断屏蔽位实现了屏蔽对应的未决中断。将“0”写入对应的中断屏蔽位实现了停用对应中断的屏蔽。中断屏蔽寄存器的默认状态为TBD。
通用输入/输出(GPIO)/并行测试端口
在实施例中，ASIC可以具有在VPAD电平信号上操作的八个GPIO。ASIC具有在VBAT电平信号上操作的一个GPIO和在VDD电平信号上操作的一个GPIO。所有GPIO至少具有以下特性：
(i)寄存器位控制每个GPIO的选择和方向。
(ii)ASIC能够将GPIO配置为可通过SPI接口读取的输入。
(iii)ASIC能够将GPIO配置为用于产生中断的输入。
(iv)ASIC能够将每个GPIO配置为由寄存器位控制，可通过SPI接口写入的输出。
(v)ASIC能够以可编程方式将施加到GPIO_VBAT或GPIO_VDD的输入信号输出到GPIO(在VPAD电源平面上)。(电平移位功能)。
(vi)ASIC能够将每个GPIO配置为到振荡器校准电路的输入。
(vii)ASIC能够将每个通用比较器输出配置成每个电源平面上的至少一个GPIO。比较器输出的极性可通过可编程位进行编程。
(viii)GPIO具有微处理器中断产生功能。
(ix)GPIO可编程为开漏输出。
(x)VPAD电源平面上的GPIO可被配置成实施微处理器的启动控制。
并行测试端口在VPAD电压平面上共享8位GPIO。测试端口将用于观察寄存器内容和各种内部信号。在正常模式下，此端口的输出由端口配置寄存器控制。将8'hFF写入GPIO_O1S_REG和GPIO_O2S_REG寄存器将引导GPIO输出上的测试端口数据，而将8'h00写入GPIO_ON_REG寄存器将停用测试端口数据并将GPIO数据启用到GPIO输出上。
通过经由SPI从端口寻址目标寄存器，可以通过此测试端口观察寄存器和预先分组的内部信号。SPI数据包的命令位设置为4'b0011，其后是12位目标寄存器地址。并行测试端口继续显示已寻址寄存器的内容，直到接收到下一个测试端口寻址命令为止。
模拟测试端口
IC具有馈送垫TP_ANAMUX(4290)的多路复用器，所述多路复用器将为内部模拟电路节点提供可视性以进行测试。所述IC还具有馈送垫TP_RES(4260)的多路复用器，所述多路复用器将为内部模拟电路节点提供可视性以进行测试。在常见应用中，此垫还将容纳精度为1meg的电阻器，以执行各种系统校准。
芯片ID
ASIC包含32位掩码可编程ID。使用SPI接口的微处理器将能够读取此ID。此ID将放置在模拟电子块中，使得改变ID不需要芯片重布。设计应使得改变ID仅需要一种金属或一种接触罩。
备用测试输出
ASIC具有16个备用数字输出信号，所述信号可以根据通过SPI接口发送的命令多路复用到8位GPIO。这些信号将组织为两个8位字节，并且在不使用时将连接到VSS。
数字测试
ASIC具有使用两个输入引脚TEST_CTL0(4291)和TEST_CTL1(4292)的测试模式控制器。测试控制器根据具有以下功能性(TEST_CTL<1:0>)的测试控制信号的组合产生信号：
(i)0是正常操作模式；
(ii)1是模拟测试模式；
(iii)2是扫描模式；
(iv)3是模拟测试模式，其中VDD_EN由到GPIO_VBAT的输入控制。
测试控制器逻辑在VDD与VDDBU电源平面之间分离。在扫描模式期间，应将测试LT_VBAT断言为高，以将模拟输出调节成数字逻辑。ASIC具有在尽可能多的数字逻辑中实施的扫描链，以进行快速数字测试。
泄漏测试引脚
ASIC具有称为LT_VBAT的引脚，当所述引脚为高时，会使所有模拟块进入非活动模式，使得将仅从电源汲取泄漏电流。LT_VBAT使来自模拟块的所有数字输出处于稳定的高或低状态，以免影响接口逻辑电流消耗。LT_VBAT垫在VBAT平面上，其下拉电阻介于10千欧姆与40千欧姆之间。
功率要求
在本发明的实施例中，ASIC包含低功率模式，其中在最低限度下，微处理器时钟关闭，32kHz实时时钟运行，并且电路系统处于活动状态以检测传感器连接、WAKE_UP引脚的电平变化或nRX_EXT输入上的BREAK。此模式具有VBAT(VDDBU)、VDD和VDDA到4.0uA最大值的总电流消耗。当电池保护电路检测到低电池电量时(参见电池保护电路描述)，ASIC进入仅VBAT和VDDBU电源平面处于活动状态的模式。这称为低电池电量状态。此模式下的VBAT电流小于.3uA。
在将ASIC编程为恒电势仪配置的情况下，并假设每分钟测量一次WORK电极电流，那么所有电源的平均电流消耗小于7uA，在所述恒电势仪配置中，任何一个WORK电极在H2O2(过氧化物)模式下处于活动状态并且其电压设置为1.535V，COUNTER放大器开启并且VSET_RE设置为1.00V，20MEG负载电阻器连接在WORK与COUNTER之间，COUNTER和RE连接在一起。在校准之后所测量的电流应为26.75nA±3％。在WORK电极电流为25nA的情况下，另外增加WORK电极可能使合并的电流消耗增加小于2uA。
在将ASIC编程为启用诊断功能以测量WORK电极中的一个相对于COUNTER电极的阻抗的恒电势仪配置的情况下，ASIC被配置成满足以下要求：
(i)测试频率：0.1、0.2、0.3、0.5Hz，1.0、2.0、5.0、10、100、1000和4000Hz。
(ii)以上频率的测量不应超过50秒。
(iii)供应给ASIC的总电荷小于8毫库。
环境
在本发明的优选实施例中，ASIC：
(i)在0至70℃的商业温度范围内操作并满足所有规范。
(ii)在-20℃至80℃的温度范围内在功能上操作，但这样做可能会降低准确度。
(iii)预期在-30至80℃的温度范围内存储之后操作。
(iv)预期在1％至95％的相对湿度范围内操作。
(v)除非另有规定，否则当所有引脚上的人体模型封装在TBD封装中时，ESD保护大于±2KV。
(vi)被配置成使得WORK1至WORK5、COUNTER、RE、TX_EXT_OD和nRX_EXT垫承受大于±4KV的人体模型。
(vii)被配置成在40℃下WORK1至WORK5和RE垫的泄漏电流小于.05nA。
在本发明的实施例中，可以在.25微米CMOS工艺中制造ASIC，并且ASIC的备份数据在DVD盘916-TBD上。
如上文详细描述，ASIC提供了必要的模拟电子器件，以尤其提供以下功能：(i)支持多个恒电势仪，并与基于氧或过氧化物的多端葡萄糖传感器连接；(ii)与微控制器连接以便形成微功率传感器系统；和(iii)基于对基于EIS的参数的测量来实施EIS诊断。现在将根据本发明的实施例描述基于EIS的参数的测量和计算。
如前所述，频率在0.1Hz至8kHz范围内的阻抗可提供关于传感器电极状态的信息。AFE IC电路系统并入有用于产生测量迫使信号的电路系统和用于进行用于计算阻抗的测量的电路系统。此电路系统的设计考虑因素包含电流消耗、准确度、测量速度、所需处理量以及控制微处理器所需的接通时间。
在本发明的优选实施例中，AFE IC用于测量电极阻抗的技术是将正弦波电压叠加在驱动电极的dc电压上并测量所得AC电流的相位和振幅。为了产生正弦波，AFE IC并入有数字合成的正弦波电流。使用这种数字技术是因为频率和相位可以通过晶体导出时基精确控制，并且可以轻松产生DC至8kHz的频率。将正弦波电流外加到与电压源串联的电阻器上，以便将AC分量添加到电极电压上。此电压是AC强励(forcing)电压。然后所述电压由驱动选定传感器电极的放大器缓冲。
驱动电极的电流含有来自强励正弦波的所得AC电流分量，并被转换为电压。然后通过令此电压乘以相对于合成正弦波具有固定相位的方波来处理此电压。然后对此相乘后的电压积分。在可编程数量的积分间隔结束之后——间隔是驱动正弦波的整数个数量的1/2周期——电压由ADC测量。通过涉及积分电压值的计算，可以获得阻抗的实部和虚部。
使用积分器进行阻抗测量的优点是，相对于仅对波形进行采样，测量的噪声带宽显著降低。并且，采样时间要求显著减少，从而放宽了对ADC的速度要求。
图45示出了AFE IC中的EIS电路系统的主要块(在图42B中由附图标记4255表示)。IDAC 4510与系统时钟同步地产生逐步正弦波。此系统时钟的较高频率使IDAC步进通过含有数字代码的查找表。此代码驱动IDAC，IDAC产生近似正弦波的输出电流。此正弦波电流被迫通过电阻器，以提供AC分量Vin_ac和DC偏移VSET8(4520)。当IDAC电路被停用时，DC输出电压恢复为VSET8，因此使得对电极平衡的干扰减到最小。然后，此电压由放大器4530缓冲，所述放大器通过串联的电阻器Rsense驱动电极。Rsense上的差分电压与电流成正比。此电压被呈现给乘法器4540，所述乘法器令电压乘以+1或-1。这通过开关和差分放大器(仪表放大器)来进行。系统时钟被分频以产生相位时钟4550，所述相位时钟控制乘法功能，并且可以相对于正弦波设置为0、90、180或270度。
图46A至图46F和图47A至图47F中的曲线示出了图45所示电路的信号对具有表示实电阻的0度相移的电流的模拟。对于这些示例模拟，选择模拟输入值以提供等于.150V的电流感测电压。为了获得足够的信息来导出阻抗和相位，需要进行两次积分：一次利用0度相位乘法(图46A至图46F)，并且一次利用90度相位乘法(图47A至图47F)。
阻抗计算
下文提供了描述积分器输出的方程。为简单起见，仅考虑正弦波周期的1/2。从图46A至图46F和图47A至图47F的曲线可以看出，总积分器输出大约为1/2正弦波循环的积分值乘以所积分的1/2循环数。应注意，与积分时间有关的乘法开关对积分器执行信号的“门控”功能；这可以被视为设置积分极限。乘法信号与产生的正弦波具有固定的相位。可以利用软件将此相位设置为0、90、180或270度。如果正弦波相对于乘法方波同相(移位0度)，那么积分的极限将为π(180°)和0(0°)。如果正弦波移位90度，那么积分的极限可以被视为3/4π(270°)和1/4π(90°)。
下文示出了相对于驱动正弦波同相(0°)的乘法方波的公式。这将产生与电流的实分量成正比的电压。应注意，Φ是正弦波相对于乘法方波的相移；Vout是积分器输出，并且Aampl是电流正弦波振幅。并且，正弦波的周期为1/f，并且RC为积分器的时间常数。
如果Φ＝0，那么
这对应于电流的实部。
对于相对于驱动正弦波的乘法方波正交相位(90°)，为了产生与电流的虚分量成正比的输出：
如果Φ＝0，那么
这对应于电流的虚部。
在图46A至图46F所示的第一示例曲线中，Aampl为.150v，频率为1kHz，Φ＝0，积分器的RC为20兆欧和25pF，得到RC＝.5毫秒。将这些数字代入方程中，得到.09549v，将其有利地与图46中的曲线的积分器输出进行比较。应注意，积分期间的积分器输出是从积分开始到测量的增量电压。
对于90°方波乘法，由于sin(0)＝0，结果应为0。模拟结果接近此值。
为了计算相位：
由于
由此得出：
其中Vout90是具有乘法的90°相移的积分器输出，并且Vout0是0°相移的积分器输出。Vout90和Vout0输出必须在相同数量的1/2个循环内进行积分或通过循环数进行归一化。重要的是，应注意，在实际的软件(例如ASIC)实施方案中，仅允许整数循环(360°)，这是因为整数的循环补偿电路系统中在乘法器之前的任何偏移。
电流的量值可以从
和
或
或
中发现。此电流具有如上计算的相位角。
以上分析示出，可以确定相对于乘法信号的电流振幅及其相位。相对于乘法信号，以固定相位(0、90、180或270度)产生强励电压——这以数字方式进行，因此可以对其进行精确控制。然而，在将强励正弦波施加到电极之前，路径中存在至少一个放大器；这会引入不合需要的相移和振幅误差。这可以通过在电极附近对以电子方式获得的强励正弦波信号进行积分来补偿。因此，可以确定强励电压的振幅和任何相移。由于电流和电压波形的路径将由同一电路处理，因此任何模拟电路增益和相位误差都将消除。
由于感兴趣变量是阻抗，因此可能不一定需要实际计算Aampl。因为电流波形和电压波形通过同一路径进行积分，所以电流与电压之比之间存在简单的关系。用另外的下标将积分电流感测电压VI_out和积分电极电压称为VV_out来描述乘法函数的相位：
阻抗将为电压除以电流。因此，
电压和电流的量值也可以从0和90度相位积分电压的平方的平方根获得。因此，也可以使用以下内容：
对于相对较高的频率，例如高于约256Hz的那些频率，波形的积分可以用一个硬件积分器进行。高频率需要四个测量循环：(i)用于同相传感器电流的周期；(ii)用于90度异相传感器电流的周期；(iii)用于同相强励电压的周期；和(iv)用于90度异相强励电压的周期。
可以将两个积分器用于相对较低的频率，例如低于约256Hz的频率，其中积分值由在系统微处理器中以数值方式组合积分器结果组成。知道每个循环有多少积分使得微处理器能够适当地计算0度和90度分量。
将积分与强励AC波形同步并在较低频率下将积分分成至少四个部分将消除对硬件乘法器的需求，这是因为微处理器中积分部分的组合可以实现乘法函数。因此，获得实电流信息和虚电流信息仅需要一个积分遍次。对于较低频率，放大器相位误差将变得更小，因此低于一频率，例如介于1Hz与50Hz之间，并且优选地低于约1Hz，将不需要确定强励电压相位。并且，对于较低的频率，可以假定振幅是恒定的，使得在稳定之后仅需要一个测量循环来确定阻抗。
如上所述，尽管一个硬件积分器用于相对较高的频率，但是对于相对较低的频率，可以使用两个积分器。在这方面，图45中的示意图示出了用于相对较高的EIS频率的AFE IC中的EIS电路系统。在这些频率下，积分器在一个循环内进行积分时不会饱和。实际上，针对最高频率对多个循环进行积分，这是因为这将提供更大的输出信号，从而产生更大的信噪比。
对于相对较低的频率，例如低于约500Hz的那些频率，积分器输出可以利用共同参数饱和。因此，对于这些频率，使用了交替切换的两个积分器。也就是说，当第一积分器正在进行积分时，第二积分器由ADC读取，然后在第一积分器的积分时间结束时被复位(清零)以使其准备好进行积分。这样，信号可以被积分而在积分中没有间隙。这将向图45所示的EIS电路系统添加第二积分器和相关联的时序控制。
稳定循环考虑因素
以上分析适用于稳态条件，在稳态条件下，电流波形在循环间不变化。由于电容器的初始状态，在将正弦波应用于电阻器-电容器(RC)网络后，无法立即满足此条件。电流相位从0度开始，然后发展到稳态值。然而，希望测量花费最少的时间，以减少电流消耗，并留出足够的时间进行DC传感器测量(Isigs)。因此，需要确定获得足够准确的测量所必需的循环数。
电阻器与电容器串联的简单RC电路的方程为
针对I(t)对上式求解得到：
其中Vc0是电容器电压的初始值，Vm是驱动正弦波的量值，并且ω是弧度频率(2πf)。
第一项含有定义非稳态条件的项。加快系统稳定的一种方式是使第一项等于0，这可以通过例如设置下式来进行
尽管这在实践中可能没有必要，但有可能将强励正弦波的初始相位设置为立即从DC稳态点跳到Vcinit。可以针对特定频率和预期相位角评估此技术，以找到可能的时间减少。
非稳态项乘以时间的指数函数。这将确定达到稳态条件的速度。RC值可以根据阻抗计算信息确定为一阶近似值。给定下式：
对于在100Hz下相位角为5度的传感器，这意味着时间常数为18.2毫秒。对于小于1％的稳定，这意味着大约85毫秒的稳定时间或8.5个循环。另一方面，对于在0.10Hz下相位角为65度的传感器，这将意味着.75秒的时间常数。对于小于1％的稳定，这意味着大约3.4秒的稳定时间。
因此，在如上所述的本发明的实施例中，ASIC包含(至少)7个电极垫，其中的5个被分配为WORK电极(即，感测电极或工作电极或WE)，其中的一个被标记为COUNTER(即，对电极或CE)，并且一个被标记为REFERENCE(即，参比电极或RE)。计数器放大器4321(参见图42B)可以按可编程方式连接到COUNTER、REFERENCE和/或分配的任何WORK垫，以及它们的任何组合。如上所述，本发明的实施例可以包含例如多于五个WE。在这方面，本发明的实施例还可以针对与多于5个工作电极连接的ASIC。
重要的是，应注意，对于本文所述的ASIC，上述五个工作电极、对电极和参比电极中的每一个都可以单独和独立地寻址。因此，5个工作电极中的任何一个可以被接通并测量Isig(电极电流)，并且任何一个都可以被关断。此外，5个工作电极中的任何一个可以可操作地连接/联接到EIS电路系统，以用于测量EIS相关参数，例如阻抗和相位。换句话说，EIS可以选择性地在任何一个或多个工作电极上运行。另外，可以相对于参比电极在振幅和符号上独立地编程5个工作电极中的每一个的相应电压电平。这具有许多应用，例如，改变一个或多个电极上的电压，以使电极对干扰较不敏感。
在将两个或更多个工作电极用作冗余电极的实施例中，本文所述的EIS技术可以用于例如确定多个冗余电极中的哪一个在最优地运行(例如，在更快的启动、最小或无骤降、最小或无灵敏度损失等方面)，使得只能对最优工作电极寻址以获得葡萄糖测量值。后者又可以极大地减少甚至消除对连续校准的需求。同时，另一(冗余)工作电极可以：(i)关断，这将有助于电源管理，因为可能不会针对“关闭”电极运行EIS；(ii)掉电；和/或(iii)通过EIS周期性地监测以确定它们是否已恢复，使得它们可回到线上。另一方面，一个或多个非最佳电极可触发校准请求。ASIC还能够使任何电极(包含例如故障或离线的工作电极)成为对电极。因此，在本发明的实施例中，ASIC可以具有多于一个对电极。
尽管上文大体上解决了简单的冗余，其中冗余电极具有相同的大小，具有相同的化学成分，相同的设计等，但是上述诊断算法、融合方法和相关联的ASIC也可以与经过空间分布、大小相似或大小不同的工作电极结合使用，作为根据植入时间评定传感器植入完整性的方式。因此，在本发明的实施例中，可以使用传感器，所述传感器含有在同一柔性部分上的电极，所述电极可以具有不同的形状、大小和/或配置，或者含有例如用于目标特定环境的相同或不同的化学物质。
在本发明的实施例中，采用复杂冗余的传感器系统包含两个(或更多个)传感器，其中(至少)两个传感器在设计上彼此不同(并且还可以采用不同的化学物质和/或大小)。在此，传感器中的一个(或多个)可以被设计为具有例如明显更好的水合和/或稳定特性，但可能不会持续2天或3天。另一方面，其它传感器可以具有持久的耐久性，但初始水合和/或稳定较慢。在这种情况下，可以设计一种算法，在此算法中，使用第一传感器在早期佩戴期间产生葡萄糖数据，此后可以在中间佩戴期间使用第一传感器来校准第二传感器，然后可以切换(例如，通过ASIC)到第二传感器以在葡萄糖传感器系统的剩余寿命期间产生葡萄糖数据。如将在下文中更详细描述，在这种系统中，本文描述的融合算法可以与本文描述的ASIC结合使用以提供切换以及来自传感器中采用的两个或更多个工作电极的数据的融合，而用户/患者始终不知道数据已融合，或在中间佩戴期间在传感器之间进行了切换。在一些实施例中，信号可能不一定被融合以产生传感器葡萄糖(SG)输出，因为可以在不同的时间分接(tap)不同的工作电极。
在其它实施例中，整个传感器设计可以包含具有不同大小的工作电极(WE)。此类较小的WE通常输出较低的Isig(较小的几何面积)，并且可以专门用于低血糖检测/准确度，而较大的WE(输出较大的Isig)可以专门用于正常血糖和高血糖准确度。考虑到大小差异，必须使用不同的EIS阈值和/或频率对这些电极进行诊断。如上所述，ASIC通过启用可编程、电极专用的EIS准则来适应这种要求。就像一些先前的实例一样，在此，信号可能不一定融合以产生SG输出(即，可以在不同的时间分接不同的WE)。
如前所述，ASIC包含可编程定序器4266，所述定序器命令刺激的开始和停止，并针对高于约100Hz的频率协调基于EIS的参数的测量。在序列结束时，数据位于缓冲存储器中，并且可供微处理器快速获取所需参数(的值)。这样可以节省时间，并通过要求更少的微处理器干预来减少系统功率要求。
对于低于约100Hz的频率，可编程定序器4266协调EIS刺激的开始和停止，并缓冲数据。在测量循环结束时，或者在缓冲区接近满时，ASIC可能会中断微处理器以指示处理器需要收集可用数据。缓冲区的深度将决定微处理器在收集基于EIS的参数时可以执行其它任务或休眠的时间。例如，在一个优选实施例中，缓冲区的深度为64个测量值。同样，这节省了能量，因为微处理器将不需要收集零碎的数据。还应注意，定序器4266还具有在不同于0的相位下启动刺激的能力，这有可能实现更快稳定。
如上所述，ASIC可以控制微处理器的电源。因此，例如，基于使用例如机械开关或者电容或电阻感测的传感器连接/断开的检测，ASIC可以完全关断电源并为微处理器加电。此外，ASIC可以控制微处理器的唤醒。例如，微处理器可以使自身进入低功率模式。如果例如ASIC进行了传感器连接/断开检测，那么ASIC可以将信号发送到微处理器，所述信号唤醒处理器。这包含使用例如机械开关或基于电容的感测方案等技术对由ASIC产生的信号作出响应。这允许微处理器长时间睡眠，从而显著减少功耗。
有必要重申的是，通过上述ASIC，氧感测和过氧化物感测都可以同时执行，这是因为五个(或更多个)工作电极都是独立的，并且可以独立寻址，并因此可以按任何期望的方式进行配置。另外，ASIC允许多个标记具有多个阈值，使得EIS可以由各种因素触发，例如Vcntr的电平、电容变化、信号噪声、大的Isig变化、漂移检测等，所述因素各自具有自己的阈值。另外，对于每个这种因素，ASIC启用多个级别的阈值。
根据本发明的实施例，如图48所示的等效电路模型可用于分别对工作电极与参比电极WE和RE之间的所测量的EIS建模。图48所示的电路具有总共六(6)个要素，可以分为三个一般类别：(i)与反应相关的要素；(ii)与膜相关的要素；(iii)与溶液相关的要素。在后一类别中，Rsol是溶液电阻，并且对应于传感器系统外部环境的属性(例如，体内的间质液)。
与反应相关的要素包含Rp和Cdl，Rp是极化电阻(即，对电压偏压和电极与电解质之间的电荷转移的耐受性)，Cdl是电极-电解质界面处的双层电容。应注意，尽管在此模型中，由于界面的不均匀性，双层电容示出为常相位要素(CPE)，但也可以将其建模为纯电容。作为CPE，双层电容具有两个参数：Cdl和α，Cdl表示导纳，α表示CPE的常相位(即电容器的泄漏程度)。CPE的频率相关阻抗可计算为
因此，模型包含两(2)个与反应相关的要素Rp和Cdl，所述要素由以下总共三(3)个参数表示：Rp、Cdl和α。
与膜相关的要素包含Rmem和Cmem，Rmem为膜电阻(或由于化学层引起的电阻)，Cmem为膜电容(或由于化学层引起的电容)。尽管Cmem在图48中示出为纯电容，但其在特殊情况下也可以建模为CPE。如所示，W是有界韦伯要素，并具有两个参数：Y0，其表示由于葡萄糖/H2O2在化学层中的扩散而引起的韦伯要素的导纳；和λ，其表示韦伯要素的扩散时间常数。应注意，也可以按其它方式(例如，无界)对韦伯进行建模。有界韦伯要素的频率相关阻抗可计算为
因此，模型包含三(3)个与膜相关的要素：Rmem、Cmem和W，所述要素由以下总共四(4)个参数表示：Rmem、Cmem、Y0和λ。
图48的顶部部分示出了根据本发明的实施例的传感器的整体结构，其中铂黑是指电极。在此，重要的是，应注意，尽管仅描绘了单个电极，但这仅作为说明而不是限制，因为与图48所示的说明性3层单电极结构相比，所述模型可以应用于具有更多层和更多电极的传感器。如本文先前所述，GLM是传感器的葡萄糖限制膜，HSA是人血清白蛋白，GOX是葡萄糖氧化酶(用作催化剂)，并且“溶液”是指安置电极的环境，例如用户的体液。
在随后的讨论中，将使用图48的等效电路模型来解释传感器行为的一些物理属性。然而，应该提到的是，取决于如何对葡萄糖扩散建模，其它电路配置也是可能的。在这方面，图49A至图49C示出了一些另外的电路模型的图示，所述模型中的一些包含更大数量的元件和/或参数。然而，出于立刻讨论的目的，已经发现，图48的电路模型提供了相对于经验数据的最佳拟合，在所述电路模型中，质量传输限制，即韦伯分量，是由于葡萄糖通过膜扩散。图50A是奈奎斯特图，其示出了等效电路模拟5020非常紧密地拟合经验数据5010。图50B是图50A的高频部分的放大图，其示出了模拟还在所述区域中非常精确地跟踪实际传感器数据。
上述电路元件和参数中的每一个以各种方式影响EIS输出。图51示出了奈奎斯特图，其中Cdl在箭头方向A上增大。可以看出，随着Cdl的值增大，(低频)奈奎斯特图的长度减小，并且其斜率增大。因此，奈奎斯特图的长度从曲线5031到曲线5039减小，其中曲线5033、5035和5037中的每一个的相应长度随着Cdl从曲线5031到曲线5039增大而逐渐减小。相反，奈奎斯特图的斜率从曲线5031到曲线5039增大，其中曲线5033、5035和5037中的每一个的相应斜率随着Cdl从曲线5031到曲线5039增大而逐渐增大。然而，奈奎斯特图的高频区域通常不受影响。
图52示出了奈奎斯特图，其中α在箭头方向A上增大。在此，随着α增大，奈奎斯特图的斜率在低频区域中增大。在图53中，随着Rp在箭头方向A上增大，低频奈奎斯特图的长度和斜率增大。Rp越高，对化学反应的耐受性就越高，并且因此，电子和离子交换的速率就越慢。因此，在现象学上，图53示出了低频奈奎斯特图的长度和斜率随着电子-离子交换率降低而增大，即，随着对化学反应的耐受性增加而增大，耐受性增加又意味着较低的电流(Isig)输出。同样，对奈奎斯特图的高频区域影响很小或甚至没有影响。
图54示出了韦伯导纳变化的影响。随着韦伯导纳在箭头方向A上增大，低频奈奎斯特图的长度和斜率都增大。从现象学上讲，这意味着低频奈奎斯特图的长度和斜率往往会随着反应物流入量的增加而增大。在图55中，随着λ在箭头方向A上增大，奈奎斯特图的斜率减小。
与上述要素和参数相反，与膜相关的要素和参数通常会影响奈奎斯特图的高频区域。图56示出了膜电容对奈奎斯特图的影响。从图56可以看出，Cmem的变化会影响高频区域的半圆的可见程度。因此，随着膜电容在箭头方向A上增大，可以看到半圆逐渐减小。类似地，如图57所示，当膜电阻在箭头方向A上增大时，更多的高频区域半圆变得可见。另外，随着Rmem增大，整个奈奎斯特图从左向右移位。如图58所示，后一种平行移位现象对于Rsol也成立。
结合图48的等效电路模型的以上讨论可以总结如下。首先，Cdl、α、Rp、韦伯和λ通常控制低频响应。更具体地说，低频奈奎斯特斜率/Zimag主要取决于Cdl、α、Rp和λ，并且低频长度/Zmagnitude主要取决于Cdl、Rp和韦伯导纳。其次，Rmem和Cmem控制高频响应。特定来说，Rmem确定高频半圆直径，并且Cmem确定转折点频率，这对奈奎斯特图的总体影响最小。最后，Rmem和Rsol的变化会引起奈奎斯特图中的平行移位。
图59A至图59C、图60A至图60C和图61A至图61C示出了在传感器启动和校准期间上述电路元件变化的体外实验结果。图59A、图60A和图61A是相同的。如图59A所示，通常利用两个冗余工作电极5050、5060进行实验，并且时段为(7天至)9天。使用100mg/dL的基线葡萄糖量，但在整个实验中的不同时间点，葡萄糖量在零与400mg/dL之间变化(5070)。另外，探索了介于32℃至42℃之间的(溶液)温度变化(5080)和0.1mg/dL乙酰氨基苯酚响应(5085)的影响。最后，实验包含氧应激(Oxygen stress)测试，其中溶解在溶液中的供氧量在0.1％与5％之间变化(即，限制)(5075)。为了进行这些实验，运行了完整的EIS扫描(即，从0.1Hz至8kHz)，并且大约每30分钟记录(并绘制)一次输出数据。然而，也可以使用更短或更长的间隔。
在图59C中，Rsol和Rmem的总和(其同样可以通过奈奎斯特图的拐点处的实阻抗的量值来估计)显示出随时间变化的总体下降趋势。这主要是由于膜需要花费时间进行水合，使得随着时间的流逝，膜将变得不耐受电荷。在Isig的曲线(图59A)与Rsol+Rmem的曲线(图59C)之间也可以看到轻微的相关性。
图60B示出了Cdl的EIS输出。在此，由于传感器激活/传感器充电过程，最初在几个小时的时段内出现相对较快的下降(5087)。然而，此后，Cdl保持相当恒定，表现出与Isig的强相关性(图60A)。鉴于后一相关性，作为EIS参数的Cdl数据在需要葡萄糖无关性的应用中可能不太有用。如图60C所示，Rp的趋势通常可以描述为Cdl的曲线的镜像。随着膜的水化程度增加，流入量增大，这反映在图61B中的韦伯导纳曲线中。如图61C所示，λ始终保持大体恒定。
图62至图65示出了上述实验的各个部分的实际EIS响应。具体地说，在前3天期间进行的变化，即葡萄糖变化、氧应激和温度变化，如图59A、图60A和图61A所示，在图62中加框(5091)，其中Vcntr响应5093在此图的底部部分和图59B中示出。图63示出了通过葡萄糖增加引起奈奎斯特图的斜率和长度减小来进行Isig校准。在图64中，在第2天示出了氧(或Vcntr)响应，其中当氧含量降低时，Vcntr变得更负。在此，奈奎斯特图的长度变短，并且奈奎斯特图的斜率减小(5094)，这指示虚阻抗大大减小。曲线长度主要取决于Cdl和Rp，并且与Vcntr密切相关，而Vcntr又对葡萄糖和氧的变化作出响应。在图65中，Isig从第2天到第3天的变化可以忽略不计。然而，对于在32℃(5095)和42℃(5097)下获取的数据，奈奎斯特图水平移位(从37℃下的曲线)。然而，奈奎斯特图长度、斜率或Isig不会受到显著影响。
将上述EIS输出和签名信息放在一起：在传感器启动期间，Rmem+Rsol的量值随着时间的推移而减小，这对应于奈奎斯特图中从右向左的移位。在此时段期间，Cdl减小，并且Rp增大，奈奎斯特斜率对应地增大。最后，韦伯导纳也增大。如前所述，前述内容与水合过程一致，EIS曲线和参数值花费约1至2天(例如24至36小时)来稳定。
本文描述的本发明的实施例还针对实时自校准，并且更具体地说，涉及基于EIS数据的葡萄糖传感器的体内自校准。任何校准算法，包含自校准算法，都必须解决灵敏度损失。如前所述，可能会发生两种类型的灵敏度损失：(1)Isig骤降，其为暂时的灵敏度损失，通常发生在传感器操作的前几天；和(2)永久灵敏度损失，通常发生在传感器寿命结束时，并且有时与存在Vcntr下降有关。
已经发现，灵敏度损失本身可以表现为Rsol或Rmem(或这两者)的增大，这可以在奈奎斯特图中作为向右平行移位而观察到，或者，如果Rmem改变，那么在较高频率下的半圆更加明显(引起高频虚阻抗增大)。除了Rsol和Rmem之外或代替Rsol和Rmem，可能仅Cmem增大。这可以作为高频半圆的变化而观察到。灵敏度损失将伴随Cdl的变化(借助于奈奎斯特图的低频段中的较长尾部)。前述签名提供了用于确定可如何使用EIS输出中的不同变化来补偿灵敏度变化的方式。
对于正常操作的葡萄糖传感器，血糖(BG)与传感器的电流输出(Isig)之间存在线性关系。因此，
BG＝CF×(Isig+c)
其中“CF”是校准因子，并且“c”是偏移。这在图66中示出，其中校准曲线如线6005所示，并且“c”是基线偏移6007(以nA为单位)。然而，当Rmem增大和/或Cmem减小时，c会受到影响。因此，线6009描绘了Rmem增大并且Cmem减小的情况——这表示膜属性改变——从而使偏移“c”移动到6011，即，校准曲线的向下移位。类似地，当Cdl发生(与葡萄糖无关的)变化并且Rp增大时——其中(低频)奈奎斯特图的长度随之增加——斜率将受到影响，其中斜率＝1/CF。因此，在图66中，线6013具有不同于(小于)线6005的斜率。还可能发生组合变化，如线6015所示，这指示灵敏度损失。
奈奎斯特图(L奈奎斯特)的低频段的长度与葡萄糖变化高度相关，为简单起见，所述长度可以说明性地估计为介于128Hz与0.105Hz(实)阻抗之间的长度。通过模型拟合已经发现，在葡萄糖变化期间变化的唯一参数是双层电容Cdl，特别是双层导纳。因此，在图48的等效电路模型中唯一与Isig相关，并且由此可推论为与葡萄糖相关的参数是Cdl，所有其它参数基本上与Isig无关。
鉴于上文，在一个实施例中，可以跟踪Rmem和Cmem的变化，以重新调整校准因子(BG/Isig)，从而启用传感器的实时自校准而无需连续进行手指针刺测试。可以这样做的部分原因是Rmem和Cmem的变化会引起校准曲线的偏移(c)而不是斜率发生变化。换句话说，模型的膜相关参数的这种变化通常指示传感器仍然能够恰当地运行。
在图形上，图67A示出了正被记录的实际血糖(BG)数据6055，其被来自工作电极的Isig输出6060覆盖。将来自包括大约1至4天的第一时段(或时间窗口)的数据(6051)与来自包括大约6至9天的第二时段的数据(6053)进行比较，图67A示出了传感器在第二时间段期间大体上向下漂移，这指示传感器中的灵敏度损失可能是适度的。如图67B所示，在第二时间段期间，Vcntr也增大。
参考图68和图69，可以看出，在第6天与第9天之间的第二时间段期间，膜电阻6061的显著增大以及韦伯导纳6063的对应下降清楚地示出了灵敏度损失。因此，图70示出了第二时间段6053的校准曲线6073与第一时间段6051的校准曲线6071平行但从校准曲线6071向下移位。并且，如上文结合图57所讨论，随着膜电阻(Rmem)增大，整个奈奎斯特图从左向右移位，并且更多的高频区域半圆变得可见。对于图67A至图70的数据，此现象在图71中示出，其中奈奎斯特图的放大的高频区域示出，与来自第一时间段6051的数据相比，来自第二时间段6053的数据使所述图从左向右移动，并且随着奈奎斯特图的移位从左向右进行，半圆变得越来越可见(6080)。另外，所述图的放大的低频区域示出L奈奎斯特没有明显变化。
另一方面，Cdl和Rp的变化通常指示电极可能已经被破坏，使得不再可能进行恢复。另外，也可以跟踪Cdl和Rp的变化，例如作为诊断工具，以基于这些参数变化的方向/趋势确定漂移或灵敏度损失是否实际上已达到恰当传感器操作不再可恢复或不再可实现的程度。在这方面，在本发明的实施例中，可以针对Cdl和Rp中的每一个或针对斜率的变化来计算相应的下限阈值和/或上限阈值或阈值范围，使得这些参数的下降超出相应阈值(范围)的EIS输出值可能由于不可恢复的灵敏度损失而触发例如传感器的终止和/或更换。在特定实施例中，可以计算传感器设计和/或患者特定的范围或阈值，其中所述范围/阈值可以例如与Cdl、Rp和/或斜率的变化相关。
在图形上，图72A示出了正被记录的实际血糖(BG)数据6155，其被来自两个工作电极WE1 6160和WE2 6162的Isig输出覆盖。曲线图示出了来自第1天的第一时间窗口(6170)、第3至5天的第二时间窗口(6172)、第3天的第三时间窗口(6174)和第5 1/2至9 1/2天的第四时间窗口(6176)的数据。从第3天开始，图72B示出Vcntr在1.2伏下下降。然而，从大约第5天左右(6180)，灵敏度下降。一旦Vcntr下降，Cdl就显著增大，Rp对应地降低，这表示对整个电化学反应的更高耐受性。正如预期的，校准曲线的斜率也变化(减小)，并且L奈奎斯特变短(参见图73至图75)。应注意，在本发明的实施例中，Vcntr的下降可以被用来触发传感器的终止，因为所述下降是不可恢复的。
膜电阻增大、Cdl减小和Vcntr下降的组合效果在图76A至图76B和图77至图80中示出。在图76A中，实际血糖(BG)数据6210被来自两个工作电极WE1 6203和WE2 6205的Isig输出覆盖。可以看出，WE1通常跟踪实际的BG数据6210，即，WE1正常运行。另一方面，来自WE2的Isig似乎是在较低点开始，并且从开始到第10天一直持续下降趋势，因此表示逐渐的灵敏度损失。如图77所示，这与WE2(6215)的Cdl低于WE1(6213)的Cdl是一致的，但两个工作电极的Cdl通常表现出下降趋势。
图79示出了对校准曲线的组合效果，其中，针对灵敏度损失时间段(6235)的线性拟合的偏移和斜率两者相对于正常运行的时间窗口的校准曲线6231改变。另外，图80的奈奎斯特图示出，在低频区域中，与传感器正常工作的地方(6241)相比，在存在灵敏度损失的地方(6245)，奈奎斯特图的长度更长。此外，在拐点附近，半圆(6255)在存在灵敏度损失的地方变得越来越可见。重要的是，在存在灵敏度损失的情况下，图80的奈奎斯特图随时间变化从左向右水平移位。在本发明的实施例中，后一种移位可以用作传感器中的补偿或自校正的措施。
因此，如本文所讨论，作为EIS签名，暂时的骤降可能是由膜电阻(Rmem)增大和/或局部Rsol增大引起的。Rmem的增大又由增大的高频虚阻抗反映。这种增大的特征可能在于高频率下的斜率(S奈奎斯特)，为简单起见，所述斜率可以说明性地估计为介于8kHz与128Hz之间的斜率。另外，Vcntr下降使Cdl增大并使Rp减小，使得长度和斜率减小；这之后可能是与灵敏度损失相关联的Cdl逐渐较小和Rp增大。通常，Cdl减小以及Rp增大(长度增大)和Rmem增大可能足以引起灵敏度损失。
根据本发明的实施例，用于基于灵敏度变化和/或损失的检测进行传感器自校准的算法在图81中示出。在框6305和6315处，分别设置基线奈奎斯特图长度(L奈奎斯特)和基线高频斜率，以反映传感器寿命开始时的EIS状态。如上所述，奈奎斯特图长度与Cdl相关，并且高频奈奎斯特斜率与膜电阻相关。然后，所述过程通过监测奈奎斯特图长度(6335)和高频斜率(6345)以及Vcntr值(6325)来继续。当Vcntr下降时，对基线L奈奎斯特进行调整或复位6355，这是因为Vcntr的下降显著改变了Cdl。因此，存在反馈回路6358以适应所监测的EIS参数的实时变化。
如框6375中所示，在监测奈奎斯特图的长度时，所述长度的显著增大将指示灵敏度降低。在特定实施例中，可以计算传感器设计和/或患者特定的范围或阈值，其中所述范围/阈值可以例如与奈奎斯特图的长度变化相关。类似地，更负的高频斜率S奈奎斯特对应于高频半圆的增大的外观，并指示可能的骤降6365。例如连续地或周期性地监测L奈奎斯特和S奈奎斯特的任何这种变化，并且基于灵敏度降低的持续时间和趋势，确定是否发生了整体(即，严重的)灵敏度损失，使得应丢弃特定传感器葡萄糖(SG)值(6385)。在框6395中，可以基于所监测的参数来调整校准因子，以便提供“免校准”CGM传感器。应注意，在本发明的上下文中，术语“免校准”并不意味着特定传感器根本不需要校准。实际上，这意味着传感器可以实时地进行自我校准(例如，基于EIS输出数据)，并且无需另外的手指针刺或仪表数据。在这个意义上，自校准也可以称为“智能”校准，这是因为所述校准不是基于预定时间表而是根据需要实时执行的。
在本发明的实施例中，用于调整校准因子(CF)和/或偏移的算法可以基于膜电阻，所述膜电阻又可以由Rmem与Rsol的和来估计。由于膜电阻表示传感器的物理属性，因此通常无法根据针对单个频率运行的EIS数据估计膜电阻。换句话说，已经观察到，单个频率不会始终表示膜电阻，这是因为频率取决于传感器状态而移位。因此，例如图82示出了当存在一定灵敏度损失时，奈奎斯特图中存在水平移位，并且因此，拐点中存在估计Rmem+Rsol的值的移位。在这种情况下，阻抗的实分量的移位实际上相当大。然而，如果仅监测高频(例如，在8kHz下)的实阻抗，那么如图82中圈出的区域所指示，几乎或根本不存在移位。
因此，需要以物理上有意义的方式跟踪膜电阻。理想情况下，这可以通过模型拟合来进行，其中Rmem和Rsol从模型拟合中导出，并且Rm计算为Rm＝Rmem+Rsol。然而，实际上，这种方法在计算上很昂贵，因为它可能花费不可预测的长时间，而且在某些情况下根本无法收敛。因此，可以开发启发式度量以近似或估计Rm＝Rmem+Rsol的值。在一个这种度量中，Rmem+Rsol由处于相当稳定的虚阻抗值的实阻抗截距的值近似。因此，如图83所示，例如，对于虚阻抗(在Y轴上)的一般稳定区域可以被识别为约2000Ω。将其作为参考值并平行于X轴行进，然后可以将与Rm成正比的值近似为参考线与奈奎斯特图相交处的实阻抗值。可以执行频率之间的内插来估计ΔRm∝Δ(Rmem+RSOL)。
在如上所述估计Rm的值之后，然后可以探索Rm与校准因子(CF)和/或Isig之间的关系。具体地说，图84示出了估计的Rm与CF之间的关系，其中前者与后者直接成正比。用于图84的目的的数据点被导出以用于稳态传感器操作。图85示出了归一化的Isig与1/Rm的图，其中Isig已通过(Isig的)BG范围归一化。从图中可以看出，Isig可以基于Rm的变化进行调整。具体地说，由于Isig与1/Rm之间存在线性关系，所以1/Rm的增大(即，减小的膜电阻)会引起Isig成比例的增大。
因此，在一个实施例中，用于调整校准因子的算法将需要基于参考校准因子来监测膜电阻的变化，然后基于Rm与CF之间的相关性按比例修改校准因子。换句话说：
在另一实施例中，校准因子调整算法可能需要基于1/Rm的成比例变化并且独立于CF计算来修改Isig。因此，出于这种算法的目的，将调整后的Isig导出为
实验已示出，最显著的CF变化发生在传感器寿命的前8小时。具体地说，在一组体外实验中，Isig被绘制为随时间变化，同时在传感器的使用寿命内保持各种葡萄糖水平恒定。在前2小时内，每3分钟运行一次EIS，同时随时间估计并跟踪所有模型参数。如前所述，鉴于有限的频谱EIS，无法(独立地)鲁棒地估计Rmem和Rsol。然而，可以估计Rm＝Rmem+Rsol。
图86示出了Isig针对各种葡萄糖水平随时间的曲线，所述葡萄糖水平包含400mg/dL(6410)、200mg/dL(6420)、100mg/dL(6430)、60mg/dL(6440)和0mg/dL(6450)。在启动时，通常所有参数都会出现显著变化。一个实例在图87中示出，其中Cdl被绘制为随时间变化，其中曲线6415对应于400mg/dL葡萄糖，曲线6425对应于200mg/dL葡萄糖，曲线6435对应于100mg/dL葡萄糖，曲线6445对应于60mg/dL葡萄糖，并且曲线6455对应于0mg/dL葡萄糖。如在图87的说明性实例中的情况，大多数参数与前0.5小时的变化具有良好的相关性，但通常不能解释>0.5小时的时间帧的变化。
然而，已经发现，Rm＝Rmem+Rsol是可以解释Isig在类似启动时间帧内的变化的唯一参数。具体地说，图88示出了与图86中相同的曲线图，不同之处在于指示了存在峰值或第二拐点，其在约T＝1小时处出现，特别是在低葡萄糖水平下，例如100mg/dL和更低。然而，在所研究的所有EIS参数中，膜电阻是与Isig的这种变化相关的唯一参数；其它参数往往通常相当平稳地进入稳态。因此，如图89所示，Rm也在约T＝1小时处表现出第二拐点，所述拐点同时对应于Isig中的峰值。
图90示出了在传感器操作的前8小时期间体内数据的校准因子与Rm之间的关系。在此，EIS在启动时大约每30分钟运行一次，并在其间进行时段的内插。可以看出，在传感器操作的前8小时期间，Rm＝Rmem+Rsol与校准因子(CF)相关。出于图90中的图的目的，将基线偏移假定为3nA。
如上文结合图83至图85所述，在一个实施例中，用于在启动时调整校准因子的算法可以包含：选择校准因子的参考值(CF参考)，估计CF＝CF参考的膜电阻值(R参考)，监测膜电阻的变化(Rm＝Rmem+Rsol)，和基于所述变化的量值，根据图90所示的关系来调整校准因子。因此
CF(t)＝CF参考-m(R参考-Rm(t))
其中m是图90中的相关性的梯度。应注意，出于上述算法的目的，CF参考的值是传感器特定的，以解释传感器之间的差异。
在另一实施例中，可以通过使用发生调整的有限范围Rm来修改校准因子调节算法。一旦Rm小于约7000Ω，如可能由于噪声而发生，这种修改可以在差异很小的情况下提供帮助。当Rm极大时，如可能由于极慢的传感器水合/稳定而发生，有限的Rm范围也可以提供帮助。在又一实施例中，可以例如通过将CF的下限设置为4.5来限制可允许CF的范围。
图91A是示出在传感器寿命的大约前8小时内所有有效BG上的MARD的体内结果的图表。在启动后的1小时、1.5小时或2小时，对第一BG执行单次(第一)校准。可以看出，在没有任何校准因子调整的情况下，在1小时的校准的MARD远高于在2小时执行的校准的MARD(22.23与19.34)。然而，如上所述，通过调整或修改后的调整，相应MARD数之间的差变小。因此，例如，通过调整，与在2小时执行的校准的15.42相比，在1小时校准的MARD为16.98。另外，经过调整的在1小时校准的MARD远远小于未经过调整的2小时校准的MARD(16.98与19.34)。因此，根据本发明的实施例，可以使用校准因子调整(和修改后的调整)来延长传感器的使用寿命，例如，在此实例中通过提前一小时启动传感器，同时维持或改善MARD。图91B中的图表提供大约前8小时内所有有效BG的ARD中位数。
图92A至图92C、图93A至图93C和图94A至图94C示出了上述校准因子调整算法何时比某些当前不基于EIS的方法更好地工作的实例。在通常称为“第一天补偿”(或FDC)的一个这种方法中，测量第一校准因子。如果所测量的校准因子不在预定范围内，那么应用恒定线性衰减函数，以在由衰减速率确定的计划时间将校准因子恢复到正常范围内。从图92A至图94C可以看出，本发明的校准因子调整算法(在图中称为“补偿”)6701、6711、6721产生的结果比通过FDC方法6703、6713、6723获得的结果更接近实际血糖(BG)测量值6707、6717、6727。
鉴于估计EIS相关参数值的复杂性，某些当前方法(包含FDC)的计算复杂度可能比本文描述的EIS校准因子调整算法低。然而，这两种方法也可以按互补的方式实施。具体来说，可存在可通过即时校准因子调整算法来增强FDC的情况。例如，所述算法可用于定义FDC的变化率，或标识应该应用FDC的范围(即，不单独使用CF)，或在特殊情况下反转FDC的方向。
在其它实施例中，可以调整偏移而不是校准因子。另外或替代地，可以对Rm和CF的适用范围施加限制。在特定实施例中，可以使用绝对值而不是相对值。此外，校准因子与膜之间的关系可以表示为乘法，而不是加法。因此，
在使用基于EIS的动态偏移的实施例中，所测量的总电流可以被定义为法拉第电流和非法拉第电流的和，其中前者与葡萄糖相关，而后者与葡萄糖无关。因此，在数学上，
i总数＝i法拉第+i非法拉第
理想情况下，非法拉第电流应为零，具有固定的工作电势，使得
其中A是表面积，并且
是过氧化物的梯度。
然而，当双层电容改变时，非法拉第电流不可忽略。具体地说，可以将非法拉第电流计算为
其中q是电荷，V是电压，C是(双层)电容。从上文可以看出，当电压(V)和电容(C)都恒定时，方程右侧的两个时间导数值都等于零，使得i非法拉第＝0。在这种理想情况下，焦点可以接着转向扩散和反应。
当V和C都是时间的函数时(例如，在传感器初始化时)，
另一方面，当V为常数并且C为时间的函数时，
例如，在传感器操作的第1天存在这种情况。图95示出了在第1天期间双层电容的典型(初始)衰减的实例，在这种情况下，第1天即传感器插入之后的前6个小时。如曲线图上所指示，曲线6805示出了基于以半小时间隔获得的EIS数据的原始Cdl数据，曲线6810示出了针对5分钟时间间隔对原始Cdl数据进行的样条拟合，曲线6815示出了针对5分钟时间间隔的平滑曲线，并且曲线6820示出了针对5分钟时间间隔对平滑Cdl数据进行的多项式拟合。
应注意，Cdl衰减不是指数的。因此，无法用指数函数模拟衰减。实际上，已经发现，6阶多项式拟合(6820)提供了合理的模拟。因此，出于V是常数并且C是时间的函数的上述情况的目的，如果多项式系数是已知的，那么可以计算i非法拉第。具体地说，
C＝P(1)t6+P(2)t5+P(3)t4+P(4)t3+P(5)t2+P(6)t1+P(7)
其中P是多项式系数数组，并且t是时间。然后可以将非法拉第电流计算为：
最后，由于i总数＝i法拉第+i非法拉第，可以通过重新排列来去除电流的非法拉第分量，使得
i法拉第＝i总数-i非法拉第
图96示出了基于总电流的Isig(6840)作为时间的函数，以及在去除非法拉第电流之后基于电容衰减的Isig(6850)。电流的非法拉第分量可高达10至15nA。从图中可以看出，去除法拉第电流有助于在传感器寿命开始时去除大部分低启动Isig数据。
已经发现，上述方法可用于减小MARD，以及在传感器寿命开始时立即调整校准因子。关于后一种情况，图97A示出了在去除非法拉第电流之前第一工作电极(WE1)6860和第二工作电极(WE2)6870的校准因子。另一方面，图97B示出了在去除非法拉第电流之后WE1(6862)和WE2(6872)的校准因子。将图97A中的WE1(6860)的校准因子与图97B中的WE1(6862)的校准因子进行比较，可以看出，在去除非法拉第分量的情况下，校准因子(6862)更加接近预期范围。
另外，在图98A和图98B所示的实例中，可以看出MARD减小，其中传感器葡萄糖值随时间绘制。如图98A所示，在去除非法拉第电流之前，低启动时的校准引起WE1(6880)处的显著传感器过度读取，其中MARD为11.23％。在去除非法拉第电流之后，针对WE1实现10.53％的MARD。应注意，出于图97A至图98B的说明性目的，使用关系式
在预处理中计算并去除非法拉第电流，其中P是用于拟合双层电容曲线的多项式系数(数组)。
实时地，法拉第电流和非法拉第电流的分离可用于自动确定进行第一次校准的时间。图99示出了随时间的双层电容衰减。具体地说，在恒定时间间隔ΔT内，双层电容经历从第一值
到第二值CT(7010)的变化。然后可以使用一阶时间差法将非法拉第电流计算为
其它方法也可以用于计算导数
例如二阶准确有限值法(FVM)、Savitzky-Golay等。
接着，由非法拉第电流构成的总电流的百分比，即Isig的百分比可以简单地计算为比率i非法拉第/Isig。一旦此比率达到较低阈值，就可以实时确定传感器是否已准备好进行校准。因此，在一个实施例中，阈值可以介于5％与10％之间。
在另一实施例中，上述算法可以用于实时计算偏移值，即基于EIS的动态偏移算法。回想一下，
并且传感器电流Isig是总电流，包含法拉第分量和非法拉第分量
i总数＝i法拉第+i非法拉第
法拉第分量计算为
i法拉第＝i总数-i非法拉第
因此，在一个实施例中，非法拉第电流i非法拉第可以被视为Isig的另外的偏移。实际上，当双层电容减小时，例如在传感器寿命的第一天期间，i非法拉第为负，并随时间变化而减小。因此，根据本发明的此实施例，将在传感器寿命的一开始就将较大的偏移(即，用当前方法计算的通常的偏移加上i非法拉第)添加到Isig，并允许遵循5阶多项式曲线衰减。也就是说，另外的偏移i非法拉第遵循五阶多项式，所述多项式的系数必须被确定。取决于双层电容的变化有多显著，根据此实施例的算法可以适用于传感器寿命的前几个小时，例如前6至12小时。
多项式拟合可以按各种方式来计算。例如，在本发明的实施例中，系数P可以基于现有数据来预先确定。然后，仅在第一校准因子高于正常范围(例如约7)时，才应用上述动态偏移。实验示出，通常，当实时双层电容测量的可靠性不如预期时，此方法效果最好。
在替代实施例中，使用在线拟合算法。具体地说，在时间T创建在线双层电容缓冲区。然后，使用在时间T的多项式拟合，基于缓冲区计算P。最后，使用在时间T的P来计算在时间T+ΔT的非法拉第电流(动态偏移)。应注意，此算法要求双层电容测量比其电流电平(每30分钟)更频繁，并且测量要可靠(即，没有伪影)。例如，在传感器寿命的前2至3小时内，可以每5分钟或每10分钟进行一次EIS测量。
在开发实时自校准传感器时，最终目标是最大程度地减少或完全消除对BG仪的依赖。然而，这需要了解EIS相关参数与Isig、校准因子(CF)和偏移之间的关系。例如，体内实验示出，Isig与Cdl和韦伯导纳中的每一个之间存在相关性，使得Cdl和韦伯导纳中的每一个可以与Isig相关(至少在某种程度上)。另外，已经发现，在传感器的工厂校准方面，Isig和Rm(＝Rmem+Rsol)是校准因子的最重要参数(即，贡献因子)，而韦伯导纳、Cdl和Vcntr是偏移的最重要参数。
在体外研究中，从EIS中提取的度量(例如Rmem)往往会与校准因子表现出很强的相关性。然而，在体内，相同的相关性可能很弱。这一部分是因为患者特定或(传感器)插入部位特定的属性掩盖了传感器的各个方面，从而允许使用EIS进行自校准或工厂校准。在这方面，在某些实施例中，冗余传感器可用于提供参考点，所述参考点可用于估计患者特定的响应。这又允许进行更具鲁棒性的工厂校准，并帮助将传感器故障模式的来源识别为在传感器内部或外部。
通常，EIS是在传感器电极之间形成的电场的函数。电场可以延伸到传感器膜之外，并且可以在传感器插入部位探究(患者)身体的属性。因此，如果插入/安置传感器的环境在所有测试中都是统一的，即如果体内的组织成分始终相同(或如果体外的缓冲区始终相同)，那么EIS可以与仅传感器属性相关。换句话说，可以假设传感器的变化直接引起EIS的变化，EIS的变化可以与例如校准因子相关。
然而，众所周知，体内环境是高度可变的，这是因为患者特定的组织属性取决于插入部位的成分。例如，传感器周围的组织的电导率取决于所述组织周围的脂肪的量。众所周知，脂肪的电导率远低于纯间质液(ISF)，并且局部脂肪与ISF的比率可能会有很大差异。插入部位的成分取决于插入部位、插入深度、患者特定的身体成分等。因此，即使传感器相同，从EIS研究观察到的Rmem的变化也显著更多，这是因为参考环境很少(如果有的话)相同。即，插入部位的电导率影响传感器/系统的Rmem。因此，不可能将Rmem统一并一致地用作可靠的校准工具。
如前所述，EIS也可以用作诊断工具。因此，在本发明的实施例中，EIS可以用于总体故障分析。例如，EIS可用于检测严重的灵敏度损失，这又适用于确定是否以及何时阻塞传感器数据、决定最优校准时间以及确定是否以及何时终止传感器。在这方面，值得强调的是，在连续葡萄糖监测和分析中，通常考虑两种主要类型的严重灵敏度损失：(1)暂时灵敏度损失(即Isig骤降)，通常发生在传感器寿命的早期，并且通常认为是外部传感器阻塞的结果；和(2)永久灵敏度损失，通常发生在传感器寿命结束时，并且永远不会恢复，因此必须进行传感器终止。
体内和体外数据均示出，在灵敏度损失和Isig骤降期间，变化的EIS参数可以是Rmem、Rsol和Cmem中的任何一个或多个。后一种变化又在奈奎斯特图的高频区域中表现为平行移位和/或高频半圆的出现增加。通常，灵敏度损失越严重，这些症状越明显。图100示出了在2.6天(7050)、3.5天(7055)、6天(7060)和6.5天(7065)时数据的奈奎斯特图的高频区域。可以看出，在灵敏度损失期间(7070)，可存在从左到右的水平移位，即Rmem+Rsol移位，这指示膜电阻增大。另外，6天的曲线图，尤其是6.5天(7065)的曲线图清楚地示出了灵敏度损失(7075)期间高频半圆的出现，这指示膜电容发生了变化。取决于灵敏度损失的情况和严重程度，上述表现中的任一种或两种都可能会出现在奈奎斯特图上。
与永久灵敏度损失相反，在检测Isig骤降方面，一些当前方法仅使用Isig通过例如监测Isig可能下降的速率或Isig随时间的递增变化的程度/缺失来检测Isig骤降，从而指示传感器可能对葡萄糖没有响应。然而，这可能不是很可靠，因为在一些情况下，存在即使存在实际骤降，Isig也保持在正常BG范围内。在这种情况下，灵敏度损失(即Isig骤降)无法与低血糖区分开。因此，在一个实施例中，EIS可用于补充从Isig导出的信息，从而提高检测方法的专一性和灵敏度。
永久灵敏度损失通常可能与Vcntr下降相关。在此，一些当前传感器终止方法仅依赖于Vcntr下降数据，使得例如，当Vcntr下降持续一天时，可以终止传感器。然而，根据本发明的实施例，一种确定何时由于灵敏度损失而终止传感器的方法需要使用EIS数据来确认灵敏度损失是否以及何时在Vcntr下降之后发生。具体地说，一旦观察到Vcntr下降，就可以使用奈奎斯特图的高频区域中的平行移位来确定是否确实发生了永久灵敏度损失。在这方面，在某些情况下，Vcntr可以在例如传感器寿命的前5天下降，但是EIS数据在奈奎斯特图中几乎或甚至没有移位。在这种情况下，传感器会在第5至第6天终止。然而，在EIS数据指示实际上不存在永久灵敏度损失的情况下，不会终止传感器，从而节省(即使用)传感器的其余使用寿命。
如前所述，灵敏度损失的检测可以基于一个或多个EIS参数的变化。因此，例如，膜电阻的变化(Rm＝Rmem+Rsol)可以在中频(约1kHz)实阻抗区域表现出来。对于膜电容(Cmem)，由于半圆增加，变化可在高频(约8kHz)虚阻抗中表现出来。双层电容(Cdl)与平均Isig成正比。因此，它可以近似为低频奈奎斯特斜率的长度L奈奎斯特。因为Vcntr与氧气水平相关，所以正常的传感器行为通常会随着Isig的减小以及Vcntr的减小。因此，Vcntr的增大(即，更负)以及Isig的减小也可能表示灵敏度损失。另外，可以监测低的或生理上不太可能的平均Isig电平、变化率或信号可变性。
然而，必须首先确定EIS参数。如先前结合校准因子调整和相关公开内容所描述，估计EIS参数的最具鲁棒性方式是执行模型拟合，其中改变模型方程中的参数，直到所测量的EIS与模型输出之间的误差减到最小。存在执行此估计的许多方法。然而，对于实时应用，由于计算负载、估计时间可变性以及收敛性差的情况，模型拟合可能不是最优的。通常，可行性将取决于硬件。
当上述完整模型拟合不可能时，在一个实施例中，一种用于实时应用的方法是通过使用启发式方法。目的是利用应用于所测量EIS的简单启发式方法使真参数值(或与每个参数所示的趋势成正比的对应度量)近似。在这方面，以下是用于估计每个参数的变化的实施方案。
双层电容(Cdl)
一般来说，可以从测量低频奈奎斯特斜率(例如，低于约128Hz的频率)的长度的任何统计数据中获得Cdl的粗略估计。这可以例如通过测量L奈奎斯特(奈奎斯特图中在128Hz和0.1Hz下EIS之间的笛卡尔距离)来进行。也可以使用其它频率范围。在另一实施例中，可以通过使用低频阻抗的振幅(例如，在0.1Hz下)来估计Cdl。
膜电阻(Rmem)和溶液电阻(Rsol)
如上所述，在奈奎斯特图上，Rmem+Rsol对应于低频半圆与高频半圆之间的拐点。因此，在一个实施例中，可以通过检测尼奎斯特斜率的方向性变化(例如，通过使用导数和/或差)，通过对拐点进行定位来估计Rmem+Rsol。替代地，可以通过测量奈奎斯特斜率的移位来估计Rmem+Rsol的相对变化。为此，可以选择虚轴上的参考点(参见图83)，并且可以使用内插来确定实轴上的对应点。此内插值可用于跟踪Rmem+Rsol随时间的变化。所选参考应该在一个值范围内，对于给定的传感器配置，所述值不会因为奈奎斯特斜率的低频部分的大变化(例如，由于Vcntr下降)而受到过度影响。典型值可以介于1kΩ与3kΩ之间。在另一实施例中，可能使用单个高频EIS(例如1kHz、8kHz)的实分量。在某些传感器配置中，这可以在大多数时间内模拟Rmem，但应注意，单个频率可能无法在所有情况下准确地表示Rmem。
膜电容(Cmem)
Cmem的增大表现为更明显的高频半圆(或其更明显的外观)。因此，可以通过估计所述半圆的存在来检测Cmem的变化。因此，在一个实施例中，可以通过跟踪阻抗的高频虚分量来估计Cmem。在这方面，更负的值对应于半圆的增大。
替代地，可以通过在频率范围(例如1kHz至8kHz)内跟踪半圆中的最高点来估计Cmem。此频率范围也可以通过识别拐点出现的频率并获得高于识别出的频率的所有频率的最大虚阻抗来确定。在这方面，更负的值对应于半圆的增大。
在第三实施例中，可以通过测量奈奎斯特图中例如8kHz与1kHz的两个高频点之间的笛卡尔距离来估计Cmem。这是在本申请中先前定义的高频斜率(S奈奎斯特)。在此，较大的绝对值对应于增大的半圆，并且负斜率(在y轴上具有负虚阻抗，并且在x轴上具有正实阻抗)对应于不存在半圆。应注意，在上述方法中，可能存在半圆中检测到的某些变化也可能归因于Rmem的变化的情况。然而，由于两种变化都指示灵敏度损失，因此重叠被认为是可以接受的。
非EIS相关度量
对于上下文，应注意，在获得EIS度量之前，大体根据若干非EIS准则检测灵敏度损失。这些度量本身通常不够可靠，而无法在检测中实现完美的灵敏度和专一性。然而，它们可以与EIS相关度量组合，以提供灵敏度损失存在的支持证据。这些度量中的一些包含：(1)Isig低于某一阈值(以nA为单位)的时间量，即“低Isig”的时间段；(2)引起“低Isig”状态的Isig的一阶或二阶导数，其用作对Isig的变化在生理上是可能的还是由灵敏度损失引起的指示；(3)“低Isig”时段内Isig的可变性/方差，这可以指示传感器是对葡萄糖有响应还是呈平直线。
灵敏度损失检测算法
本发明的实施例还针对用于检测灵敏度损失的算法。算法通常可以访问根据EIS测量(例如，如上所述)和非EIS相关度量估计的参数向量。因此，例如，向量可以含有Rmem和或(奈奎斯特图的)水平轴上的移位、Cmem的变化和Cdl的变化。类似地，向量可以含有有关Isig处于“低”状态的时间段、Isig的可变性、Isig的变化率的数据。可以随时间跟踪此参数向量，其中算法的目的是收集灵敏度损失的有力证据。在这种情况下，“有力证据”可以通过例如投票系统、组合加权度量、群集和/或机器学习来定义。
具体地说，投票系统可能需要监测一个或多个EIS参数。例如，在一个实施例中，这涉及确定参数向量中超过预定或计算出的数量的要素何时超过绝对阈值。在替代实施例中，阈值可以是相对(％)阈值。类似地，可以监测向量要素以确定向量中的参数的特定组合何时超过绝对或相对阈值。在另一实施例中，当向量中要素的子集中的任何一个超过绝对或相对阈值时，可以触发对其余参数的检查，以确定是否可以获得足够的灵敏度损失证据。当参数子集中的至少一个是可靠地检测灵敏度损失的必要(但可能不足)条件时，这很有用。
组合加权度量需要根据例如向量中的要素超过预定阈值多少来对所述要素进行加权。然后，当总加权度量超过绝对或相对阈值时，可以检测到灵敏度损失(即确定为发生)。
机器学习可以用作更复杂的“黑匣子”分类器。例如，从现实的体内实验中提取的参数向量可用于训练人工神经网络(ANN)、支持向量机(SVM)或遗传算法以检测灵敏度损失。然后可以按非常省时的方式实时应用经过训练的网络。
图101A和图101B示出了使用组合逻辑进行灵敏度损失检测的流程图的两个说明性实例。如所示，在两种方法中，可以监测一个或多个度量1-N。在图101A的方法中，跟踪每个度量以确定其是否以及何时超过阈值，并且在上文中进行了描述。然后，通过组合逻辑对阈值确定步骤的输出进行汇总，并基于组合逻辑的输出做出有关灵敏度损失的决策。在图101B中，首先通过组合逻辑处理监测的度量1-N的值，然后将组合逻辑的总输出与一个或多个阈值进行比较，以确定是否已经发生灵敏度损失。
另外的实施例还针对在智能诊断算法中使用EIS。因此，在一个实施例中，EIS数据可以用于确定传感器是否为新的，或者是否正在被重新使用(除了之前结合患者对传感器的重新使用而呈现的方法之外)。关于后一种情况，重要的是要知道传感器是新的还是正在重新使用，这是因为此信息有助于确定应使用哪种类型的初始化序列(如果存在的话)。另外，所述信息实现了防止传感器未被临床试验认可的使用，并且防止由于多次重新初始化而造成的传感器损坏(即，每次断开传感器然后重新连接时，它“认为”这是新的传感器，并因此尝试在重新连接后重新初始化)。所述信息还有助于对收集的传感器数据进行后处理。
结合传感器的重新使用和/或重新连接，已经发现，在初始化之前的新传感器的低频奈奎斯特斜率不同于(即，低于)已断开连接然后再次重新连接的传感器的低频奈奎斯特斜率。具体地说，体外实验已示出，与新插入的传感器相比，重新使用的传感器的奈奎斯特斜率更高。因此，奈奎斯特(Nyquist)斜率可用作标记，以区分新传感器与已使用(或重复使用)的传感器。在一个实施例中，阈值可用于基于奈奎斯特斜率确定是否正在重新使用特定传感器。在一个实施例中，阈值可以是奈奎斯特斜率＝3。图102示出了参考斜率＝3(8030)的低频奈奎斯特图，以及新传感器(初始化前)8010、新传感器(初始化后)8015、重新连接的传感器(初始化前)8020以及重新连接的传感器(初始化后)8020的曲线。如上所述，新传感器(初始化前)8010的斜率低于参考或阈值(8030)，而重新连接的传感器(初始化前)8020的斜率高于阈值(8030)。
在另一实施例中，EIS数据可以用于确定所使用的传感器的类型。在此，已经发现，如果传感器设计显著不同，那么相应的EIS输出通常也应该显著不同。不同的传感器配置具有不同的模型参数。因此，有可能在传感器寿命期间的任何时候使用对这些参数的识别来确定当前插入的传感器类型。可以例如基于上文结合总体故障/灵敏度损失分析所描述的方法来估计参数。识别可以基于分离值的常用方法，例如，为特定(单个或多个)参数设置阈值、机器学习(ANN、SVM)或这两种方法的组合。
此信息可以用于例如改变算法参数和初始化序列。因此，在传感器寿命开始时，这可以用于具有单个处理单元(GST、GSR)来设置校准算法的最优参数。对传感器类型的识别可离线(非实时)地用于辅助分析/评估现场传感器性能。
还已经发现，低频奈奎斯特斜率的长度可以用来区分不同的传感器类型。图103A至图103C示出了三个不同的传感器(即，不同的传感器配置)的奈奎斯特图，分别被标识为Enlite(8050)、Enlite 2(即“Enlite Enhanced”)(8060)和Enlite 3(8070)，它们全部由Medtronic Minimed(加利福尼亚州，北岭)制造。可以看出，对于各个阶段，包含初始化前、初始化后和第二初始化后(分别为图103A至图103C)，Enlite传感器的低频奈奎斯特斜率长度最短(8050)，其次是Enlite 2(8060)和Enlite 3(8070)，后者的长度最长。后者也在图104中示出，其中奈奎斯特(斜率)长度相对于时间绘制，所述长度作为在0.105Hz和1Hz下EIS之间的笛卡尔距离来计算。
本发明的实施例还针对使用诊断EIS测量作为确定应执行的初始化类型的指导。如前所述，可以基于检测到的传感器类型(基于EIS或其它)和/或检测是插入新传感器还是旧传感器(基于EIS)来改变初始化序列。然而，另外，基于EIS的诊断还可以用于在初始化之前确定最小水合状态(例如，通过跟踪韦伯阻抗)，或确定何时终止初始化(例如，通过跟踪与反应相关的参数，例如Rp、Cdl、α等)，以便恰当地最小化传感器初始化时间。
更具体地说，为了最小化初始化响应时间，需要另外的诊断来控制初始化期间发生的过程。在这方面，EIS可提供所需的另外诊断。因此，例如，可以在每个初始化脉冲之间测量EIS，以确定是否需要进一步脉冲。替代地或另外，可以在高脉冲期间测量EIS，并将所述EIS与最优初始化状态的EIS进行比较以确定传感器何时被充分初始化。最后，如上所述，EIS可用于估计特定模型参数——最有可能是一个或多个与反应相关的参数，例如Rp、Cdl、α等。
如前所述，一般来说，传感器校准，尤其是实时传感器校准，对于鲁棒性连续葡萄糖监测(CGM)系统至关重要。在这方面，通常设计校准算法，使得一旦通过手指针刺接收到BG，就使用新的BG值来产生误差消息或更新校准因子，所述校准因子又用于计算传感器葡萄糖。然而，在一些先前的算法中，在输入手指针刺的时间与通知用户手指针刺被接受或需要新的手指针刺来进行校准的时间之间可能存在10至20分钟的延迟。这很麻烦，因为用户不知道他/她是否在几分钟内再次需要他/她的BG仪。
另外，在某些情况下，校准缓冲区中存在较旧的BG值由于最近的BG值承载的权重不足100％而引起感知的系统延迟，或使得计算的SG不准确(由于较旧的BG值不再表示系统的当前状态)。此外，有时会输入错误的BG值，但不会被系统捕捉到，这可能会引起较大的不准确度，直到下次校准为止。
鉴于以上内容，本发明的实施例试图解决先前方法中的潜在缺点，特别是在与闭环系统一起使用的传感器性能方面。例如，为了使系统更加可预测，可以仅在手指针刺(BG值)由发射器接收到(即，被输入)时才通知校准误差，而不是例如在10至15分钟后通知。另外，与使用恒定校准误差(CE)阈值的一些现有系统相反，当预期更高的误差(例如，由于传感器的较低可靠性或较高变化率)时，本文的某些实施例可以利用可变校准误差阈值，从而避免不必要的校准误差警报和手指针刺请求。因此，一方面，当传感器处于FDC模式、Isig骤降校准模式或经历高变化率时(例如，当2包变化率x CF>1.5mg/dL/min时)，限值对应于50％或50mg/dL。
另一方面，当预期低误差时，系统可以使用更严格的校准误差限值，例如40％或40mg/dL。这减少了可能将错误的BG值用于校准的可能性，同时还允许立即发出校准尝试的状态(即，接受校准或校准误差)。此外，为了处理新的Isig值会引起校准误差的情况，在校准时间(例如，在手指针刺之后5至10分钟)进行检查可以选择最适当的滤波后Isig(fIsig)值以用于校准。
结合涉及BG值和BG缓冲区的上述问题，本发明的实施例旨在通过向较新的BG值分配比先前算法中分配的权重更高的权重并确保早期校准更新的频率更高来减少延迟和延迟感知。另外，在存在确认的灵敏度变化的情况下(例如，通过例如前述的并且将在下文中探讨的智能校准逻辑以及近期的校准BG/Isig比进行确认)，校准缓冲区可以进行部分清除。最后，尽管先前的算法可能已经采用了作为常数的预期校准因子(CF)权重，但是本发明的实施例提供了基于传感器寿命的可变CF值。
简单地说，可以基于以下来提供可变的校准误差阈值：在校准尝试期间的误差预期，以及发出校准误差消息而无需等待另外的传感器数据，更少的校准延迟(例如5至10分钟)，基于传感器寿命的更新的预期校准因子值，以及按需要对校准缓冲区的清除。具体地说，结合第一天补偿(FDC)，本发明的实施例实现了在触发较高的校准因子阈值时请求另外的校准，以便更迅速地校正传感器性能。这种较高的CF阈值可以设置在例如7与16mg/dL/nA之间，在一些实施例中，后者用作指示校准误差的阈值。
因此，一方面，如果在第一次校准之后触发了高CF阈值，那么系统要求在3小时内执行下一次校准。然而，如果在第二次或后续校准之后触发了高CF阈值，那么系统要求在6小时内执行下一次校准。可以从传感器连接起在12小时的时段内实施上述程序。
在另一方面，在校准期间用于计算校准因子的预期校准因子随时间增大，以便降低读取不足的可能性。作为背景，现有方法可以在传感器的整个使用寿命中使用固定的预期校准因子，而不考虑传感器灵敏度的可能改变。在这样的方法中，可以在计算最终校准因子时对预期校准因子进行加权，并将预期校准因子用于减少噪声。
然而，在本发明的实施例中，预期CF被计算为时间的函数，以传感器的寿命来表示。具体地说，
其中传感器寿命以天为单位来表示。在另外的实施例中，可以根据现有的CF和阻抗来计算预期校准因子，使得灵敏度的任何变化都可以反映在预期CF中。另外，在本发明的方面中，可以在每个Isig数据包上计算预期CF，而不是仅在BG输入时计算预期CF，以便在校准之间逐渐地调整校准因子。
结合校准缓冲区和校准误差计算，某些实施例实现了校准缓冲区权重的修改和/或校准缓冲区的清除。具体地说，当阻抗测量(例如，通过EIS)指示校准因子可能已改变，并且校准尝试指示可能已发生改变时，通过将当前BG的CR与校准缓冲区中最近的CR进行比较来检查校准比(CR)的变化。在此，可以通过例如1kHz阻抗的值来验证这种改变，如先前结合相关EIS程序所详述。另外，可以基于可靠性指数、预期校准因子变化的方向和/或校准的变化率，在校准缓冲区计算中添加权重。在后一种情况下，例如，如果校准的变化率很高，那么可以分配较低权重，或者仅暂时更新CF。
在本发明的实施例中，可以在BG输入之后在第二Isig数据包上开始选择校准缓冲区的滤波后Isig(fIsig)值。具体地说，可以选择不会引起校准误差的过去三(3)个fIsig值中最近的值。然后，一旦接受了校准，校准过程就将继续进行，而不会发出校准误差。这种校准误差可能例如由无效Isig值、校准比范围检查、百分比误差检查等引起。
在其它实施例中，fIsig的值可以被内插以导出一分钟分辨率。替代地，可以基于值的变化率(并且考虑到延迟)从近期的值中选择fIsig值。在又一替代实施例中，可以基于最接近预测CR值的CR值来选择fIsig值。预测CR值又最接近校准因子的当前值，除非校准因子或EIS数据指示CF应该改变。
如前所述，结合图24和图34，例如，1kHz实阻抗的值提供了有关可能存在于传感器膜表面上的潜在闭塞的信息，所述闭塞可能会暂时阻止葡萄糖进入传感器并因此导致信号骤降。更广泛地讲，1kHz实阻抗测量可用于检测通常为突然的传感器事件，并且可以指示传感器不再完全插入。在这方面，图105示出了根据一个实施例的用于消隐传感器数据或终止传感器的方法的流程图。
所述方法开始于框9005，在所述框处使用例如移动平均滤波器对1kHz实阻抗值进行滤波，并且基于此，确定EIS导出值是否稳定(9010)。如果确定EIS导出值不稳定，那么所述方法进行到框9015，其中基于1kHz阻抗的量值进行另外的确定。具体来说，如果1kHz实阻抗的滤波后的值和未滤波值均小于7,000Ω，那么EIS设置为稳定(9020)。另一方面，如果1kHz实阻抗的滤波后的值和未滤波值均不小于7,000Ω，那么EIS设置为不稳定(9025)。应注意，上述7,000Ω阈值防止了对于未稳定的传感器进行数据消隐或传感器终止。
当EIS稳定时，算法进行到框9030。在此，如果1kHz实阻抗小于12,000Ω(9030)，并且还小于10,000Ω(9040)，那么算法确定传感器处于正常操作范围内，并因此允许继续显示传感器数据(9045)。另一方面，如果1kHz实阻抗值大于10,000Ω(即，当1kHz实阻抗介于10kΩ与12kΩ之间时)，那么逻辑确定1kHz实阻抗值是否在过去3小时内很高(即，大于10kΩ)(9050)。如果确定1kHz实阻抗值在过去3小时内很高，那么在9060处终止传感器，这是因为假定传感器已拔出，从而使传感器数据无效。否则，传感器不会终止，因为传感器信号可能仅漂移，如前所述，漂移可能是可恢复的现象。然而，在传感器有机会恢复时，传感器数据被消隐(9055)。
应注意，在另外的实施例中，在确定应该消隐数据还是终止传感器时，除了上述阈值之外，逻辑还可以通过例如将阻抗导数与历史导数进行比较来考虑阻抗的突然增大。此外，取决于高噪声-低传感器信号组合的持续时间，算法可以并入有基于噪声的消隐或终止。在这方面，先前的方法包含在高噪声和低传感器信号的三(3)个连续的2小时窗口之后终止传感器。然而，为了防止不可靠的数据被显示给用户，本文的实施例采用基于噪声的消隐，其中算法在涉及高噪声和低信号的2个连续的2小时窗口之后(即，在第三连续窗口的开始时)停止计算SG值。在其它方面，算法可以允许在一个小时而不是两个小时的消隐之后，在传感器信号似乎已经恢复的情况下，进一步计算和显示所计算的SG值。这是对在较长时间段内消隐原本可靠的数据的方法的改进。
1kHz实阻抗可用于检测突然的传感器故障，而较高频率(例如8kHz)下的虚阻抗的测量可用于检测更渐进的变化，其中传感器灵敏度已经大大偏离其典型灵敏度。在这方面，已经发现，8kHz虚阻抗的大的移位通常表示传感器已经经历了葡萄糖灵敏度的大变化，或者不再稳定。
图106示出了根据本发明的实施例的传感器终止方法的流程图。如图106所示，算法在1.5天(从传感器启动以来)采用参考，因为这样做提供了更具鲁棒性的逻辑，并确保了所述逻辑专注于长期灵敏度变化。因此，如果传感器没有操作至少1.5天(9002)，那么不采取措施，并且算法“等待”(9012)，即，它周期性地循环回到步骤9002。一旦满足框9002中的条件，就确定是否设置了参考虚阻抗值(9022)。如果未预先设置参考值，那么算法将继续通过从传感器初始化开始分配最小8kHz虚阻抗值作为参考值(9032)来设置一个参考值，所述参考值限制在-1,000Ω至800Ω的范围内。在设置了参考值的情况下，计算变化值作为参考值与8kHz虚阻抗的电流值之间的差的绝对值(9052)。在框9062中，算法确定两次连续测量的变化值是否大于1,200Ω，以及校准比是否大于14。如果后面的询问中的至少一个回答为否定，那么允许传感器继续操作并显示SG值(9072)。然而，如果对于两次连续测量，变化值大于1,200Ω，并且校准比大于14，那么在框9082处终止传感器。
本发明的实施例还针对传感器葡萄糖值的可靠性的评定以及对传感器数据误差方向的估计，以便向用户和自动胰岛素输送系统(包含闭环系统中的那些自动胰岛素输送系统)提供当向用户显示SG时系统的可靠程度的指示符。然后，取决于传感器数据的可靠性，这种自动系统能够为SG分配对应的权重，并确定应如何积极地向用户提供治疗。另外，误差方向也可以用于告知用户和/或胰岛素输送系统SG为“假低”或“假高”值。可以通过例如在第一天期间检测传感器数据的骤降(EIS骤降检测)、检测传感器滞后以及低频(例如10Hz)阻抗变化来实现上述目的。
具体地说，根据一个实施例，已经发现，高于约9mg/dL/nA的校准因子(CF)可以指示低传感器可靠性，并且因此指示较高误差预测因子。因此，超出此范围的CF值通常可以指示以下中的一个或多个：异常葡萄糖灵敏度；在信号骤降期间发生的校准；输入BG信息的延迟，或在校准时的高变化率；在校准时的BG误差；和传感器的葡萄糖灵敏度短暂变化。
图107示出了根据本发明的实施例的信号骤降检测方法的流程图，其中可以结合低Isig值使用未滤波的1kHz实阻抗的增大来识别骤降的开始。如图所示，在框9102处，逻辑确定是否由于信号骤降而当前消隐传感器数据。如果数据未被消隐，那么逻辑确定从传感器启动以来是否经过了少于4个小时(9104)。如果从传感器启动以来已经过去了超过4个小时，那么逻辑确定从传感器启动以来是否已经经过超过12小时(9106)，在这种情况下，将不存在骤降检测或数据消隐(9108)。因此，在这方面，所述方法针对识别在传感器数据的前12小时内的短暂骤降。
返回到框9106，如果从传感器启动以来已经经过了少于12小时，那么关于近期的EIS、Isig和SG值进行询问。具体地说，在框9110中，如果两个最近的实阻抗值(在1kHz下)一直在增大，Isig<18nA并且SG<80mg/dL，那么算法确定已经检测到骤降开始，并且通知系统停止显示SG值(9112)。另一方面，如果不满足所有前述条件，那么将不存在骤降检测或数据消隐(9108)。
当在框9104处确定从传感器启动以来已经经过了少于4小时，那么仍可能遇到传感器骤降事件。具体来说，如果两个最近的EIS(即1kHz阻抗)值在增大，并且Isig<25nA，那么算法确定已检测到骤降开始，并通知系统停止显示SG值(9114、9116)。然而，如果两个最近的1kHz阻抗值没有增大，或者Isig不小于25nA，那么将不存在骤降检测或数据消隐(9108)，如前所述。
返回框9102，如果确定数据当前由于骤降而正被消隐，那么仍然有可能示出数据。也就是说，如果Isig大于骤降事件开始时的Isig的约1.2倍(9118)，那么确定Isig已经恢复，即骤降事件结束，并且数据显示将恢复(9122)。另一方面，如果Isig不大于骤降事件开始时的Isig的1.2倍(9118)，那么确定Isig尚未恢复，即骤降事件尚未结束，系统将继续消隐传感器数据(9120)。
根据本发明的实施例，通常可以通过考虑与读取不足和/或过度读取有关的一个或多个因素来确定SG中的误差方向(读取不足或过度读取)。因此，已经发现，在以下情况下可能发生传感器的读取不足：(1)Vcntr处于极限(例如，Vcntr<-1.0V)；(2)CF高(例如CF>9)；(3)低频阻抗(例如，在10Hz下)高(例如，10Hz实阻抗>10.2kΩ)；(4)FDC处于低CF模式；(5)传感器滞后提示读取不足；(6)低频阻抗(例如，在10Hz下)增大(例如，10Hz阻抗增大超过700Ω)；和/或(7)EIS已检测到骤降。另一方面，在以下情况下可能会发生过度读取：(1)低频阻抗(例如10Hz)减小(例如，低频阻抗<-200Ω)；(2)传感器滞后提示过度读取；和/或(3)在CF处于极限模式时的FDC。
这种读取不足或过度读取，尤其是在闭环系统中，可能会对患者安全产生深远影响。例如，在低血糖范围附近(即，<70mg/dL)的过度读取可能引起向患者施用过量的胰岛素。在这方面，已经识别出可以用作测试准则的若干误差方向指示符，包含：(1)低灵敏度指示符；(2)传感器滞后；(3)FDC模式；和(4)从校准以来灵敏度的损失/增益。
两个这样的低灵敏度指示符是高(低频)实阻抗(例如，>10kΩ)和高Vcntr(例如，Vcntr<-1.0V)，这两者通常都指示灵敏度损失。图108A示出了Vcntr 9130随着时间逐渐增大(即，变得更负)的实例。如线9135所示，在约115小时时，Vcntr超过-1.0V，如线9137所示，并继续增大(即，Vcntr<-1.0V)到约-1.2V。如所示，在大约115小时之前，Isig趋势9132大体遵循Vcntr趋势。然而，一旦Vcntr超过阈值(即，在9135行的右侧)，Isig就脱离Vcntr，并继续下降。同时，如图108B所示，葡萄糖9134也具有大体下降趋势，其中在约130小时和约165小时指示了校准误差9136。
如前所述，(EIS)传感器骤降也指示暂时的灵敏度损失。类似地，高校准因子指示传感器试图补偿降低的灵敏度。在图109A和图109B所示的一个实例中，校准因子9140随着时间稳定地增大。在约120小时(9145)，校准因子9140超过阈值9(9147)。如图109B所示，一旦校准因子超过阈值，葡萄糖值9142就示出与BG值的更频繁偏离，其中在约135小时与170小时之间出现若干误差9144。
如前所述，传感器滞后是误差方向的另一指示符。因此，在本发明的实施例中，由传感器滞后引起的误差通过近似葡萄糖值而被补偿。具体地说，在一个实施例中，来自传感器滞后的误差可以通过定义下式来近似：
其中sg(t)是传感器葡萄糖函数，并且“h”是传感器滞后。然后可以将误差计算为
or
当校准因子(CF)不在预期范围内时，进行第一天校准(FDC)。CF被设置为由校准指示的值，并且接着向上或向下倾斜到预期范围，例如，如图110A和图110B所示。在此期间，可能存在通常很高但大体可预测的误差，从而引起潜在的过度读取或读取不足。从图110A和图110B可以看出，CF以大体恒定的斜率变化，所述斜率上升或下降，然后在此情况下以4.5或5.5稳定。
最后，校准后的灵敏度变化，即，从校准以来灵敏度的损失/增益，也是误差/误差方向的指示符。在正常情况下，并且除了上文所述的第一天校准外，校准因子保持大体恒定，直到执行新的校准为止。因此，校准后灵敏度的改变可能会引起过度读取和读取不足，这又可能会被低频(例如10Hz)实阻抗值反映出来。
具体地说，已经发现，低频实阻抗的下降会引起过度读取，其中误差的方向由实阻抗曲线指示。相反，低频实阻抗增大会引起读取不足，其中误差的方向也由实阻抗曲线指示。然而，当前方向性测试可能无法容易地解读出葡萄糖曲线的峰值和谷值处的点。因此，在一个实施例中，这种峰值和谷值的锐度可以通过滤波来减小，例如通过低通滤波的反卷积来减小。
如先前结合图81所描述，例如灵敏度变化和/或损失可用于告知恰当的传感器校准。在这方面，在本发明的另一方面中，可以基于先前的校准因子或基于阻抗来预测传感器灵敏度的变化，以便实现“智能校准”，这有助于解决当例如传感器灵敏度改变时持续产生和/或显示不准确的葡萄糖数据的问题。
众所周知，在一些现有的连续葡萄糖监测系统(CGMS)中，每十二小时需要校准手指针刺。校准允许CGMS更新用于将所测量的传感器电流转换为显示的葡萄糖浓度值的功能。在这样的系统中，在误差引起过大问题之前，选择12小时校准间隔作为减轻用户负担(执行过多次的手指针刺)与使用足以调整传感器灵敏度变化的间隔之间的平衡。然而，尽管此间隔通常是适当的，但是如果传感器的灵敏度变化，那么在预期达到高准确度(以支持闭环胰岛素输送)的情况下，12个小时的等待时间可能过长。
因此，本发明的实施例通过使用先前的校准因子(参见以下FDC的讨论)或阻抗(参见以下基于EIS的“智能校准”的讨论)来预测灵敏度是否改变，从而解决了前述问题。各种实施例还使用时间限制来维持用户的可预测性，并且包含步骤(在相关联的方法中)以确保检测对于传感器之间的变化具鲁棒性。
图111示出了根据第一天校准(FDC)的实施例的流程图。在框9150处开始，如果在成功校准之后FDC没有开启，那么没有任何智能校准请求(9151)。然而，如果FDC开启，那么在框9153处确定这是否为第一次校准，如果不是，那么进行智能校准请求，其中将计时器设置为6小时，即，请求在6小时内进行另外的校准(9155)。另一方面，如果这是第一次校准，那么框9157确定校准比是小于4还是大于7。如果不满足框9157中的条件，那么逻辑前进到框9155，在所述框中，如上所述，进行智能校准请求，其中计时器设置为6小时。然而，如果不满足框9157中的准则，那么进行智能校准请求，其中计时器设置为3小时，即，请求在3小时内进行另外的校准(9159)。因此，为了提高需要调整校准的传感器的准确度，请求进行另外的(智能)校准，这又限制了调整不正确的时间量。
与FDC模式相比，基于EIS的智能校准模式可在阻抗发生变化时提供另外的校准。因此，在图112所示的实施例中，在校准后的一小时内设置与阻抗值有关(并且如下文定义)的允许范围，并且在校准之后，如果阻抗超出范围，那么请求进行另外的校准。因此，如果在校准后的一小时内阻抗未超出范围，那么确定滤波后的1kHz虚阻抗值是否超出范围(9160、9162)。如果阻抗值不超出范围，那么不进行任何改变(9164)。然而，如果滤波后的1kHz虚阻抗值不在范围内，那么更新校准计时器，使得请求在上一次校准后的6小时执行校准(9168)。应当指出，尽管高频虚阻抗往往会更好地识别葡萄糖灵敏度的变化，但是朝向频谱的更高端，测量大体上噪声更大，并且因此可能需要滤波。
返回框9160，如果确定从校准以来已经经过了少于一个小时，那么可以更新阻抗值的范围(9166)。具体地说，在一个实施例中，在校准后1小时对最后的EIS测量执行阻抗范围计算。在优选实施例中，所述范围定义为
范围＝3×中位数(|xi-xj|)
其中j是当前测量值，并且i是最近2小时的值。另外，所述范围可以被限制为介于50Ω与100Ω之间的值。应注意，如上定义的范围允许中值的3倍。已经发现，后者比一些先前算法中使用的2标准偏差法更具鲁棒性，这允许噪声和异常值产生不一致。
用于连续葡萄糖监测(CGM)的本发明的实施例还针对使用卡尔曼滤波器独立于受试者传感器的实际设计而进行传感器校准。如前所述，传感器校准通常涉及基于参考血糖(BG)、相关联的Isig和偏移值确定校准因子(CF)。BG和Isig又可以包含噪声，并且偏移可以是传感器(设计)特定的，使得校准因子也是传感器特定的。然而，通过利用无迹卡尔曼滤波器，可以开发出一种基本校准方法，只要传感器是线性的，所述方法就不是传感器特定的。因此，可以使用单个校准方法(和相关系统)来校准各种传感器，而无需针对每个特定传感器重新计算校准因子和/或偏移值，并且无需设计(单独)滤波机制以补偿噪声。这样，可以允许校准因子和偏移两者随时间变化，而无需改变校准算法以其它方式操作所根据的代码库。
在这方面，众所周知，每次开发新的葡萄糖传感器时，都需要重新评估和重新产生用于校准的方法/算法。作为这种重新评估的一部分，必须为每个新的传感器设计重新定义假设以及常数。另外，通常会对校准方法中的数学运算进行启发(和手动)的审查。然而，如下文详细描述，无迹卡尔曼滤波器的使用提供了一种校准方法，其中唯一的假设是传感器是线性的(尽管包含非线性在内的其它关系也可以通过本发明的修改版本来适应)。这又提供了显著的优势，因为本发明的方法可以应用于任何新的线性传感器，从而显著减少了新传感器的开发时间。
在现有方法中，通常假设Isig与BG之间的关系是线性的，校准因子(对于单个工作电极WE)可以计算为
CF＝BG/(Isig+偏移)
假定通常在参考BG以及Isig中存在噪声，那么可以应用某一滤波，使得可以随时间对若干BG求平均值，和/或使用BG电平的复杂函数，从而提供更具鲁棒性的校准。然后可以将传感器葡萄糖值(SG)计算为
SG＝CF x(Isig+偏移)
更具体地说，如已指出，周期性传感器测量(SG)可以由以下关系式表示：
SG＝CF(Isig+offset)+εs
其中“Isig”表示传感器的物理输出(以nA为单位的电流)，并且“CF”表示使葡萄糖水平与所测量的输出相关的校准因子。校准因子并未精确知晓，并且会随时间变化；因此，它是实时估计和补偿的。传感器偏压由“偏移”表示，偏移是时变变量，并且随机传感器误差由εs表示。后者是完全随机的，并且因此无法估计。
例如通过仪表使用手指针刺来测量血糖(BG)水平。一般的BG测量值与SG相差随机误差(εB)，即
SG＝BG+εB
传感器葡萄糖测量值(SG)与物理输出(Isig)之间也存在一阶滞后。因此，
其中τ是时间常数，其定义SG与Isig之间的动态关系。在上述关系中，τ尚未精确知晓，并且可能因患者、传感器位置、时间和/或其它变量而变化。假设时间常数是恒定的(例如1/6小时＝10分钟)，那么可以建立动态变量，其可以视为不确定参数，然后使用卡尔曼滤波器对其进行估计和补偿。
一般来说，卡尔曼滤波器是最优估计器，它使用含有噪声的一系列测量值并产生未知变量的统计最优估计值。它是递归的，使得新的测量可以在其到达以更新估计时进行处理。通常，卡尔曼滤波器需要对描述被评估系统状态的基本方程进行线性化或离散化，而无迹卡尔曼滤波器直接处理测量方程中的任何此类非线性。
非线性动态过程模型
可以用于上述估计的三个变量是传感器葡萄糖(SG)、校准因子(CF)和偏移。测量值是血糖(BG)，如上所述，血糖与传感器电流(Isig)有关。基于上述变量，可以定义以下状态：
x1＝SG
x2＝CF
x3＝偏移
U＝Isig
使用与BG、SG、CF和一阶滞后有关的先前方程，可以导出下式：
其中α＝0.995，τ＝1/6小时＝10分钟，并且u(t)＝Isig。如先前在本说明书和描述中已经指出，传感器响应在传感器寿命的开始时(例如，第一天)通常不同于传感器的其余寿命。因此，在本分析中，还假设传感器在开始时的响应不同于传感器的剩余寿命。因此，在上述关系中，针对第一天定义Td。
使用上述状态变量定义，作为使用手指针刺对BG进行的估计的SG测量变为：
z(t)＝x2(t)(u(t)+x3(t))+v1
其中z＝BG，并且u(t)是BG测量之后的第一Isig测量值。传感器葡萄糖是血糖的估计值，即
由于BG测量以采样形式提供，因此无需离散化即可在上式中实施离散时间测量。
为了将无迹卡尔曼滤波器应用于连续葡萄糖监测，必须以非线性格式呈现
和z(t)的上述方程，即：
其中u是输入，w是状态噪声，z是测量向量，并且v是测量噪声。应注意，尽管v和w均被假定为不相关的零均值高斯白噪声序列，但可以取决于可从数据中捕获的统计数据对这两者进行修改。与卡尔曼和扩展卡尔曼滤波器不同，无迹卡尔曼滤波器不需要对方程进行线性化或离散化。相反，它使用真实非线性模型并近似状态随机变量的分布。因此，尽管目标仍然是计算校准因子，但后一种计算的复杂性包含在本文所述的基本模型和方法中。换句话说，在葡萄糖传感器校准和操作的背景下，通过无迹卡尔曼滤波框架执行校准。在这一点上，如前所述，通过假设BG(即测量噪声v)和Isig(即状态噪声w)中都存在噪声分布，(无迹)卡尔曼滤波器在校准中含有针对噪声的鲁棒性，并在算法中隐式补偿此类噪声。因此，无迹卡尔曼滤波器实现了实时校准，所述校准可考虑到随时间的变化而估计校准因子和偏移两者。
初始条件和协方差矩阵
对于上述框架，状态向量的初始化和协方差为：
如下所示的过程噪声协方差矩阵的对角要素Q是表示在测量之间累积的对每个状态的认识不确定性的方差。
这些值应基于在测量时间t内缩放时对这些过程的不可预测变化的观察。测量误差方差R等于BG测量值的3％的平方。因此，
R＝0.03×z(t)
使用以上结构和方法，通过无迹卡尔曼滤波器运行BG测量，并估计校准因子。校准因子又用于将Isig变换为SG，如前所述。
图113示出了单个工作电极的现有校准过程的框图。使用来自工作电极的Isig(WEIsig)，首先执行预处理步骤9210，所述预处理步骤可以例如包含对单个WE的几个Isig值进行滤波、求平均值和/或加权以产生单个优化的Isig值。然后，使用偏移和校准BG 9230(例如手指针刺计测量)来校准9220，以计算校准因子CF，所述校准因子CF继而用于计算传感器葡萄糖值SG。然后，对SG执行后处理9240以产生更具鲁棒性和可靠的传感器葡萄糖值SG。
图114示出了使用卡尔曼滤波器来校准单个工作电极传感器的框图。如前所述，来自工作电极的Isig(WE Isig)是预处理步骤9212中的输入，在所述步骤中，可以例如对多个Isig值进行滤波、求平均值和/或加权以产生单个优化的Isig值。然后在步骤9222中使用校准BG 9232来计算CF和SG。然而，现在，使用无迹卡尔曼滤波器来执行步骤9222，使得使用上述方法和关系，通过卡尔曼滤波器来执行实际校准因子和所得传感器葡萄糖值的计算。在步骤9242中，对所计算的SG进行后处理以产生更具鲁棒性和可靠的传感器葡萄糖值SG。在图115所示的替代实施例中，除了校准和SG计算之外，卡尔曼滤波器还可用于执行预处理功能(9217)。
多电极系统与融合
在另一实施例中，卡尔曼滤波器可以用于校准多电极系统。具体地说，如图116所示，具有N个工作电极的系统可以使来自每个电极的相应Isig经过预处理9214、9216、9218，如上所述。如框9224、9226、9228所示，接着可以使用无迹卡尔曼滤波器和校准BG 9234校准来自每个工作电极的已处理Isig，并计算相应的SG。然后可以在框9244中对来自N个工作电极中的每一个的相应SG进行融合和后处理，从而产生最终的融合SG。
应注意，尽管在以上描述中，仅在校准步骤中应用了卡尔曼滤波器，但是在替代实施例中，可以在预处理步骤9214、9216、9218、校准和SG计算步骤9224、9226、9228和/或SG融合和/或后处理步骤9244中的一个或多个中使用卡尔曼滤波器。另外，如图117所示，单个卡尔曼滤波器可用于例如通过将所有电极包含在同一卡尔曼滤波器状态空间方程中而一起校准所有工作电极。此外，可以通过使用广义的弥尔曼公式和/或本说明书中先前结合多个Isig或多个SG值的融合所讨论的融合算法(包含例如单独的Isig和/或SG值的加权)来进行融合步骤。因此，无迹卡尔曼滤波器可以例如与EIS数据结合使用，以在多电极系统中优化SG(或Isig)融合。
同样重要的是应注意，作为融合方法的一部分，前述的后处理步骤可以包含预测性分量，从而可以解释血糖与间质葡萄糖之间的生理延迟。在此，使用传感器葡萄糖SG的过去值来预测SG的(未来)值，其中在每个时间步长应用的预测量取决于系统中的噪声等级。图118是比较一方面将当前融合算法(“4D算法”)和另一方面将无迹卡尔曼滤波器应用于各种传感器数据集的结果的表。如图118所示，在每种情况下，卡尔曼滤波器的应用显著改进了平均绝对相对差(MARD)，同时允许将单个卡尔曼滤波器模型应用于所有数据集，即使收集数据集的传感器之间存在显著设计差异。因此，例如，尽管将4D算法应用于澳大利亚(Australia)数据集产生的融合MARD为9.72，但将无迹卡尔曼滤波器与相同数据集一起使用时提供的MARD为9.66。
如先前结合图33至图35和图116所讨论，融合算法可以用于产生更可靠的传感器葡萄糖值。具体地说，融合算法融合独立的传感器葡萄糖值以向用户提供单个最优葡萄糖值。最优性能又可以由准确度、持续时间和数据可用性速率以及可能给用户造成负担的故障状态的最小化来定义。如前所述，应注意，尽管以下讨论可以在作为冗余电极的第一工作电极(WE1)和第二工作电极(WE2)方面描述融合算法的各个方面，但这作为说明而不是限制，这是因为本文所述的算法及其基本原理适用于并且可用于具有多于2个工作电极的冗余传感器系统。另外，这种冗余可以是简单的、正交的、伪正交的和/或复杂的。
在本发明的实施例中，SG融合算法由数个输入驱动，例如，电化学阻抗谱(EIS)、噪声和校准。这些输入指示算法如何组合独立的电极传感器葡萄糖值以提供最终的融合传感器葡萄糖值，以及控制校准、数据显示和用户提示的逻辑。具体地说，融合算法针对每个单独的传感器葡萄糖值(即，来自每个工作电极的葡萄糖值)计算权重。权重的和必须总计为1。换句话说，融合葡萄糖值是单独的传感器葡萄糖值的加权平均值，由以下关系式定义：
其中，在给定时间，FG是融合葡萄糖，SGk是第k个工作电极的传感器葡萄糖值，并且FWk是分配给具有N个工作电极的系统的第k个SG值的最终融合权重。
将在下文中进一步探讨的权重通过变换一系列融合输入而导出，所述融合输入包含噪声、基于EIS的传感器膜电阻(Rmem)和校准因子(校准因子或CF)。如前所述，噪声和Rmem是内源输入，由传感器驱动，而没有来自用户的任何明确输入。在这方面，融合算法通常将倾向于具有较低噪声和较低膜电阻的电极。另一方面，“校准因子”是校准血糖值与原始传感器电流值(Isig)之间的比率，并因此从用户输入中导出。在此，融合算法将倾向于校准因子在定义为最优的范围内的电极。在由此关于噪声、Rmem和校准因子定义“有利电极”的情况下，融合算法接着在最终的融合葡萄糖计算中对更有利的电极加更多权重。如图119所示，每种类型的输入计算一组值，这些值以排序的方式分布权重，并且组合每种权重以计算最终的原始融合权重。
融合输入通过一系列函数进行变换以产生一组权重。ratioScore函数针对给定的输入(例如，噪声)计算一系列电极的原始融合权重，并且在一个实施例中，可以表示为：
此函数或方程适用于较低值指示较好性能(例如，噪声和膜电阻)的输入，并因此将接收更大的融合权重。因此，例如，在给定时间将来自所有电极的噪声传递到ratioScore函数，所述函数相对于所有电极上的噪声总和为每个电极分配与其噪声量成反比的分数(也称为权重或比率)。在上述方程中，因此，在给定时间(rk)，工作电极k的原始噪声融合权重(比率)表示为具有N>1个工作电极的系统的工作电极k(εk)上的噪声的函数。
特定来说，上述ratioScore函数中的第一变元将括号内的值归一化，使得所有工作电极上的rk之和总计为1。括号内的第二变元是单独的第k个工作电极的噪声与所有工作电极上的噪声值的和(∑运算符)的比率。然后从1中减去所述比率，以使具有低噪声的电极接收高的值。
如上所述，以上方程适用于较低值指示较好性能的输入。对于较大值指示较好性能的输入，较简单的方程计算原始融合权重。具体地说，以下ratioScore函数用于通过所有工作电极的和简单地归一化给定的度量δ：
在上述方程中，对于具有N>1个工作电极的系统，工作电极k上的输入由δk给出。
然后将使用上述两个方程中的一个计算的原始融合权重分数(或比率)传递到ratioGain函数，所述函数基于预定义参数加重或削弱相对分数。尽管原始ratioScore值在排序方面实现了适当的加权，但这些值不一定以最优方式分布权重。因此，定义了基于“增益因子”参数来加重或削弱权重比的分布的方程。因此，在本发明的实施例中，获得的权重比g定义如下：
其中r是原始融合权重比，并且m是具有N>1个工作电极的系统的“增益因子”参数。然后可以将输出g饱和到范围[0,1]，由此，如果输出大于1，那么将输出设置为1，并且如果输出小于零，那么将输出设置为0。在这方面，可以与本发明的实施例结合使用的饱和函数可以定义为：
应注意，在本发明的实施例中，S型或其它平滑函数也可以实现与上文类似的结果。
最后，通过makeSumOne函数处理这些值，以确保和总计为1，并在必要时进行归一化。因此，令单独的值除以所有值的和即得到相对比率，其中makeSumOne函数定义如下：
以图解方式，可以分别针对噪声和Rmem权重示出以下讨论的算法，如下：
从上图可以看出，根据所有单独噪声权重计算一组噪声权重遵循与根据所有单独Rmem输入计算一组Rmem权重相同的通用算法。
在本发明的实施例中，以类似的方式来计算校准因子加权，但是具有涉及calFactorTransform函数的另外步骤，如下所示：
首先在给定时间将来自所有电极的校准因子值传递到calFactorTransform函数。具体来说，通过归一化对数正态曲线的以下函数将校准因子变换为分数：
其中x是原始(输入)校准因子，f(x)是变换后的(输出)校准因子，并且参数σ和μ分别描述了对数正态曲线的宽度和峰值。
接下来，结果饱和到范围[0.001,clip]，在所述范围内，大于参数clip的所有变换分数将被分配相等的分数。在此，较高分数将接收较大权重，并且因此，使用上述两个ratioScore函数中的第二个(即
)。如所示，算法的其余部分遵循前文针对噪声和Rmem所述的程序。
返回到图119，图119的流程图示出了如何组合每组权重以计算最终原始融合权重。具体地说，原始融合权重是通过用noiseBalance参数(9308)对噪声(9302)和校准因子(9304)权重进行加权和求平均值来计算的。然后，通过RmemBalance变量(9310)利用Rmem权重对组合的噪声和校准因子权重进行加权和求平均值(9306)。为了上述目的，预定义参数noiseBalance(9308)以指定噪声(9302)与校准因子(9304)权重之间的平衡。在本发明的优选实施例中，noiseBalance可以是值为0.524的常数。
另外，如下确定变量RmemBalance(9310)(也参见下文结合图120的讨论)：从传感器启动的时间起，在预定的持续时间之后，将RmemBalance设置为零。换句话说，在从传感器启动开始的预定义时间之后，rawFusionWeight(9318)从Rmem接收零贡献。另一方面，在预定义时间之前，即从传感器启动直到预定义持续时间，RmemBalance(9310)的计算如下所示：
首先，选择所有电极上的最小和最大Rmem_Weight。然后，从最大值中减去最小值，加1，然后将总数除以2；此操作近似权重的方差。然后将此值传递到TukeyWindow函数(如下所述)，最终从1中减去所述函数的输出。这些步骤的目的是计算RmemBalance(9310)，使得当Rmem值之间的差较大时，Rmem权重将更加加重融合权重。
TukeyPlus定义了平顶锥形余弦(Tukey)窗口，其中参数r定义区间[0,1]内的锥度比。标称的tukeyWindow函数如下所述。可以通过在2π变元前面引入另外的“频率”参数或对整个分段函数求幂来实现修改以增大锥度率：
考虑到上述内容，现在将提供根据本发明的实施例的SG融合算法的详细描述。图120示出了融合算法的总体轮廓，所述融合算法将已经针对单独的传感器(即，单独的工作电极)计算出的相应传感器葡萄糖值(SGs)视为输入(9350)。重申，借助于说明而不是限制，图120参考两个工作电极描述了融合过程，所述工作电极中的每一个产生相应的SG(即，SG1和SG2)。然而，算法可以应用于大量的工作电极。
在框9352处，确定SG中的任一个是否无效。如果两个SG均被确定为无效(9354)，那么将整个融合设置为“无效”(9356)。然而，如果只有一个SG无效(9358)，那么将另一个(有效)SG设置为Fusion SG(9360、9362)。另一方面，如果所有SG均有效，那么过程9370中的下一步骤确定是否已达到“FUSION_START_TIME_SWITCH”。如先前结合图119所解释，在本发明的实施例中，这是从传感器启动以来的预定持续时间，在此之后RmemBalance被设置为零。在优选实施例中，融合算法从Rmem逻辑切换到校准因子和噪声逻辑之前的预定持续时间(在传感器连接之后)为约25小时。
因此，如果当前时间在“FUSION_START_TIME_SWITCH”之后，那么将停用基于Rmem的融合，使得Rmem不会对最终融合权重做出贡献(9380)。另一方面，如果当前时间在“FUSION_START_TIME_SWITCH”之前，那么启用基于Rmem的融合(9372)，使得如上所述计算Rmem融合权重，并且基于Rmem差的量值计算Rmem融合权重对最终融合权重的相对贡献(9374)。
无论是停用(9380)还是启用(9372、9374)基于Rmem的融合，算法接下来都在框9376中实现校准因子和噪声融合权重的计算。然后将组合的校准因子和噪声(CCFN)与Rmem融合权重进行组合，计算最终融合权重，并对值进行平滑处理(9377)。最后，如框9378所示，SG_Fusion计算为ri_1*SG1+ri_2*SG2(对于双工作电极系统)，其中ri_1和ri_2是用于计算融合加权的变量。
结合本文所述的融合算法，可以结合优选实施例如下描述每个构成工作电极的行为，所述行为可以在融合之前被复制：
第一阶段滤波：将1分钟值转换为5分钟值
对于每个单独的工作电极(WE)，算法使用最近8分钟的传感器电流数据来产生五分钟Isig。这称为第一阶段滤波。算法使用来自系统的信息来识别传感器数据已受到诊断模块影响的时段。然后，算法通过替换检测到总噪声和/或诊断干扰的数据包来修改原始传感器信号(1分钟传感器电流)。
算法通过对一分钟数据应用简单的7阶FIR滤波器，使用滤波器的以下系数来计算(1)丢弃和(2)五分钟Isig：[0.0660；0.2095；0.0847；0.1398；0.1398；0.0847；0.2095；0.0660]。丢弃标志基于最近8次测量(8分钟)内的1分钟传感器电流测量的可变性而为真或为假。当传感器连接后存在少于4次测量时，丢弃标志将为假。另一方面，如果缓冲区中的4次或更多次测量未能满足以下条件，那么丢弃标志将为真：(a)1分钟传感器电流小于1nA；(b)1分钟传感器电流大于200nA；(c)1分钟传感器电流小于AverageCount÷2，小数点后两位精度；(d)1分钟传感器电流大于AverageCount×2。在此，如果FIR历史具有8次测量，那么“AverageCount”是中间4个值的平均值；否则，将“AverageCount”视为FIR历史中现有测量的平均值。应注意，在优选实施例中，仅当缓冲区具有5个或更多个测量值时，才触发discard-flag-true事件。
识别无效数据包
对于每5分钟的数据包，将检查信号以验证数据包是否有效。如果满足以下任一条件，那么数据包将被视为无效：(a)5分钟Isig值高于MAX_ISIG或低于MIN_ISIG；(b)Vcntr高于0伏或低于-1.3伏；(c)数据包被标记为伪影；(d)在将1分钟数据转换为5分钟Isig时，数据包被标记为丢弃；(e)1kHz实阻抗超出范围；和(f)高噪声(参见下文讨论的“噪声检查”章节)。在本发明的优选实施例中，用于识别无效Isig的阈值MAX_ISIG和MIN_ISIG分别为200nA和6nA。
伪影检测
在每5分钟的数据包上，可以执行伪影检测以识别Isigd的大幅和小幅下降，以防止将数据用于SG计算中。对于Isig的大幅下降，所述事件可以归类为“大伪影”，其中所有后续数据包都标记为丢弃，并且将被视为伪影事件的一部分，直到满足终止条件为止。较小的下降可被归类为“小伪影”，其仅允许将单个数据包标记为丢弃；如果随后的数据包被检测为大伪影，那么所述数据包只能通过此伪影检测算法标记为丢弃。如果将数据包标记为“初始”(即，初始化，其中数据指的是传感器预热时段期间的数据)，那么伪影检测变量被设置为默认值，并且不会检测到伪影。
对于并非初始化数据包的每5分钟的数据包，两个变量nA_diffi和pct_diffi定义如下：
nA_diffi＝isigi-isigi-1
pct_diffi＝100x(nA_diffi/isigi-1)
其中isigi表示第i个Isig的nA值，并且isigi-1是先前的Isig。如果先前的数据包不是小伪影也不是大伪影状态，那么如果pct_diffi<-25并且nA_diffi<-4，那么当前数据包可以标记为丢弃。
识别大伪影的开始
如果先前的数据包不是大伪影，那么在以下3个条件中的任何一个成立的情况下，当前数据包将被标记为丢弃，并被视为大伪影的开始：
pct_diffi<-40AND nA_diffi<-5
pct_diffi+pct_diffi-1<-50AND nA_diffi+nA_diffi-1<-13
pct_diffi+pct_diffi-1+pct_diffi-2<-60AND nA_diffi+nA_diffi-1+nA_diffi-2<-18
检测到大伪影之后
对于处于大伪影状态的每个数据包(包含检测到伪影的数据包)，所述数据包被标记为丢弃。一旦被检测为伪影，就针对每个数据包确定伪影的状态。在这方面，有效状态为：(1)下降；(2)最低点稳定性；和(3)上升。如果满足以下4个条件中的任何一个，那么可以从大伪影状态中退出：(1)Isig在处于上升状态之后为高且稳定；(2)先前状态为上升，Isig稳定，并且对于若干数据包，系统已处于上升状态；(3)系统长时间处于伪影状态，最大长度是在检测到伪影时定义的；和(4)存在断开。
小丢失(dropout)检测
丢失结构会按每个数据包进行更新，并指示当前数据包是否处于丢失状态，并具有相关联的变量，使得滤波器可以考虑丢失。总体逻辑如下：丢失状态被检测为以下三种一般情况中的任何一个：(1)迅速下降：Isig迅速减小，而先前的数据包示出更稳定的信号；(2)方向性变化：Isig适度地快速减小并且先前的数据包具有低噪声，以及Isig增大；(3)适度下降：Isig适度下降，并且先前的数据包示出非常低的噪声。一旦检测到这些事件中的任何一个，就在滤波之前将所测量的Isig减小量加回到原始Isig中，并且定义退出丢失状态的Isig阈值。如果此状态持续时间过长或Isig充分增大，那么逻辑将从丢失状态中退出。
噪音估计
接下来，确定当前数据包的noise_level和freq_equiv，然后在滤波部分中使用这两者。noise_level另外用于识别丢失和识别传感器最终状况(参见NoiseCheck章节)。此过程需要noise_level的两个最近值。具体来说，noise_level是基于Isig(isig_acc)值的七(7)个最近的二阶导数的绝对值计算的，缩放比例为9x calFactor，并且限制为0到10之间。在优选实施例中，如果没有执行当前或先前的二阶导数计算，那么可以将默认noise_level设置为7.5。变量freq_equiv使用五(5)个最近的未滤波Isig变化率值计算如下：
Freq_equiv＝abs(mean(roc))*calFactor
其中“roc”是nA/min的变化率。在上述计算之后，接着将freq_equiv值限制为0.2至4mg/dL/min。如果三个或更多个isig_acc值无效，或者计算出的noise_level超过7，那么freq_equiv设置为默认值0.9。
变化率(ROC)估计
Isig的一阶和二阶导数用于估计噪声，识别信号中的丢失，补偿延迟，并减少在执行即时校准误差检查时的错误误差。计算滤波后和未滤波的变化率。结合滤波后变化率，使用5个最近的Isig值，并用最近的有效Isig替换任何无效的Isig，来计算Savitzky-Golay平滑变化率。因此：
权重＝[.2；.1；0；-.1；-.2]；％same as coeff/Norm:[2；1；0；-1；-2]/10
roc_savitisig＝sum(rawisig.*weights)/time_since_last_packet；％unitsnA/min
通过从当前Isig中减去先前的Isig并除以时间差(5分钟)，可以计算出未滤波的Isig变化率(变量roc_rawisig)。未滤波的Isig的二阶导数(acc_rawisig)是通过从当前数据包中减去用先前数据包计算出的(一阶导数)roc_rawisig值并除以时间差来计算的，如下：
acc_rawisig＝(roc_rawisig(1)-roc_rawisig(2))/5
Isig滤波
现在将描述用于确定fIsig、用于校准和计算SG的滤波后Isig值的计算。滤波器参数“q”基于noise_level和freq_equiv进行适配，使得在低噪声或高变化率下，fIsig将接近未滤波的值。当Isig数据无效时，滤波器输出与先前的输出保持不变。滤波器将在SENSOR_WARMUP_TIME处复位，SENSOR_WARMUP_TIME被定义为传感器连接后SG可开始显示给用户的时间。在优选实施例中，SENSOR_WARMUP_TIME约为一小时。
如果所得fIsig为非预期值，特别是高于202.5nA或低于3.5nA，那么发出改变传感器警告。如果所得fIsig大于或等于3.5nA并且小于MIN_ISIG，那么它将被限制为MIN_ISIG。如前所述，在本发明的优选实施例中，MIN_ISIG可以设置为6nA。然而，如果所得fIsig小于或等于202.5nA并且大于MAX_ISIG，那么它将被限制为MAX_ISIG。如前所述，在本发明的优选实施例中，MAX_ISIG可以设置为200nA。
Isig延迟补偿
采用卡尔曼滤波器，使用预测的Isig作为测量输入。预测又基于Isig变化率而计算，并被限制以防止添加过多的预测。添加的预测量由无效数据和噪声(来自noise_level)计算的存在情况来调节。
Kalman_state计算
使用在“噪声估计”章节中描述的noise_level和freq_equiv值计算kalman_state.q值(在随后的方程中使用)。如果系统处于丢失状态，那么不将roc添加到Isig。相反，增加丢失量，并修改计算出的kalman_state.q以提供更多滤波。以下计算用于确定要存储的值kalman_state.x和kalman_state.p。cur_isig的值包含添加到五分钟Isig的延迟补偿。
Kalman_state.p＝kalman_state.p+kalman_state.q
kalman_state.k＝kalman_state.p/(kalman_state.p+kalman_state.r)
kalman_state.x＝kalman_state.x+kalman_state.k*(cur_isig-kalman_state.x)
kalman_state.p＝(1-kalman_state.k)*kalman_state.p
EIS事件
每次触发EIS事件时，都会在以下频率(以Hz为单位)下进行测量，并针对每个WE重复以下序列：[0.105,0.172,0.25,0.4,0.667,1,1.6,2.5,4,6.3,10,16,25,40,64,128,256,512,1024,2048,4096,8192]。如果EIS测量中的一个标记为饱和或丢弃，那么不会使用每个WE的整个测量集。
血糖(BG)条目
如前所述，用于校准误差检查的校准比(CR)可以计算如下：
CR＝BG/(fisig+偏移)
仅将大于或等于40mg/dL并且小于或等于400mg/dL的BG条目用于校准，并且超出此范围的值将被拒绝。如果没有收到新的传感器命令或旧的传感器命令，或者最近的数据包被标记为“init”，那么BG将被拒绝。如果在BG条目之前(例如在新的传感器命令之后)不存在数据包，那么BG条目将被拒绝。如果时间戳指示BG条目过旧或在未来，那么所述BG条目将被拒绝。
即时校准误差检查
如果基本检查未拒绝BG，那么将使用来自两个WE值的最近fIsig来检查BG的校准误差。在优选实施例中，这是将发出校准误差的唯一位置。如果两个WE上都存在校准误差，那么需要成功的BG条目来继续示出SG值，并且引起校准误差的BG不会用于校准。以下情况被认为是单WE校准误差：(a)先前的数据包具有无效的Isig；(b)CR超出校准误差阈值；(c)CR与先前的CR和当前calFactor都不同，例如超过阈值；(d)如果系统预期更高的误差，特别是在FDC调整、IsigDip调整模式中，或估计的变化率超过1.5mg/dL/min)，那么使用较大阈值。在优选实施例中，校准误差阈值可以设置如下：对于典型的CE检查使用40mg/dL的较小阈值(THRESH_MGDL)，并且当在CE检查期间预期较大误差时，使用50mg/dL的较大阈值(THRESH_MGDL_LARGE)。
当BG条目未引起校准误差时，单WE校准误差计数器将设置为0，并且BG将用于更新calFactor。如果算法将BG识别为引起单WE校准误差，但BG仍在等待最终校准，那么将拒绝BG，并使用所述WE上先前接受的BG继续进行校准。如果新的BG通过了校准误差检查，那么所述BG将替换正在等待最终校准的任何当前BG值。如果算法将BG识别为并非由于无效Isig而引起校准误差，并且上述情况不适用，那么：(1)如果校准误差计数器为1，并且从发射器识别出先前的校准误差以来过去了不到5分钟，那么BG不增加校准误差计数器，从而防止变化传感器警报发生从先前引起校准误差的相同BG和fisig中出现；(2)否则，增加校准误差计数器。如果计数器为0，那么需要新的BG误差以继续示出SG。一旦单个WE上的校准误差计数器达到2，就终止WE，这是因为不能再计算SG。
本发明的实施例包含动态最大CR极限。具体地说，可以在传感器启动时将MAX_CR设置为16，并且随时间变化在4天内线性减小到12。如果Vcntr值长时间为高，那么MAX_CR可以进一步逐渐减小到10。如前所述，高Vcntr值通常与Isig中的高噪声等级以及灵敏度损失相关联。
工作电极校准
如本文所述，单独的工作电极将根据固定间隔或通过智能校准实时确定来请求/要求校准。在这方面，在本发明的实施例中，第一次成功校准可在6小时内到期，并且后续的校准在12小时内到期。如在第一天校准”和EIS章节中所讨论，基于EIS或第一天校准逻辑的智能校准可能会使到期时间缩短。
在一个优选实施例中，算法将在标准校准到期(EXTRA_TIME)之后以及EIS智能校准到期(EXTRA_TIME_SMART)之后在另外的时间量内继续计算SG。因此，如果calFactor到期但在EXTRA_TIME或EXTRA_TIME_SMART内，那么工作电极状态设置为1，并且如果calFactor到期并且在EXTRA_TIME或EXTRA_TIME_SMART之后，那么工作电极状态设置为2。这些SG存储在单独的SG缓冲区中，所述缓冲区不影响SG的显示。在本发明的实施例中，EXTRA_TIME被设置为12小时，并且EXTRA_TIME_SMART被设置为6小时。
单独WE SG计算
用于计算SG的校准因子是基于最近的校准计算，或者，如果处于调整模式下，那么所述校准因子是基于通过第一天校准逻辑或Isig骤降校准逻辑更新的值。用于计算SG的校准因子必须小于MAX_CR并且大于MIN_CR。如果校准因子超出此范围，那么系统将使校准因子无效，并将工作电极状态设置为等于2。类似地，用于计算SG的滤波后Isig必须小于MAX_ISIG并且大于MIN_ISIG。如果滤波后的Isig超出此范围，那么系统将使Isig无效，并将工作电极状态设置为等于2。如果校准因子已过期或无效，或者当前数据包无效，那么将工作电极状态设置为2。
BG与Isig配对
在未引起校准误差的BG条目之后，执行以下步骤来更新校准因子。如果当前数据包无效或新的BG会引起校准误差，那么此时不更新校准因子。如果当前数据包有效并且BG不会引起校准误差，那么通过将BG和当前配对的传感器信息添加到校准缓冲区并暂时去除最旧的配对信息来执行校准缓冲区的暂时更新。然后，如以下校准因子计算章节中所描述而计算校准因子。如果存在先前的校准，那么必须相对于先前的校准因子对计算出的校准因子值进行加权。在一个优选实施例中，权重分配如下：新值的权重为70％，并且旧值的权重为30％。应注意，对于在成功BG条目之后5至10分钟出现的数据包，通过选择最接近先前校准因子并且不会违反校准误差准则的最近fIsig值来更新校准因子。
校准缓冲区更新
在本发明的实施例中，校准缓冲区含有BG值以及以下配对信息：与缓冲区中的每个BG值相关联的配对Isig值、高频虚阻抗预期值和范围预期阻抗值。校准缓冲区中通常存在4个位置，其中位置4是最旧的条目。如果系统处于Isig骤降模式，并且CR小于校准缓冲区中的最近CR，那么通过用正在等待的条目代替最近的条目(位置1)而不是去除最旧的条目来更新校准缓冲区。然而，如果后一种情况不适用，那么通过使先前的条目移位(去除位置4处的最旧条目)并将新的正在等待的BG放在位置1来更新校准缓冲区。
校准因子计算
如果不存在校准误差，那么可以根据以下关系式更新校准因子，其中Isig是成对的Isig值，并且n是校准缓冲区中有效条目的数量：
另外，在优选实施例中，针对校准缓冲区中的每个BG条目固定α权重，使得最近的BG条目(即，位置1)的权重为0.80，位置2的权重为0.13，位置3的权重为0.05，并且位置4的权重为0.02。在优选实施例中，使用以下方程计算每个BG条目的β权重，其中i指示在校准缓冲区中的位置：
β(i)＝2.655x(BG(i)-0.8041)-0.01812
如果系统未处于FDC模式并且EIS未检测到灵敏度变化，那么利用expected_cf_value对计算出的校准因子进行加权。expected_cf_value的权重为20％，并且计算出的校准因子的权重为80％。预期校准因子计算如下：
expected_cf_value＝0.109*t+4.731
其中t＝从传感器启动开始的天数。如果系统处于Isig骤降校准模式，并且计算出的校准因子小于CR的75％，那么将校准因子设置为CR的75％。这样确保了在Isig骤降期间进行校准之后，BG和SG值合理地接近。
单独WE SG计算
根据以下关系式计算传感器葡萄糖值
SG＝(fisig+offset)x calFactor+predictedSGchange
其中，predictedSGchange值是5分钟预测值，所述值是基于滤波后的Isig计算出的，并且基于信号噪声和葡萄糖浓度进行调节。如果predictedSGchange大于6mg/dL或小于-6mg/dL，那么其将分别限制为6mg/dL或-6mg/dL。另外，将计算出的SG四舍五入到小数点后两位。
第一天校准模式
如前所述，第一天校准调整，称为FDC，解决了初始校准因子指示存在异常校准因子的情况。在FDC中，算法会将校准因子调整到目标范围。对于进入FDC模式，如果第一成功BG条目指示校准比超出4.5至5.5mg/dL/nA的正常范围，但在校准误差阈值之内，那么将开启所述WE的FDC模式。在此模式下，将使用最近的BG和fIsig计算校准因子，然后如下所述进行调整。
当第一天校准模式处于活动状态时，将根据下式在每个5分钟数据包上调整所述WE的校准因子：
cfAdjust＝(p1x origCF+p2)x 5/60
calFactor＝calFactor+cfAdjust
其中P1＝-0.1721小时-1，并且p2＝0.8432mg/dL/nA/小时。如果发生以下情况中的一个，那么不会对当前数据包进行第一天校准调整：(1)cfAdjust为负并且SG已经很低(低于75mg/dL)；或(2)调整后的校正因子已达到目标范围(4.5至5.5mg/dL/nA)。
在从传感器启动以来已过去12小时，或者新的校准条目的CR在稳定范围(4.5至5.5mg/dL/nA)内的情况下，每个WE的FDC模式将停止，并且不允许对传感器进行另外的调整。当系统处于FDC模式下时，校准到期时间为6小时。然而，结合智能校准，如果两个WE的初始接受校准的CR超出广泛范围(低于4mg/dL/nA或高于7mg/dL/nA)，那么第一次校准将在3个小时内到期。
Isig骤降校准模式
本发明的实施例响应于疑似在葡萄糖浓度低的Isig上发生的某些校准而使用Isig骤降校准逻辑。所述逻辑使校准因子恢复成更接近先前值。如果WE不处于FDC模式下，那么开启Isig骤降校准模式，并且在校准时，校准指示Isig为低，并且先前的校准成功。这可以通过比较以下阈值来验证：
CR>1.4x先前的calFactor(称为origCF)
先前的calFactor<6mg/dL/nA
近期有效Isigs的平均值<20nA
如下所述，用于计算Isig骤降的校准因子的fIsig值随后用于如下所述的调整逻辑中，并且将被称为triggerIsig。另外，先前的校准因子用于确定是否应退出Isig骤降校准模式。此先前校准因子称为origCF。
如果Isig骤降校准模式开启，那么监测Isig的恢复。在本发明的实施例中，在当前fIsig值大于1.4x triggerIsig时，检测到恢复。一旦检测到恢复，只要fIsig高于triggerIsig，就将调整校准因子。调整校准因子的速率可以使校准因子在12小时内恢复为origCF值。
Isig骤降退出
如果以下条件中的任何一个成立，那么算法将停止调整并退出Isig骤降校准模式，其中校准因子是最近的(可能经过调整的)校准因子：
calFactor<origCF x 1.2
calFactor<5.5
从检测到Isig骤降以来，已经过去了超过一天。
校准时的新BG示出CR<1.25x origCF。
EIS智能校准
在每次EIS测量时，使用5点移动平均滤波器对1kHz虚阻抗进行滤波。如果从先前校准以来已过去少于一个小时，那么将先前校准的预期1kHz虚阻抗值设置为当前滤波后的值，并且基于近期的EIS测量设置1kHz虚阻抗值的允许范围。如果从先前校准以来已过去超过一小时，并且当前滤波后的阻抗值超出两个WE的允许范围，那么校准到期时间减少到从先前校准开始最多六个小时。如果在检测到灵敏度变化时进行校准，那么如果CR与校准缓冲区中的最近CR相差>15％，那么仅新的和先前的BG保留在校准缓冲区中，不使用expected_cf_value来计算CF。
工作电极状态
为每个单独的工作电极分配确定如何将来自所述电极的信息用于后续处理的状态。这些状态由各种误差检查、诊断和校准状态确定。下表总结了状态：
噪声
如果两个连续的窗口出现高噪声(根据上述计算)，那么Isig数据将被视为无效(状态＝2)，直到两小时窗口结束(此时工作电极可能终止，或者此逻辑不再将数据标记为无效)。如果三个连续的两小时窗口出现高噪声(根据上述计算)，那么工作电极状态不可逆地设置为2并被认为已终止。
EIS-基于8kHz虚阻抗的工作电极终止
在每次EIS测量时，使用5点移动平均滤波器对8kHz虚阻抗进行滤波。从传感器连接开始，监测滤波后的值36小时。在36小时之后，将最小的8kHz滤波后虚阻抗值设置为参考，不包含在预热时段期间获取的值。在本发明的优选实施例中，滤波后虚阻抗值限制在以下范围内：-1,000Ω至800Ω。在设置参考后，在每次EIS测量时计算滤波后的8kHz虚阻抗值与参考值之间的绝对差。如果两个连续数据包的差大于1,200Ω，那么工作电极状态不可逆地设置为2，并且终止。
EIS-基于1kHz实阻抗的WE终止和误差
在每次EIS测量时，使用5点移动平均滤波器对1kHz实阻抗进行滤波。监测滤波后的实阻抗值，直到滤波后和未滤波的值低于7,000Ω。如果未滤波的1kHz实阻抗值高于10,000Ω，那么会触发误差，并将状态设置为2。如果所述状况持续3小时，那么终止工作电极。如果滤波后的1kHz实阻抗高于12,000Ω，那么将状态设置为2，并终止工作电极。
融合
如上文结合图120所描述，在本发明的优选实施例中，融合算法进行如下：如果两个WE SG均无效或处于状态2，那么将融合SG设置为无效。如果只有一个WE SG无效或处于状态2，那么融合SG等于另一有效WE SG。融合算法包含权重计算的两种模式，以及描述如何在两种模式之间过渡的逻辑。
RMEM融合模式
Rmem融合利用每个工作电极上Rmem的差来确定融合权重。通常，具有较低Rmem的工作电极将接收较大融合权重。在这方面，在最近一次的成功校准之前，计算来自每个工作电极的EIS测量的Rmem，并存储值。
组合校准因子和噪声(CCFN)融合模式
组合校准因子和噪声融合模式使用这两个度量来确定融合权重。校准因子融合利用每个工作电极上的校准因子来确定融合权重。每个工作电极上的校准因子通过查找表或函数进行变换，由此，在预定范围内的CF接收更大的权重。因此，为了计算校准因子权重(cfWeight1)度量，如上所述，对校准因子进行变换，使得极端值接收的权重为零，最优值接收的权重为一，并且中间值接收的权重介于零与一之间。变换函数是归一化对数正态曲线，如前所述，它由描述校准因子变换对数正态曲线峰值的参数(融合)μ和描述校准因子变换对数正态曲线宽度的(融合)σ定义。在优选实施例中，μ可以具有值1.643，并且σ可以具有值0.13。
对数正态变换的输出饱和到[0.001,FUSION_CLIP]，其中饱和下限用于防止下游的零误差除法，并且饱和上限使高于参数FUSION_CLIP的所有分数均等。在优选实施例中，FUSION_CLIP可以设置为0.6。最后，每个工作电极的变换后的饱和校准因子通过工作电极的和进行归一化，并且比率通过ratioGain函数。
基于噪声的融合
噪声融合利用每个工作电极上的噪声差来确定融合权重。通常，噪声较小的工作电极将接收较大权重。通过长度为FUSION_NOISEWINDOW的移动平均滤波器，根据含有来自每个工作电极的原始Isig的二阶导数(acc_rawisig)的变量的绝对值，计算来自每个工作电极的滤波后的噪声。在优选实施例中，FUSION_NOISEWINDOW设置为36小时。应注意，在可获得FUSION_NOISEWINDOW个数据包之前(例如，在预热期间)，移动平均滤波器长度等于可用数据包的数量。
接下来，为了避免除以零，使每个WE的滤波后噪声值饱和，使得如果filteredNoise<0.001，那么filteredNoise＝0.001。然后，通过使用其它WE的通过总噪声归一化的饱和filteredNoise值向每个WE分配噪声权重度量。如上文详细描述，以这种方式，具有较低噪声的WE接收较大权重。最后，如上文结合图119所阐述，组合校准因子和噪声度量。
融合模式过渡
取决于传感器的状态，不同的融合模式可适用于传感器。Rmem融合模式通常最适合传感器佩戴时的早期。校准因子和噪声融合最适合佩戴时的后期。为了在这些融合模式之间过渡，在本发明的优选实施例中，在FUSION_START_TIME_SWITCH之后，融合权重完全由CCFN确定。这种经过时间安排的切换逻辑代替了Rmem相似性过渡。
Rmem相似性过渡
过渡融合模式的逻辑取决于WE Rmem值之间的相似性。Rmem的较大差意味着最终融合值将由基于Rmem的融合控制。随着Rmem值的差接近零，Rmem融合权重接近0.5。在这一点上，组合校准因子和噪声融合(CCFN)适用于更大程度地影响最终融合权重。融合权重值的计算如图119所示。
融合权重平滑
在计算融合权重值之后，将对称加权移动平均值施加到融合权重值。这避免了在由于工作电极中的一个变得不可靠而发生急剧过渡的情况下的急剧过渡。在校准时允许急剧过渡。为此，滤波器的系数为：[1 2 3 4 4 3 2 1]/20。
融合SG计算和显示
当启用融合时，融合的SG值是多个工作电极SG的最终加权和。因此，对于具有2个工作电极的系统：
filteredRi_2(t)＝1-filteredRi_1(t)
fused_sg(t)＝(filteredRi_1(t)x cur_sg(1)+filteredRi_2(t)x cur_sg(2))
其中filteredRi_1(t)是WE1的滤波后融合权重，并且融合后的SG值四舍五入到0位小数。应注意，在优选实施例中，显示的融合SG必须在范围[40,400]内。如果计算出的融合SG低于40mg/dL，那么显示器将示出“<40mg/dl”，并且如果计算出的融合SG高于400mg/dL，那么显示器将显示“>400mg/dl”。
融合变化率(ROC)计算
可以在每5分钟的数据包上计算SG变化率。在此，首先使用三个最近的融合SG值如下计算roc1和roc2，其中fused_sg(1)是最近的融合SG值：
roc1＝(fused_sg(1)-fused_sg(2))/5
roc2＝(fused_sg(2)-fused_sg(3))/5
如果roc1的方向(符号)与roc2不同，或者最近的3个SG中的任何一个被消隐以供SG显示，那么SG变化率设置为零mg/dL/min。否则，fused_sg变化率是更接近零的值roc1或roc2。
校准BG请求和协调
单独的WE可以触发校准BG请求。然而，在本发明的实施例中，仅当所有运行的WE具有未完成的(outstanding)校准请求时，才会提示用户进行校准BG请求。前述内容的另外是第一校准请求，其将在SENSOR_WARMUP_TIME时或之后发生，如前所述。在此，当任何运行的WE具有未完成的校准请求时，将提示用户进行第一校准BG请求。
校准可以作为“推荐”或“必选”显示给用户。根据校准时间表(即，在优选实施例中，每天2次校准加上智能校准)触发“推荐校准”逻辑。如上所述，允许EXTRA_TIME在校准变得必选与SG计算停止之前经过。当由智能校准引起校准时，此时间设置为EXTRA_TIME_SMART。基于相对于上一次成功校准触发智能校准的时间，数据可以继续显示6至12小时。记录SG的状态，使得显示装置可以确定在“建议校准”状态期间是否或如何显示SG。下表是逻辑的图形表示：
| WE1校准状态 | WE2校准状态 | 融合校准状态 |
| 无 | 无 | 无 |
| 无 | 推荐 | 无 |
| 无 | 必选 | 无 |
| 推荐<sup>*</sup> | 推荐<sup>*</sup> | 推荐<sup>*</sup> |
| 推荐<sup>*</sup> | 必选 | 推荐<sup>*</sup> |
| 必选 | 必选 | 必选 |
应注意，为简洁起见，总结了上表中的状态。因此，可以通过切换WE1和WE2来产生完整的逻辑表。另外，用户仅处于“融合校准”状态。
如本文中已详细讨论，大多数连续葡萄糖传感器监测(CGM)系统需要手指针刺血糖测量来进行校准。对于实时系统，可能难以在数据输出时确定传感器行为的变化，例如灵敏度或传感器异常。因此，需要使用手指针刺测量进行校准以确保传感器准确度。然而，使用手指针刺进行校准对于用户来说不仅很疼痛，而且繁琐。因此，本发明的实施例可以对连续传感器记录器采用回溯免校准算法，包含使用本文先前详细描述的ASIC。在这方面，如先前结合EIS相关算法和校准所述，在本发明的上下文中，术语“免校准”并不意味着特定传感器根本不需要校准。相反，这意味着传感器可以基于存储在传感器记录器中的数据进行自校准，而无需另外的手指针刺或仪表数据。因此，对于回溯系统，可能不再需要手指针刺测量来提供参考。
回溯传感器系统能够在处理原始信号的全部轨迹并将其转换为葡萄糖值之前使所述轨迹可供算法使用。具体地说，传感器记录器可以记录例如Isig和Vcntr的原始信号以及用于诊断的EIS数据。如图121所示，回溯算法可以包括若干处理组件，包含：(1)原始Isig信号处理(9405、9410)；(2)原始Isig信号的离散小波分解(9415)；(3)原始EIS信号处理(9430、9435)；(4)基于来自机器学习方法的不同模型产生传感器葡萄糖(SG)(9440、9445)；(5)融合来自不同模型的SG值(9450)；(6)选择性滤波(9463)；(7)消隐SG(9455、9460)。
原始Isig信号的处理可以使用统一且简化的功能来处理一些异常，例如伪影和有噪声信号。另外，信号平滑(9420)可以通过使用局部回归的多项式模型以及加权线性最小二乘法来实现。通过分配较小权重来减少异常值的影响。回溯处理允许对前向和后向数据进行局部回归，而平滑不具有相位延迟，如在大多数实时滤波中所见。在平滑之后，执行噪声计算。噪声计算(9425)是基于评估原始信号与平滑信号之间的差，以及计算具有高信噪比的定义窗口内的数据百分比。EIS数据也可以使用类似的回溯平滑函数进行平滑处理(9435)。在对EIS数据进行平滑处理之后，可以对EIS数据进行内插以产生与Isig数据的时间戳匹配的EIS数据。
在优选实施例中，对原始Isig信号应用离散小波变换(9415)。变换操作将Isig信号分解为若干预定级别。在每个级别上，算法产生近似信号和细节信号的系数，其中近似是信号的高范围(high-scale)低频分量，并且细节是信号的低范围(low-scale)高频分量。对于近似信号，较低级别的近似捕获短期变化，并且较高级别的近似捕获长期趋势。离散小波变换也可以用作有价值的工具，以识别有信号灵敏度损失的区域。
例如，机器学习技术可以用于产生用于将信号转换成SG值(9440)作为所测量信号(例如，Isig、Vcntr、EIS等)的函数。在优选实施例中，可以使用三种特定技术，包含遗传编程(GP)、人工神经网络(NN)和回归决策树(DT)。为了产生训练数据集，提取血糖(BG)测量值以及相关联的Isig、Vcntr、小波和EIS数据点。还可以对数据进行预处理以改善正在产生的模型。预处理步骤包含减少时间上接近的数据点的数量、调整某一血糖范围内的点的分布以减少所述(BG)范围的过度加重，以及去除异常值以减少/消除具有高变化的BG点。
遗传编程(GP)是基于模仿生物进化的规则。将基础函数、输入和常数组合在一起产生了初始模型群体。这些模型以树状方式构造，具有链接输入节点的基本功能。在算法的每一代(迭代)中，相对成功的个人被选作下一代的“父母”，并形成复制池。新一代方案使用三个可能算子中的一个进行演进：交叉、变异和置换。重复所述程序，直到达到停止准则为止。在本发明的实施例中，训练结果的实例可以包含：
GP1:
sg＝(u2*A1*((u1+A2*u6)*u33))-A3
GP2:
sg＝(u4^2-A4*u4-A5*u45-A6*u2)*A7+A8*u1-A9
GP3:
sg＝((u4^2)^2-A10*(u2+A11*u43))*A12+A13*u1-A14
其中A1-A14是通过建模(例如，机器学习)学习的常数，并且其中u1、u2、u4、u6、u9、u33、u43和u45可以是值Isig、Vcntr、从连接以来的时间和/或在介于0.105Hz与8kHz之间的频率下测量的EIS特征(例如，实阻抗和/或虚阻抗)。
神经网络由并行操作的简单要素构成。这些要素受到生物神经系统的启发。实际上，要素之间的连接在很大程度上决定了网络功能。通过调整要素之间的连接(权重)值，训练神经网络模型以执行特定功能。可以使用反向传播(BP)神经网络算法，即根据误差反向传播算法训练的多层前馈网络，其输入包含例如Isig、Vcntr、EIS、小波、持续时间(即，从传感器插入以来的时间)等，以产生BG输出。
在决策树中，模型由若干节点构成，其中发生了群体分裂，并且输出由若干回归模型构成。对于数字预测，可以使用回归树，回归树又使用所测量的输入(包含例如Isig、Vcntr、EIS、小波等)来产生BG作为训练中的输出。最初，从上到下构建起始树。在每个节点处，对变量进行决策并将其分裂为子集。分裂是基于最大化每个节点的纯度。底部的结果是叶子，其中每个叶子是使SG与输入变量相关的线性模型。可以进行修剪以减少分裂数量。
图122示出了根据本发明的实施例的决策树的实例。从块9502中的所测量的Isig开始，确定(即，决定)所测量的Isig值≤34.58nA(9504)还是>34.58nA(9506)。如果后一种情况成立，那么进一步决定Isig值≤48.82nA(9504)还是>48.82nA。如果前一种情况成立，那么可以根据线性模型(LM5)计算SG，如框9520所示。另一方面，如果Isig>48.82nA，那么可以根据不同的线性模型(LM6)计算SG，如框9522所示。
返回框9504，当Isig≤34.58nA时，进一步决定Isig是否≤19.975nA(9508)。如果是，那么如果Vcntr≤-0.815V，那么采用第一线性模型(LM1)(9512)。否则(即，如果Vcntr>-0.815V)，那么使用第二线性模型(LM2)(9514)。另一方面，如果Isig>19.975nA，那么在框9510处进行进一步决定。在此，如果wavelet10(w10)≤27.116，那么使用第三线性模型(LM3)(9516)。然而，如果wavelet10>27.116，那么使用第四线性模型(LM4)计算SG(9518)。
可以执行SG的融合以产生单个输出SG。如上所述，可以通过基于各种输入为每个SG分配权重然后组合输出来进行融合。在本发明的优选实施例中，这样的输入可以包含EIS、Isig、持续时间和小波。也可以利用其它信号融合方法。
在一个优选实施例中，可以对最终SG执行数据消隐，以防止显示不可靠的信号。通过对噪声级别设置阈值并在消隐高于阈值的数据来进行基于噪声的消隐。也可以执行基于EIS、Isig、Vcntr和小波的消隐。决策树也可用于产生组合各种输入的消隐模型。例如，决策树可用于识别训练集中的“佳”点或“坏”点。在本发明的实施例中，可以对校准比设置阈值(作为灵敏度损失的良好指示符)，校准比高于阈值的点被识别为“坏”点。
图123示出了根据本发明的实施例的以Isig、Vcntr和两个小波(w7和w10)作为输入的训练结果的实例。如果w7小于或等于第一阈值，并且Vcntr大于第二阈值，那么可以示出信号(9550、9552、9556)。然而，如果Vcntr小于或等于第二阈值，那么信号将被消隐(9554)。如决策树的右侧所示，如果w7大于第一阈值，并且w10大于第三阈值，那么可以显示信号(9558、9562)。类似地，如果w10不大于第三阈值，但是Isig大于第四阈值，那么仍然可以显示信号(9560、9566)。此外，如果w10不大于第三阈值，并且Isig不大于第四阈值，但是Vcntr大于第五阈值，那么仍然可以显示所述信号(9560、9564、9570)。然而，如果Vcntr小于或等于第五阈值，那么信号将被消隐(9568)。
在本发明的实施例中，异常值检测算法可以用作诊断工具，包含数据的融合、选择性滤波和消隐。具体地说，融合算法可以基于近似误差差值来融合来自例如决策树(DT)算法和遗传编程(GP)的传感器葡萄糖值。选择性滤波需要对融合的SG值进行滤波和尖峰去除。消隐算法可以基于近似误差预测。
更具体地说，上述融合算法包含在每个BG点处检查决策树绝对相对差(ARD)与遗传编程ARD之间的差，这是因为DT和GP中的每一个具有性能更好的相应区域。然后通过参数、输入和参数函数的线性回归组合来拟合所述差，这些参数包含例如SG、CR、虚阻抗、实阻抗、噪声、变化率、传感器增益、累积Vcntr下降时间等。因此，例如：
ARDDT-ARDGP＝∑权重nx paramn
其中随着DT和GP的每次迭代更新参数列表和权重。基于去除最低灵敏度而自动地逐一修剪参数，直到获得最后一组参数和系数。然后，将预期的差变换成DT和GP的权重([0,1])，以产生SG值的加权平均值：
选择性传感器葡萄糖(SG)滤波允许对SG的有噪声段进行平滑处理，而不是使其消隐，因此SG显示可以继续进行而不会受到干扰。因此，可以使用以高噪声打开的滤波器对选定部分进行平滑处理。在这方面，在本发明的实施例中，可以通过二阶导数检测并且去除SG中的尖峰，其中通过例如对低信噪比(SNR)点上的12点低通无限冲激响应(IIR)滤波器选择性地对SG进行平滑处理。
如上所述，消隐算法可以基于近似误差预测，即，每个点处的误差的模型预测。在这方面，可以通过将模型与训练数据中的每个BG点处的ARD拟合来产生系数权重。因此：
当预期的ARD高于阈值时，SG被消隐。图124示出了可以在基于近似误差预测的消隐算法中使用的参数的实例。如图125所示，诊断步骤逐渐减小MARD并增大共识(consensus)，同时确保传感器显示时间在消隐之后的约98％保持为高。
在本发明的实施例中，前述算法也可以应用于实时系统，其中实时信息(例如，Isig、Vcntr、具有零阶保持的实时EIS等)可以用作输入。与回溯算法相反，可以产生不使用内插EIS或小波的实时算法。
在一个实施例中，本发明针对利用使用血糖(BG)值的任选校准来增强免校准传感器葡萄糖(SG)读取的系统和算法。具体地说，这种算法的逻辑包含通过以例如5分钟间隔进行异步血糖(BG)校准来实现这种增强的方法。所述逻辑被设计成使得当BG都不可用时，SG读取将继续进行，如上所述，例如，结合回溯校准方法和/或这种方法在实时系统中的实施方案而进行。然而，当BG值可用时，可以将其输入，并且逻辑对来自BG校准的信息进行积分以调制当前和未来的SG读取。
如前所述，连续葡萄糖测量(CGM)的当前状态要求患者使用测试条仪表来测量他/她的血糖(BG)，以校准CGM系统。然而，由于各种原因，这种外部校准是不利的。首先，测试条对于用户来说是管理糖尿病的额外费用。第二，手指针刺使用户感到疼痛和不适。第三，通过BG仪进行校准还容易出现用户误差，无论这些误差是无意的(例如，在处理含糖物质之后进行测量)还是有意的(例如，在CGM系统中输入错误的校准以避免手指针刺)。第四，BG仪并非十分精确，并且即使使用得当，也存在固有误差。最后，现有的校准CGM需要严格的校准方案以使传感器保持准确。如本文已详述，已引入各种方法来最小化或消除校准所需的手指针刺的数量。
在一种这样的方法中，除了通过机器学习算法产生的传感器模型之外，还通过使用EIS来消除校准。然而，存在各种限制，这些限制使得通过BG仪进行校准仍然有用。例如，所制造传感器的可变性可能引起传感器灵敏度的意外改变，传感器模型可能未考虑到这一点。传感器模型中考虑到的随时间变化的灵敏度损失易受患者的生理状况和无法完美建模的其它未知因素影响。产生的传感器模型也可能限于患者和算法开发期间可用的传感器数据，并因此难以推断出灵敏度差异很大的患者。
为了解决前述问题，本发明的实施例有利地针对一种混合方法，其中可以组合(外部的，BG)校准的和免校准的传感器葡萄糖算法以提供任选的校准系统和方法。在此，CGM系统被配置成示出SG读数，而与输入校准无关。然而，与现有的免校准系统不同，如果用户注意到其读数不准确，那么用户能够校准其传感器。与(外部)校准算法相比，任选的校准系统的优点包含：用户在选择校准自己的系统时可以灵活地进行，所需的校准减少，并且不需要血糖仪的无需胰岛素糖尿病患者可以访问。与免校准算法相比，优点包含更高的准确度，以及最少的校准和对患者和传感器可变性的鲁棒性。
图126示出了根据本发明的优选实施例的免校准算法内的任选校准逻辑的图。具有任选校准逻辑的CGM系统所需的物理系统包含物理传感器电子器件、微控制器、发射器和至少一个工作电极。如图126所示，传感器以规则的间隔记录工作电极电流(Isig)和对电极的电压(Vcntr)9610以及EIS信号9612。在任选地预处理(原始)Isig和Vcntr值(9614)之后，实时地针对每个Isig值产生SG读数(9620)。为了跟踪灵敏度损失，将移动平均值和低通(例如，巴特沃斯(Butterworth))滤波器应用于Isig信号(9616)以跟踪传感器灵敏度的长期趋势。尽管实时滤波器含有明显的相位滞后，但这近似用于跟踪回溯系统的灵敏度损失的小波分解。
任选的校准逻辑以固定间隔(例如，每5分钟)进行来自一个或多个免校准模型的SG近似，并在可用时进行BG校准。每个免校准模型可以是可针对每个Isig读数产生SG读数的机器学习或分析模型(9620)。SG模型可以采用分析模型的形式，所述分析模型是从理论传感器动态数据或通过从现有传感器数据凭经验产生的机器学习模型导出的。在优选实施例中，所使用的机器学习模型包含遗传编程、回归决策树和装袋决策树。为了产生用于训练SG模型的训练数据集，提取BG测量值(9630)以及相关联的Isig、Vcntr、EIS数据、低通Isig滤波以及传感器连接的时间。可以进行预处理以改善正在产生的模型。预处理步骤可以包含对在时间上接近的数据进行下采样，调整过采样血糖范围内的点分布，以及去除BG和输入特征的异常值。如果模型无法准确预测Isig读数的SG值，那么模型可以输出占位符值并将数据标记为无效。
每个模型的每个SG读数都伴随有SG读数的方差估计(9642)。可以从训练数据中凭经验获得方差估计值，并通过查找表或拟合分析函数将方差估计值应用于模型SG值。然后，使用高斯单变量融合对来自每个模型的SG读数进行融合，以获得融合的SG读数(9646)。当BG可用时，可以通过两种方式并入BG的信息：在融合之前调整每个模型的SG，以及在融合后调整融合的SG。
具体地说，将来自每个模型的SG与BG进行比较。偏离BG的SG模型在校准后的一段时间内调制其输出SG值和预期方差(9644)。对输出SG值进行缩放或偏移以使值更接近于校准BG，并且对于模型SG值与校准BG值之间的较大偏差，预期方差增大。在本发明的优选实施例中，此调制的实例可以通过以下方程表示：
其中SG模型是SG模型中的一个的输出，BG是输入BG值，M是在校准期间设置的调制因子。对于校准后的时间t，SG调整是在校准之后利用衰减权重基于时间常数C1而调整的SG。如以上第三方程所示，调整方差σ2 调整是通过BG与SG模型之间的平方误差的加权平均值以及模型SGσ2 SG的预期方差计算的。在此方程中，“A”表示BG的平方误差的加权常数，并且可以是任何正值(例如2)。在本发明的另一实施例中，可以通过以下方程表示上述调制的替代实例，以用于任选的校准：
其中，这些方程的分量的定义方式与紧接在上方描述的方式相同。
然后可以应用卡尔曼滤波器9648以将融合后的SG与BG值合并。卡尔曼滤波器含有针对校准可用时和针对校准不可用时的两组测量函数。卡尔曼滤波器状态对于估计的SG和采用增益或偏移形式的调制因子至少含有两个状态。当校准不可用时，测量函数使用融合的SG来调整估计的SG状态。当校准可用时，测量函数使用融合的SG和校准BG来调整估计的SG状态和调制系数两者。无迹卡尔曼滤波器用于非线性过程和测量函数。在此阶段使用卡尔曼滤波器的另一个好处是信号经过平滑处理，这在融合引起模型之间的突然跳跃时可能是必要的。在本发明的实施例中，卡尔曼滤波器实施方案的实例可以由以下函数表示：
状态：
过程模型函数
测量函数
HIsig＝[IG]
HBG＝[SG，dSG，G，IG]
测量输入
ZIsig，n＝[SG融合(ISIGn)+G*ISIGn]
初始化状态和协方差
过程噪声协方差矩阵：
测量协方差矩阵
RIsig＝500
结合上文，状态定义如下：SG表示传感器葡萄糖输出；DTSG表示决策树输出的SG(例如，参见图122)；dSG表示传感器葡萄糖的变化率；G表示用于调制传感器葡萄糖的增益函数；并且IG表示间质葡萄糖。HIsig、ZIsig和RIsig是无校准情况下的测量函数和协方差，并且直接调整IG状态。HBG、ZBG和RBG是在BG校准可用时的测量函数和协方差，并且调整所有状态以改变传感器的灵敏度。C1和C2是常数，其中C1是二室模型的从血液到间质葡萄糖的葡萄糖交换率，C2是状态G的衰减常数，并且C1和C2两者限于值[0,1]。
可以在佩戴的第一天使用一组不同的过程函数，其中预期传感器不稳定。在第一天根据校准计算出的增益可能不是适当的。用G-C2G替换状态G的过程函数，所述函数稳定地减少第一天校准的影响。第1天的过程函数可以描述如下：
如图126所示，可以通过误差检测逻辑9652来处理来自卡尔曼滤波器的输出，并且计算最终SG值9662。
如前所述，本发明的实施例还针对葡萄糖传感器、系统和相关联方法中的复杂冗余，包含这类冗余传感器和/或系统在本说明书和相关联图式中已讨论的方法和算法(例如，EIS、校准、融合、诊断等)的上下文中的实施方案。更具体地说，并且鉴于ASIC设计以及上文详述的EIS和融合方法，本发明的实施例针对寻求实现稳定、更长期佩戴的葡萄糖传感器的传感器系统配置和算法，所述传感器系统配置和算法还实现快速磨合(即，快速启动或稳定)并且可以是免校准的。
在这方面，已知的是，在当前传感器技术中，在快速启动、传感器寿命与免校准算法的准确度之间存在折衷。借助于说明，图127示出了Medtronic Minimed的两种不同葡萄糖传感器设计(配置)“E3”与“H1”之间的比较表。如图127所示，E3传感器实现快速磨合(即稳定时间)，并适合与免校准算法一起使用。然而，其可服务寿命可能限于约7天。另一方面，H1传感器的GLM比E3传感器的GLM厚，这又实现了长达约10天的更长期佩戴(传感器寿命)。然而，更厚的GLM还需要更长的启动时间帧(即，更慢的磨合)，并且降低了EIS算法对免校准操作的诊断能力。
为了解决上述折衷，本发明的实施例针对以便于以互补方式利用不相同或不相似传感器设计的有益特性的方式采用复杂冗余的葡萄糖传感器系统。如先前所讨论，采用复杂冗余的传感器系统包含两个(或更多个)传感器，其中(至少)两个传感器在设计上彼此不同(并且还可以采用不同的化学性质和/或大小)。参考图127的说明性实例，一个(或多个)传感器可以被设计成具有例如明显更好的水合和/或稳定特性，但是寿命较短，而其它传感器可以具有持久的耐久性，但初始水合和/或稳定缓慢。在这种情况下，根据本发明的实施例，可以设计一种葡萄糖传感器系统和算法，在所述系统和算法中，使用第一传感器在早期佩戴期间产生葡萄糖数据，此后可以使用第一传感器来校准第二传感器，然后可以切换(例如，经由ASIC)到第二传感器以在葡萄糖传感器系统的剩余寿命期间产生葡萄糖数据。
图128示出了说明性实例，其中可以在早期佩戴期间使用第一传感器(E3)以使用免校准算法来产生传感器葡萄糖(SG)值，此后可以使用第一传感器以在所述第二传感器稳定下来后校准第二传感器(H1)。在此(中间佩戴)时间段期间，可以接着使用例如EIS数据的传感器诊断来确定融合第一传感器和第二传感器的相应输出的最优方式。最终，在传感器佩戴的后半部分期间，可以确定第一传感器何时不再可靠，此时可以切换到第二传感器，以在葡萄糖传感器系统的剩余寿命期间产生葡萄糖数据。因此，在这种系统中，可以使用融合算法，例如先前详细描述的算法——结合同样先前详细描述的ASIC——来提供来自用于两个(或多个)传感器中的所有工作电极的数据融合，以及从第一传感器到第二传感器的切换。
在以上实例中，基本假设是一个传感器可以定制为允许免校准感测(例如，通过具有更好的诊断、更可预测的行为和/或更好的制造控制)，而另一传感器可以具有不同的属性(例如，更长的有效传感器寿命)，即使它可能不适用于免校准感测。有利地，前述内容允许快速启动、长期佩戴的免校准传感器系统，其中用户/患者不知道数据已融合，或在中间佩戴期间在单独的传感器之间进行了切换。因此，在本发明的实施例中，可以利用复杂的冗余来实现免校准系统，所述系统快速启动，持续时间长，并且因此通过极大地减少了对参考血糖(BG)测量的需要而大大减轻了用户负担。
在随后的讨论中，在描述本发明的各种特征时参考了若干图。在这方面，应注意，虽然图中所示的实例可以利用两个传感器，但这仅作为说明而不是限制。因此，下文讨论的实例、装置、系统和算法可以扩展为采用任何数量的传感器，以及在总数量的传感器中的所有已校准/未校准感测的组合。
图129示出了包含已校准模型9710和未校准模型9720的基本框图。如图129所示，已校准模型与未校准模型之间的差异是可用于校准系统的参考葡萄糖值9712。在未校准模型9720中，在没有此参考值的情况下估计传感器葡萄糖。
如上文已经详细描述，传统上，参考葡萄糖值9712是从外部血糖(BG)测量获得的，即从手指针刺测量获得的。然而，在本发明中，在一个目标是减少要求患者在整个传感器佩戴过程中进行的手指针刺数量的情况下，参考葡萄糖值9712还是来自传感器的输出。然而，已校准和未校准模型中的一个或两个也可以利用另外/任选的参考葡萄糖值9714、9724，其可以通过手指针刺获得，并且对于每个已校准和未校准模型可以是相同或不同的。
输入9716、9726可以是已校准和未校准模型中使用的所有信号。因此，这可以包含例如传感器电流(Isig)、一个或多个EIS信号、时间戳、Vcntr、其它所测量的诊断、生物特征等。在本发明中，输入可以与所有可能输入的任何组合有关；可以从所有实际输入中提取并利用子集，以便计算传感器葡萄糖(SG)值9718、9728。
重要的是应注意，在本发明的上下文中，实际校准和免校准模型可以被视为“黑匣子”，这是因为本发明的实施例针对组合这种系统/模型以产生SG值的方式，而不必针对产生模型自身的细节。因此，出于本发明的目的，本发明的实施例可以采用已校准模型和/或未校准模型，所述已校准模型采用例如参考BG与传感器电流之间的线性关系，所述未校准模型例如可以使用使到传感器葡萄糖的所有输入与机器学习相关的机器学习来导出，先前已详细讨论了所述模型的实例。如上所述，也可以采用其它模型。
类似地，本发明的实施例可以采用上文已经描述的一个或多个融合算法来产生融合的传感器葡萄糖值。换句话说，在本发明的实施例中，“融合”可以被一般地定义，因为不需要引用特定的融合逻辑。然而，重要的是本发明实施例中融合算法的功能，即，确定如何最好地将来自多个传感器的传感器葡萄糖输出组合成单个(融合的)系统传感器葡萄糖值以显示给用户/患者。如前所述，这种确定又将取决于每个传感器的属性。例如，如果第一个传感器被设计成在传感器佩戴初期表现更好，并且第二个传感器被设计成在佩戴后期表现更好，那么融合的作用是决定何时从第一传感器切换到第二传感器，或如何确保第一传感器和第二传感器的相应SG输出之间的急剧/平滑过渡。因此，如例如图130所示，融合逻辑9730使用来自第一传感器和第二传感器中的每一个的相应输入和SG值来产生单个融合的系统葡萄糖值9735。在此，应注意，可用于校准模型的所有输入，例如输入9716、9726，也可用于融合逻辑/算法9730，其中所述输入可用作诊断以计算来自多个传感器的SG值的最优组合。
考虑到上述内容，现在将参考图131至图134描述本发明的若干说明性实施例。图131示出了未校准第一传感器9740并且已校准第二传感器9750的系统。在此实施例中，不需要参考血糖(即，外部BG)。具体地说，在此实施例中，第一传感器9740以免校准操作具鲁棒性的方式设计，而第二传感器9750仍然需要参考葡萄糖值来计算SG。因此，第一传感器的输出可用作参考葡萄糖值9745，以校准第二传感器9750。融合算法9730接着决定如何最优地组合第一传感器和第二传感器的相应SG输出9742、9752以产生单个融合的传感器葡萄糖值9735。
总之，在图131所示的实施例中，第一传感器9740具有允许传感器在连接后快速启动的属性，并且因此具有适用于免校准模型的设计。因此，第一传感器9740可用于在传感器寿命开始时开始向用户/患者进行SG显示。然而，允许第一传感器免校准的属性还使得有效寿命与第二传感器9750相比更短。因此，第一传感器可用于启动传感器显示，并且当第二传感器准备就绪时，第一传感器9740的输出9745可用于校准第二传感器9750。融合逻辑9730决定过渡时间，过渡时间可以是基于时间的，可以是平滑过渡，或者可以使用来自第一传感器和第二传感器的输入/诊断9744、9754来估计最优时间和两个传感器之间的过渡方法。
在另一实施例中，如图132示意性地示出，第一传感器9760和第二传感器9770均未校准(即，免校准)，并且不需要参考血糖(即，外部BG参考值)。然而，两个传感器相互补充。更具体地说，在此实施例中，尽管两个传感器都是免校准的，但是每个免校准模型的输出可以用于补充另一个传感器的模型。因此，第一传感器9760的输出9765可以用作第二传感器9770的任选参考葡萄糖值，和/或第二传感器9770的输出9775可以用作第一传感器9760的任选参考葡萄糖值。这有效地提供参考点作为额外输入，以用作免校准模型的参考。在此，必须强调的是，指示任选参考葡萄糖值9765、9775的箭头可以是单向的(即，仅从第一传感器到第二传感器，或仅从第二传感器到第一传感器)，或者是双向的，如图132所示。
如图133所示，在第三实施例中，第一传感器9780和第二传感器9790均被校准，并且彼此互补。在此，每个传感器都需要参考血糖(BG)9782、9792，它们可以是相同BG。更具体地说，出于此实施例的目的，两个传感器都已校准，但是每个校准模型的输出可以用于补充另一个传感器的模型。这类似于图132所示的实施例，不同之处在于现在两个传感器都已校准。因此，第一传感器9780的输出9785可以用作第二传感器9790的任选参考葡萄糖值，和/或第二传感器9790的输出9795可以用作第一传感器9780的任选参考葡萄糖值。这有效地提供参考点作为额外输入以用作校准模型的基线，或者还可以通过使用两个传感器之间的反馈随时间调整校准，来减少传感器佩戴中所需的参考血糖(BG)校准的总数。
值得强调的是，所有系统的参考葡萄糖值9782、9792可以相同(或可以不同)，并且取决于系统设计，可以是仅单个传感器或如图133所示的两个传感器的输入。此外，与图132的实施例一样，指示任选参考葡萄糖值9785、9795的箭头可以是单向的(即，仅从第一传感器到第二传感器，或仅从第二传感器到第一传感器)，或者是双向的，如图133所示。
总之，在图133所示的实施例中，参考血糖值被用于启动传感器系统。预期校准因子会随时间变化，但是另一个传感器的输出用于随时间校准每个传感器。例如，第一传感器9780的设计可以定制为在第1天更准确，并且所述传感器的输出可以在传感器佩戴开始时校准第二传感器。第二传感器9790的设计可以定制为在佩戴后期准确，并且所述传感器的输出可以用于校准佩戴后期的第一传感器。如在其它实施例中一样，融合9730可以用于取决于传感器系统属性和诊断来确定最优组合。应注意，在此特定实施例中，在整个传感器寿命中仅需要1个(或极少)血糖参考，并且因此，这是被设计为最小化而不是消除校准的系统的说明性实例。
在另外的实施例中，可以使用已校准和未校准传感器的各种组合，其中可能需要参考血糖值(和/或任选血糖值)。图134示出了包含所有的实例，其中可以始终在同一系统中使用已校准模型和免校准模型。在此说明性实例中，可以使用总共四个模型，其中所示的两个传感器中的每一个可以采用模型的已校准和未校准版本，然后可以将所述版本组合。因此，图134示出了第一已校准模型9810、第二已校准模型9820、第一免校准模型9830和第二免校准模型9840。在此，如果将一个或多个参考血糖(BG)值9812、9822输入到系统中，那么融合9730可以暂时或永久地将更多的重点放在已校准模型上，而如果不存在参考血糖，那么免校准模型可以进行接替。如上所述，在此实例中可以存在免校准模型和已校准模型的任何组合，并且所有模型的输出都可以用作所有其它模型的另外输入。还应注意，上文对各种输入和输出的描述在图129至图133中示出，在适当的情况下，这些描述同等地适用于图134所示的包含所有的实例。如前所述，融合算法9730将确定应该使用SG输出的哪一组合来计算最终(融合)系统传感器葡萄糖值9735。
尽管以上描述涉及本发明的特定实施例，但是应当理解，可以在不脱离本发明的精神的情况下进行许多修改。可以进行另外的步骤和算法顺序的改变，同时仍然执行本发明的关键教导。因此，所附权利要求书旨在涵盖属于本发明的真实范围和精神内的这种修改。因此，当前公开的实施例在所有方面都应被认为是说明性的而不是限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是前述描述来指示。在权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变都旨在涵盖在所述含义和范围内。
Claims (34)
1.一种用于对用于测量用户体内的葡萄糖水平的免校准葡萄糖传感器进行任选外部校准的方法，所述葡萄糖传感器包含物理传感器电子器件、微控制器和工作电极，所述方法包括：
由所述物理传感器电子器件周期性地测量所述工作电极的电极电流(Isig)信号；
由所述微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生所述工作电极的EIS相关数据；
基于所述Isig信号和EIS相关数据以及多个免校准SG预测模型，由所述微控制器计算所述SG预测模型中的每一个的相应传感器葡萄糖(SG)值；
由所述微控制器计算每个相应SG值的SG方差估计值；
由所述微控制器确定外部血糖(BG)值是否可用，并且当可用时，将所述BG值并入所述SG值的所述计算中；
由所述微控制器融合来自所述多个SG预测模型的所述相应SG值以获得单个融合的SG值；
由所述微控制器将无迹卡尔曼滤波器应用于所述融合的SG值；以及
由所述微控制器计算待显示给所述用户的已校准SG值。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述传感器电子器件进一步测量所述葡萄糖传感器的对电极(Vcntr)的电压值。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述微控制器在计算所述相应SG值之前进一步预处理所述Isig信号和Vcntr值。
4.根据权利要求3所述的方法，其进一步包含将低通滤波器应用于所述Isig信号。
5.根据权利要求3所述的方法，其中所述预处理包括对在时间上接近的Isig信号进行下采样。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个SG预测模型是机器学习模型。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述机器学习模型包含遗传编程算法、回归决策树和装袋决策树中的至少一个。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个SG预测模型是分析模型。
9.根据权利要求1所述的方法，其中每个相应SG值的每个SG方差估计值是根据训练数据凭经验计算的。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述相应SG值中的一个或多个在所述融合之前被调制一段时间。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，当BG值可用时，将所述BG值与相应SG值进行比较，并且当所述相应SG值与BG值之间的差超过阈值时，执行所述调制。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述卡尔曼滤波器含有针对外部BG值可用时的一组测量功能，以及针对外部BG值不可用时的一组测量功能。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，当外部BG值可用时，所述BG值在所述融合之前并入到所述SG值的所述计算中。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，当外部BG值可用时，所述BG值用于调整所述单个融合的SG值。
15.根据权利要求1所述的方法，其中所述传感器包含多个工作电极。
16.一种葡萄糖监测系统，其包括：
葡萄糖传感器装置，其用于确定在总传感器装置佩戴时间期间用户体内的葡萄糖浓度，所述总传感器装置佩戴时间包含第一时间窗口、后续第二时间窗口和所述第一时间窗口与所述第二时间窗口之间的过渡时段，所述葡萄糖传感器装置包括：
第一葡萄糖传感器；以及
第二葡萄糖传感器，所述第一葡萄糖传感器和所述第二葡萄糖传感器在水合、稳定性和耐久性中的至少一个方面具有不同特性；以及
传感器电子器件，所述传感器电子器件包含至少一个物理微处理器，所述物理微处理器被配置成：
(a)周期性地从所述第一葡萄糖传感器接收相应的第一输出信号，所述第一输出信号指示所述用户体内的葡萄糖浓度水平；
(b)在所述第一时间窗口期间，完全基于所述第一输出信号计算所述用户体内的葡萄糖浓度水平；
(c)周期性地从所述第二葡萄糖传感器接收相应的第二输出信号，所述第二输出信号指示所述用户体内的葡萄糖浓度水平；
(d)在所述过渡时段期间，基于所述第一输出信号和所述第二输出信号两者计算所述用户体内的葡萄糖浓度水平；并且
(e)在所述第二时间窗口期间，完全基于所述第二输出信号计算所述用户体内的葡萄糖浓度水平。
17.根据权利要求16所述的系统，其中所述第一葡萄糖传感器和所述第二葡萄糖传感器中的至少一个是免校准传感器。
18.根据权利要求17所述的系统，其中所述第一葡萄糖传感器和所述第二葡萄糖传感器中的至少一个是经过校准的传感器。
19.根据权利要求16所述的系统，其中所述传感器装置被植入或皮下安置在所述用户体内。
20.根据权利要求16所述的系统，其中所述第一传感器和所述第二传感器中的至少一个是利用任选参考血糖(BG)值来校准的。
21.根据权利要求16所述的系统，其中所述第一传感器和所述第二传感器中的每一个是利用以下中的至少一个来校准的：来自另一传感器的所述输出信号(Isig)、来自每个相应传感器的对电极的电压(Vcntr)、电化学阻抗谱(EIS)相关参数和每个相应传感器的诊断输出。
22.根据权利要求16所述的系统，其中，基于所述第一葡萄糖传感器和所述第二葡萄糖传感器的所述水合、稳定性和耐久性特性，所述微处理器确定所述第一时间窗口、所述过渡时段和所述第二时间窗口中的每一个的开始时间和结束时间。
23.根据权利要求22所述的系统，其中所述微处理器在所述过渡时段期间周期性地融合所述第一输出信号和所述第二输出信号以计算单个融合葡萄糖值。
24.根据权利要求16所述的系统，其中，在所述过渡时段期间，所述微处理器将所述第一输出信号与所述第二输出信号进行比较以诊断每个相应葡萄糖传感器是否正恰当地运行。
25.根据权利要求24所述的系统，其中，基于所述比较和诊断，所述微处理器将相应权重分配给所述第一输出信号和所述第二输出信号以产生相应的加权的第一信号和第二信号。
26.根据权利要求25所述的系统，其中所述微处理器基于所述加权的第一信号和第二信号周期性地计算单个融合葡萄糖值。
27.根据权利要求16所述的系统，其中所述第一葡萄糖传感器和所述第二葡萄糖传感器两者是免校准传感器。
28.根据权利要求27所述的系统，其中所述微处理器使用来自所述第一葡萄糖传感器的所述第一输出信号来校准所述第二葡萄糖传感器。
29.根据权利要求28所述的系统，其中所述微处理器使用来自所述第二葡萄糖传感器的所述第二输出信号来校准所述第一葡萄糖传感器。
30.根据权利要求27所述的系统，其中所述第一葡萄糖传感器和所述第二葡萄糖传感器中的至少一个任选地利用参考血糖(BG)值来校准。
31.根据权利要求16所述的系统，其进一步包含发射器，其中所述发射器佩戴在所述用户的身体上。
32.根据权利要求31所述的系统，其进一步包含手持式监测器。
33.根据权利要求32所述的系统，其进一步包含胰岛素泵。
34.根据权利要求33所述的系统，其中所述葡萄糖监测系统是闭环系统。
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