JP7384800B2 - 連続的グルコース監視システム - Google Patents

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Description

本発明の実施形態は、概して、様々な生理学的パラメータ、例えば、グルコース濃度を感知するために使用されるセンサを含むセンサ技術に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、閉ループインスリン注入システムを含む、疑似直交冗長グルコースセンサ、デバイス、およびセンサシステム、ならびにそのような擬似直交冗長グルコースセンサ、デバイス、センサシステム、および方法の使用を実装するための融合アルゴリズム、電気化学的インピーダンス分光法（ＥＩＳ）、および特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）に関する。
被験者（例えば、患者）および医療関係者は、被験者の体内の生理学的条件の読取値を監視することを望む。例として、被験者は、被験者の体内の血中グルコースレベルを連続的に監視することを望む。現在、患者は、テストストリップメータ、連続的グルコース測定システム（もしくは連続的グルコースモニタ）、または病院用ヘモキューなどの血中グルコース（ＢＧ）測定デバイス（すなわち、グルコース計）を使用して自分のＢＧを測定することができる。ＢＧ測定デバイスは、患者の血液のサンプル、体液と接触しているセンサ、光学センサ、酵素センサ、または蛍光／蛍光消光センサなどの、様々な方法を使用して患者のＢＧ値を測定する。ＢＧ測定デバイスがＢＧ測定値を生成すると、測定値は、ＢＧ測定デバイスに表示される。
注入ポンプデバイスおよびシステムは、インスリンなどの処方薬を患者に送達または分注する際に使用するために、医療分野で比較的よく知られている。一形態では、そのようなデバイスは、注入チューブおよび関連するカテーテルまたは注入セットを介して患者に投与するための処方薬を運ぶ注射器または容器を受容するように適合された比較的コンパクトなポンプハウジングを備える。プログラム可能な制御装置が、注入ポンプを継続的または周期的に動作させて、厳密に制御された正確な薬剤送達を長期間にわたって得ることができる。そのような注入ポンプは、インスリンおよび他の薬剤を投与するために使用され、例示的なポンプ構造は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５に示されて説明されており、これらの特許文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
各身体についてベースラインインスリンニーズが存在し、これは、糖尿病の個人では、注入ポンプを使用して連続的または継続的に基礎量のインスリンを患者に投与することによって一般に維持され得る。しかしながら、例えば、個人が食事をするときなど、追加のグルコース（すなわち、基礎レベルを超える）が糖尿病の個人の身体に現れるとき、投与されるべきインスリンの量およびタイミングは、追加のグルコースを適切に考慮すると同時に、過剰なインスリンの注入を回避するために決定されなければならない。典型的には、ボーラス量のインスリンは、食事を補うために投与される（すなわち、食事ボーラス）。糖尿病患者が食事の炭水化物含有量に基づいて予想される食事をカバーするために必要とし得るインスリン量を決定することは、一般的である。
長年にわたって、糖尿病患者の血中グルコースレベルの指標を得る際に使用するための様々な電気化学的グルコースセンサが開発されてきた。そのような読取値は、患者へのインスリンの定期的な投与を典型的に含む治療計画を監視および／または調整する際に有用である。一般に、小型かつ可撓性の電気化学センサが、長期間にわたって周期的な読取値を取得するために使用され得る。一形態において、可撓性皮下センサは、薄膜マスク技術によって構築される。典型的な薄膜センサは、同一出願人による特許文献６、特許文献７、および特許文献８、特許文献９に説明され、これらの特許文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
これらの電気化学センサは、遠隔計測特性モニタシステムに適用されている。例えば、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる、同一出願人による特許文献１０に説明されているように、遠隔計測システムは、遠隔に位置するデータ受信デバイス、ユーザの特性を示す信号を生成するためのセンサ、およびセンサから受信された信号を処理するための、かつ遠隔に位置するデータ受信デバイスに処理された信号を無線送信するための送信機デバイスを含む。データ受信デバイスは、特性モニタ、別のデバイスにデータを提供するデータ受信機、ＲＦプログラマ、薬剤送達デバイス（注入ポンプなど）などであり得る。
現在の連続的グルコース測定システムは、皮下（または短期）センサおよび移植可能（または長期）センサを含む。短期センサおよび長期センサの各々について、患者は、連続的グルコースセンサが安定化して正確な読取値を提供するために、一定時間待つ必要がある。多くの連続的グルコースセンサでは、被験者は、グルコース測定が利用される前に、連続的グルコースセンサが安定化するまで３時間待たなければならない。これは患者にとって不便であり、場合によっては、患者が連続的グルコース測定システムを利用しなくなる可能性がある。
さらに、グルコースセンサが患者の皮膚または皮下層に最初に挿入されるとき、グルコースセンサは、安定状態で動作しない。患者のグルコースレベルを表すセンサからの電気的読取値は、広範囲の読取値にわたって変化する。以前は、センサの安定化に数時間掛かっていた。センサ安定化のための技術は、例えば、特許文献１０に詳述されており、そこでは、センサ安定化のための初期化プロセスが、約１時間まで短縮され得る。高電圧（例えば、１．０～１．２ボルト）が１～２分間印加されて、センサが安定化することを可能にし得、次いで、低電圧（例えば、０．５～０．６ボルト）が残りの初期化プロセス（例えば、５８分程度）に印加され得る。
また、センサの電極を利用する前に、センサの電極が十分に「湿潤」または水和させることを可能にすることが望ましい。センサの電極が十分に水和されていない場合、結果として、患者の生理学的条件の不正確な読取値をもたらす可能性がある。現在の血中グルコースセンサのユーザは、センサを直ちに電源投入しないように指示される場合がある。それらが過度に早く利用される場合、そのような血中グルコースセンサは、最適または効率的な様態で動作しない可能性がある。
連続的グルコース監視（ＣＧＭ）の既存の最先端技術の多くは、主に補助的であり、これは、ＣＧＭデバイス（例えば、移植可能センサまたは皮下センサを含む）によって提供される読取値が、臨床決定を行うために基準値なしで使用することができないことを意味する。そのため、基準値は、例えば、ＢＧ計を使用して指採血から取得されなければならない。センサ／感知構成要素から利用可能である情報量が限られているため、基準値が必要とされる。具体的には、生のセンサ値（すなわち、センサ電流またはＩｓｉｇ）および対向電圧のみが、処理のために感知構成要素によって提供され得る。したがって、分析中、生のセンサ信号が異常であることが明らかな場合（例えば、信号が減少している場合）、センサ故障とユーザ／患者の生理的変化（すなわち、体内のグルコースレベルの変化）との間を区別することができる唯一の手段は、指採血を介して基準グルコースレベルを取得することによるものであり得る。周知のように、基準指採血はまた、センサの較正に使用される。
当技術分野は、較正およびセンサの健全性の評価に必要な指採血の数を排除、または最低でも、最小限に抑える手段を模索してきた。しかしながら、複数のセンサ故障モードの数および複雑さのレベルを考慮すると、満足できる解決策は、見出されていない。多くの場合、診断は、Ｉｓｉｇの直接評価または２つのＩｓｉｇの比較のいずれかに基づいて開発されている。いずれかの場合でも、Ｉｓｉｇが体内のグルコースレベルを追跡するため、定義上、分析物に依存しないものではない。そのため、Ｉｓｉｇ自体は、センサ診断の信頼できる情報源ではなく、連続したセンサ性能の信頼できる予測子でもない。
これまで当該技術分野に存在していた別の制限は、センサを動作させることができるのみならず、リアルタイムのセンサおよび電極の診断も実施でき、それを、冗長電極、冗長センサ、補完センサ、ならびに冗長および補完センサのために、センサの電源を管理したまま行うことができる、センサ電子機器の欠如であった。確かなことに、電極冗長性の概念は、かなり以前から存在している。しかしながら、これまで、一度に２つ以上の読取値を取得するためだけでなく、冗長電極の相対的な健全性、センサの全体的な信頼性、および必要な場合、較正基準値の必要性の頻度を評価するためにも、電極冗長性（ならびに／または補完および冗長電極）を使用することは、ほとんどまたは全く成功していなかった。
加えて、冗長感知電極が使用されているときでも、その数は、典型的には、２つに制限されていた。繰り返しになるが、これは、リアルタイムで複数の独立作用電極（例えば、最大５つまたはそれよりも多い）を動作、評価、および管理する高度な電子機器がないことに部分的に起因している。しかしながら、別の理由は、「独立」センサ信号を得るために冗長電極が使用され、その目的のために、２つの冗長電極で十分であるという限定された見方であった。上記のように、これは、冗長電極を利用する１つの機能であるが、単にそれだけではない。
米国特許第４，５６２，７５１号明細書 米国特許第４，６７８，４０８号明細書 米国特許第４，６８５，９０３号明細書 米国特許第５，０８０，６５３号明細書 米国特許第５，０９７，１２２号明細書 米国特許第５，３９０，６７１号明細書 米国特許第５，３９１，２５０号明細書 米国特許第５，４８２，４７３号明細書 米国特許第５，５８６，５５３号明細書 米国特許第６，８０９，６５３号明細書（「‘６５３特許」） 米国特許第４，５７３，９９４号明細書
本発明の一実施形態によると、連続的グルコース監視システムは、ユーザの体内のグルコース濃度を決定するための擬似直交冗長グルコースセンサデバイスであって、電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサと、第１の電気化学的酸素ベースセンサと、第２の電気化学的酸素ベースセンサと、を含む、センサデバイスと、センサ電子機器と、を含み、センサ電子機器が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサが、（ａ）過酸化物ベースグルコースセンサから過酸化物ベース出力信号を受信することであって、過酸化物ベース出力信号が、ユーザの体内のグルコースレベルを示す、受信することと、（ｂ）第１の酸素ベースセンサからの第１の酸素ベース出力信号、および第２の酸素ベースセンサからの第２の酸素ベース出力信号を受信することと、（ｃ）第１および第２の酸素ベース出力信号に基づいて単一の酸素ベース信号を計算することであって、単一の酸素ベース信号が、ユーザの体内のグルコースレベルを示す、計算することと、（ｄ）過酸化物ベース出力信号および単一の酸素ベース信号を融合させて、ユーザの体内の血中グルコースレベルの単一の融合されたセンサグルコース値を計算することと、を行うように構成されている。
本発明の別の実施形態によると、連続的グルコース監視システムは、ユーザの体内のグルコースレベルを決定するための擬似直交冗長グルコースセンサデバイスであって、第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサと、電気化学的酸素ベースセンサと、を含む、センサデバイスと、センサ電子機器と、を含み、センサ電子機器が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサが、（ａ）第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサから第１の過酸化物ベース出力信号を受信することであって、第１の過酸化物ベース出力信号が、ユーザの体内のグルコースレベルを示す、受信することと、（ｂ）電気化学的酸素ベースセンサからの出力信号を受信することであって、出力信号が、ユーザの体内の測定された酸素レベルを示す、受信することと、（ｃ）ユーザの体内の測定された酸素レベルが、計算された閾値酸素レベル以上であるか否かを決定することと、（ｄ）測定された酸素レベルが閾値酸素レベル以上である場合、次いで、第１の過酸化物ベース出力信号に基づいて、ユーザの体内のグルコースレベルを計算することと、を行うように構成されている。
本発明の一実施形態による、皮下センサ挿入セットの斜視図およびセンサ電子デバイスのブロック図である。 電極構成を含有する第１の側面および電子回路を含有する第２の側面の２つの側面を有する基板を例示する。 センサの出力を感知するための電子回路の概略ブロック図を例示する。 本発明の一実施形態による、センサ電子デバイスおよび複数の電極を含むセンサのブロック図を例示する。 本発明の一実施形態による、センサおよびセンサ電子デバイスを含む本発明の代替的な実施形態を例示する。 本発明の一実施形態による、センサ電極の電子ブロック図およびセンサ電極に印加されている電圧を例示する。 本発明の一実施形態による、安定化時間フレームを短縮するために安定化時間フレーム中にパルスを印加する方法を例示する。 本発明の一実施形態による、センサを安定化する方法を例示する。 本発明の一実施形態による、センサを安定化する際のフィードバックの利用を例示する。 本発明の一実施形態による、センサを安定化する効果を例示する。 本発明の一実施形態による、センサ電子デバイスおよび電圧発生デバイスを含むセンサのブロック図を例示する。 本発明のこの実施形態を実装するための電圧発生デバイスを例示する。 本発明の一実施形態による、２つの電圧値を発生させるための電圧発生デバイスを例示する。 本発明の実施形態による、３つの電圧発生システムを有する電圧発生デバイスを例示する。 本発明の一実施形態による、電圧パルスを発生させるためのマイクロコントローラを含むセンサ電子デバイスを例示する。 本発明の一実施形態による、分析モジュールを含むセンサ電子デバイスを例示する。 本発明の一実施形態による、水和電子機器を含むセンサシステムのブロック図を例示する。 水和時間の決定を支援するための機械的スイッチを含む本発明の一実施形態を例示する。 本発明の一実施形態による、水和の検出方法を例示する。 本発明の一実施形態による、センサを水和する方法を例示する。 本発明の一実施形態による、センサの水和を検証するための追加の方法を例示する。 本発明の一実施形態による、センサの水和をセンサの安定化と組み合わせる方法を例示する。 本発明の一実施形態による、センサの水和をセンサの安定化と組み合わせる方法を例示する。 本発明の一実施形態による、センサの水和をセンサの安定化と組み合わせる方法を例示する。 本発明の実施形態による、周期的ＡＣ信号の適用に対するシステム応答のＥＩＳベース分析を例示する。 電気化学的インピーダンス分光法のための既知の回路モデルを例示する。 本発明の実施形態による、０．１Ｈｚ～１０００Ｍｈｚの選択された周波数スペクトルに対して、ＡＣ電圧に加えてＤＣ電圧（ＤＣバイアス）が、作用電極に印加される、ナイキストプロットの一例を例示する。 比較的低い周波数の線形適合と、比較的高い周波数での実インピーダンスの値を近似する切片とを用いたナイキストプロットの別の例を示す。 それぞれ、正弦波作用電位に対する無限および有限のグルコースセンサ応答を示す。 それぞれ、正弦波作用電位に対する無限および有限のグルコースセンサ応答を示す。 本発明の実施形態による、大きさのボードプロットを示す。 本発明の実施形態による、位相のボードプロットを示す。 本発明の実施形態による、センサが経時変化する際のセンサインピーダンスの変化するナイキストプロットを例示する。 本発明の実施形態による、安定化およびセンサの使用期間を検出する際にＥＩＳ技術を適用する方法を例示する。 本発明の実施形態による、ＥＩＳ手順を実施するためのスケジュールを例示する。 本発明の実施形態による、是正措置と併せてＥＩＳ手順を使用してセンサを検出および修復する方法を例示する。 本発明の実施形態による、センサ是正措置の例を例示する。 本発明の実施形態による、センサ是正措置の例を例示する。 正常に機能しているセンサのナイキストプロットを示し、センサ着用時間が進むにつれて、ナイキスト勾配が徐々に増加し、切片が徐々に減少する。 本発明の実施形態による、２つの冗長作用電極からの生の電流信号（Ｉｓｉｇ）、および１ｋＨｚでの電極のそれぞれの実インピーダンスを示す。 図２３Ａの第１の作用電極（ＷＥ１）のナイキストプロットを示す。 図２３Ａの第２の作用電極（ＷＥ２）のナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、２つの冗長作用電極に対する信号ディップ、および１ｋＨｚでの電極のそれぞれの実インピーダンスを示す。 本発明の実施形態による、正常に機能するグルコースセンサに対する比較的高い周波数での実インピーダンス、虚インピーダンス、および位相の実質的なグルコース独立性を例示する。 本発明の実施形態による、比較的低い周波数での実インピーダンスの様々なレベルのグルコース依存性の例示的な例を示す。 本発明の実施形態による、比較的低い周波数での位相の様々なレベルのグルコース依存性の例示的な例を示す。 本発明の実施形態による、センサ挿入部位での酸欠の結果としてグルコースセンサが感度を失う際の１ｋＨｚの実インピーダンス、１ｋＨｚの虚インピーダンス、および比較的高い周波数の位相の傾向を示す。 本発明の実施形態による、異なるグルコース濃度での酸欠の生体外シミュレーションに対するＩｓｉｇおよび位相を示す。 本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースパラメータによる、酸欠によって引き起こされる感度損失の一例を示す。 本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースパラメータによる、酸欠によって引き起こされる感度損失の一例を示す。 本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースパラメータによる、酸欠によって引き起こされる感度損失の一例を示す。 図２８Ａ～２８Ｃの例に対する生のＩｓｉｇでのＥＩＳ誘発スパイクを示す。 本発明の実施形態による、閉塞によって引き起こされる酸欠に起因する感度損失の一例を示す。 本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースパラメータによる、生体付着に起因する感度損失の一例を示す。 本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースパラメータによる、生体付着に起因する感度損失の一例を示す。 本発明の実施形態による、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２、ならびに電極のＥＩＳベースパラメータによる、生体付着に起因する感度損失の一例を示す。 図３０Ａ～３０Ｃの例に対する生のＩｓｉｇでのＥＩＳ誘発スパイクを示す。 本発明の実施形態による、センサ故障検出のための診断手順を示す。 本発明の実施形態による、センサ故障検出のための別の診断手順を示す。 本発明の実施形態による、センサ故障検出のための別の診断手順を示す。 本発明の実施形態による、電流（Ｉｓｉｇ）ベース融合アルゴリズムを伴う最上位フローチャートを示す。 本発明の実施形態による、センサグルコース（ＳＧ）ベース融合アルゴリズムを伴う最上位フローチャートを示す。 本発明の実施形態による、図３３Ｂのセンサグルコース（ＳＧ）ベース融合アルゴリズムの詳細を示す。 本発明の実施形態による、図３３Ａの電流（Ｉｓｉｇ）ベース融合アルゴリズムの詳細を示す。 本発明の実施形態による、定常状態のセンサに対する較正の例示である。 本発明の実施形態による、遷移中のセンサに対する較正の例示である。 センサ較正のための本発明の実施形態によるＥＩＳベース動的勾配（勾配調整を伴う）の例示である。 本発明の実施形態による、低始動検出を伴うＥＩＳ支援センサ較正フローチャートを示す。 本発明の実施形態による、センサに近接している干渉物質の生体外シミュレーションに対するセンサ電流（Ｉｓｉｇ）および１ｋＨｚインピーダンスの大きさを示す。 それぞれ、図３９に示されるシミュレーションに対する位相およびインピーダンスのボードプロットを示す。 それぞれ、図３９に示されるシミュレーションに対する位相およびインピーダンスのボードプロットを示す。 図３９に示されるシミュレーションのナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、干渉物質を用いた別の生体外シミュレーションを示す。 本発明の実施形態による、ＡＳＩＣブロック図を例示する。 本発明の実施形態による、ＡＳＩＣブロック図を例示する。 本発明の実施形態による、冗長作用電極を有するセンサに対するポテンショスタット構成を示す。 図４３に示されるポテンショスタット構成を有するセンサに対する等価ＡＣ電極間回路を示す。 本発明の実施形態による、グルコースセンサのアナログフロントエンドＩＣ内のＥＩＳ回路の主要ブロックのいくつかを示す。 ０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ９０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ９０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ９０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ９０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ９０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 ９０度位相乗算による０度位相の電流について図４５に示されるＥＩＳ回路の信号のシミュレーションを示す。 本発明の実施形態による、回路モデルを示す。 本発明の代替的な実施形態による、回路モデルの例示を示す。 本発明の代替的な実施形態による、回路モデルの例示を示す。 本発明の代替的な実施形態による、回路モデルの例示を示す。 本発明の実施形態による、等価回路シミュレーションを重ねるナイキストプロットである。 図５０Ａの高周波数部分の拡大図である。 本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にＣｄｌが増加するナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にαが増加するナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にＲｐが増加するナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にワールブルグアドミタンスが増加するナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にλが増加するナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、ナイキストプロットに対する膜静電容量の影響を示す。 本発明の実施形態による、矢印Ａの方向に膜抵抗が増加するナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、矢印Ａの方向にＲｓｏｌが増加するナイキストプロットを示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関するＥＩＳパラメータの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関するＥＩＳパラメータの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関するＥＩＳパラメータの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関する異なるＥＩＳパラメータセットの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関する異なるＥＩＳパラメータセットの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関する異なるＥＩＳパラメータセットの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関するさらに異なるＥＩＳパラメータセットの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関するさらに異なるＥＩＳパラメータセットの変化を示す。 本発明の実施形態による、始動および較正中の回路要素に関するさらに異なるＥＩＳパラメータセットの変化を示す。 本発明の実施形態による、複数の電極のＥＩＳ応答を示す。 本発明の実施形態による、グルコースの増加によるＩｓｉｇ較正の効果を示すナイキストプロットである。 本発明の実施形態による、ナイキストプロットに対する酸素（Ｖｃｎｔｒ）応答の影響を示す。 本発明の実施形態による、温度変化に起因するナイキストプロットのシフトを示す。 本発明の実施形態による、Ｉｓｉｇと血中グルコースとの間の関係を示す。 本発明の実施形態による、センサドリフトを示す。 本発明の実施形態による、センサドリフトを示す。 本発明の実施形態による、感度損失中の膜抵抗の増加を示す。 本発明の実施形態による、感度損失中のワールブルグアドミタンスの低下を示す。 本発明の実施形態による、較正曲線を示す。 本発明の実施形態による、ナイキストプロット上に視認可能になる高周波数半円を示す。 本発明の実施形態による、ＶｃｎｔｒレールおよびＣｄｌ減少を示す。 本発明の実施形態による、ＶｃｎｔｒレールおよびＣｄｌ減少を示す。 本発明の実施形態による、較正曲線の変化する勾配を示す。 本発明の実施形態による、ナイキストプロットの変化する長さを示す。 図７４のナイキストプロットの低周波数領域および高周波数領域の拡大図を示す。 本発明の実施形態による、膜抵抗の増加、Ｃｄｌの減少、およびＶｃｎｔｒレールの複合効果を示す。 本発明の実施形態による、膜抵抗の増加、Ｃｄｌの減少、およびＶｃｎｔｒレールの複合効果を示す。 本発明の実施形態による、２つの作用電極の相対Ｃｄｌ値を示す。 本発明の実施形態による、２つの作用電極の相対Ｒｐ値を示す。 本発明の実施形態による、較正曲線に対して変化するＥＩＳパラメータの複合効果を示す。 本発明の実施形態による、低周波数領域のナイキストプロットの長さが、感度損失が存在する場合により長くなることを示している。 本発明の実施形態による、感度変化の検出に基づくセンサ自己較正のフロー図である。 本発明の実施形態による、感度損失の結果としてのナイキストプロットの水平シフトを例示する。 本発明の実施形態による、ナイキストプロットに基づいてヒューリスティックＥＩＳメトリックを展開する方法を示す。 本発明の実施形態によるＲｍと較正係数との間の関係を示す。 本発明の実施形態による、Ｒｍと正規化されたＩｓｉｇとの間の関係を示す。 本発明の実施形態による、時間の関数としての様々なグルコースレベルのＩｓｉｇプロットを示す。 本発明の実施形態による、時間の関数としての様々なグルコースレベルのＣｄｌプロットを示す。 本発明の実施形態による、図８６のプロットの第２の変曲点を示す。 本発明の実施形態による、図８８のピークに対応するＲｍの第２の変曲点を示す。 本発明の実施形態による、較正係数（ＣＦ）とＲｍｅｍ＋Ｒｓｏｌとの間の関係の一例示を示す。 本発明の実施形態による、センサ寿命のおおよそ最初の８時間での全ての有効ＢＧにわたるＭＡＲＤの生体内の結果を示すチャートである。 本発明の実施形態による、センサ寿命のおおよそ最初の８時間での全ての有効ＢＧにわたる中央ＡＲＤ値を示すチャートである。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、較正係数調整を示す。 本発明の実施形態による、Ｃｄｌの初期減衰の例示的な例を示す。 本発明の実施形態による、非ファラデー電流の除去のＩｓｉｇに対する影響を示す。 本発明の実施形態による、２つの作用電極に対する非ファラデー電流の除去前の較正係数を示す。 本発明の実施形態による、２つの作用電極に対する非ファラデー電流の除去後の較正係数を示す。 本発明の実施形態による、非ファラデー電流の除去のＭＡＲＤに対する影響を示す。 本発明の実施形態による、非ファラデー電流の除去のＭＡＲＤに対する影響を示す。 本発明の実施形態による、経時的な二重層静電容量の例示である。 本発明の実施形態による、感度損失中のＲｍｅｍ＋Ｒｓｏｌのシフトおよびより高い周波数半円の出現を示す。 本発明の実施形態による、組み合わせ論理を使用する感度損失の検出のためのフロー図を示す。 本発明の別の実施形態による、組み合わせ論理を使用する感度損失の検出のためのフロー図を示す。 本発明の実施形態による、新しいセンサと使用済みセンサとの間を区別するためにマーカとしてナイキスト勾配を使用するための例示的な方法を示す。 本発明の実施形態による、異なるセンサ構成に対して異なる長さを有するナイキストプロットの例示的な例を示す。 本発明の実施形態による、異なるセンサ構成に対して異なる長さを有するナイキストプロットの例示的な例を示す。 本発明の実施形態による、異なるセンサ構成に対して異なる長さを有するナイキストプロットの例示的な例を示す。 図１０３Ａ～１０３Ｃのセンサに対する、時間の関数としてのナイキストプロット長さを示す。 本発明の実施形態による、センサデータを空白化するか、またはセンサを停止させるためのフロー図を示す。 本発明の実施形態による、センサ停止についてのフロー図を示す。 本発明の実施形態による、信号ディップ検出についてのフロー図を示す。 本発明の実施形態による、ＩｓｉｇおよびＶｃｎｔｒを時間の関数として示す。 本発明の実施形態による、グルコースを時間の関数として示す。 本発明の実施形態による、時間の関数としての較正比である。 本発明の実施形態による、グルコースを時間の関数として示す。 本発明の実施形態による、較正係数傾向を時間の関数として示す。 本発明の実施形態による、較正係数傾向を時間の関数として示す。 本発明の実施形態による、初日較正（ＦＤＣ）についてのフロー図を示す。 本発明の実施形態による、ＥＩＳベース較正についてのフロー図を示す。 既存の較正方法論についてのフロー図を示す。 本発明の実施形態による、較正フロー図を示す。 本発明の他の実施形態による、較正フロー図を示す。 本発明のさらに他の実施形態による、較正フロー図を示す。 本発明の他の実施形態による、較正フロー図を示す。 本発明の実施形態に基づいて計算された比較ＭＡＲＤ値の表を示す。 本発明の実施形態による、生の融合重みの計算についてのフロー図を示す。 本発明の実施形態による、センサグルコース（ＳＧ）融合論理図を示す。 本発明の実施形態による、グルコースセンサスタックを示す。 本発明の実施形態による、酸素センサスタックを示す。 本発明の実施形態による、２つのワイヤシステムを示す。
本発明の実施形態の詳細な説明は、添付の図面を参照して行われることになり、同様の数字は、図中の対応する部位を示している。以下の説明では、本明細書の一部を形成し、本発明のいくつかの実施形態を例示する、添付の図面が参照される。他の実施形態が利用されてもよく、構造上および動作上の変更が、本発明の範囲から逸脱せずになされ得ることが理解される。
本明細書の発明は、方法、システム、デバイス、装置、ならびにプログラミングおよびコンピュータプログラム製品のフローチャートの例示を参照して以下に説明される。フローチャートの例示の各ブロック、およびフローチャートの例示のブロックの組み合わせが、コンピュータプログラム命令（同様に図に説明される任意のメニュー画面も）を含むプログラミング命令によって実装され得ることが理解されるであろう。これらのコンピュータプログラム命令は、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置（コントローラ、マイクロコントローラ、またはセンサ電子デバイス内のプロセッサなど）に読み込まれ得、それにより、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置上で実行する命令は、フローチャートブロックまたはブロックで指定される機能を実装するための命令を作成する。これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置が、特定の方式で機能するように方向付け得るコンピュータ可読メモリ内に記憶されてもよく、それにより、コンピュータ可読メモリに記憶された命令は、フローチャートブロックまたはブロックで指定される機能を実装する命令を含む製品を生産する。コンピュータプログラム命令はまた、コンピュータまたは他のプログラム可能なデータ処理装置に読み込まれて、コンピュータまたは他のプログラム可能な装置上で一連の動作ステップを実施させ、それにより、コンピュータまたは他のプログラム可能な装置上で実行する命令は、本明細書に提示されるフローチャートブロックもしくはブロック、および／またはメニューで指定される機能を実装するためのステップを提供する。プログラミング命令はまた、センサデバイス、装置、およびシステムと共に使用される集積回路（ＩＣ）および特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含む電子回路を介して記憶および／または実装され得る。
図１は、本発明の一実施形態による、皮下センサ挿入セットの斜視図およびセンサ電子デバイスのブロック図である。図１に例示されるように、皮下センサセット１０は、ユーザの体内の選択された部位に、可撓性センサ１２（例えば、図２参照）などのアクティブ部分の皮下配置のために提供される。センサセット１０の皮下または経皮部分は、中空のスロット付き挿入針１４、およびカニューレ１６を含む。針１４は、皮下挿入部位でのカニューレ１６の迅速かつ容易な皮下配置を容易にするために使用される。カニューレ１６の内側は、カニューレ１６内に形成された窓２２を通してユーザの体液に１つ以上のセンサ電極２０を露出するようにセンサ１２の感知部分１８である。本発明の一実施形態では、１つ以上のセンサ電極２０は、対向電極、基準電極、および１つ以上の作用電極を含み得る。挿入後、挿入針１４が引き抜かれて、選択された挿入部位の適所に、感知部分１８およびセンサ電極２０を有するカニューレ１６を残す。
特定の実施形態では、皮下センサセット１０は、ユーザの条件を表す特定の血液パラメータを監視するために使用されるタイプの可撓性薄膜電気化学センサ１２の正確な配置を容易にする。センサ１２は、体内のグルコースレベルを監視し、糖尿病患者へのインスリンの送達を制御するために、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、または特許文献１１に説明される、外部または移植可能なタイプの自動または半自動の薬剤注入ポンプと組み合わせて使用され得る。
可撓性電気化学センサ１２の特定の実施形態は、ポリイミドフィルムまたはシートなどの選択された絶縁材料の層と膜との間に埋設または被包される細長い薄膜導体を含めるように薄膜マスク技術に従って構築される。感知部分１８の先端のセンサ電極２０は、センサ１２の感知部分１８（またはアクティブ部分）が挿入部位で皮下に配置されると、患者の血液または他の体液と直接接触するための絶縁層のうちの１つを通して露出される。感知部分１８は、絶縁層のうちの１つを通して同様に露出される導電性接触パッドなどで終端する接続部分２４に接合される。代替的な実施形態では、化学ベース、光学ベースなどのような他のタイプの移植可能なセンサが使用されてもよい。
当技術分野で知られているように、接続部分２４および接触パッドは、概して、センサ電極２０に由来する信号に応答して、ユーザの条件を監視するための好適なモニタまたはセンサ電子デバイス１００への直接有線電気接続に適合されている。この一般的なタイプの可撓性薄膜センサのさらなる説明は、例えば、特許文献７に見出され得、この特許文献は、参照により本明細書に組み込まれる。接続部分２４は、例えば、参照により本明細書に組み込まれる特許文献８に示され説明されているように、モニタまたはセンサ電子デバイス１００に、またはコネクタブロック２８（など）によって電気的に適宜接続され得る。したがって、本発明の実施形態によると、皮下センサセット１０は、有線または無線のいずれかの特性モニタシステムと連携するように構成または形成され得る。
センサ電極２０は、様々な感知用途で使用され得、様々な手段で構成され得る。例えば、センサ電極２０は、いくつかのタイプの生体分子が触媒剤として使用される生理学的パラメータ感知用途で使用され得る。例えば、センサ電極２０は、センサ電極２０との反応を触媒するグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素を有するグルコースおよび酸素センサに使用され得る。反応は、存在するグルコース量に比例して、グルコン酸（Ｃ６Ｈ１２Ｏ７）および過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）を生成する。したがって、以下でさらに詳細に説明されるように、このタイプのセンサは、グルコース測定が、生成される過酸化水素量を測定することによって達成されるため、「過酸化物ベースセンサ」と呼ばれ得る。
センサ電極２０は、生体分子またはいくつかの他の触媒剤と共に、血管または非血管環境内で人体に配置され得る。例えば、センサ電極２０および生体分子は、静脈内に配置され、血流に曝されてもよく、または人体の皮下または腹膜領域に配置されてもよい。
モニタ１００はまた、センサ電子デバイス１００とも呼ばれ得る。モニタ１００は、電源１１０、センサインターフェース１２２、処理電子機器１２４、およびデータフォーマット電子機器１２８を含み得る。モニタ１００は、接続部分２４のコネクタブロック２８に電気的に連結されるコネクタを通してケーブル１０２によってセンサセット１０に連結され得る。代替的な実施形態では、ケーブルは、省略されてもよい。本発明のこの実施形態では、モニタ１００は、センサセット１０の接続部分１０４への直接接続のための適切なコネクタを含み得る。センサセット１０は、センサセット上でのモニタ１００の配置を容易にするために、例えば、センサセットの上部の異なる場所に位置決めされたコネクタ部分１０４を有するように変更されてもよい。
本発明の実施形態では、センサインターフェース１２２、処理電子機器１２４、およびデータフォーマット電子機器１２８は、別個の半導体チップとして形成されるが、代替的な実施形態は、様々な半導体チップを単一または複数のカスタマイズされた半導体チップに組み合わせてもよい。センサインターフェース１２２は、センサセット１０と接続されるケーブル１０２と接続する。
電源１１０は、電池とすることができる。電池は、３つの直列酸化銀３５７電池セルを含み得る。代替的な実施形態では、リチウムベース化学物質、アルカリ電池、ニッケル金属水素化物などの異なる電池化学物質が利用されてもよく、異なる数の電池を使用されてもよい。モニタ１００は、ケーブル１０２およびケーブルコネクタ１０４を通して、電源１１０を介してセンサセットに電力を提供する。本発明の一実施形態では、電力は、センサセット１０に提供される電圧である。本発明の一実施形態では、電力は、センサセット１０に提供される電流である。本発明の一実施形態では、電力は、特定の電圧でセンサセット１０に提供される電圧である。
図２Ａおよび２Ｂは、本発明の実施形態による、移植可能なセンサ、および移植可能なセンサを駆動するための電子機器を例示する。図２Ａは、電極構成を含有する第１の側面２２２および電子回路を含有する第２の側面２２４の２つの側面を有する基板２２０を示す。図２Ａから分かるように、基板の第１の側面２２２は、基準電極２４８の反対側に２つの対向電極作用電極ペア２４０、２４２、２４４、２４６を備える。基板の第２の側面２２４は、電子回路を備える。示されるように、電子回路は、気密封止されたケーシング２２６内に封入され得、電子回路のための保護ハウジングを提供する。これは、センサ基板２２０が、電子回路を流体に曝し得る血管環境または他の環境中に挿入されることを可能にする。気密封止されたケーシング２２６内に電子回路を封止することによって、電子回路は、周囲の流体による短絡の危険性なしで動作し得る。図２Ａには、電子回路の入力および出力ラインが接続され得るパッド２２８も示されている。電子回路自体は、様々な手段で製作され得る。本発明の実施形態によると、電子回路は、業界で一般的な技術を使用して集積回路として製作され得る。
図２Ｂは、本発明の実施形態による、センサの出力を感知するための電子回路の概略ブロック図を例示する。少なくとも一対のセンサ電極３１０は、データ変換器３１２にインターフェースし得、その出力は、カウンタ３１４にインターフェースし得る。カウンタ３１４は、制御論理３１６によって制御され得る。カウンタ３１４の出力は、ラインインターフェース３１８に接続し得る。ラインインターフェース３１８は、入力および出力ライン３２０に接続され得、制御論理３１６にも接続され得る。入力および出力ライン３２０はまた、電力整流器３２２に接続され得る。
センサ電極３１０は、様々な感知用途で使用され得、様々な手段で構成され得る。例えば、センサ電極３１０は、いくつかのタイプの生体分子が触媒剤として使用される生理学的パラメータ感知用途で使用され得る。例えば、センサ電極３１０は、センサ電極３１０との反応を触媒するグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素を有するグルコースおよび酸素センサに使用され得る。センサ電極３１０は、生体分子またはいくつかの他の触媒剤と共に、血管または非血管環境内で人体に配置され得る。例えば、センサ電極３１０および生体分子は、静脈内に配置され、血流に曝されてもよい。
図３は、本発明の一実施形態による、センサ電子デバイスおよび複数の電極を含むセンサのブロック図を例示する。センサセットまたはシステム３５０は、センサ３５５およびセンサ電子デバイス３６０を含む。センサ３５５は、対向電極３６５、基準電極３７０、および作用電極３７５を含む。センサ電子デバイス３６０は、電源３８０、調整器３８５、信号プロセッサ３９０、測定プロセッサ３９５、および表示／送信モジュール３９７を含む。電源３８０は、調整器３８５に電力（電圧、電流、または電流を含む電圧のいずれかの形態）を提供する。調整器３８５は、調整された電圧をセンサ３５５に送信する。本発明の一実施形態では、調整器３８５は、センサ３５５の対向電極３６５に電圧を送信する。
センサ３５５は、測定されている生理学的特性の濃度を示すセンサ信号を生成する。例えば、センサ信号は、血中グルコース読取値を示し得る。皮下センサを利用する本発明の一実施形態では、センサ信号は、被験者の過酸化水素のレベルを表し得る。血液または頭蓋のセンサが利用される本発明の一実施形態では、酸素量がセンサによって測定されており、センサ信号によって表される。移植可能なまたは長期センサを利用する本発明の実施形態では、センサ信号は、被験者の酸素のレベルを表し得る。センサ信号は、作用電極３７５で測定され得る。本発明の一実施形態では、センサ信号は、作用電極で測定された電流であり得る。本発明の一実施形態では、センサ信号は、作用電極で測定された電圧であり得る。
信号プロセッサ３９０は、センサ信号がセンサ３５５（例えば、作用電極）で測定された後に、センサ信号（例えば、測定された電流または電圧）を受信する。信号プロセッサ３９０は、センサ信号を処理し、処理されたセンサ信号を発生させる。測定プロセッサ３９５は、処理されたセンサ信号を受信し、基準値を利用して処理されたセンサ信号を較正する。本発明の一実施形態では、基準値は、基準メモリ内に記憶され、測定プロセッサ３９５に提供される。測定プロセッサ３９５は、センサ測定値を発生させる。センサ測定値は、測定メモリ（図示せず）内に記憶され得る。センサ測定値は、センサ電子機器を有するハウジング内のディスプレイに表示されるか、または外部デバイスに送信されるように、表示／送信デバイスに送られ得る。
センサ電子デバイス３６０は、生理学的特性読取値を表示するためのディスプレイを含むモニタとすることができる。センサ電子デバイス３６０はまた、デスクトップコンピュータ、ページャ、通信性能を含むテレビ、ラップトップコンピュータ、サーバ、ネットワークコンピュータ、携帯情報端末（ＰＤＡ）、コンピュータ機能を含む携帯電話、ディスプレイを含む注入ポンプ、ディスプレイを含むグルコースセンサ、および／または注入ポンプ／グルコースセンサの組み合わせにインストールされてもよい。センサ電子デバイス３６０は、携帯電話、スマートフォン、ネットワークデバイス、ホームネットワークデバイス、および／またはホームネットワークに接続された他の機器内に収容され得る。
図４は、センサおよびセンサ電子デバイスを含む代替的な実施形態を例示する。センサセットまたはセンサシステム４００は、センサ電子デバイス３６０およびセンサ３５５を含む。センサは、対向電極３６５、基準電極３７０、および作用電極３７５を含む。センサ電子デバイス３６０は、マイクロコントローラ４１０およびデジタルアナログ変換器（ＤＡＣ）４２０を含む。センサ電子デバイス３６０はまた、電流周波数変換器（Ｉ／Ｆ変換器）４３０を含み得る。
マイクロコントローラ４１０は、ソフトウェアプログラムコードを含み、これは、実行されると、またはそのプログラム可能な論理は、マイクロコントローラ４１０に信号をＤＡＣ４２０に送信させ、信号は、センサ３５５に印加されるべき電圧レベルまたは値を表す。ＤＡＣ４２０は、信号を受信し、マイクロコントローラ４１０によって命令されたレベルで電圧値を発生させる。本発明の実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、信号内の電圧レベルの表現を頻繁にまたはまれに変化させ得る。例として、マイクロコントローラ４１０からの信号は、１秒間の第１の電圧値および２秒間の第２の電圧値を印加するように、ＤＡＣ４２０に命令し得る。
センサ３５５は、電圧レベルまたは値を受信し得る。本発明の一実施形態では、対向電極３６５は、ＤＡＣ４２０からの基準電圧および電圧値を入力として有する演算増幅器の出力を受信し得る。電圧レベルの印加は、センサ３５５に、測定されている生理学的特性の濃度を示すセンサ信号を生成させる。本発明の一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、作用電極からのセンサ信号（例えば、電流値）を測定し得る。例として、センサ信号測定回路４３１は、センサ信号を測定し得る。本発明の一実施形態では、センサ信号測定回路４３１は、抵抗器を含み得、電流は、センサ信号の値を測定するために抵抗器を通過させられ得る。本発明の一実施形態では、センサ信号は、電流レベル信号であり得、センサ信号測定回路４３１は、電流周波数（Ｉ／Ｆ）変換器４３０であり得る。電流周波数変換器４３０は、電流読取値に関してセンサ信号を測定し、それを周波数ベースセンサ信号に変換し、周波数ベースセンサ信号をマイクロコントローラ４１０に送信し得る。本発明の実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、非周波数ベースセンサ信号よりも容易に周波数ベースセンサ信号を受信することができ得る。マイクロコントローラ４１０は、周波数ベースであるか非周波数ベースであるかにかかわらず、センサ信号を受信し、血中グルコースレベルなどの被験者の生理学的特性の値を決定する。マイクロコントローラ４１０は、実行または運転されると、センサ信号を受信し、かつセンサ信号を生理学的特性値に変換することができる、プログラムコードを含み得る。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、センサ信号を血中グルコースレベルに変換し得る。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、被験者の血中グルコースレベルを決定するために、内部メモリ内に記憶された測定値を利用し得る。いくつかの実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、マイクロコントローラ４１０に対して外部のメモリ内に記憶された測定値を利用して、被験者の血中グルコースレベルを決定することを支援してもよい。
マイクロコントローラ４１０によって生理学的特性値が決定された後、マイクロコントローラ４１０は、いくつかの期間の生理学的特性値の測定値を記憶し得る。例えば、血中グルコース値は、毎秒または５秒毎にセンサからマイクロコントローラ４１０に送られてもよく、マイクロコントローラは、５分または１０分間のＢＧ読取値についてセンサ測定値を保存してもよい。マイクロコントローラ４１０は、生理学的特性値の測定値をセンサ電子デバイス３６０上のディスプレイに転送し得る。例えば、センサ電子デバイス３６０は、被験者の血中グルコース読取値を提供するディスプレイを含むモニタであってもよい。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、生理学的特性値の測定値をマイクロコントローラ４１０の出力インターフェースに転送し得る。マイクロコントローラ４１０の出力インターフェースは、生理学的特性値、例えば、血中グルコース値の測定値を、外部デバイス、例えば、注入ポンプ、注入ポンプ／グルコース計の組み合わせ、コンピュータ、携帯情報端末、ページャ、ネットワーク機器、サーバ、携帯電話、または任意のコンピューティングデバイスに転送し得る。
図５は、一実施形態による、センサ電極の電子ブロック図およびセンサ電極に印加されている電圧を例示する。図５に例示される実施形態では、演算増幅器５３０または他のサーボ制御デバイスは、回路／電極インターフェース５３８を通してセンサ電極５１０に接続し得る。演算増幅器５３０は、センサ電極を通したフィードバックを利用して、対向電極５３６での電圧を調整することによって、基準電極５３２と作用電極５３４との間に所定の電圧（ＤＡＣが印加電圧に望み得る）の維持を試行する。電流は、次いで、対向電極５３６から作用電極５３４に流れ得る。このような電流は、センサ電極５１０と、センサ電極５１０の近傍に配置され、かつ触媒剤として使用されているセンサの生体分子との間の電気化学反応を確認するために測定され得る。図５に開示された回路は、長期もしくは移植可能なセンサに利用されてもよく、または短期もしくは皮下センサに利用されてもよい。
グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素がセンサの触媒剤として使用される長期センサの実施形態では、電流は、酵素およびセンサ電極５１０の近傍に酸素が存在する場合のみ、対向電極５３６から作用電極５３４に流れ得る。例として、基準電極５３２で設定された電圧が約０．５ボルトに維持される場合、対向電極５３６から作用電極５３４に流れる電流量は、酵素および電極を取り囲むエリアに存在する酸素量に対する単一勾配と、かなりの線形関係を有する。したがって、血中の酸素量を決定する際の向上した精度は、基準電極５３２を約０．５ボルトに維持し、血中酸素レベルを変化させるためにこの領域の電流－電圧曲線を利用することによって達成され得る。異なる実施形態は、グルコースオキシダーゼ酵素以外の生体分子を有する異なるセンサを利用してもよく、したがって、基準電極に設定された０．５ボルト以外の電圧を有してもよい。
上述のように、センサ５１０の初期の移植または挿入中、センサ５１０は、センサに対する被験者の調整およびセンサで利用される触媒によって引き起こされた電気化学的副産物に起因して、不正確な読取値を提供する場合がある。センサ５１０が被験者の生理学的パラメータの正確な読取値を提供するために、安定化期間が多くのセンサに必要とされる。安定化期間中、センサ５１０は、正確な血中グルコース測定値を提供しない。センサのユーザおよび製造業者は、センサが被験者の体内または被験者の皮下層内への挿入後に迅速に利用され得るように、センサの安定化時間フレームを改善することを望み得る。
以前のセンサ電極システムでは、安定化期間または時間フレームは、１時間～３時間の範囲内であり得た。安定化期間または時間フレームを短縮し、センサ精度の適時性を高めるために、センサ（またはセンサの電極）は、１つのパルスの印加に続いて別の電圧を印加するのではなく、いくつかのパルスを受け得る。図６Ａは、安定化時間フレームを短縮するために安定化時間フレーム中にパルスを印加する１つの方法を例示する。この実施形態では、電圧印加デバイスは、第１の時間または期間の間、電極に第１の電圧を印加する（６００）。一実施形態では、第１の電圧は、ＤＣ定電圧であり得る。これは、アノード電流の発生を結果的にもたらす。代替的な実施形態では、デジタルアナログ変換器または別の電圧源が、第１の期間の間、電極に電圧を供給し得る。アノード電流は、電圧が印加されている電極に向かって電子が駆動されていることを意味する。特定の実施形態では、印加デバイスは、電圧の代わりに電流を印加してもよい。センサに電圧が印加される実施形態では、電極への第１の電圧の印加後、電圧調整器が、第２の時間、時間フレーム、または期間の間、待機し得る（すなわち、電圧を印加しない）（６０５）。言い換えると、電圧印加デバイスは、第２の期間が経過するまで待機する。電圧の無印加は、カソード電流を結果的にもたらし、これは、電圧が印加されない電極による電子の獲得を結果的にもたらす。第１の期間の間の電極への第１の電圧の印加、それに続く第２の時間の間の電圧の無印加は、反復回数に対して繰り返される（６１０）。これは、アノードおよびカソードサイクルと呼ばれ得る。一実施形態では、安定化方法の総反復回数は、３回、すなわち、第１の期間の電圧の３回の印加であり、各々、その後の第２の期間の間に電圧の印加はない。一実施形態では、第１の電圧は、１．０７ボルトであり得る。追加の実施形態では、第１の電圧は、０．５３５ボルトであってもよく、または約０．７ボルトであってもよい。
電圧の繰り返し印加および電圧の無印加は、センサ（および、したがって電極）がアノード－カソードサイクルを受けることを結果的にもたらす。アノード－カソードサイクルは、センサの挿入またはセンサの移植に反応する患者の身体によって発生する電気化学的副産物の減少を結果的にもたらす。電気化学的副産物は、バックグラウンド電流の発生を引き起こし、これは、被験者の生理学的パラメータの不正確な測定値を結果的にもたらす。特定の動作条件下では、電気化学的副産物が排除され得る。他の動作条件下では、電気化学的副産物が減少するか、または有意に減少し得る。正常な安定化方法は、アノード－カソードサイクルが平衡に達し、電気化学的副産物が有意に減少し、バックグラウンド電流が最小化されることを結果的にもたらす。
一実施形態では、センサの電極に印加される第１の電圧は、正電圧であり得る。代替的な実施形態では、印加される第１の電圧は、負電圧であり得る。さらに、第１の電圧は、作用電極に印加され得る。いくつかの実施形態では、第１の電圧は、対向電極または基準電極に印加され得る。
いくつかの実施形態では、電圧パルスおよび電圧の無印加の持続時間は、例えば、各３分など、等しくてもよい。他の実施形態では、電圧印加または電圧パルスの持続時間は、異なる値であってもよく、例えば、第１の時間および第２の時間が異なってもよい。一実施形態では、第１の期間が５分であってもよく、待機期間が２分であってもよい。変形例では、第１の期間が２分であってもよく、待機期間（または第２の時間フレーム）が５分であってもよい。言い換えると、第１の電圧の印加の持続時間が２分であってもよく、電圧が５分間印加されなくてもよい。この時間フレームは、単に例示を意味し、限定するものではない。例えば、第１の時間フレームは、２、３、５、または１０分であってもよく、第２の時間フレームは、５分、１０分、２０分などであってもよい。時間フレーム（例えば、第１の時間および第２の時間）は、異なる電極、センサ、および／または患者の生理学的特性の固有の特性に依存し得る。
上記に関連して、３つより多いまたは少ないパルスが、グルコースセンサを安定化するために利用されてもよい。言い換えると、反復回数は、３回超であってもよく、または３回未満であってもよい。例えば、４つの電圧パルス（例えば、高電圧の後に無電圧）が電極のうちの１つに印加されてもよく、または６つの電圧パルスが電極のうちの１つに印加されてもよい。
例として、１．０７ボルトの３つの連続するパルス（それぞれの待機期間が後に続く）は、皮下に移植されたセンサにとって十分であり得る。一実施形態では、０．７ボルトの３つの連続する電圧パルスが利用されてもよい。３つの連続するパルスは、血液または頭蓋液に移植されたセンサ、例えば、長期または永続的センサに対して、負または正のいずれかのより高いまたはより低い電圧値を有し得る。加えて、３つより多いパルス（例えば、５、８、１２個）が、皮下、血液、または頭蓋液センサのいずれかにおけるアノードおよびカソード電流間のアノード－カソードサイクルを形成するために利用され得る。
図６Ｂは、本明細書の発明の一実施形態による、センサを安定化する方法を例示する。図６Ｂに例示される実施形態では、電圧印加デバイスは、第１の時間の間に第１の電圧を印加して、センサの電極でのアノードサイクルを開始し得る（６３０）。電圧印加デバイスは、ＤＣ電源、デジタルアナログ変換器、または電圧調整器とすることができる。第１の期間が経過した後、第２の電圧は、センサの電極でのカソードサイクルを開始するために、第２の時間の間、センサに印加される（６３５）。例として、図６Ａの方法に例示されているように、電圧が印加されていないのではなく、異なる電圧（第１の電圧とは異なる）が第２の時間フレーム中にセンサに印加される。本発明の一実施形態では、第１の時間の間の第１の電圧の印加および第２の時間の間の第２の電圧の印加は、反復回数に対して繰り返される（６４０）。特定の実施形態では、第１の時間の間の第１の電圧の印加および第２の時間の間の第２の電圧の印加は、反復回数に対してではなく、安定化時間フレーム、例えば、１０分、１５分、または２０分間、各々印加されてもよい。この安定化時間フレームは、例えば、センサ（および電極）が安定化するまでの、安定化シーケンスの全時間フレームである。この安定化方法論の利点は、センサのより高速な実行、低バックグラウンド電流（言い換えると、いくらかのバックグラウンド電流の抑制）、より良好なグルコース応答である。
一実施形態では、第１の電圧は、５分間印加される０．５３５ボルトであり得、第２の電圧は、２分間印加される１．０７０ボルトであり得、０．５３５ボルトの第１の電圧は、５分間印加され得、１．０７０ボルトの第２の電圧は、２分間印加され得、０．５３５ボルトの第１の電圧は、５分間印加され得、１．０７０ボルトの第２の電圧は、２分間印加され得る。言い換えると、この実施形態では、電圧パルス方式の３回の反復がある。パルス発生方法論は、第２の時間フレーム、例えば、第２の電圧の印加の時間フレームが、２分から５分、１０分、１５分、または２０分に延長され得るという点で変化し得る。加えて、３回の反復が適用された後、本発明のこの実施形態では、０．５３５ボルトの公称作用電圧が印加され得る。
１．０７０ボルトおよび０．５３５ボルトは、例示的な値である。他の電圧値が、様々な要因に基づいて選択され得る。これらの要因は、センサで利用される酵素のタイプ、センサで利用される膜、センサの動作期間、パルスの長さ、および／またはパルスの大きさを含み得る。特定の動作条件下では、第１の電圧は、１．００～１．０９ボルトの範囲内であり得、第２の電圧は、０．５１０～０．５６５ボルトの範囲内であり得る。他の動作実施形態では、第１の電圧および第２の電圧をまとめた範囲は、センサ内の電極の電圧感度に依存して、より高い範囲、例えば、０．３ボルト、０．６ボルト、０．９ボルトを有し得る。他の動作条件下では、電圧は、０．８～１．３４ボルトの範囲内であり得、他方の電圧は、０．３３５～０．７３５ボルトの範囲内であり得る。他の動作条件下では、より高電圧の範囲が、より低電圧の範囲よりも狭くてもよい。例として、より高電圧が、０．９～１．０９ボルトの範囲内であってもよく、より低電圧が、０．２３５～０．８３５ボルトの範囲内であってもよい。
一実施形態では、第１の電圧および第２の電圧は、正電圧であってもよく、または代替的に他の実施形態では、負電圧であってもよい。別の実施形態では、第１の電圧が正であってもよく、かつ第２の電圧が負であってもよく、または代替的に第１の電圧が負であってもよく、かつ第２の電圧が正であってもよい。第１の電圧は、反復の各々について異なる電圧レベルであり得る。加えて、第１の電圧は、ＤＣ定電圧であり得る。さらに、第１の電圧は、ランプ電圧、正弦波形状の電圧、階段状の電圧、または他の一般的に利用される電圧波形であり得る。一実施形態では、第２の電圧は、ＤＣ定電圧、ランプ電圧、正弦波形状の電圧、階段状の電圧、または他の一般的に利用される電圧波形であり得る。代替的な実施形態では、第１の電圧または第２の電圧は、ＤＣ波形に乗っているＡＣ信号であってもよい。一般に、第１の電圧は、１つのタイプの電圧、例えば、ランプ電圧であり得、第２の電圧は、第２のタイプの電圧、例えば、正弦波形状の電圧であり得、第１の電圧（または第２の電圧）は、反復の各々について異なる波形形状を有してもよい。例えば、安定化方法に３つのサイクルが存在する場合、第１のサイクルでは、第１の電圧がランプ電圧であり得、第２のサイクルでは、第１の電圧が定電圧であり得、第３のサイクルでは、第１の電圧が正弦波電圧であり得る。
一実施形態では、第１の時間フレームの持続時間および第２の時間フレームの持続時間は、同じ値を有してもよく、または代替的に、第１の時間フレームおよび第２の時間フレームの持続時間は、異なる値を有してもよい。例えば、第１の時間フレームの持続時間は、２分であり得、第２の時間フレームの持続時間は、５分であり得、反復回数は、３回であり得る。上述のように、安定化方法は、いくつかの反復を含み得る。様々な実施形態では、安定化方法の異なる反復中に、第１の時間フレームの各々の持続時間が変化してもよく、第２の時間フレームの各々の持続時間が変化してもよい。例として、アノード－カソードサイクルの第１の反復中、第１の時間フレームは、２分であり得、第２の時間フレームは、５分であり得る。第２の反復中、第１の時間フレームは、１分であり得、第２の時間フレームは、３分であり得る。第３の反復中、第１の時間フレームは、３分であり得、第２の時間フレームは、１０分であり得る。
一実施形態では、０．５３５ボルトの第１の電圧がセンサ内の電極に２分間印加されて、アノードサイクルを開始させ、次いで、１．０７ボルトの第２の電圧が電極に５分間印加されて、カソードサイクルを開始させる。０．５３５ボルトの第１の電圧が、次いで、再び２分間印加されて、アノードサイクルを開始させ、１．０７ボルトの第２の電圧がセンサに５分間印加される。第３の反復では、０．５３５ボルトが２分間印加されて、アノードサイクルを開始させ、次いで、１．０７ボルトが５分間印加される。センサに印加される電圧は、次いで、センサの実際の作用時間フレーム中、例えば、センサが被験者の生理学的特性の読取値を提供するとき、０．５３５である。
より短い持続時間の電圧パルスが、図６Ａおよび６Ｂの実施形態で利用され得る。より短い持続時間の電圧パルスは、第１の電圧、第２の電圧、または両方を印加するために利用され得る。一実施形態では、第１の電圧のより短い持続時間の電圧パルスの大きさは、－１．０７ボルトであり、第２の電圧のより短い持続時間の電圧パルスの大きさは、高い方の大きさの約半分、例えば、－０．５３５ボルトである。あるいは、第１の電圧のより短い持続時間の電圧パルスの大きさは、０．５３５ボルトであり得、第２の電圧のより短い持続時間の電圧パルスの大きさは、１．０７ボルトである。
短い持続時間のパルスを利用する実施形態では、電圧は、第１の期間全体にわたって連続的に印加されなくてもよい。代わりに、電圧印加デバイスは、第１の期間中にいくつかの短い持続時間のパルスを送信し得る。言い換えると、いくつかの小幅または短い持続時間のパルスが、第１の期間にわたってセンサの電極に印加され得る。各小幅または短い持続時間のパルスは、数ミリ秒の幅を有し得る。例として、このパルス幅は、３０ミリ秒、５０ミリ秒、７０ミリ秒または２００ミリ秒であり得る。これらの値は、例示であり、限定を意味するものではない。図６Ａに例示される実施形態などの一実施形態では、これらの短い持続時間のパルスが、第１の期間の間、センサ（電極）に印加され、次いで、第２の期間の間、電圧が印加されない。
各短い持続時間のパルスは、第１の期間内で同じ持続時間を有し得る。例えば、各短い持続時間の電圧パルスは、５０ミリ秒の時間幅を有し得、パルス間の各パルス遅延は、９５０ミリ秒であり得る。この例では、２分が第１の時間フレームの間の測定される時間である場合、１２０個の短い持続時間の電圧パルスがセンサに印加され得る。あるいは、短い持続時間の電圧パルスの各々は、異なる持続時間を有し得る。様々な実施形態では、短い持続時間の電圧パルスは、同じ振幅値を有してもよく、または異なる振幅値を有してもよい。センサへの連続的な電圧の印加ではなく、短い持続時間の電圧パルスを利用することによって、同じアノードおよびカソードのサイクルが起こり得、センサ（例えば、電極）は、経時的により少ない総エネルギーまたは電荷を受ける。短い持続時間の電圧パルスの使用は、より少ないエネルギーがセンサ（および、したがって電極）に印加されるため、電極への連続的な電圧の印加と比較して、より少ない電力を利用する。
図６Ｃは、一実施形態による、センサを安定化する際のフィードバックの利用を例示する。センサシステムは、センサを安定化するために追加のパルスが必要とされるかどうかを決定するためのフィードバック機構を含み得る。一実施形態では、電極（例えば、作用電極）によって発生したセンサ信号は、センサ信号が安定化されているかどうかを決定するために分析され得る。第１の電圧が、第１の時間フレームの間、電極に印加されて、アノードサイクルを開始させる（６３０）。第２の電圧が、第２の時間フレームの間、電極に印加されて、カソードサイクルを開始させる（６３５）。本明細書の発明の実施形態では、分析モジュールが、センサ信号（例えば、センサ信号によって放出された電流、センサの特定の点の抵抗、センサの特定のノードのインピーダンス）を分析し、閾値測定値に達したかどうかを決定する（例えば、閾値測定と比較することによって、センサが正確な読取値を提供しているかどうかを決定する）（６３７）。センサ読取値が正確であると決定された場合、これは、電極（および、したがってセンサ）が安定化されていることを表し（６４２）、第１の電圧および／または第２の電圧の追加の印加が発生しなくてよい。安定化が達成されなかった場合、次いで、追加のアノード／カソードサイクルが、第１の期間の間の電極への第１の電圧の印加（６３０）、次いで、第２の期間の間の電極への第２の電圧の印加（６３５）によって開始され得る。
いくつかの実施形態では、分析モジュールは、センサの電極への第１の電圧および第２の電圧の３回の印加のアノード／カソードサイクルの後に用いられ得る。しかしながら、分析モジュールは、図６Ｃに例示されるように、第１の電圧および第２の電圧の１回の印加後に用いられてもよい。
分析モジュールは、電流が電極にわたってまたは２つの電極にわたって導入された後に放出された電圧を測定するために利用され得る。分析モジュールは、電極または受信レベルでの電圧レベルを監視し得る。一実施形態では、電圧レベルが特定の閾値を上回る場合、これは、センサが安定化されていることを意味し得る。一実施形態では、電圧レベルが閾値レベルを下回る場合、これは、センサが安定化されており、読取値を提供する準備ができていることを示し得る。一実施形態では、電流は、電極に、または数個の電極にわたって導入され得る。分析モジュールは、電極から放出された電流レベルを監視し得る。この実施形態では、分析モジュールは、電流がセンサ信号電流とは大きさが一桁異なる場合、電流を監視することができ得る。電流が電流閾値を上回るか、またはそれを下回る場合、これは、センサが安定化されていることを示し得る。
本明細書の発明の実施形態では、分析モジュールは、センサの２つの電極間のインピーダンスを測定し得る。分析モジュールは、インピーダンスを閾値またはターゲットインピーダンス値と比較し得、測定されたインピーダンスがターゲットまたは閾値インピーダンス未満である場合、センサ（および、したがってセンサ信号）は、安定化され得る。一実施形態では、分析モジュールは、センサの２つの電極間の抵抗を測定し得る。本発明のこの実施形態では、分析モジュールが抵抗を閾値またはターゲット抵抗値と比較し、測定された抵抗値が閾値またはターゲット抵抗値未満である場合、分析モジュールは、センサが安定化されており、センサ信号が利用され得ることを決定し得る。
図７は、本発明の一実施形態による、センサを安定化する効果を例示する。線７０５は、以前の単一パルス安定化方法が利用されたグルコースセンサの血中グルコースセンサ読取値を表す。線７１０は、３つの電圧パルス（例えば、各々、２分の持続時間、その後の電圧が印加されない５分の持続時間を有する３つの電圧パルス）が印加されるグルコースセンサに対する血中グルコース読取値を表す。ｘ軸７１５は、時間を表す。点７２０、７２５、７３０、および７３５は、指採血を利用して採られ、次いで、グルコース計に入力された、測定されたグルコース読取値を表す。グラフによって例示されるように、以前の単一パルス安定化方法は、所望されるグルコース読取値、例えば、１００単位に安定化するために、約１時間３０分掛かった。対照的に、３つのパルスの安定化方法は、グルコースセンサを安定化するために約１５分しか掛からず、大幅に改善された安定化時間フレームを結果的にもたらす。
図８Ａは、センサ電子デバイスおよび電圧発生デバイスを含むセンサのブロック図を例示する。電圧発生または印加デバイス８１０が、電圧パルスを発生させる電子機器、論理、または回路を含む。センサ電子デバイス３６０はまた、基準値および他の有用なデータを受信するための入力デバイス８２０を含み得る。一実施形態では、センサ電子デバイスは、センサ測定値を記憶するための測定メモリ８３０を含み得る。この実施形態では、電源３８０が、センサ電子デバイスに電力を供給し得る。電源３８０は、調整された電圧を電圧発生または印加デバイス８１０に供給する調整器３８５に電力を供給し得る。接続端子８１１が、例示される実施形態では、接続端子がセンサ３５５をセンサ電子デバイス３６０に連結または接続することを表す。
図８Ａに例示される実施形態では、電圧発生または印加デバイス８１０は、電圧、例えば、第１の電圧または第２の電圧を、演算増幅器８４０の入力端子に供給する。電圧発生または印加デバイス８１０はまた、センサ３５５の作用電極３７５に電圧を供給し得る。演算増幅器８４０の別の入力端子が、センサの基準電極３７０に連結される。電圧発生または印加デバイス８１０から演算増幅器８４０への電圧の印加は、対向電極３６５で測定された電圧を、作用電極３７５で印加される電圧に近づけるか、またはそれに等しくなるように駆動する。一実施形態では、電圧発生または印加デバイス８１０は、対向電極と作用電極との間に所望される電圧を印加するために利用され得る。これは、対向電極への固定電圧の直接的な印加によって起こり得る。
図６Ａおよび６Ｂに例示されるす一実施形態では、電圧発生デバイス８１０は、第１の時間フレーム中にセンサに印加される第１の電圧を発生させる。電圧発生デバイス８１０は、この第１の電圧を演算増幅器８４０に送信し、演算増幅器８４０は、センサ３５５の対向電極３６５での電圧を第１の電圧に駆動する。いくつかの実施形態では、電圧発生デバイス８１０はまた、第１の電圧をセンサ３５５の対向電極３６５に直接送信し得る。図６Ａに示される実施形態では、電圧発生デバイス８１０は、第２の時間フレームの間、第１の電圧をセンサ３５５に送信しない。言い換えると、電圧発生デバイス８１０は、オフにされるか、またはオフに切り替えられる。電圧発生デバイス８１０は、反復回数または安定化時間フレーム、例えば、２０分間の間のいずれかに対して、第１の電圧を印加することと、電圧を印加しないこととの間のサイクルを継続するようにプログラムされ得る。図８Ｂは、本発明のこの実施形態を実装するための電圧発生デバイスを例示する。電圧調整器３８５は、調整された電圧を電圧発生デバイス８１０に転送する。制御回路８６０が、スイッチ８５０の開閉を制御する。スイッチ８５０が閉じている場合、電圧が印加される。スイッチ８５０が開いている場合、電圧は、印加されない。タイマー８６５が、制御回路８６０に信号を提供して、制御回路８６０にスイッチ８５０をオンおよびオフにするように命令する。制御回路８６０は、スイッチ８５０を複数回（必要な反復に一致させるために）開閉するように回路に命令し得る論理を含む。一実施形態では、タイマー８６５はまた、安定化信号を送信して、安定化シーケンスが完了したこと、すなわち、安定化時間フレームが経過したことを識別し得る。
一実施形態では、電圧発生デバイスは、第１の時間フレームの間に第１の電圧を発生させ、第２の時間フレームの間に第２の電圧を発生させる。図８Ｃは、本実施形態を実装するための２つの電圧値を発生させるための電圧発生デバイスを例示する。この実施形態では、２位置スイッチ８７０が利用される。例として、第１のスイッチ位置８７１が、制御回路８６０を命令するタイマー８６５によってオンにされるか、または閉じられる場合、電圧発生デバイス８１０は、第１の時間フレームの間に第１の電圧を発生させる。第１の電圧が第１の時間フレームの間に印加された後、タイマーは、第１の時間フレームが経過したことを示す信号を制御回路８６０に送り、制御回路８６０は、スイッチ８７０に第２の位置８７２に移動するように指示する。スイッチ８７０が第２の位置８７２にあるとき、調整された電圧は、調整された電圧をより小さい値に低減するために、電圧ステップダウンまたはバック変換器８８０に向けられる。より小さい値が、次いで、第２の時間フレームの間に演算増幅器８４０に送達される。タイマー８６５が、第２の時間フレームが経過したという信号を制御回路８６０に送った後、制御回路８６０は、スイッチ８７０を第１の位置に戻す。これは、所望される反復回数が完了するか、または安定化時間フレームが経過するまで継続する。本明細書の発明の一実施形態では、センサ安定化時間フレームが経過した後、センサは、センサ信号３５０を信号プロセッサ３９０に送信する。
図８Ｄは、センサへの電圧のより複雑な印加を実施するために利用される電圧印加デバイス８１０を例示する。電圧印加デバイス８１０は、制御デバイス８６０、スイッチ８９０、正弦波電圧発生デバイス８９１、ランプ電圧発生デバイス８９２、および定電圧発生デバイス８９３を含み得る。他の実施形態では、電圧印加は、ＤＣ信号または他の様々な電圧パルス波形の上にＡＣ波を発生させ得る。図８Ｄに例示される実施形態では、制御デバイス８６０は、スイッチを３つの電圧発生システム８９１（正弦波）、８９２（ランプ）、８９３（一定ＤＣ）のうちの１つに移動させ得る。これは、電圧発生システムの各々が、識別された電圧波形を発生させることを結果的にもたらす。特定の動作条件下、例えば、正弦波パルスが３つのパルスに対して印加される場合、制御デバイス８６０は、電圧印加デバイス８１０が正弦波電圧を発生させるために、スイッチ８９０に、電圧調整器３８５からの電圧を正弦波電圧発生器８９１に接続させ得る。他の動作条件下、例えば、ランプ電圧が３つのパルスのうちの第１のパルスの第１の電圧としてセンサに印加され、正弦波電圧が３つのパルスのうちの第２のパルスの第１の電圧としてセンサに印加され、かつ一定ＤＣ電圧が３つのパルスのうちの第３のパルスの第１の電圧としてセンサに印加されるとき、制御デバイス８６０は、アノード／カソードサイクルの第１の時間フレーム中、電圧を、電圧発生または印加デバイス８１０から、ランプ電圧発生システム８９２に、次いで、正弦波電圧発生システム８９１に、次いで、一定ＤＣ電圧発生システム８９３に、接続することの間でスイッチ８９０を移動させる。この実施形態では、制御デバイス８６０はまた、第２の時間フレーム中、例えば、第２の電圧の印加中、電圧発生サブシステムのうちの特定のものを調整器３８５からの電圧に接続するようにスイッチを指示または制御し得る。
図９Ａは、電圧パルスを発生させるためのマイクロコントローラを含むセンサ電子デバイスを例示する。高度なセンサ電子デバイスは、マイクロコントローラ４１０（図４参照）、デジタルアナログ変換器（ＤＡＣ）４２０、演算増幅器８４０、およびセンサ信号測定回路４３１を含み得る。一実施形態では、センサ信号測定回路は、電流周波数（Ｉ／Ｆ）変換器４３０であり得る。図９Ａに例示される実施形態では、マイクロコントローラ４１０内のソフトウェアまたはプログラム可能な論理は、ＤＡＣ４２０に信号を送信する命令を提供し、これは、次いで、特定の電圧を演算増幅器８４０に出力するようにＤＡＣ４２０に命令する。マイクロコントローラ４１０はまた、図９Ａの線９１１によって例示されるように、特定の電圧を作用電極３７５に出力するように命令され得る。上述のように、演算増幅器８４０および作用電極３７５への特定の電圧の印加は、対向電極で測定された電圧を特定の電圧の大きさに駆動し得る。言い換えると、マイクロコントローラ４１０は、センサ３５５（例えば、センサ３５５に連結された演算増幅器８４０）に印加される電圧または電圧波形を示す信号を出力する。代替的な実施形態では、固定電圧が、基準電極と作用電極３７５との間にＤＡＣ４２０から直接電圧を印加することによって設定され得る。同様の結果はまた、基準電極と作用電極との間に印加される固定電圧に等しい差で電極の各々に電圧を印加することによっても得られ得る。加えて、固定電圧は、基準電極と対向電極との間に電圧を印加することによって設定され得る。特定の動作条件下で、マイクロコントローラ４１０は、特定の大きさの電圧がセンサに印加されるべきであることを表す、ＤＡＣ４２０が理解する特定の大きさのパルスを発生させ得る。第１の時間フレームの後、マイクロコントローラ４１０は（プログラムまたはプログラム可能な論理を介して）、第２の信号を出力し、これは、ＤＡＣ４２０に、電圧を出力しないか（図６Ａに説明される方法によって動作するセンサ電子デバイス３６０に対して）、または第２の電圧を出力するか（図６Ｂに説明される方法によって動作するセンサ電子デバイス３６０に対して）のいずれかを命令する。マイクロコントローラ４１０は、第２の時間フレームが経過した後、次いで、第１の電圧が印加されることを示す信号を送信し（第１の時間フレームに対して）、次いで、電圧が印加されないこと、または第２の電圧が印加されることを命令する信号を送信する（第２の時間フレームに対して）サイクルを繰り返す。
他の動作条件下では、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣにランプ電圧を出力するように命令する信号をＤＡＣ４２０に対して発生させ得る。他の動作条件下では、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に正弦波電圧ランプ電圧をシミュレートする電圧を出力するように命令する信号をＤＡＣ４２０に対して発生させ得る。これらの信号は、前の段落または本出願で既に上述したパルス発生方法論のいずれにも組み込まれ得る。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、一連の命令および／またはパルスを発生させ得、ＤＡＣ４２０は、特定の一連のパルスが印加されるべきであることを意味するように受信および理解する。例えば、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に、第１の時間フレームの第１の反復に対して定電圧、第２の時間フレームの第１の反復に対してランプ電圧、第１の時間フレームの第２の反復に対して正弦波電圧、かつ第２の時間フレームの第２の反復に対して２つの値を有する方形波を発生させるように命令する、一連の命令を送信し得る（信号および／またはパルスを介して）。
マイクロコントローラ４１０は、安定化時間フレームの間、または反復回数の間、このサイクルを継続するためのプログラム可能な論理またはプログラムを含み得る。例として、マイクロコントローラ４１０は、第１の時間フレームまたは第２の時間フレームが経過したときを識別するためのカウント論理を含み得る。加えて、マイクロコントローラ４１０は、安定化時間フレームが経過したことを識別するためのカウント論理を含み得る。先行する時間フレームのいずれかが経過した後、カウント論理は、新しい信号を送信するか、またはＤＡＣ４２０への信号の送信を停止するかのいずれかをマイクロコントローラに命令し得る。
マイクロコントローラ４１０の使用は、様々な電圧の大きさが、いくつかの持続時間に対するいくつかの順序で印加されることを可能にする。本発明の一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、１分の第１の期間の間に約１ボルトの大きさを有する電圧パルスを送信し、次いで、４分の第２の期間の間に約０．５ボルトの大きさを有する電圧パルスを送信し、４回の反復に対してこのサイクルを繰り返すようにデジタルアナログ変換器４２０に命令するための制御論理またはプログラムを含み得る。一実施形態では、マイクロコントローラ４２０は、信号を送信して、ＤＡＣ４２０に、反復の各々で各第１の電圧に対して同じ大きさの電圧パルスを印加させるようにプログラムされ得る。マイクロコントローラ４１０は、信号を送信して、ＤＡＣに、反復の各々で各第１の電圧に対して異なる大きさの電圧パルスを印加させるようにプログラムされてもよい。この実施形態では、マイクロコントローラ４１０はまた、信号を送信して、ＤＡＣ４２０に、反復の各々で各第２の電圧に対して異なる大きさの電圧パルスを印加させるようにプログラムされ得る。例として、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に、第１の反復で約１．０ボルトの第１の電圧パルスを印加させ、第１の反復で約０．５ボルトの第２の電圧パルスを印加させ、第２の反復で０．７ボルトの第１の電圧および０．４ボルトの第２の電圧を印加させ、第３の反復で１．２ボルトの第１の電圧および０．８ボルトの第２の電圧を印加させるように信号を送信するようにプログラムされ得る。
マイクロコントローラ４１０はまた、ＤＡＣ４２０に、第１の時間フレームの間にいくつかの短い持続時間の電圧パルスを提供するように命令するようにプログラムされ得る。本発明のこの実施形態では、第１の時間フレーム全体（例えば、２分）の間に１つの電圧が印加されるのではなく、いくつかのより短い持続時間のパルスがセンサに印加され得る。この実施形態では、マイクロコントローラ４１０はまた、ＤＡＣ４２０に、第２の時間フレームの間にいくつかの短い持続時間の電圧パルスをセンサに提供するように命令するようにプログラムされ得る。例として、マイクロコントローラ４１０は、信号を送信して、ＤＡＣに、５０ミリ秒または１００ミリ秒である、いくつかの短い持続時間の電圧パルスを印加させ得る。これらの短い持続時間のパルスの間では、ＤＡＣが電圧を印加しなくてもよく、またはＤＡＣが最小電圧を印加してもよい。マイクロコントローラは、ＤＡＣ４２０に、第１の時間フレームの間、例えば２分間、短い持続時間の電圧パルスを印加させ得る。マイクロコントローラ４１０は、次いで、信号を送信して、ＤＡＣに、いかなる電圧も印加させないか、または第２の時間フレームの間に第２の電圧の大きさで短い持続時間の電圧パルスをセンサに印加させるかのいずれかを行わせ得、例えば、第２の電圧は、０．７５ボルトとすることができ、第２の時間フレームは、５分とすることができる。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に信号を送信して、ＤＡＣ４２０に、第１の時間フレームおよび／または第２の時間フレームにおいて、短い持続時間のパルスの各々に対して異なる大きさの電圧を印加させ得る。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０に信号を送信して、ＤＡＣ４２０に、第１の時間フレームまたは第２の時間フレームの間、短い持続時間の電圧パルスに、あるパターンの電圧の大きさを印加させ得る。例えば、マイクロコントローラは、第１の時間フレーム中、３０個の２０ミリ秒のパルスをセンサに印加するようにＤＡＣ４２０に命令する信号またはパルスを送信し得る。３０個の２０ミリ秒のパルスの各々は、同じ大きさを有してもよく、または異なる大きさを有してもよい。この実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、第２の時間フレーム中に短い持続時間のパルスを印加するようにＤＡＣ４２０に命令し得るか、または第２の時間フレーム中に別の電圧波形を印加するようにＤＡＣ４２０に命令し得る。
図６～８の開示は、電圧の印加を開示しているが、電流もまた、安定化プロセスを開始するためにセンサに印加されてもよい。例として、図６Ｂに例示される実施形態では、第１の電流が、第１の時間フレーム中に印加されて、アノードまたはカソード応答を開始させ得、第２の電流が、第２の時間フレーム中に印加されて、反対のアノードまたはカソード応答を開始させ得る。第１の電流および第２の電流の印加は、反復回数の間継続し得るか、または安定化時間フレームの間継続し得る。一実施形態では、第１の電流が、第１の時間フレームの間に印加され得、第１の電圧が、第２の時間フレームの間に印加され得る。言い換えると、アノードまたはカソードのサイクルの一方は、センサに印加される電流によってトリガされ得、アノードまたはカソードのサイクルの他方は、センサに印加される電圧によってトリガされ得る。上記のように、印加される電流は、定電流、ランプ電流、階段状パルス電流、または正弦波電流であり得る。特定の動作条件下では、電流は、第１の時間フレーム中に一連の短い持続時間のパルスとして印加され得る。
図９Ｂは、本明細書の本発明の実施形態による、安定化期間でのフィードバックのための分析モジュールを利用するセンサおよびセンサ電子機器を例示する。図９Ｂは、分析モジュール９５０をセンサ電子デバイス３６０に導入する。分析モジュール９５０は、センサからのフィードバックを利用して、センサが安定化されているか否かを決定する。一実施形態では、マイクロコントローラ４１０は、ＤＡＣ４２０がセンサ３５５の一部に電圧または電流を印加するように、ＤＡＣ４２０を制御するための命令またはコマンドを含み得る。図９Ｂは、電圧または電流が基準電極３７０と作用電極３７５との間に印加され得ることを示している。しかしながら、電圧または電流は、電極間に、または電極のうちの１つに直接的に印加されてもよく、本発明は、図９Ｂに例示される実施形態によって限定されるべきではない。電圧または電流の印加は、点線９５５によって例示されている。分析モジュール９５０は、センサ３５５の電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスを測定し得る。図９Ｂは、測定が作用電極３７５で起こることを例示しているが、これは、他の実施形態が、センサの電極間で、または基準電極３７０もしくは対向電極３６５のいずれかで直接的に、電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスを測定し得るため、本発明を限定するべきではない。分析モジュール９５０は、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスを受信し得、測定値を記憶された値（例えば、閾値）と比較し得る。点線９５６は、電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスの読み取りまたは測定を行う分析モジュール９５０を表す。特定の動作条件下では、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスが閾値を上回る場合、センサは、安定化されており、センサ信号は、患者の生理学的条件の正確な読取値を提供している。他の動作条件下では、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスが閾値を下回る場合、センサは、安定化されている。他の動作条件下では、分析モジュール９５０は、測定された電圧、電流、抵抗、またはインピーダンスが特定の時間フレーム、例えば、１分または２分の間安定していることを検証し得る。これは、センサ３５５が安定化されていることと、センサ信号が被験者の生理学的パラメータ、例えば、血中グルコースレベルの正確な測定値を送信していることと、を表し得る。センサが安定化されており、センサ信号が正確な測定を提供していると分析モジュール９５０が決定した後、分析モジュール９５０は、センサが安定化されており、マイクロコントローラ４１０がセンサ３５５からのセンサ信号を使用または受信することを開始することができることを示す信号（例えば、センサ安定化信号）をマイクロコントローラ４１０に送信し得る。これは、点線９５７によって表される。
図１０は、水和電子機器を含むセンサシステムのブロック図を例示する。センサシステムは、コネクタ１０１０、センサ１０１２、およびモニタまたはセンサ電子デバイス１０２５を含む。センサ１０１２は、電極１０２０および接続部分１０２４を含む。一実施形態では、センサ１０１２は、コネクタ１０１０およびケーブルを介してセンサ電子デバイス１０２５に接続され得る。他の実施形態では、センサ１０１２は、センサ電子デバイス１０２５に直接接続され得る。いくつかの実施形態では、センサ１０１２は、センサ電子デバイス１０２５と同じ物理デバイスに組み込まれ得る。モニタまたはセンサ電子デバイス１０２５は、電源１０３０、調整器１０３５、信号プロセッサ１０４０、測定プロセッサ１０４５、およびプロセッサ１０５０を含み得る。モニタまたはセンサ電子デバイス１０２５はまた、水和検出回路１０６０を含み得る。水和検出回路１０６０は、センサ１０１２とインターフェースして、センサ１０１２の電極１０２０が十分に水和されているかどうかを決定する。電極１０２０が十分に水和されていない場合、電極１０２０は、正確なグルコース読取値を提供しないため、電極１０２０が十分に水和されているときを知ることが重要である。電極１０２０が十分に水和されると、正確なグルコース読取値が得られ得る。
図１０に例示される実施形態では、水和検出回路１０６０は、遅延またはタイマーモジュール１０６５および接続検出モジュール１０７０を含み得る。短期センサまたは皮下センサを利用する実施形態では、センサ１０１２が皮下組織内に挿入された後、センサ電子デバイスまたはモニタ１０２５がセンサ１０１２に接続される。接続検出モジュール１０７０は、センサ電子デバイス１０２５がセンサ１０１２に接続されたことを識別し、信号をタイマーモジュール１０６５に送信する。これは、接続を検出し、センサ１０１２がセンサ電子デバイス１０２５に接続されたことを示す信号を接続検出モジュール１０７０に送信する、検出器１０８３を表す矢印１０８４によって図１０に例示されている。移植可能または長期センサが利用される実施形態では、接続検出モジュール１０７０は、移植可能なセンサが体内に挿入されたことを識別する。タイマーモジュール１０６５は、接続信号を受信し、設定または確立された水和時間を待つ。例として、水和時間は、２分、５分、１０分、または２０分であり得る。これらの例は、例示であり、限定を意味するものではない。時間フレームは、設定された分数である必要はなく、任意の秒数を含み得る。一実施形態では、タイマーモジュール１０６５が設定された水和時間を待った後、タイマーモジュール１０６５は、線１０８６によって例示される水和信号を送信することによってセンサ１０１２が水和されたことをプロセッサ１０５０に通知し得る。
この実施形態では、プロセッサ１０５０は、水和信号を受信し、水和信号が受信された後のみ、センサ信号（例えば、センサ測定値）の利用を開始し得る。別の実施形態では、水和検出回路１０６０は、センサ（センサ電極１０２０）と信号プロセッサ１０４０との間に連結され得る。この実施形態では、水和検出回路１０６０は、タイマーモジュール１０６５が設定された水和時間が経過したことを水和検出回路１０６０に通知するまで、センサ信号が信号プロセッサ１０４０に送信されることを防止し得る。これは、参照番号１０８０および１０８１でラベル付けされた点線によって例示されている。例として、タイマーモジュール１０６５は、接続信号をスイッチ（またはトランジスタ）に送信して、スイッチをオンにし、センサ信号を信号プロセッサ１０４０に進めさせ得る。代替的な実施形態では、タイマーモジュール１０６５は、接続信号を送信して、水和検出回路１０６０内のスイッチ１０８８をオンにし（またはスイッチ１０８８を閉じる）、水和時間が経過した後に調整器１０３５からの電圧がセンサ１０１２に印加されることを可能にし得る。言い換えると、この実施形態では、調整器１０３５からの電圧は、水和時間が経過するまでセンサ１０１２に印加されない。
図１１は、水和時間の決定を支援するための機械的スイッチを含む実施形態を例示する。一実施形態では、単一のハウジングが、センサアセンブリ１１２０およびセンサ電子デバイス１１２５を含み得る。別の実施形態では、センサアセンブリ１１２０が１つのハウジング内にあってもよく、センサ電子デバイス１１２５が別個のハウジング内にあってもよいが、センサアセンブリ１１２０およびセンサ電子デバイス１１２５は、一緒に接続され得る。この実施形態では、接続検出機構１１６０は、機械的スイッチとすることができる。機械的スイッチは、センサ１１２０がセンサ電子デバイス１１２５に物理的に接続されていることを検出し得る。タイマー回路１１３５はまた、センサ１１２０がセンサ電子デバイス１１２５に接続されていることを機械的スイッチ１１６０が検出したときにアクティブ化され得る。言い換えると、機械的スイッチが閉じ、信号がタイマー回路１１３５に転送され得る。水和時間が経過すると、タイマー回路１１３５は、スイッチ１１４０に信号を送信して、調整器１０３５がセンサ１１２０に電圧を印加することを可能にする。言い換えると、電圧は、水和時間が経過するまで、印加されない。一実施形態では、電流は、水和時間が経過すると、センサに印加されるように電圧を置換し得る。代替的な実施形態では、センサ１１２０がセンサ電子デバイス１１２５に物理的に接続されたことを機械的スイッチ１１６０が識別すると、電力がセンサ１１２０に最初に印加され得る。センサ１１２０に送信される電力は、センサ信号がセンサ１１２０の作用電極から出力されることを結果的にもたらす。センサ信号は、測定され、プロセッサ１１７５に送信され得る。プロセッサ１１７５は、カウンタ入力を含み得る。特定の動作条件下では、センサ信号がプロセッサ１１７５に入力されたときから、設定された水和時間が経過した後、プロセッサ１１７５は、被験者の体内のグルコースの正確な測定値としてセンサ信号の処理を開始し得る。言い換えると、プロセッサ１１７０は、一定時間の間、ポテンショスタット回路１１７０からセンサ信号を受信したとしても、水和時間が経過したことを識別するプロセッサのカウンタ入力からの指示を受信するまで、信号を処理しないことになる。一実施形態では、ポテンショスタット回路１１７０は、電流周波数変換器１１８０を含み得る。この実施形態では、電流周波数変換器１１８０は、センサ信号を電流値として受信し得、電流値を周波数値に変換し得、これは、プロセッサ１１７５が処理するためにより容易である。
機械的スイッチ１１６０はまた、センサ１１２０がセンサ電子デバイス１１２５から接続解除されたとき、プロセッサ１１７５に通知し得る。これは、図１１の点線１１７６によって表される。これは、プロセッサ１１７０が、センサ電子デバイス１１２５のいくつかの構成要素、チップ、および／または回路に対して電源遮断または電力低下させることを結果的にもたらし得る。センサ１１２０が接続されていない場合、センサ電子デバイス１１２５の構成要素または回路が電源オン状態にある場合、電池または電源が消耗され得る。したがって、センサ１１２０がセンサ電子デバイス１１２５から接続解除されたことを機械的スイッチ１１６０が検出した場合、機械的スイッチは、これをプロセッサ１１７５に示し、プロセッサ１１７５は、センサ電子デバイス１１２５の電子回路、チップ、または構成要素のうちの１つ以上に対して電源遮断または電力低下させ得る。
図１２は、本明細書の発明の一実施形態による、水和の検出方法を例示する。一実施形態では、センサの接続を検出するための電気検出機構が利用され得る。この実施形態では、水和検出電子機器１２５０は、ＡＣ電源１２５５および検出回路１２６０を含み得る。水和検出電子機器１２５０は、センサ電子デバイス１２２５内に位置し得る。センサ１２２０は、対向電極１２２１、基準電極１２２２、および作用電極１２２３を含み得る。図１２に例示されるように、ＡＣ電源１２５５は、電圧設定デバイス１２７５、基準電極１２２２、および検出回路１２６０に連結される。この実施形態では、ＡＣ電源からのＡＣ信号は、図１２の点線１２９１によって例示されるように、基準電極接続に印加される。ＡＣ信号は、インピーダンスを介してセンサ１２２０に連結され得、連結された信号は、センサ１２２０がセンサ電子デバイス１２２５に接続されている場合、有意に減衰される。したがって、低レベルのＡＣ信号が検出回路１２６０への入力に存在する。これは、高度に減衰された信号または高レベルの減衰を伴う信号とも呼ばれ得る。特定の動作条件下では、ＡＣ信号の電圧レベルは、Ｖａｐｐｐｌｉｅｄ×（Ｃｃｏｕｐｌｉｎｇ）／（Ｃｃｏｕｐｌｉｎｇ＋Ｃｓｅｎｓｏｒ）であり得る。高レベルＡＣ信号（低減衰信号）が検出回路１２６０の入力端子に存在することを検出回路１２６０が検出した場合、センサ１２２０が十分に水和またはアクティブ化されていないため、割り込みがマイクロコントローラ４１０に送信されない。例えば、検出回路１２６０の入力は、比較器であり得る。センサ１２２０が十分に水和（または湿潤）されている場合、有効静電容量（例えば、図１２の容量Ｃｒ－ｃ）が対向電極と基準電極との間に形成され、有効静電容量（例えば、図１２の静電容量Ｃｗ－ｒ）が基準電極と作用電極との間に形成される。言い換えると、有効静電容量は、２つのノード間に形成される静電容量に関係し、実際のコンデンサが２つの電極間の回路に配置されていることを表すものではない。一実施形態では、ＡＣ電源１２５５からのＡＣ信号は、容量Ｃｒ－ｃおよびＣｗ－ｒによって十分に減衰され、検出回路１２６０は、ＡＣ電源１２５５からの低レベルまたは高度に減衰されたＡＣ信号の存在を、検出回路１２６０の入力端子で検出する。この実施形態は、センサ１１２０とセンサ電子デバイス１１２５との間の既存の接続の利用がセンサへの接続の数を減らすため、重要である。言い換えると、図１１に開示されている機械的スイッチは、スイッチ、およびセンサ１１２０とセンサ電子デバイス１１２５との間の関連付けられた接続を必要とする。センサ１１２０は、サイズが継続的に縮小しているため、機械的スイッチを排除することは有利であり、構成要素の排除は、このサイズの低減を達成することを助ける。代替的な実施形態では、ＡＣ信号は、異なる電極（例えば、対向電極または作用電極）に印加されてもよく、本発明は、同様の様態で動作し得る。
上記のように、低レベルＡＣ信号が検出回路１２６０の入力端子に存在することを検出回路１２６０が検出した後、検出回路１２６０は、低減衰を伴う高レベルＡＣ信号が入力端子に存在することを後から検出し得る。これは、センサ１２２０がセンサ電子デバイス１２２５から接続解除されていること、またはセンサが適切に動作していないことを表す。センサがセンサ電子デバイス１２２５から接続解除されている場合、ＡＣ電源は、ほとんど減衰を伴わず、または低い減衰を伴って検出回路１２６０の入力に連結され得る。上記のように、検出回路１２６０は、マイクロコントローラへの割り込みを発生させ得る。この割り込みは、マイクロコントローラによって受信され得、マイクロコントローラは、センサ電子デバイス１２２５内の１つまたはいくつかの構成要素または回路への電力を低減または排除し得る。これは、第２の割り込みと呼ばれ得る。繰り返しになるが、これは、特に、センサ１２２０がセンサ電子デバイス１２２５に接続されていないとき、センサ電子デバイス１２２５の電力消費を低減することを助ける。
代替的な実施形態では、ＡＣ信号は、参照番号１２９１によって示されるように、基準電極１２２２に印加され得、インピーダンス測定デバイス１２７７は、センサ１２２０内のエリアのインピーダンスを測定し得る。例として、エリアは、図１２の点線１２９２によって例示されるように、基準電極と作用電極との間のエリアであり得る。特定の動作条件下では、インピーダンス測定デバイス１２７７は、測定されたインピーダンスがインピーダンス閾値または他の設定基準を下回るまで低下した場合、信号を検出回路１２６０に送信し得る。これは、センサが十分に水和されていることを表す。他の動作条件下では、インピーダンス測定デバイス１２７７は、インピーダンスがインピーダンス閾値を上回ると、信号を検出回路１２６０に送信し得る。検出回路１２６０は、次いで、割り込みをマイクロコントローラ４１０に送信する。別の実施形態では、インピーダンス測定デバイス１２７７は、割り込みまたは信号をマイクロコントローラに直接送信し得る。
代替的な実施形態では、ＡＣ電源１２５５は、ＤＣ電源によって置換され得る。ＤＣ電源が利用される場合、抵抗測定要素が、インピーダンス測定要素１２７７の代わりに利用され得る。抵抗測定要素を利用する実施形態では、抵抗が抵抗閾値または設定基準を下回って降下すると、抵抗測定要素は、センサが十分に水和されていること、および電力がセンサに印加され得ることを示す信号を検出回路１２６０（点線１２９３で表される）に、または直接マイクロコントローラに送信し得る。
図１２に例示される実施形態では、検出回路１２６０がＡＣ電源からの低レベルまたは高度に減衰されたＡＣ信号を検出した場合、割り込みがマイクロコントローラ４１０に発生する。この割り込みは、センサが十分に水和されていることを示す。この実施形態では、割り込みに応答して、マイクロコントローラ４１０は、デジタルアナログ変換器４２０に転送される信号を発生させて、デジタルアナログ変換器４２０に、センサ１２２０に電圧または電流を印加させる。図６Ａ、６Ｂ、または６Ｃで上記に説明された異なるシーケンスのパルスまたは短い持続時間のパルスのうちのいずれか、またはパルスの印加を説明する関連テキストが、センサ１２２０に適用され得る。例として、ＤＡＣ４２０からの電圧は、演算増幅器１２７５に印加され得、その出力は、センサ１２２０の対向電極１２２１に印加される。これは、センサ、例えば、センサの作用電極１２２３によって発生するセンサ信号を結果的にもたらす。割り込みによって識別されるように、センサが十分に水和されているため、作用電極１２２３で生成されたセンサ信号は、グルコースを正確に測定している。センサ信号は、センサ信号測定デバイス４３１によって測定され、センサ信号測定デバイス４３１は、センサ信号をマイクロコントローラ４１０に送信し、被験者の生理学的条件のパラメータが測定される。割り込みの発生は、センサが十分に水和されていること、およびセンサ１２２０が正確なグルコース測定値を現在供給していることを表す。この実施形態では、水和期間は、センサのタイプおよび／または製造者、ならびに被験者への挿入または移植に対するセンサの反応に依存し得る。例として、１つのセンサ１２２０は、５分の水和時間を有し得、１つのセンサ１２２０は、１分、２分、３分、６分、または２０分の水和時間を有し得る。繰り返しになるが、任意の時間が、センサにとって許容可能な水和時間であり得るが、より短い時間が好ましい。
センサ１２２０が接続されているが、十分に水和または湿潤されていない場合、有効静電容量Ｃｒ－ｃおよびＣｗ－ｒは、ＡＣ電源１２５５からのＡＣ信号を減衰させない場合がある。センサ１１２０の電極は、挿入前は乾燥しており、電極が乾燥しているため、良好な電気経路（または導電経路）が２つの電極間に存在しない。したがって、高レベルＡＣ信号または低減衰のＡＣ信号は、依然として、検出回路１２６０によって検出され得、割り込みが発生しない場合がある。センサが挿入されると、電極は、導電性体液に浸されることになる。これは、より低いＤＣ抵抗を伴う漏れ経路を結果的にもたらす。また、境界層コンデンサが金属／流体界面に形成される。言い換えると、金属／流体界面の間にかなり大きい静電容量が形成され、この大きい静電容量は、センサの電極間の直列の２つのコンデンサのように見える。これは、有効静電容量と呼ばれ得る。実際には、電極上の電解質の伝導率が測定されている。本発明のいくつかの実施形態では、グルコース制限膜（ＧＬＭ）もまた、電気効率を阻害するインピーダンスを例示する。水和されていないＧＬＭは、高インピーダンスを結果的にもたらすが、水分が多いＧＬＭは、低インピーダンスを結果的にもたらす。低インピーダンスは、正確なセンサ測定に望ましい。
図１３Ａは、本明細書の本発明の一実施形態による、センサを水和する方法を例示する。一実施形態では、センサが、センサ電子デバイスに物理的に接続され得る（１３１０）。接続後、一実施形態では、タイマーまたはカウンタが、水和時間をカウントするために始動され得る（１３２０）。水和時間が経過した後、信号が、センサ電子デバイス内のサブシステムに送信されて、センサに対する電圧の印加を開始し得る（１３３０）。上述のように、一実施形態では、マイクロコントローラが、信号を受信し、ＤＡＣに、センサに電圧を印加するように命令し得るか、または本発明の別の実施形態では、調整器がセンサに電圧を印加することを可能にする信号をスイッチが受信し得る。水和時間は、５分、２分、１０分であり得、被験者およびセンサのタイプにも依存して変化し得る。
代替的な実施形態では、センサ電子デバイスへのセンサの接続後、ＡＣ信号（例えば、低電圧ＡＣ信号）が、センサ、例えば、センサの基準電極に印加され得る（１３４０）。センサ電子デバイスへのセンサの接続は、ＡＣ信号がセンサに印加されることを可能にするため、ＡＣ信号は、印加され得る。ＡＣ信号の印加後、電圧が印加されるセンサの電極と他の２つの電極との間に有効静電容量が形成される（１３５０）。検出回路が、検出回路の入力に存在するＡＣ信号のレベルを決定する（１３６０）。低レベルＡＣ信号（または高度に減衰されたＡＣ信号）が、電極間の良好な電路を形成する静電容量および結果的に生じるＡＣ信号の減衰に起因して、検出回路の入力に存在する場合、割り込みが、検出回路によって発生し、マイクロコントローラに送信される（１３７０）。
マイクロコントローラが、検出回路によって発生した割り込みを受信し、デジタルアナログ変換器に、センサの電極、例えば、対向電極に電圧を印加するように命令するか、または印加させる信号をデジタルアナログ変換器に送信する（１３８０）。センサの電極への電圧の印加は、センサがセンサ信号を生成または発生させることを結果的にもたらす（１３９０）。センサ信号測定デバイス４３１は、発生したセンサ信号を測定し、センサ信号をマイクロコントローラに送信する。マイクロコントローラが、作用電極に連結されるセンサ信号測定デバイスからセンサ信号を受信し、センサ信号を処理して、被験者または患者の生理学的特性の測定値を抽出する（１３９５）。
図１３Ｂは、本明細書の本発明の一実施形態による、センサの水和を検証するための追加の方法を例示する。図１３Ｂに例示される実施形態では、センサが、センサ電子デバイスに物理的に接続される（１３１０）。ＡＣ信号が、センサ内の電極、例えば、基準電極に印加される（１３４１）。あるいは、別の実施形態では、ＤＣ信号が、センサの電極に印加される（１３４１）。ＡＣ信号が印加される場合、インピーダンス測定要素が、センサ内のある点でのインピーダンスを測定する（１３５１）。あるいは、ＤＣ信号が印加される場合、抵抗測定要素が、センサ内のある点での抵抗を測定する（１３５１）。抵抗またはインピーダンスが、それぞれ、抵抗閾値またはインピーダンス閾値よりも低い場合（または他の設定基準）、インピーダンス（または抵抗）測定要素は、検出回路に送信し（または信号が送信されることを可能にする）、検出回路は、センサが水和されていることを識別する割り込みをマイクロコントローラに送信する（１３６１）。参照番号１３８０、１３９０、および１３９５は、それらが同じ措置を表すため、図１３Ａおよび１３Ｂで同じである。
マイクロコントローラが、割り込みを受信し、デジタルアナログ変換器に信号を送信して、センサに電圧を印加する（１３８０）。代替的な実施形態では、デジタルアナログ変換器は、上述のように、センサに電流を印加してもよい。センサ、例えば、作用電極が、患者の生理学的パラメータを表すセンサ信号を生成する（１３９０）。マイクロコントローラが、センサ内の電極、例えば、作用電極でのセンサ信号を測定するセンサ信号測定デバイスからセンサ信号を受信する（１３９５）。マイクロコントローラは、センサ信号を処理して、被験者または患者の生理学的特性、例えば、患者の血中グルコースレベルの測定値を抽出する。
図１４Ａおよび１４Ｂは、本明細書の本発明の一実施形態による、センサの水和をセンサの安定化と組み合わせる方法を例示する。図１４Ａに例示されている本発明の実施形態では、センサが、センサ電子デバイスに接続される（１４０５）。ＡＣ信号が、センサの電極に印加される（１４１０）。検出回路が、検出回路の入力に存在するＡＣ信号のレベルを決定する（１４２０）。検出回路が、低レベルのＡＣ信号が入力に存在する（ＡＣ信号に対する高レベルの減衰を表す）と決定した場合、割り込みがマイクロコントローラに送信される（１４３０）。割り込みがマイクロコントローラに送信されると、マイクロコントローラが、上記のように、安定化シーケンス、すなわち、センサの電極に対するいくつかの電圧パルスの印加を始めるか、または開始することを知る（１４４０）。例えば、マイクロコントローラは、デジタルアナログ変換器に、３つの電圧パルス（＋０．５３５ボルトの大きさを有する）をセンサに印加させ、３つの電圧パルスの各々の後に３つの電圧パルス（印加される１．０７ボルトの大きさを有する）の期間が続く。これは、電圧の安定化シーケンスの送信と呼ばれ得る。マイクロコントローラは、読み出し専用メモリ（ＲＯＭ）またはランダムアクセスメモリでのソフトウェアプログラムの実行によって、これを引き起こし得る。安定化シーケンスの実行が終了した後、センサが、センサ信号を発生させ得、これが、測定され、マイクロコントローラに送信される（１４５０）。
水和時間閾値が経過した後でも、高レベルのＡＣ信号が検出回路の入力（例えば、比較器の入力）に存在し続けていると検出回路が決定し得る（１４３２）。例えば、水和時間閾値は、１０分とすることができる。１０分が経過した後、検出回路は、依然として、高レベルＡＣ信号が存在することを検出している場合がある。この時点で、検出回路が、水和支援信号をマイクロコントローラに送信し得る（１４３４）。マイクロコントローラが水和支援信号を受信した場合、マイクロコントローラが、信号を送信して、ＤＡＣに電圧パルスまたは一連の電圧パルスを印加させて、水和においてセンサを支援し得る（１４３６）。一実施形態では、マイクロコントローラが、信号を送信して、ＤＡＣに安定化シーケンスの一部分または他の電圧パルスを印加させて、水和においてセンサを支援し得る。この実施形態では、電圧パルスの印加は、低レベルＡＣ信号（または高度に減衰された信号）が検出回路で検出されることを結果的にもたらす（１４３８）。この時点で、検出回路は、ステップ１４３０に開示されているように、割り込みを送信し得、マイクロコントローラは、安定化シーケンスを開始し得る。
図１４Ｂは、フィードバックが安定化プロセスで利用される、水和方法と安定化方法との組み合わせの第２の実施形態を例示する。センサが、センサ電子デバイスに接続される（１４０５）。ＡＣ信号（またはＤＣ信号）が、センサに印加される（１４１１）。一実施形態では、ＡＣ信号（またはＤＣ信号）が、センサの電極、例えば、基準電極に印加される。インピーダンス測定デバイス（または抵抗測定デバイス）が、センサの指定されたエリア内、例えば、基準電極と作用電極との間のインピーダンス（または抵抗）を測定する（１４１６）。測定されたインピーダンス（または抵抗）は、インピーダンスまたは抵抗値と比較されて、インピーダンス（または抵抗）がセンサ内で十分に低いかどうかを確認し得、これは、センサが水和されていることを示す（１４２１）。インピーダンス（もしくは抵抗）がインピーダンス（もしくは抵抗）値または他の設定基準（閾値であり得る）を下回っている場合、割り込みがマイクロコントローラに送信される（１４３１）。割り込みを受信した後、マイクロコントローラが、ＤＡＣにセンサへの電圧（または電流）の安定化シーケンスを適用するように命令する信号をＤＡＣに送信する（１４４０）。安定化シーケンスがセンサに適用された後、センサ信号が、センサ内で（例えば、作用電極で）生成され、センサ信号測定デバイスによって測定され、センサ信号測定デバイスによって送信され、マイクロコントローラによって受信される（１４５０）。センサが水和されており、電圧の安定化シーケンスがセンサに適用されているため、センサ信号は、生理学的パラメータ（つまり、血中グルコース）を正確に測定している。
図１４Ｃは、安定化方法と水和方法とが組み合わせられた第３の実施形態を例示する。この実施形態では、センサが、センサ電子デバイスに接続される（１５００）。センサがセンサ電子デバイスに物理的に接続された後、ＡＣ信号（またはＤＣ信号）が、センサの電極（例えば、基準電極）に印加される（１５１０）。同時に、またはほぼ同時に、マイクロコントローラが、信号を送信して、ＤＡＣに安定化電圧シーケンスをセンサに適用させる（１５２０）。代替的な実施形態では、安定化電流シーケンスが、安定化電圧シーケンスの代わりにセンサに適用され得る。検出回路が、検出回路の入力に存在するＡＣ信号（またはＤＣ信号）のレベルを決定する（１５３０）。検出回路の入力端子に存在する、高度に減衰されたＡＣ信号（またはＤＣ信号）を表す、低レベルＡＣ信号（またはＤＣ信号）が存在する場合、割り込みがマイクロコントローラに送信される（１５４０）。マイクロコントローラが既に安定化シーケンスを開始しているため、マイクロコントローラが、割り込みを受信し、センサが十分に水和されていることを示す第１のインジケータを設定する（１５５０）。安定化シーケンスが完了した後、マイクロコントローラが、安定化シーケンスの完了を示す第２のインジケータを設定する（１５５５）。安定化シーケンス電圧の印加は、センサ、例えば、作用電極が、センサ信号測定回路によって測定され、かつマイクロコントローラに送信される、センサ信号を生成することを結果的にもたらす（１５６０）。安定化シーケンスが完了したという第２のインジケータが設定され、かつ水和が完了したという第１のインジケータが設定された場合、マイクロコントローラが、センサ信号を利用することができる（１５７０）。インジケータの一方または両方が設定されていない場合、マイクロコントローラは、センサ信号が被験者の生理学的測定値の正確な測定値を表していない可能性があるため、センサ信号を利用しない場合がある。
上記の水和および安定化プロセスは、一般に、より大規模な連続的グルコース監視（ＣＧＭ）方法論の一部として使用され得る。連続的グルコース監視の現在の最先端技術は、主に補助的であり、これは、ＣＧＭデバイス（例えば、移植可能センサまたは皮下センサを含む）によって提供される読取値が、臨床決定を行うために基準値なしで使用することができないことを意味する。そのため、基準値は、概して、例えば、ＢＧ計を使用して指採血から取得されなければならない。センサ／検知構成要素から利用可能である情報量が限られているため、基準値が必要とされる。具体的には、生のセンサ値（すなわち、センサ電流またはＩｓｉｇ）、および対向電極と基準電極との間の電圧である対向電圧（例えば、図５参照）のみが、処理のために感知構成要素によって提供され得る。したがって、分析中、生のセンサ信号が異常であることが明らかな場合（例えば、信号が減少している場合）、センサ故障とユーザ／患者の生理的変化（すなわち、体内のグルコースレベルの変化）との間を区別することができる唯一の手段は、指採血を介して基準グルコースレベルを取得することによるものであり得る。既知であるように、基準指採血はまた、センサの較正に使用される。
本明細書に説明される本発明の実施形態は、基準指採血の要件が最小限に抑えられるか、または排除され得る、より自律的なシステムならびに関連するデバイスおよび方法論を結果的にもたらす、連続的グルコース監視の進歩および改善を対象としており、それによって、臨床上の決定が、高レベルの信頼性を有する、センサ信号単独由来の情報に基づいてなされ得る。センサ設計の観点から、本発明の実施形態によると、そのような自律性は、電極冗長性、センサ冗長性（例えば、２つ以上のセンサ間の疑似直交冗長性を含む）、センサ診断、ならびにＩｓｉｇおよび／またはセンサ（ＳＧ）融合を介して達成され得る。
本明細書の議論では、そして本発明の目的のために、「冗長性」は、単一のセンサ上／内に含有されるか、または２つ以上のセンサ上／内に含有されるかにかかわらず、２つ以上の電極の存在／使用を指す。つまり、冗長性は、例えば、患者の血中グルコース（ＢＧ）レベルを示す複数の信号を生成するために、複数の作用電極（単一のセンサ内、または同一であるか否かにかかわらず２つ以上のセンサ間）の使用を介して、達成され得る。そのため、複数の信号が、融合されたグルコース値を発生させ、（作用）電極の相対的な健全性、センサの全体的な信頼性、および必要な場合、較正基準値の必要性の頻度を評価するために、使用され得る。
例えば、複数の電気化学的センサから信号を取得することは、同じプローブ（または「ワイヤ」）上の複数の電極を介して、または空間分離および２つの別個のプローブを利用することによって実現される、単純冗長性の形態で改善された性能を提供し得ることが知られている。例えば、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ，Ｉｎｃ．は、２つのプローブを含む病院用グルコースセンサを販売しており、各プローブ上に２つの作用電極を有し、４つの独立グルコース信号を結果的にもたらす。
単純冗長性とは対照的に、直交冗長性は、２つのデバイスの故障モードが完全に特有であり、かつ交わらない、同じ目標に到達するために２つの異なるテクノロジーを採用する２つのデバイスとして定義され得る。したがって、直交冗長性は、例えば、光学的感知および電気化学的感知の技術を組み合わせることによって形成され得る。明らかに、直交冗長性の利点は、２つのタイプのセンサ、例えば、光学的および電気化学的（または「ｅｃｈｅｍ」）センサが、異なるタイプの干渉、故障モード、および身体応答の影響を受けることである。一方、２つの完全に異なる技術の使用は、患者の体内のグルコースレベルの測定および分析に、追加の設計層および計算の複雑性を導入する。
疑似直交冗長性は、一方で、同じ技術を利用することによって達成され得るが、追加の設計および／または計算の複雑性を最小限に抑えながら、補完的なグルコース測定値を発生させるために、わずかながら有意な変形を伴う。これに関して、以下でより詳細に検討されるように、本明細書の本発明の一実施形態では、２つ以上の電気化学的センサが用いられ得、１つ（または２つ以上）のセンサは、従来の過酸化物ベースセンサ（上記に詳細に論じられたタイプの）とすることができ、１つ（または２つ以上）のセンサは、２つの作用電極（通常は同じセンサ上の）間の酸素の差を計算することによってグルコースを測定し得る。
センサ診断は、センサの健全性をリアルタイムで調べられるようにする追加の（診断）情報の使用を含む。これに関して、電気化学的インピーダンス分光法（ＥＩＳ）は、センサインピーダンスおよび異なる周波数でのインピーダンス関連パラメータの形態でそのような追加情報を提供することが発見された。さらに、有利なことに、特定の範囲の周波数について、インピーダンスおよび／またはインピーダンス関連データは、実質的にグルコース非依存性であることがさらに発見された。このようなグルコース非依存性は、堅牢で高信頼性のセンサグルコース値（以下により詳細に説明される融合方法論手法によって）を生成するのみならず、グルコース依存性Ｉｓｉｇとは実質的に無関係のセンサ全体の個々の電極の条件、健全性、使用期間、および効率を評価するために、様々なＥＩＳベースマーカまたはインジケータの使用を可能にする。
例えば、グルコース非依存性インピーダンスデータの分析は、例えば、１ｋＨｚの実インピーダンス、１ｋＨｚの虚インピーダンス、およびナイキスト勾配の値（以下により詳細に説明される）を使用して、どの程度速くセンサが水和し、データ取得の準備ができるかに関してセンサの効率に関する情報を提供する。さらに、グルコース非依存インピーダンスデータは、センサ膜表面に存在し得る潜在的な閉塞に関する情報を提供し、閉塞は、センサ中へのグルコースの通過を一時的に阻害し、したがって、信号をディップさせ得る（例えば、１ｋＨｚの実インピーダンスの値を使用して）。加えて、グルコース非依存性インピーダンスデータは、例えば、１ｋＨｚ以上の周波数での位相角および／または虚インピーダンスの値を使用して、挿入部位での局所的な酸素欠損に潜在的に起因する、長時間の着用中のセンサ感度の損失に関する情報を提供する。
（電極）冗長性およびＥＩＳの文脈内で、融合アルゴリズムが、各冗長電極に対するＥＩＳによって提供される診断情報を取得し、各電極の信頼性を独立して評価するために使用され得る。信頼性の尺度である重みが、次いで、各独立信号に対して加算され得、単一の融合された信号が計算され得、患者／被験者によって確認されるセンサグルコース値を発生させるために使用され得る。
上記から分かるように、冗長性、ＥＩＳを使用するセンサ診断、およびＥＩＳベース融合アルゴリズムを組み合わせた使用は、より信頼性の高いＣＧＭシステム全体を可能にする。冗長性は、少なくとも２つの点で有利である。第１に、冗長性は、複数の信号を提供することによって、単一故障点の危険性を除去する。第２に、単一の電極で十分であり得る複数の（作用）電極を提供することは、冗長電極の出力が主電極に対するチェックとして使用されることを可能にし、それによって、頻繁な較正の必要性を低減、およびおそらく排除する。加えて、ＥＩＳ診断は、基準グルコース値（指採血）を必要とせずに、各電極の健全性を自律的に精査し、それによって、必要な基準値の数を低減する。
ＥＩＳ、またはＡＣインピーダンス方法は、周期的な小振幅ＡＣ信号の印加に対するシステム応答を調査する。これは、図１５Ａに例示的に示されており、Ｅが印加電位であり、Ｉが電流であり、インピーダンス（Ｚ）がΔＥ／ΔＩとして定義される。しかしながら、インピーダンス自体は、数学的には単純にΔＥ／ΔＩとして定義され得るが、これまで、連続的グルコース監視に対するＥＩＳ技術の適用の商業化に成功していない。これは、部分的には、グルコースセンサが非常に複雑なシステムであり、これまでのところ、グルコースセンサのＥＩＳ出力の複雑性を完全に説明し得る数学モデルが開発されていないという事実に起因している。
電気化学的インピーダンス分光法を説明するために使用されてきた１つの簡略化された電気回路モデルが、図１５Ｂに示されている。この例示では、ＩＨＰが内部ヘルムホルツ面を示し、ＯＨＰが外部ヘルムホルツ面を示し、ＣＥが対向電極であり、ＷＥが作用電極であり、Ｃｄが二重層静電容量、Ｒｐが分極抵抗、Ｚｗがワールブルグインピーダンス、Ｒｓが溶液抵抗である。後者の４つの構成要素、二重層静電容量（Ｃｄ）、ワールブルグインピーダンス（Ｚｗ）、分極抵抗（Ｒｐ）、および溶液抵抗（Ｒｓ）の各々は、センサ性能に重要な役割を果たし得、低周波数または高周波数の交流作用電位を印加することによって別個に測定され得る。例えば、ワールブルグインピーダンスは、主に低周波数インピーダンスである電気化学的システムの拡散インピーダンスに密接に関連しており、したがって、全ての拡散制限電気化学的センサに存在する。したがって、これらの構成要素のうちの１つ以上をグルコースセンサの１つ以上の構成要素および／または層と相関させることによって、センサ診断ツールとしてＥＩＳ技術を使用することができる。
周知のように、インピーダンスは、その大きさおよび位相に関して定義され得、大きさ（｜Ｚ｜）は、電流振幅に対する電圧差振幅の比率であり、位相（θ）は、電流が電圧よりも進む位相シフトである。回路が直流（ＤＣ）のみで駆動されるとき、インピーダンスは、抵抗と同じであり、すなわち、抵抗は、ゼロ位相角を有する特殊な場合のインピーダンスである。しかしながら、複素量として、インピーダンスはまた、その実部および虚部によっても表され得る。これに関して、実インピーダンスおよび虚インピーダンスは、次の方程式を使用してインピーダンスの大きさおよび位相から導出され得る。
実インピーダンス（ω）＝大きさ（ω）×ｃｏｓ（位相（ω）／１８０ｘπ）
虚インピーダンス（ω）＝大きさ（ω）×ｓｉｎ（位相（ω）／１８０ｘπ）
式中、ωは、大きさ（オーム）および位相（度）が測定される入力周波数を表す。一方のインピーダンスともう一方の電流および電圧との間の関係は、前者が後者の測定に基づいてどのように計算され得るかを含み、本明細書に説明される本発明の実施形態に使用するために開発された特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）を含む、センサ電子機器に関連して、以下により完全に検討されることになる。
図１５Ｂに示される回路モデルを続けると、総システムインピーダンスは、次のように簡略化され得る。
式中、Ｚｗ（ω）は、ワールブルグインピーダンスであり、ωは、角速度であり、ｊは、虚数単位（電流と混同しないように慣例的な「ｉ」の代わりに使用した）、Ｃｄ、Ｒｐ、およびＲｓは、それぞれ、二重層静電容量、分極抵抗、および溶液抵抗である（上記に定義したとおり）。ワールブルグインピーダンスは、次のように計算され得る。
式中、Ｄは、拡散率であり、Ｌは、センサ膜厚であり、Ｃは、過酸化物濃度であり、ｍ：１／２は、４５°ナイキスト勾配に対応する。
ナイキストプロットは、図解表現であり、インピーダンスの実部（Ｒｅａｌ Ｚ）が、周波数のスペクトルにわたって、その虚部（Ｉｍｇ Ｚ）に対してプロットされる。図１６Ａは、ナイキストプロットの一般化された例を示し、Ｘ値は、インピーダンスの実部であり、Ｙ値は、インピーダンスの虚部である。位相角は、大きさ｜Ｚ｜を有するベクトルを定義するインピーダンス点（Ｘ、Ｙ）とＸ軸との間の角度である。
図１６Ａのナイキストプロットは、０．１Ｈｚ～１０００ＭＨｚ（すなわち、周波数掃引）の選択された周波数で作用電極と対向電極との間にＡＣ電圧に加えてＤＣ電圧（ＤＣバイアス）を印加することによって発生する。右から始まって、周波数は、０．１Ｈｚから増加する。各周波数を用いて、実インピーダンスおよび虚インピーダンスが計算およびプロットされ得る。示されているように、電気化学的システムの典型的なナイキストプロットは、変曲点で直線に接合された半円のように見え得、半円および線は、プロットされたインピーダンスを示す。特定の実施形態では、変曲点でのインピーダンスは、ナイキストプロットで識別することが最も容易であり、かつ切片を定義し得るため、特に関心がもたれる。典型的には、変曲点は、Ｘ軸に近く、変曲点のＸ値は、分極抵抗と溶液抵抗との合計（Ｒｐ＋Ｒｓ）に近似する。
図１６Ｂを参照すると、ナイキストプロットは、典型的には、より低い周波数領域１６１０およびより高い周波数領域１６２０に関して説明され得、「より高い周波数」および「より低い周波数」というラベルは、相対的な意味で使用され、限定を意図するものではない。したがって、例えば、より低い周波数領域１６１０は、約０．１Ｈｚ～約１００Ｈｚ（またはそれよりも高い）の周波数範囲について得られたデータ点を例示的に含み得、より高い周波数領域１６２０は、約１ｋＨｚ（またはそれよりも低い）～約８ｋＨｚ（およびそれよりも高い）の周波数範囲について得られたデータ点を例示的に含み得る。より低い周波数領域１６１０では、ナイキスト勾配は、ナイキストプロットのより低周波数データ点の線形適合１６３０の勾配を表す。示されるように、より高い周波数領域１６２０では、虚インピーダンスの値が最小であり、無視できるようになる可能性がある。したがって、切片１６００は、本質的に、より高い周波数（例えば、この場合、おおよそ１ｋＨｚ～８ｋＨｚの範囲）での実インピーダンスの値である。図１６Ｂでは、切片１６００は、約２５キロオームである。
図１６Ｃおよび１６Ｄは、グルコースセンサが正弦波（すなわち、交流）作用電位にどのように応答するかを実証する。これらの図では、ＧＬＭは、センサのグルコース制限膜であり、ＡＰは、接着促進剤であり、ＨＳＡは、ヒト血清アルブミンであり、ＧＯＸは、グルコースオキシダーゼ酵素（層）であり、Ｅｄｃは、ＤＣ電位であり、Ｅａｃは、ＡＣ電位であり、C'過酸化物 は、ＡＣ印加中の過酸化物濃度である。図１６Ｃに示されるように、ＡＣ電位周波数、分子拡散率、および膜厚の関数であるセンサ拡散長が、膜（ＧＯＸ）の長さと比較して短い場合、システムは、一定の位相角を有する比較的線形の応答（すなわち無限）を与える。対照的に、拡散長が膜（ＧＯＸ）の長さに等しい場合、システム応答が有限になり、図１６Ｄに示されるように、半円ナイキストプロットを結果的にもたらす。後者は、通常、非ファラデープロセスが無視できる低周波数ＥＩＳに対して成り立つ。
ＥＩＳ分析を実施する際、様々な周波数のＡＣ電圧およびＤＣバイアスが、例えば、作用電極と基準電極との間に印加され得る。これに関して、ＥＩＳは、単一の周波数の単純なＤＣ電流またはＡＣ電圧に印加を制限していた以前の方法論に対する改善である。一般に、ＥＩＳは、μＨｚ～ＭＨｚの範囲の周波数で実施され得るが、本明細書に説明される本発明の実施形態では、より狭い範囲の周波数（例えば、約０．１Ｈｚ～約８ｋＨｚ）で十分であり得る。したがって、いくつかの実施形態では、約０．１Ｈｚ～約８ｋＨｚの周波数範囲内に収まり、少なくとも１００ｍＶまでの、好ましくは、約５０ｍＶのプログラム可能な振幅を有するＡＣ電位が印加され得る。
上記の周波数範囲内で、相対的により高い周波数、すなわち、一般に約１ｋＨｚ～約８ｋＨｚに収まるものが、センサの容量性質を精査するために使用される。膜の厚さおよび透過性に依存して、相対的により高い周波数でのインピーダンスの典型的な範囲は、例えば、約５００オームと２５キロオームの間であり、位相の典型的な範囲は、例えば、０度～４０度であり得る。一方で、相対的により低い周波数、すなわち、一般に約０．１Ｈｚ～約１００Ｈｚに収まる周波数は、センサの抵抗性質を精査するために使用される。ここで、電極設計および金属化の範囲に依存して、出力実インピーダンスの典型的な機能範囲は、例えば、約５０キロオーム～３００キロオームであり得、位相の典型的な範囲は、約－５０度～約－９０度であり得る。上記の例示的な範囲は、例えば、図１６Ｅおよび１６Ｆのボードプロットに示されている。
上記のように、「より高い周波数」および「より低い周波数」という語句は、絶対的な意味ではなく、互いに対して相対的に使用されることを意図しており、それらは、上述された典型的なインピーダンスおよび位相範囲と同様に、例示を意味し、限定を意味するものではない。それにもかかわらず、基本的な原理は、同じままであり、センサの容量性および抵抗性の挙動は、周波数スペクトルにわたるインピーダンスデータを分析することによって精査され得、典型的には、より低い周波数は、より抵抗性の構成要素（例えば、電極）に関する情報を提供し、一方でより高い周波数は、容量性の構成要素（例えば、膜）に関する情報を提供する。しかしながら、各場合の実際の周波数範囲は、例えば、電極のタイプ、電極の表面積、膜厚、膜の透過性などを含む、全体的な設計に依存する。高周波数回路構成要素とセンサ膜との間、および低周波数回路構成要素と、例えば、電極を含むファラデープロセスとの間の一般的な対応に関しては、図１５Ｂも参照されたい。
ＥＩＳは、センサが単一の作用電極を含むセンサシステム、およびセンサが複数の（冗長）作用電極を含むセンサシステムで使用され得る。一実施形態では、ＥＩＳは、センサの使用期間（または経時変化）に関する価値のある情報を提供する。具体的には、異なる周波数では、インピーダンスの大きさおよび位相角が変化する。図１７に見られるように、センサインピーダンス、特に、ＲｐとＲｓとの合計は、センサ使用期間およびセンサの動作条件を反映する。したがって、新しいセンサは、通常、図１７の異なるプロットから分かるように、使用されているセンサよりも高いインピーダンスを有する。このように、ＲｐとＲｓとの合計のＸ値を考慮することによって、センサの使用期間がセンサの指定された動作寿命を超えたときを決定するために閾値が使用され得る。図１７～２１に示され、以下に説明される例示的な例に関して、変曲点での実インピーダンスの値（すなわち、Ｒｐ＋Ｒｓ）が、センサの経時変化、ステータス、安定化、および水和を決定するために使用されるが、代替的な実施形態では、実インピーダンスに加えて、またはその代わりに、例えば、虚インピーダンス、位相角、ナイキスト勾配などの、他のＥＩＳベースパラメータを使用し得ることに留意されたい。
図１７は、センサの寿命にわたるナイキストプロットの一例を例示する。矢印によって示される点は、周波数スペクトルにわたる各掃引の各々の変曲点である。例えば、初期化前（時間ｔ＝０）、Ｒｓ＋Ｒｐは、８．５キロオームよりも高く、初期化後（時間ｔ＝０．５時間）、Ｒｓ＋Ｒｐの値は、８キロオームを下回って低下した。次の６日間にわたって、Ｒｓ＋Ｒｐは、減少し続け、そのため、指定されたセンサ寿命の終了時に、Ｒｓ＋Ｒｐは、６．５キロオームを下回って低下した。このような例に基づいて、Ｒｓ＋Ｒｐ値がセンサの指定された動作寿命の終了を示すことになるときを指定するために閾値が設定され得る。したがって、ＥＩＳ技術は、指定された動作時間を超えてセンサが再使用されることを可能にする抜け穴を閉じることを可能にする。言い換えると、センサがその指定された動作時間に達した後にセンサを接続解除して再度接続することによって患者がセンサの再使用を試行した場合、ＥＩＳは、異常に低いインピーダンスを測定し、それによって、システムがセンサを拒否して、患者に新しいセンサを要求することになる。
加えて、ＥＩＳは、センサが着用され過ぎて正常に動作しないことを示す、センサのインピーダンスが低インピーダンス閾値レベルを下回って低下したときを検出することによって、センサ故障の検出を可能にし得る。システムは、次いで、指定された動作寿命の前にセンサを停止させ得る。以下により詳細に検討されるように、センサインピーダンスは、他のセンサ故障（モード）を検出するためにも使用され得る。例えば、センサが任意の様々な理由に起因して低電流状態（すなわち、センサ故障）になると、センサインピーダンスもまた、特定の高インピーダンス閾値を超えて増加し得る。タンパク質またはポリペプチド汚損、マクロファージの付着、または任意の他の要因に起因して、センサの動作中にインピーダンスが異常に高くなった場合、システムはまた、指定されたセンサの動作寿命の前にセンサを停止し得る。
図１８は、特定の実施形態による、センサ安定化中、およびセンサの使用期間を検出する際に、ＥＩＳ技術がどのように適用され得るかを例示する。図１８の論理は、上記の水和手順およびセンサ初期化手順が完了した後の１８００から始まる。言い換えると、センサは、十分に水和されているとみなされ、第１の初期化手順がセンサを初期化するために適用されている。初期化手順は、詳細な説明で上述されたように、電圧パルスの形態であることが好ましい場合がある。しかしながら、代替的な実施形態では、異なる波形が初期化手順に使用されてもよい。例えば、正弦波が、センサの湿潤または調整を加速するために、パルスの代わりに使用され得る。加えて、波形の一部分がセンサの正常な動作電圧、すなわち、０．５３５ボルトより大きいことが必要な場合がある。
ブロック１８１０では、ＥＩＳ手順が適用され、インピーダンスが第１の高閾値および第１の低閾値の両方と比較される。第１の高閾値と第１の低閾値の一例は、それぞれ、７キロオームおよび８．５キロオームであるが、値は、必要に応じてより高くまたはより低く設定され得る。インピーダンス、例えば、Ｒｐ＋Ｒｓが第１の高閾値よりも高い場合、センサは、ブロック１８２０で、追加の初期化手順（例えば、１つ以上の追加のパルスの印加）を受ける。理想的には、センサを初期化するために適用される初期化手順の総数は、センサの電池寿命およびセンサの安定化に必要な全体的な時間の両方への影響を制限するように最適化されることになる。したがって、ＥＩＳを適用することによって、より少ない初期化が最初に実施され得、初期化の数が段階的に追加されて、センサの使用を準備するためにちょうど適切な量の初期化を与え得る。同様に、代替的な実施形態では、ＥＩＳは、図１３～１４に説明されているように水和プロセスを支援するために必要とされる初期化の数を最小限に抑えるために、水和手順に適用され得る。
一方、インピーダンス、例えば、Ｒｐ＋Ｒｓが第１の低閾値を下回る場合、センサは、故障していると決定され、ブロック１８６０で直ちに停止されることになる。センサを交換し、水和プロセスを再開するようにユーザにメッセージが与えられることになる。インピーダンスが高閾値および低閾値内にある場合、センサは、ブロック１８３０で正常に動作し始めることになる。論理は、次いで、ブロック１８４０に進み、追加のＥＩＳがセンサの使用期間をチェックするために実施される。最初に論理がブロック１８４０に到達すると、マイクロコントローラは、ＥＩＳを実施して、センサの使用期間を測って、同じセンサをプラグインおよびプラグアウトってすることができるユーザの抜け穴を閉じることになる。論理がブロック１８４０に戻ると、ＥＩＳ手順の将来の反復では、マイクロプロセッサは、センサの指定された寿命の間、固定間隔でＥＩＳを実施することになる。好ましい一実施形態では、固定間隔は、２時間毎に設定されるが、より長いまたはより短い期間が容易に使用され得る。
ブロック１８５０では、インピーダンスは、第２の高閾値および低閾値セットと比較される。そのような第２の高閾値および低閾値の一例は、それぞれ、５．５キロオームおよび８．５キロオームであり得るが、値は、必要に応じてより高くまたはより低く設定され得る。インピーダンス値が第２の高閾値および低閾値内に留まる限り、論理は、ブロック１８３０に進み、センサは、指定されたセンサ寿命、例えば、５日に達するまで正常に動作する。当然ながら、ブロック１８４０に関して説明されたように、ＥＩＳは、指定されたセンサ寿命全体を通して定期的にスケジュールされた間隔で実施されることになる。しかしながら、ＥＩＳが実施された後、ブロック１８５０でインピーダンスが第２のより低い閾値を下回って低下するか、または第２のより高い閾値を上回って上昇したと決定された場合、センサは、ブロック１８６０で停止される。さらに代替的な実施形態では、不良センサ読取値の二次チェックが実装され得る。例えば、インピーダンスが第２の高閾値および低閾値の範囲外であることをＥＩＳが示す場合、論理は、第２のＥＩＳを実施して、ブロック１８６０でセンサの終了を決定する前に第２の閾値セットが実際に満たされていないことを確認し得る（および第１のＥＩＳが正しく実施されたことを確認し得る）。
図１９は、上記の説明を踏まえており、診断ＥＩＳ手順を実施するための可能なスケジュールを詳述する。各診断ＥＩＳ手順は、任意選択であり、いかなる診断手順もスケジュールしないことも可能であり、または必要に応じて、１つ以上の診断ＥＩＳ手順の任意の組み合わせを有することも可能である。図１９のスケジュールは、点１９００でのセンサ挿入で始まる。センサの挿入に続いて、センサは、水和期間１９１０を受ける。この水和期間は、上記のように、十分に水和されていないセンサがユーザに不正確な読取値を与え得るため、重要である。点１９２０での第１の任意選択の診断ＥＩＳ手順が、センサが十分に水和されることを確保するために、この水和期間１９１０中にスケジュールされる。第１の診断ＥＩＳ手順１９２０は、センサのインピーダンス値を測定して、センサが十分に水和されているかどうかを決定する。インピーダンスが、設定された高閾値および低閾値内にあると第１の診断ＥＩＳ手順１９２０が決定し、十分な水和を示す場合、センサコントローラは、点１９３０でセンサの電源投入を可能にすることになる。反対に、インピーダンスが、設定された高閾値および低閾値の外にあると第１の診断ＥＩＳ手順１９２０が決定し、不十分な水和を示す場合、センサの水和期間１９１０が延長され得る。延長された水和の後、特定の静電容量がセンサの電極間で達せられると、センサが十分に水和されていることを意味し、点１９３０で電源投入が起こり得る。
第２の任意選択の診断ＥＩＳ手順１９４０は、点１９３０でのセンサ電源投入後、センサ初期化が１９５０で始まる前にスケジュールされる。ここでスケジュールされた第２の診断ＥＩＳ手順１９４０は、１９５０での初期化の開始前にセンサが再使用されているかどうかを検出し得る。センサが再使用されているかどうかを決定するテストは、図１８の説明に詳述された。しかしながら、図１８に関する上記の説明とは異なり、初期化が完了した後に経時変化テストが実施される場合、経時変化テストは、初期化前に実施されるように図１９に示されている。図１９に説明されるＥＩＳ手順のタイムラインは、本出願の全体的な教示に影響を与えずに再配置され得、いくつかのステップの順番は、交換されてもよい。上記に説明されたように、第２の診断ＥＩＳ手順１９４０は、センサのインピーダンス値を決定し、次いで、それを設定された高閾値および低閾値と比較することによって、再使用されたセンサを検出する。インピーダンスが、設定された閾値の外にあり、センサが再使用されていることを示す場合、センサは、次いで、拒否され得、ユーザは、それを新しいセンサと交換するように要求される。これは、古いセンサの再使用によって発生し得る問題を防止する。反対に、インピーダンスが、設定された閾値内にある場合、センサ初期化１９５０は、新しいセンサが使用されているという確信を伴って開始し得る。
第３の任意選択の診断ＥＩＳ手順１９６０は、初期化が点１９５０で開始された後にスケジュールされる。第３の診断ＥＩＳ手順１９６０は、センサのインピーダンス値をテストして、センサが完全に初期化されているかどうかを決定する。第３の診断ＥＩＳ手順１９６０は、任意のセンサが完全に初期化されるために必要な最小限の時間で実施されるべきである。この時点で実施すると、センサ寿命が、完全に初期化されたセンサが未使用になる時間を制限することによって最大化され、過剰な初期化が、過度の初期化が起こる前にセンサの完全な初期化を確認することによって回避される。過剰な初期化を防止することは、過剰な初期化が、不正確な読取値を引き起こし得る抑制された電流を結果的にもたらすため、重要である。しかしながら、初期化不足もまた、問題であるため、センサが初期化不足であることを第３の診断ＥＩＳ手順１９６０が示す場合、点１９７０での任意選択の初期化が、センサを完全に初期化するために実施され得る。初期化不足は、実際のグルコース濃度に関係しない過剰な電流が結果的に生じるため、不都合である。初期化過不足の危険性のため、第３の診断ＥＩＳ手順は、使用時にセンサが適切に機能することを確保する上で重要な役割を果たす。
加えて、センサが完全に初期化された後の時間に、任意選択の周期的診断ＥＩＳ手順１９８０がスケジュールされ得る。ＥＩＳ手順１９８０は、任意の設定された間隔でスケジュールされ得る。以下により詳細に論じられるように、ＥＩＳ手順１９８０はまた、異常な電流または異常な対向電極電圧などの他のセンサ信号によってもトリガされ得る。加えて、より少ないか、またはより多いＥＩＳ手順１９８０が、必要に応じてスケジュールされ得る。好ましい実施形態では、水和プロセス、センサ寿命チェック、初期化プロセス、または周期的診断テスト中に使用されるＥＩＳ手順は、同じ手順である。代替的な実施形態では、ＥＩＳ手順は、特定のインピーダンス範囲に焦点を合わせる必要性に依存して、様々なＥＩＳ手順に対して、短縮または延長され得る（すなわち、より少ないか、またはより多い周波数の範囲がチェックされる）。周期的診断ＥＩＳ手順１９８０は、インピーダンス値を監視して、センサが最適なレベルで動作し続けていることを確保する。
センサは、センサ電流が汚染種、センサ使用期間、または汚染種およびセンサ使用期間の組み合わせに起因して低下した場合、最適なレベルで動作していない可能性がある。特定の期間を超えて経時変化したセンサは、もはや使用できないが、汚染種によって妨害されているセンサは、修復され得る可能性がある。汚染種は、電極の表面積または分析物の拡散経路および反応副産物を減少させ、それによって、センサ電流を低下させ得る。これらの汚染種は、帯電し、特定の電圧下で電極または膜表面上に徐々に集まる。従来では、汚染種は、センサの有用性を損なわせることになる。ここでは、周期的診断ＥＩＳ手順１９８０が汚染種の存在を示すインピーダンス値を検出した場合、是正措置が講じられ得る。是正措置が講じられる場合については、図２０に関連して説明される。したがって、周期的診断ＥＩＳ手順１９８０は、センサ電流を正常レベルに修復し、センサの寿命を延ばし得る可能性のあるセンサ是正措置をトリガし得るため、非常に有用になる。センサ是正措置の２つの可能な実施形態が、図２１Ａおよび２１Ｂの説明で以下に説明される。
加えて、任意のスケジュールされた診断ＥＩＳ手順１９８０は、特定のイベントが差し迫っていると決定されると、中断または再スケジュールされ得る。そのようなイベントは、例えば、患者が、センサを較正するためにテストストリップメータを使用して患者のＢＧ値を測定するとき、患者が、較正エラー、およびテストストリップメータを使用して２回目の患者のＢＧ値を測定する必要性を警告されたとき、または高血糖もしくは低血糖の警告が発せられたが認知されないときを含む、センサ読取値を確認することを患者に要求する任意の状況を含み得る。
図２０は、診断ＥＩＳ手順をセンサ是正処置と組み合わせる方法を例示する。ブロック２０００の診断手順は、図１９に詳述されるように、周期的診断ＥＩＳ手順１９８０のうちのいずれかであり得る。この方法の論理は、センサのインピーダンス値を検出するために、診断ＥＩＳ手順がブロック２０００で実施されるときに始まる。上記のように、特定の実施形態では、ＥＩＳ手順は、様々な周波数のＤＣバイアスおよびＡＣ電圧の組み合わせを印加し、ＥＩＳ手順を実施することによって検出されたインピーダンスは、ナイキストプロット上にマッピングされ、ナイキストプロットの変曲点は、分極抵抗および溶液抵抗の合計（すなわち、実インピーダンス値）に近い。ブロック２０００の診断ＥＩＳ手順がセンサのインピーダンス値を検出した後、論理は、ブロック２０１０に移動する。
ブロック２０１０では、インピーダンス値は、設定された高閾値および低閾値と比較されて、それが正常であるかどうかを決定する。インピーダンスがブロック２０１０で高閾値および低閾値の設定された境界内にある場合、正常なセンサ動作がブロック２０２０で再開され、図２０の論理は、別の診断ＥＩＳ手順がスケジュールされるときまで終了することになる。反対に、ブロック２０１０でインピーダンスが異常である（すなわち、高閾値および低閾値の設定された境界の外にある）と決定された場合、ブロック２０３０での是正措置がトリガされる。センサ寿命中に許容可能であり得る高閾値および低閾値の例は、それぞれ、５．５キロオームおよび８．５キロオームであるが、値は、必要に応じてより高くまたはより低く設定され得る。
ブロック２０３０の是正措置は、異常なインピーダンス値を引き起こした可能性のある汚染種のうちのいずれかを除去するために実施される。好ましい実施形態では、是正措置は、作用電極と基準電極との間に逆電流または逆電圧を印加することによって実施される。是正措置の詳細は、図２１に関連してより詳細に説明される。ブロック２０３０で是正措置が実施された後、インピーダンス値は、ブロック２０４０で診断ＥＩＳ手順によって再びテストされる。次いで、ブロック２０４０の診断ＥＩＳ手順からのインピーダンス値が、設定された高閾値または低閾値と比較されるときに、是正措置の成功がブロック２０５０で決定される。ブロック２０１０と同様に、インピーダンスが、設定された閾値内にある場合、インピーダンスが正常であるとみなされ、インピーダンスが、設定された閾値外である場合、インピーダンスが異常であるとみなされる。
センサのインピーダンス値がブロック２０５０で正常に修復されたと決定された場合、ブロック２０２０での正常なセンサ動作が起こることになる。インピーダンスが依然として正常でない場合、センサ使用期間が異常なインピーダンスの原因であること、または是正措置が汚染種の除去に失敗したことのいずれかを示し、センサは、ブロック２０６０で停止される。代替的な実施形態では、センサを直ちに停止させる代わりに、センサは、まず、ユーザに待機を要求するセンサメッセージを発生させ、次いで、設定された時間が経過した後、さらなる是正措置を実施し得る。この代替的なステップは、初期是正措置が実施された後、インピーダンス値が高閾値および低閾値の境界内に近づいているかどうかを決定するために、別個の論理と連結され得る。例えば、センサのインピーダンス値に変化が見られない場合、センサは、次いで、停止を決め得る。しかしながら、センサインピーダンス値が事前設定された境界に近づいているが、まだ依然として初期是正措置後に境界の外にある場合、追加の是正措置が実施され得る。さらに別の代替的な実施形態では、センサは、指採血計測定を行うことによってセンサを較正して、センサが本当に故障しているか否かをさらに確認することをユーザに要求するメッセージを発生させ得る。上記の実施形態の全ては、不正確な読取値を生成する故障センサをユーザが使用することを防止するように作用する。
図２１Ａは、上述のセンサ是正措置の一実施形態を例示する。この実施形態では、汚染種によって作成された閉塞が、作用電極と基準電極との間でセンサに印加されている電圧を反転させることによって除去される。反転されたＤＣ電圧は、帯電した汚染種を電極または膜表面から持ち上げ、拡散経路を清掃する。経路が清掃されると、センサの電流は、正常レベルに戻り、センサは、正確な読取値を与え得る。したがって、是正措置は、他の有効なセンサを交換することと関連付けられたユーザの時間および費用を節約する。
図２１Ｂは、上述のセンサ是正措置の代替的な実施形態を例示する。この実施形態では、作用電極と基準電極との間に印加される、反転されたＤＣ電圧が、ＡＣ電圧と結合される。ＡＣ電圧を加えることによって、ＡＣ電圧がその力を電極からさらに広がり、センサの全ての層に浸透し得るため、特定の緊密に吸着した種または表面層上の種が除去され得る。ＡＣ電圧は、任意の数の異なる波形で提供され得る。使用され得る波形のいくつかの例は、方形波、三角波、正弦波、またはパルスを含む。上記の実施形態と同様に、汚染種が清掃されると、センサは、正常動作に戻り得、センサの寿命および精度の両方が改善される。
上記の例は、主にセンサ診断での実インピーダンスデータの使用を例示するが、本明細書に説明される本発明の実施形態はまた、センサ診断手順での他のＥＩＳベースの実質的に分析物非依存性のパラメータ（実インピーダンスに加えて）の使用も対象とする。例えば、上述のように、例えば、１ｋＨｚの実インピーダンスおよび１ｋＨｚの虚インピーダンス、ならびにナイキスト勾配などの（実質的に）グルコース非依存性インピーダンスデータの分析は、どの程度速くセンサが水和し、データ取得の準備ができるかに関してセンサの効率に関する情報を提供する。さらに、例えば、１ｋＨｚの実インピーダンスなどの（実質的に）グルコース非依存インピーダンスデータは、センサ膜表面に存在し得る潜在的な閉塞に関する情報を提供し、閉塞は、センサ中へのグルコースの通過を一時的に阻害し、したがって、信号をディップさせ得る。
加えて、例えば、より高い周波数の位相角および／または１ｋＨｚ以上の周波数での虚インピーダンスの値などの（実質的に）グルコース非依存性インピーダンスデータは、長時間の着用中のセンサ感度の損失に関する情報を提供し、感度損失は、挿入部位の局所的な酸素欠損に潜在的に起因し得る。これに関して、酸素欠損に起因する感度損失の基本的な機構は、局所的な酸素が欠損すると、センサ出力（すなわち、ＩｓｉｇおよびＳＧ）が、グルコースではなく酸素に依存することになり、したがって、センサは、グルコースに対する感度を失うことになるというように説明され得る。以下により詳細に検討されるように、本明細書に説明される本発明の擬似直交冗長センサシステムの実施形態は、センサ出力が実質的に酸素非依存性であることを可能にする。
０．１Ｈｚの実インピーダンス、対向電極電圧（Ｖｃｎｔｒ）、ＥＩＳ誘発スパイクを含む他のマーカもまた、酸素欠損に起因する感度損失の検出に使用され得る。さらに、冗長電極を有するセンサシステムでは、２つ以上の作用電極間の１ｋＨｚの実インピーダンス、１ｋＨｚの虚インピーダンス、および０．１Ｈｚの実インピーダンスの相対的な差が、生物付着に起因する感度損失の検出に使用され得る。
本明細書に説明される本発明の実施形態によると、ＥＩＳベースセンサ診断は、少なくとも３つの主要因、すなわち、潜在的なセンサ故障モードである、（１）信号始動、（２）信号ディップ、および（３）感度損失のうちの１つ以上に関するＥＩＳデータの検討および分析を伴う。重要なことに、そのような診断分析および手順に使用される、実質的に分析物非依存性である、インピーダンス関連パラメータの大部分が、ある周波数または周波数の範囲内で調査され得るという発見は、患者の体内の分析物のレベルに無関係にセンサ診断手順の実装を可能にする。したがって、ＥＩＳベースセンサ診断は、例えば、分析物依存性であるＩｓｉｇの大きい変動によってトリガされ得るが、そのようなセンサ診断手順で使用されるインピーダンス関連パラメータは、それ自体が分析物のレベルに実質的に無関係である。以下でより詳細に検討されるように、グルコースがＥＩＳベースパラメータの大きさ（または他の特性）に対する影響を有すると見られ得る状況の大部分では、そのような影響は、通常、十分に小さい、例えば、ＥＩＳベース測定とそれに対するグルコースの影響との間の少なくとも一桁の大きさの差であり、それにより、そのような影響は、例えば、ＩＣのソフトウェアを介して測定から除外され得ることも見出されている。
定義により、「始動」とは、挿入後の最初の数時間（例えば、ｔ＝０～６時間）の間のセンサ信号の完全性を指す。例えば、多くの現在のデバイスでは、挿入後の最初の２時間の信号は、信頼できないとみなされ、そのため、センサのグルコース値は、患者／ユーザに盲検化される。センサが水和するために長時間掛かる状況では、センサ信号は、挿入後の数時間の間、低くなる。ＥＩＳの使用によると、センサが挿入された直後に追加のインピーダンス情報が利用可能である（ＥＩＳ手順を実行することによって）。これに関して、総インピーダンス方程式が、１ｋＨｚの実インピーダンスを使用した低始動検出の背後にある原理を説明するために使用され得る。比較的高い周波数、この場合、１ｋＨｚ以上では、虚インピーダンスは、非常に小さく（生体内データで確認されているように）、そのため総インピーダンスは、次のように減少される。
センサ湿潤が徐々に完了すると、二重層静電容量（Ｃｄ）が増加する。結果として、総インピーダンスは、上記の方程式に示されるように、総インピーダンスがＣｄに反比例するため、減少することになる。これは、例えば、図１６Ｂに示される実インピーダンス軸上の切片１６００の形態で例示されている。重要なことに、１ｋＨｚの虚インピーダンスもまた、静電容量成分を含み、それに反比例するため、同じ目的に使用され得る。
低始動検出の別のマーカは、ナイキスト勾配であり、これは、比較的低い周波数のインピーダンスのみに依存し、その結果、総インピーダンスのワールブルグインピーダンス成分に対応する（例えば、図１５Ｂ参照）。図２２は、正常に機能しているセンサのナイキストプロットを示し、矢印Ａは、ｔ＝０から始まる時間、すなわち、センサ着用時間の経過を示す。したがって、比較的低い周波数でのＥＩＳは、センサ挿入直後（時間ｔ＝０）に実施され、第１の（ナイキスト）勾配を有する第１の線形適合２２００を用いてプロットされる実インピーダンスおよび虚インピーダンスデータを発生させる。ｔ＝０の後の時間間隔では、第２の（より低い）周波数掃引が実行され、これは、第１のナイキスト勾配よりも大きい第２の（ナイキスト）勾配を有する第２の線形適合２２１０を生成し、以下同様である。センサがより水和されると、急になり、かつＹ軸により近づいて移動する線２２００、２２１０などによって反映されるように、ナイキスト勾配が増大し、切片が減少する。低始動検出に関連して、臨床データは、センサ挿入および初期化後にナイキスト勾配の劇的な増加が典型的に存在し、次いで、特定のレベルに安定化されることを示す。これについての１つの説明は、センサが徐々に湿潤すると、種の拡散率および濃度が劇的な変化を受け、これが、ワールブルグインピーダンスに反映されることである。
図２３Ａでは、第１の作用電極ＷＥ１のＩｓｉｇ２２３０は、予期されるよりも低くから（約１０ｎＡで）始動し、第２の作用電極ＷＥ２のＩｓｉｇ２２４０に追いつくのにある程度の時間が掛かる。したがって、この特定の例では、ＷＥ１は、低始動を有すると指定される。ＥＩＳデータは、この低始動を２つの手段で反映する。第１に、図２３Ａに示されるように、ＷＥ１の１ｋＨｚ（２２３５）での実インピーダンスは、ＷＥ２の１ｋＨｚの実インピーダンス２２４５よりもはるかに高い。第２に、ＷＥ２のナイキスト勾配（図２３Ｃ）と比較すると、ＷＥ１のナイキスト勾配（図２３Ｂ）は、より低くから始動し、より大きい切片２２３７を有し、安定化するためにより多くの時間が掛かる。後述されるように、これらの２つの特色である、１ｋＨｚの実インピーダンスおよびナイキスト勾配は、融合された信号が計算されるときに２つの電極のどちらがより高い重みを担持し得るかを決めるための融合アルゴリズムの診断入力として使用され得る。加えて、これらのマーカの一方または両方が、センサが全体として許容可能であるか否か、またはセンサが停止および交換されるべきか否かを決定するために診断手順に使用され得る。
定義により、信号（またはＩｓｉｇ）ディップは、低センサ信号の事例を指し、これは、本質的にほとんどが一時的であり、例えば、数時間程度である。そのような低信号は、例えば、センサ表面上の生物学的閉塞のいくつかの形態によって、または挿入部位に加えられた圧力（例えば、脇を下にして寝ている間の）によって、引き起こされ得る。この期間中、センサデータは、信頼できないとみなされるが、信号は、最終的に回復する。ＥＩＳデータでは、このタイプの信号ディップは、患者の体内の血糖の変化によって引き起こされるものとは対照的に、図２４に示されるように、１ｋＨｚの実インピーダンスデータに反映される。
具体的には、図２４では、第１の作用電極ＷＥ１のＩｓｉｇ２２５０および第２の作用電極ＷＥ２のＩｓｉｇ２２６０の両方が、最左端（すなわち、１８：００）の約２５ｎＡから始動する。時間が経過するにつれて、両方のＩｓｉｇが変動し、これは、センサ近傍のグルコース変動を反映する。最初の約１２時間程度（すなわち、おおよそ６：００まで）、両方のＩｓｉｇは、かなり安定しており、そのそれぞれの１ｋＨｚの実インピーダンス２２５５、２２６５も同様である。しかしながら、約１２～１８時間の間、すなわち、６：００～１２：００の間、ＷＥ２のＩｓｉｇ２２６０がディップし始め、次の数時間、おおよそ２１：００まで下降傾向を続ける。この期間中、ＷＥ１のＩｓｉｇ２２５０もまた、ある程度のディップを呈するが、Ｉｓｉｇ２２５０は、ＷＥ２のＩｓｉｇ２２６０よりもはるかに安定しており、ディップは非常に小さい。ＷＥ１およびＷＥ２のＩｓｉｇｓの挙動もまた、そのそれぞれの１ｋＨｚの実インピーダンスデータに反映される。したがって、図２４に示さえるように、上記の期間中、ＷＥ１（２２５５）の１ｋＨｚの実インピーダンスは、かなり安定したままであるが、ＷＥ２（２２６５）の１ｋＨｚの実インピーダンスには、著しい増加が存在する。
定義により、感度損失とは、センサ信号（Ｉｓｉｇ）が長期間の間、低く、かつ非応答的になり、通常、回復不可能であることを指す。感度損失は、様々な理由で起こり得る。例えば、電極被毒は、作用電極の活性表面積を大幅に減少させ、それによって、電流振幅を重度に制限する。感度損失はまた、挿入部位での低酸素または酸素欠損に起因しても起こり得る。加えて、感度損失は、センサ膜を通るグルコースおよび酸素の両方の通過を制限し、それによって、電極に電流、および最終的にセンサ信号（Ｉｓｉｇ）を発生させる化学反応の数／頻度を低下させる、特定の形態の極端な表面閉塞（すなわち、生物学的または他の要因によって引き起こされる、より永続的な形態の信号ディップ）に起因して起こり得る。上述された感度損失の様々な原因は、短期（７～１０日の着用）センサおよび長期（６か月の着用）センサの両方に当てはまることに留意されたい。
ＥＩＳデータでは、感度損失は、多くの場合、比較的高い周波数範囲（例えば、１２８Ｈｚ以上、および１ｋＨｚ以上など）での位相の絶対値（｜位相｜）および虚インピーダンスの絶対値（｜虚インピーダンス｜）の増加が先行する。図２５Ａは、正常に機能しているグルコースセンサの一例を示し、センサ電流２５００がグルコースに応答する、すなわち、Ｉｓｉｇ２５００がグルコース変動に追随するが、例えば、１ｋＨｚの実インピーダンス２５１０、１ｋＨｚの虚インピーダンス２５３０、および約１２８Ｈｚ以上の周波数の位相（２５２０）などの全ての関連インピーダンス出力が、実質的にグルコース非依存性であるため、安定したままである。
具体的には、図２５Ａの上のグラフは、最初の数時間後、１ｋＨｚの実インピーダンス２５１０が約５キロオームでかなり安定して保持されること（および１ｋＨｚの虚インピーダンス２５３０が約－４００オームでかなり安定して保持されること）を示す。言い換えると、１ｋＨｚでは、実インピーダンスデータ２５１０および虚インピーダンスデータ２５３０は、実質的にグルコース非依存性であり、その結果、それらは、分析中の特定のセンサの健全性、条件、および最終的に信頼性の特色および独立インジケータとして使用され得る。しかしながら、上述のように、異なるインピーダンス関連パラメータは、異なる周波数範囲でグルコース非依存性を呈し得、範囲は、各場合、全体的なセンサ設計、例えば、電極タイプ、電極の表面積、膜の厚さ、膜の透過性に依存し得る。
したがって、図２５Ｂの例では、９０％の短いチューブレス電極設計に関して、上のグラフは、センサ電流２５０１がグルコースに応答し、最初の数時間後に１ｋＨｚの実インピーダンス２５１１が、約７．５キロオームでかなり安定して保持されることを再び示す。図２５Ｂの下のグラフは、０．１Ｈｚ（２５１８）～１ｋＨｚ（２５１１）の周波数の実インピーダンスデータを示す。見て分かるように、０．１Ｈｚ（２５１８）での実インピーダンスデータは、非常にグルコース依存性である。しかしながら、参照番号２５１６、２５１４、および２５１２によって示されるように、実インピーダンスは、周波数が０．１Ｈｚから１ｋＨｚに増加するにつれて、すなわち、１ｋＨｚにより近い周波数で測定されたインピーダンスデータに関して、ますますグルコース非依存性になる。
図２５Ａに戻ると、中央のグラフは、比較的高い周波数での位相２５２０が実質的にグルコース非依存性であることを示す。しかしながら、分析中のセンサのこのパラメータ（位相）に関連する「比較的高い周波数」が、１２８Ｈｚ以上の周波数を意味することに留意されたい。これに関して、グラフは、１２８Ｈｚ～８ｋＨｚの全ての周波数の位相が、示されている期間全体を通して安定していることを示す。一方、図２５Ｃの下のグラフに見られるように、１２８Ｈｚ（以上）での位相２５２２は、安定しているが、位相２５２４は、１２８Ｈｚよりもますます小さい周波数で変動する、すなわち、ますますグルコース依存性になり、様々な程度に変動する。図２５Ｃの例の電極設計は、図２５Ｂに使用されたものと同じであり、前者の上のグラフは、後者の上のグラフと同一であることに留意されたい。
図２６は、挿入部位での酸素欠損に起因する感度損失の一例を示す。この場合、挿入部位は、ちょうど４日後に酸素欠損になり（図２６の暗い垂直線で示される）、センサ電流２６００を低下させ、非応答的にする。１ｋＨｚの実インピーダンス２６１０は、安定したままであり、センサに物理的な閉塞がないことを示している。しかしながら、それぞれの下向き矢印で示されるように、比較的高い周波数の位相２６２２および１ｋＨｚの虚インピーダンス２６３２の変化は、感度損失と一致し、このタイプの損失が、挿入部位での酸素欠損に起因することを示している。具体的には、図２６は、センサが感度を失う前により高い周波数（２６２０）および１ｋＨｚの虚インピーダンス（２６３０）の位相が、暗い垂直線で示されるように、より負になり、センサ感度損失が継続するにつれて、位相の下降傾向が継続することを示す。したがって、上記のように、この感度損失は、比較的高い周波数範囲（例えば、１２８Ｈｚ以上、および１ｋＨｚ以上など）での位相の絶対値（｜位相｜）および虚インピーダンスの絶対値（｜虚インピーダンス｜）の増加が先行するか、またはそれによって予測される。
上記の特色は、生体外テストによって検証され得、その一例が図２７に示される。図２７は、センサの生体外テストの結果を示し、異なるグルコース濃度での酸素欠損がシミュレートされている。上のグラフでは、Ｉｓｉｇがグルコース濃度と共に変動し、後者は、１００ｍｇ／ｄｌ（２７１０）から、２００ｍｇ／ｄｌ（２７２０）、３００ｍｇ／ｄｌ（２７３０）、および４００ｍｇ／ｄｌ（２７４０）まで増加し、次いで、２００ｍｄ／ｄｌ（２７５０）まで再び減少した。下のグラフでは、比較的高い周波数での位相は、概して安定しており、グルコース非依存性を示している。しかしながら、例えば、０．１％のＯ２などの非常に低い酸素濃度では、円で囲まれたエリアおよび矢印２７６０、２７７０によって示されるように、比較的高周波数の位相が変動する。変動の大きさおよび／または方向（すなわち、正もしくは負）は、様々な要因に依存することに留意されたい。例えば、酸素濃度に対するグルコース濃度の比率が高いほど、位相の変動の大きさが大きくなる。加えて、特定のセンサ設計、およびセンサの使用期間（すなわち、移植後の時間で測定される）が、そのような変動に影響を及ぼす。したがって、例えば、センサが古いほど、摂動の影響をより受け易くなる。
図２８Ａ～２８Ｄは、冗長作用電極ＷＥ１およびＷＥ２を用いた酸素欠損に起因する感度損失の別の例を示す。図２８Ａに示されるように、センサ電流２８００が変動し、最終的に非応答的になる場合でも、１ｋＨｚの実インピーダンス２８１０は、安定している。また、上記と同様に、１ｋＨｚの虚インピーダンス２８２０の変化は、センサの感度損失と一致する。しかしながら、加えて、図２８Ｂは、０．１０５Ｈｚでの実インピーダンスデータおよび虚インピーダンスデータ（それぞれ２８３０および２８４０）を示す。より一般的に「０．１Ｈｚデータ」と呼ばれ得る後者は、０．１Ｈｚでの虚インピーダンスがかなり安定しているように見えるが、センサが感度を失うと０．１Ｈｚの実インピーダンス２８３０が大幅に増加することを示している。さらに、図２８Ｃに示されるように、酸素欠損に起因する感度損失により、Ｖｃｎｔｒ２８５０は、１．２ボルトにレールする。
つまり、図は、酸素欠損に起因する感度損失が、低くなる１ｋＨｚの虚インピーダンス（すなわち、後半がより負になる）、高くなる０．１０５Ｈｚの実インピーダンス（すなわち、後半がより正になる）、およびＶｃｎｔｒレールと結び付けられるという発見を例示する。さらに、酸素欠損プロセスおよびＶｃｎｔｒレールは、多くの場合、電気化学的回路の静電容量成分の増加と結び付く。以下に説明される診断手順のいくつかでは、０．１０５Ｈｚの実インピーダンスは、この比較的低い周波数の実インピーダンスデータが分析物依存性であり得ると考えられるため、使用されない場合があることに留意されたい。
最後に、図２８Ａ～２８Ｄの例と関連して、１ｋＨｚ以上の周波数インピーダンス測定は、典型的には、ＩｓｉｇのＥＩＳ誘発スパイクを引き起こすことに留意されたい。これは、ＷＥ２の生のＩｓｉｇが時間に対してプロットされている図２８Ｄに示される。スパイクが始まるときのＩｓｉｇの大幅な増加は、二重層静電容量電荷に起因する、非ファラデープロセスである。したがって、酸素欠損に起因する感度損失はまた、上述されたように、低くなる１ｋＨｚの虚インピーダンス、高くなる０．１０５Ｈｚの実インピーダンス、およびＶｃｎｔｒレールに加えて、より高くなるＥＩＳ誘発スパイクとも結び付けられ得る。
図２９は、感度損失の別の例を例示する。この事例は、図２４に関連して上記に説明されたＩｓｉｇディップの極端な変形として考えられ得る。ここで、センサ電流２９１０は、挿入時から低いことが観察され、これは、挿入手順に問題があり、電極閉塞を結果的にもたらしたことを示している。１ｋＨｚの実インピーダンス２９２０は、有意に高くなり、一方で比較的高い周波数の位相２９３０および１ｋＨｚの虚インピーダンス２９４０の両方は、図２５Ａに示される正常に機能するセンサの同じパラメータ値と比較して、はるかに負の値にシフトされる。比較的高い周波数の位相２９３０および１ｋＨｚの虚インピーダンス２９４０のシフトは、感度損失が酸素欠損に起因し、そのため、センサ表面上の閉塞によって引き起こされた可能性があることを示す。
図３０Ａ～３０Ｄは、２つ以上の作用電極間の１ｋＨｚの実インピーダンスおよび１ｋＨｚの虚インピーダンス、ならびに０．１Ｈｚの実インピーダンスの相対的な差が、生物付着に起因する感度損失の検出に使用され得る、別の冗長センサのデータを示す。この例では、ＷＥ１は、ＷＥ２よりも大きい感度損失を呈し、これは、ＷＥ２の高くなる１ｋＨｚの実インピーダンス３０１０、低くなる１ｋＨｚの虚インピーダンス３０２０、はるかに高くなる０．１０５Ｈｚでの実インピーダンス（３０３０）から明らかである。しかしながら、加えて、この例では、Ｖｃｎｔｒ３０５０は、レールしない。さらに、図３０Ｄに示されるように、生のＩｓｉｇデータのスパイクの高さは、時間が経過してもあまり変化しない。これは、生物付着に起因する感度低下に関して、Ｖｃｎｔｒレールとスパイク高さの増加とが相関されることを示す。加えて、生のＩｓｉｇデータのスパイクの高さが時間と共にあまり変化しないという事実は、回路の静電容量成分が時間と共に大きく変化しないことを示し、そのため、生物付着に起因する感度損失は、回路の抵抗成分（すなわち、拡散）に関連する。
上記の様々なインピーダンス関連パラメータは、（１）ＥＩＳベースセンサ診断手順、および／または（２）より信頼できるセンサグルコース値を発生させるための融合アルゴリズムへの入力として、個々にまたは組み合わせて使用され得る。前者に関して、図３１は、センサが正常な挙動を示しているか否か、または交換されるべきか否かをリアルタイムで決定するために、ＥＩＳベースデータ、すなわち、インピーダンス関連パラメータまたは特性が、どのように診断手順に使用され得るかを例示する。
図３１のフロー図に例示される診断手順は、例えば、１時間毎、３０分毎、１０分毎、または連続的を含む、分析中の特定のセンサに適切であり得る任意の他の間隔などの、周期的な方式でのＥＩＳデータの収集に基づく。このような間隔毎に、ＥＩＳは、周波数スペクトル全体に対して実行されてもよく（すなわち、「完全掃引」）、または選択された周波数範囲に対して実行されてもよく、さらには、単一の周波数で実行されてもよい。したがって、例えば、１時間毎のデータ収集方式に関して、ＥＩＳは、μＨｚ～ＭＨｚの範囲の周波数で実施されてもよく、または、例えば、上述のように、約０．１Ｈｚ～約８ｋＨｚなどのより狭い範囲の周波数で実行されてもよい。様々な実施形態では、ＥＩＳデータ取得は、完全掃引とより狭い範囲のスペクトルとの間で交互に、または他の方式に従って実装され得る。
ＥＩＳの実装およびデータ収集の時間的頻度は、様々な要因によって決定され得る。例えば、ＥＩＳの各実装は、特定の電力量を消費し、これは、典型的には、センサの電池、すなわち、以下に説明されるＡＳＩＣを含むセンサ電子機器を動作させる電池によって提供される。そのため、電池容量、および残りのセンサ寿命は、ＥＩＳが実行された回数、およびそのような実行毎にサンプリングされた周波数の幅を決定することを助け得る。加えて、特定の状況は、特定の周波数でのＥＩＳパラメータ（例えば、１ｋＨｚでの実インピーダンス）が第１のスケジュール（例えば、数秒または数分毎に１回）に基づいて監視されることを要求し得るが、一方で他のパラメータ、および／または他の周波数での同じパラメータは、第２のスケジュール（例えば、低頻度）に基づいて監視され得る。これらの状況では、診断手順は、特定のセンサおよび要件に合わせて調整され得、そのため、電池の電力が節約され得、不要および／または冗長なＥＩＳデータ取得が回避され得る。
特定の実施形態では、図３１に示されるものなどの診断手順は、センサのリアルタイム監視を実施するために実装される一連の別個の「テスト」を伴うことに留意されたい。複数のテスト、または「マルチマーカ」とも呼ばれる複数のマーカが、ＥＩＳが実行される毎に（すなわち、ＥＩＳ手順が実施される毎に）、例えば、センサが故障したか、または故障しているか否かを含む、センサ条件もしくは品質を検出するために使用され得る、複数のインピーダンスベースパラメータ、または特性に関するデータが集められ得るため、実装される。センサ診断を実施する際に、場合によっては、故障を示し得る診断テストが存在し得るが、他の診断は、故障を示さない場合がある。したがって、複数のインピーダンス関連パラメータの利用可能性、およびマルチテスト手順の実装は、複数のテストのうちのいくつかが、他のテストのいくつかに対する有効性チェックとして作用し得るため、有利である。したがって、マルチマーカ手順を使用するリアルタイム監視は、ある程度の生来の冗長性を含み得る。
上記を念頭に置いて、図３１に示される診断手順の論理は、センサが挿入／移植され、ＥＩＳ実行が行われた後、ＥＩＳデータを入力として提供するように、３１００で始まる。３１００では、ＥＩＳデータを入力として使用して、センサが依然として定位置にあるか否かが最初に決定される。したがって、｜Ｚ｜勾配が、テストされた周波数帯域（または範囲）にわたって一定であることが見出される場合、および／または位相角が約９０°である場合、センサがもはや定位置にないと決定され、例えば、患者／ユーザに警告が送信され、センサの取り外しが起こったことを示す。センサの取り外しを検出するために本明細書に説明される特定のパラメータ（およびそれぞれの値）は、センサが体外に出され、膜がもはや水和されていないと、インピーダンススペクトル応答がちょうどコンデンサのように現れるという発見に基づいている。
センサが依然として定位置にあると決定された場合、論理は、ステップ３１１０に進み、センサが適切に初期化されているか否かを決定する。示されているように、「Ｉｎｉｔ．Ｃｈｅｃｋ」が、（ｉ）１ｋＨｚで｜（Ｚｎ－Ｚ１）／Ｚ１｜＞３０％であるか否か、（２）位相角の変化が、０．１Ｈｚで１０°超であるか否か、を決定することによって実施され、式中、Ｚ１は、最初に測定された実インピーダンスであり、Ｚｎは、上述された次の間隔で測定されたインピーダンスである。いずれか一方の質問に対する回答が「はい」である場合、テストは、良好であり、すなわち、テスト１は、不合格ではない。そうでない場合、テスト１は、不合格としてマークされる。
ステップ３１２０では、テスト２は、－４５°の位相角で、２つの連続的ＥＩＳ実行間の周波数の差（ｆ２－ｆ１）が１０Ｈｚ超であるか否かを質問する。繰り返しになるが、「いいえ」の回答は、不合格としてマークされ、そうでない場合、テスト２は、十分に満たされる。
ステップ３１３０のテスト３は、水和テストである。ここで、質問は、現在のインピーダンスＺｎが、１ｋＨｚでの初期化後インピーダンスＺｐｉ未満であるか否かである。そうである場合、このテストは、良好であり、そうでない場合、テスト３は、不合格としてマークされる。ステップ３１４０のテスト４もまた、水和テストであるが、このときにはより低い周波数である。したがって、このテストは、Ｚｎが、初期化後センサ動作中に、０．１Ｈｚで３００キロオーム未満であるか否かを質問する。繰り返しになるが、「いいえ」の回答は、センサがテスト４に不合格であったことを示す。
ステップ３１５０では、テスト５が、低周波数ナイキスト勾配が０．１Ｈｚから１Ｈｚまで全体的に増大しているか否かを質問する。上述のように、正常に動作しているセンサの場合、比較的低い周波数のナイキスト勾配は、経時的に増大するはずである。したがって、このテストは、質問に対する回答が「はい」である場合に良好であり、そうでない場合、テストは、不合格としてマークされる。
ステップ３１６０は、診断手順のこの実施形態の最後のテストである。ここで、質問は、実インピーダンスが全体的に減少しているか否かである。繰り返しになるが、上述されたように、正常に動作しているセンサでは、時間が経過するにつれて、実インピーダンスが減少するはずであると予期される。したがって、ここでの「はい」の回答は、センサが正常に動作していることを意味し、そうでない場合、センサは、テスト６に不合格となる。
全ての６つのテストが実装されると、３１７０でセンサが正常に動作しているか否か、またはセンサが故障しているか否かの決定がなされる。この実施形態では、６つのテストのうちの少なくとも３つに合格した場合、センサは、正常に機能していると決定される（３１７２）。別の言い方をすると、故障していると決定されるためには（３１７４）、センサは、６つのテストのうちの少なくとも４つで不合格にならなければならない。代替的な実施形態では、異なる規則が、正常動作対センサ故障を評価するために使用され得る。加えて、いくつかの実施形態では、テストの各々は、重み付けられ得、それにより、割り当てられた重みは、全体的なセンサ動作（正常対故障）を決定する際に、例えば、そのテスト、またはそのテストで質問される特定のパラメータの重要性を反映する。例えば、１つのテストは、別のテストの２倍であるが、第３のテストの半分などに重み付けられてもよい。
他の代替的な実施形態では、異なる数のテストおよび／または各テストの異なるＥＩＳベースパラメータセットが使用されてもよい。図３２Ａおよび３２Ｂは、７つのテストを含むリアルタイム監視用の診断手順の一例を示す。図３２Ａを参照すると、論理は、センサが挿入／移植され、ＥＩＳ手順が実施された後、ＥＩＳデータを入力として提供するように、３２００で始まる。３２００では、ＥＩＳデータを入力として使用して、センサが依然として定位置にあるか否かが最初に決定される。したがって、｜Ｚ｜勾配が、テストされた周波数帯域（または範囲）にわたって一定であることが見出される場合、および／または位相角が約９０°である場合、センサがもはや定位置にないと決定され、例えば、患者／ユーザに警告が送信され、センサの取り外しが起こったことを示す。一方で、センサが定位置にあると決定された場合、論理は、診断チェックの開始に移動する（３２０２）。
３２０５では、テスト１は、本テストが後半の測定Ｚｎが第１の測定の２時間後に行われることを指定することを除いて、図３１に関連して上述された診断手順のテスト１と同様である。したがって、この例では、Ｚｎ＝Ｚ２ｈｒである。より具体的には、テスト１は、（センサ移植および）初期化の２時間後の実インピーダンスを初期化前の値と比較する。同様に、テスト１の第２の部分は、初期化の２時間後の位相と初期化前の位相との間の差が０．１Ｈｚで１０°超であるか否かを質問する。上記のように、質問のうちのいずれか一方に対する回答が肯定的である場合、センサは、正常に水和され、初期化されていると決定され、テスト１は、良好であり、そうでない場合、センサは、このテストに不合格となる。本テストが初期化の２時間後にインピーダンスおよび位相の変化について質問する場合でも、２つの連続的ＥＩＳ実行間の時間間隔は、例えば、センサ設計、電極冗長性のレベル、診断手順が冗長テスト、電池電力を含む程度などを含む、様々な要因に依存して、より短くてもよく、より長くてもよい。
３２１０に移動すると、論理は、次に、２時間の間隔（ｎ＋２）の後に、１ ｋＨｚでのインピーダンスの大きさの変化率、およびＩｓｉｇでの変化率が、３０％超であるか否かを質問することによって、感度損失チェックを実施する。両方の質問に対する回答が「はい」である場合、センサが、感度を失っていると決定され、したがって、テスト２は、不合格であると決定される。テスト２は、ここでは、３０％の好ましい変化率の差に基づいて例示されるが、他の実施形態では、１ｋＨｚでのインピーダンスの大きさおよびＩｓｉｇの変化率の差は、このテストを行う目的に応じて１０％～５０％の範囲内に収まり得ることに留意されたい。
テスト３（３２２０）は、図３１に例示されるアルゴリズムのテスト５と同様である。ここで、上記と同様に、質問は、低周波数ナイキスト勾配が０．１Ｈｚから１Ｈｚまで全体的に増大しているか否かである。そうである場合、このテストは、合格であり、そうでない場合、テストは、不合格である。３２２０に示されるように、このテストはまた、低周波数ナイキスト勾配の変化率の閾値または許容範囲の設定に従い、これらを超えると、センサが故障したとみなされ得るか、または少なくとも、さらなる診断テストをトリガし得る。本発明の実施形態では、低周波数ナイキスト勾配の変化率に対するそのような閾値／許容範囲は、約２％～約２０％の範囲内に収まり得る。いくつかの好ましい実施形態では、閾値は、約５％であり得る。
論理は、次に、３２３０に移動し、これは、別の低周波数テストであり、このときには、位相およびインピーダンスの大きさに関与する。より具体的には、位相テストは、０．１Ｈｚでの位相が経時的に連続的に増大しているか否かを質問する。そうである場合、テストは、不合格である。パラメータの傾向が監視される他のテストと同様に、テスト４の低周波数位相テストもまた、低周波数位相の変化率の閾値または許容範囲の設定に従い、これらを超えると、センサは、故障しているとみなされ得るか、または少なくとも懸念を提起する。いくつかの好ましい実施形態では、低周波数位相の変化率に対するそのような閾値／許容範囲は、約５％～約３０％の範囲内に収まり得る。いくつかの好ましい実施形態では、閾値は、約１０％であり得る。
上記のように、テスト４はまた、低周波数インピーダンスの大きさのテストも含み、質問は、０．１Ｈｚでのインピーダンスの大きさが経時的に連続的に増大しているか否かである。そうである場合、テストは、不合格である。テスト４は、位相テストまたはインピーダンスの大きさのテストのいずれかが不合格である場合、「失敗」とみなされることに留意されたい。テスト４の低周波数インピーダンスの大きさのテストもまた、低周波数インピーダンスの大きさの変化率の閾値または許容範囲の設定に従い、これらを超えると、センサは、故障しているとみなされ得るか、または少なくとも懸念を提起する。いくつかの好ましい実施形態では、低周波数インピーダンスの大きさの変化率に対するそのような閾値／許容範囲は、約５％～約３０％の範囲内に収まり得る。いくつかの好ましい実施形態では、閾値は、約１０％であり得、正常なセンサのインピーダンスの大きさの範囲は、概して、約１００キロオーム～約２００キロオームである。
テスト５（３２４０）は、テスト２の補足と考えられ得る別の感度損失チェックである。ここで、Ｉｓｉｇの変化率および１ｋＨｚでのインピーダンスの大きさの変化率の両方が３０％超である場合、センサは、感度損失から回復していると決定される。言い換えると、テスト２によって何らかの理由で感度損失が検出されなかった場合でも、センサは、以前に何らかの感度損失を受けたと決定される。テスト２と同様に、テスト５は、３０％の好ましい変化率の差に基づいて例示されるが、他の実施形態では、Ｉｓｉｇおよび１ｋＨｚでのインピーダンスの大きさの変化率の差は、このテストを行う目的に応じて１０％～５０％の範囲内に収まり得る。
３２５０に移動すると、テスト６は、観察されたデータおよび特定のセンサ設計に基づいて決定された特定の故障基準を用いて、センサ機能テストを提供する。具体的には、一実施形態では、（１）Ｉｓｉｇが１０ｎＡ未満であり、（２）１ｋＨｚでの虚インピーダンスが－１５００オーム未満であり、（３）１ｋＨｚでの位相が－１５°未満である、３つの基準のうちの少なくとも２つが満たされる場合、センサは、故障しており、したがって、グルコースに応答する可能性が低いと決定され得る。したがって、テスト６は、（１）～（３）のうちのいずれか２つが満たされない場合に合格であったと決定される。他の実施形態では、このテストのＩｓｉｇ分岐は、Ｉｓｉｇが約５ｎＡ～約２０ｎＡ未満である場合に不合格であり得ることに留意されたい。同様に、第２の分岐は、１ｋＨｚでの虚インピーダンスが約－１０００オーム～約－２０００オーム未満である場合に不合格であり得る。最後に、位相分岐は、１ｋＨｚでの位相が約－１０°～約－２０°未満である場合に不合格であり得る。
最後に、ステップ３２６０は、パラメータが低周波数で評価される別の感度チェックを提供する。したがって、テスト７は、０．１Ｈｚでの、一方でＩｓｉｇ（ｎ＋２）に対する虚インピーダンスの比率と、他方でその比率の以前の値との間の差の大きさが、その比率の以前の値の大きさの３０％よりも大きいか否かを質問する。そうである場合、テストは、不合格であり、そうでない場合、テストは、合格である。ここで、テスト７は、３０％の好ましい変化率の差に基づいて例示されるが、他の実施形態では、変化率の差は、このテストを行う目的に応じて１０％～５０％の範囲内に収まり得る。
全ての７つのテストが実装されると、３２７０でセンサが正常に動作しているか否か、またはセンサが故障している（または故障している可能性がある）ことを示す警告が送信されるべきか否かの決定がなされる。示されるように、この実施形態では、センサは、７つのテストのうちの少なくとも４つに合格した場合、正常に機能していると決定される（３２７２）。別の言い方をすると、故障していると決定されるためには、または少なくとも懸念を提起するためには（３２７４）、センサは、７つのテストのうちの少なくとも４つで不合格にならなければならない。センサが「不良」であると決定された場合（３２７４）、その影響に対する警告が、例えば、患者／ユーザに送信され得る。上記のように、代替的な実施形態では、異なる規則が、正常動作対センサ故障／懸念を評価するために使用され得る。加えて、いくつかの実施形態では、テストの各々は、重み付けられ得、それにより、割り当てられた重みは、全体的なセンサ動作（正常対故障）を決定する際に、例えば、そのテスト、またはそのテストで質問される特定のパラメータの重要性を反映する。
上記のように、本明細書に説明される本発明の実施形態では、上記の様々なインピーダンス関連パラメータが、より信頼性できるセンサグルコース値を発生させるための１つ以上の融合アルゴリズムへの入力として、個々にまたは組み合わせて使用され得る。具体的には、単一センサ（すなわち、単一作用電極）システムとは異なり、複数の感知電極は、２つ以上の作用電極から得られる複数の信号が単一のセンサグルコース値を提供するために融合され得るため、より高信頼性のグルコース読み取り値を提供する。このような信号融合は、ＥＩＳによって提供される定量的な入力を利用して、冗長作用電極から最も信頼できる出力センサグルコース値を計算する。以下の議論は、冗長電極としての第１の作用電極（ＷＥ１）および第２の作用電極（ＷＥ２）に関して様々な融合アルゴリズムを説明し得るが、これは、例示によるものであり、限定ではなく、本明細書に説明されるアルゴリズムおよびその基本原理は、２つ以上の作用電極を有する冗長センサシステムに適用可能であり、そのシステムで使用され得る。加えて、上述のように、冗長電極は、単一のセンサ、複数の（同一の）センサ、または複数の非同一のセンサ上／内に含められ得る。
図３３Ａおよび３３Ｂは、２つの代替的な方法論の最上位フローチャートを示し、各々が融合アルゴリズムを含む。具体的には、図３３Ａは、電流（Ｉｓｉｇ）ベース融合アルゴリズムを伴うフローチャートであり、図３３Ｂは、センサグルコース（ＳＧ）融合を対象とするフローチャートである。図から分かるように、２つの方法論の主な差異は、較正の時間である。したがって、図３３Ａは、Ｉｓｉｇ融合について、融合３５４０が完了した後に較正３５９０が実施されることを示す。つまり、ＷＥ１からＷＥｎまでの冗長なＩｓｉｇは、単一のＩｓｉｇ３５８９に融合され、次いで、それが較正されて、単一のセンサグルコース値３５９８を生成する。一方で、ＳＧ融合に関して、較正３４３５は、ＷＥ１からＷＥｎまでの各個々のＩｓｉｇに対して完了されて、作用電極の各々に対する較正されたＳＧ値（例えば、３４３６、３４３８）を生成する。したがって、ＳＧ融合アルゴリズムは、複数のＩｓｉｇの各々の独立較正を提供し、これは、本明細書に説明される本発明のいくつかの実施形態で好ましい場合がある。較正されると、複数の較正されたＳＧ値が、単一のＳＧ値３４９８に融合される。
図３３Ａおよび３３Ｂに示されるフローチャートの各々がスパイクフィルタ処理プロセス（３５２０、３４２０）を含むことに留意することが重要である。感度損失に関する議論で上記に説明されたように、１ｋＨｚ以上の周波数インピーダンス測定は、典型的には、ＩｓｉｇでのＥＩＳ誘発スパイクを引き起こす。したがって、ＥＩＳ手順がＳＧ融合およびＩｓｉｇ融合の両方について、電極ＷＥ１～ＷＥｎの各々に対して実施されると、Ｉｓｉｇ３４１０、３４１２など、および３５１０、３５１２などをまずフィルタ処理して、それぞれのフィルタ処理されたＩｓｉｇ３４２２、３４２４など、および３５２２、３５２４などを得ることが好ましい。フィルタ処理されたＩｓｉｇは、以下に説明されるように、次いで、Ｉｓｉｇ融合に使用されるか、または、まず較正され、次いで、ＳＧ融合に使用される。以下の議論で明らかになるように、両方の融合アルゴリズムは、様々な要因に基づく重みの計算および割り当てを伴う。
図３４は、ＳＧ融合のための融合アルゴリズム３４４０の詳細を示す。本質的に、融合重みが決定される前にチェックされる必要がある４つの要因が存在する。第１に、完全性チェック３４５０は、（ｉ）Ｉｓｉｇ、（ｉｉ）１ｋＨｚの実インピーダンスおよび虚インピーダンス、（ｉｉｉ）０．１０５Ｈｚの実インピーダンスおよび虚インピーダンス、（ｉｖ）ナイキスト勾配のパラメータの各々が、正常なセンサ動作に関して指定された範囲（例えば、所定の下限閾値および上限閾値）内にあるか否かを決定することを伴う。示されるように、完全性チェック３４５０は、境界チェック３４５２およびノイズチェック３４５６を含み、チェックの各々について、上述のパラメータが入力パラメータとして使用される。簡潔にするために、１つ以上の周波数での実インピーダンスおよび／または虚インピーダンスは、図３３Ａ～３５では、インピーダンスの「Ｉｍｐ」として簡単に示されていることに留意されたい。加えて、実インピーダンスおよび虚インピーダンスの両方は、インピーダンスの大きさおよび位相（図３３Ａおよび３３Ｂでは入力としても示される）を使用して計算され得る。
境界チェック３４５２およびノイズチェック３４５８の各々からの出力は、冗長作用電極の各々に対するそれぞれの信頼性指標（ＲＩ）である。したがって、境界チェックからの出力は、例えば、ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿Ｗｅ１（３５４３）およびＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿Ｗｅ２（３４５４）を含む。同様に、ノイズチェックに関して、出力は、例えば、ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿Ｗｅ１（３４５７）およびＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿Ｗｅ２（３４５８）を含む。各作用電極の境界およびノイズ信頼性指数は、正常なセンサ動作に対する上述の範囲の遵守に基づいて計算される。したがって、パラメータのいずれかが、特定の電極の指定された範囲外にある場合、その特定の電極の信頼性指標は減少する。
上述のパラメータの閾値または範囲は、特定のセンサおよび／または電極設計を含む様々な要因に依存し得ることに留意されたい。それにもかかわらず、１つの好ましい実施形態では、上述のパラメータのいくつかの典型的な範囲は、例えば、１ｋＨｚの実インピーダンスの境界閾値＝［０．３ｅ＋４ ２ｅ＋４］、１ｋＨｚの虚インピーダンスの境界閾値＝［－２ｅ＋３，０］、０．１０５Ｈｚの実インピーダンスの境界閾値＝［２ｅ＋４ ７ｅ＋４］、０．１０５Ｈｚの虚インピーダンスの境界閾値＝［－２ｅ＋５－０．２５ｅ＋５］、およびナイキスト勾配の境界閾値＝［２ ５］であり得る。ノイズは、例えば、二次中心差分法を使用して計算され得、この方法では、ノイズが各変数バッファに対する中央値の特定のパーセンテージ（例えば、３０％）を上回る場合に、ノイズ境界から外れているとみなされる。
第２に、センサディップが、センサ電流（Ｉｓｉｇ）および１ｋＨｚの実インピーダンスを使用して検出され得る。したがって、図３４に示されるように、Ｉｓｉｇおよび「Ｉｍｐ」は、ディップ検出３４６０の入力として使用される。ここで、第１のステップは、Ｉｓｉｇ間に任意の発散が存在するか否か、および任意のそのような発散が１ｋＨｚの実インピーダンスデータに反映されているか否かを決定することである。これは、Ｉｓｉｇ類似性指標（ＲＩ＿ｓｉｍ＿ｉｓｉｇ１２）３４６３と１ｋＨｚの実インピーダンス類似性指標（ＲＩ＿ｓｉｍ＿ｉｍｐ１２）３４６４との間のマッピング３４６５を使用することによって実現され得る。このマッピングは、ディップが現実ではない場合に偽陽性を回避することを助けるため、重要である。Ｉｓｉｇ発散が現実である場合、アルゴリズムは、より高いＩｓｉｇを有するセンサを選択することになる。
一実施形態によると、２つの信号（例えば、２つのＩｓｉｇ、または２つの１ｋＨｚの実インピーダンスデータ点）の発散／収束は、以下のように計算され得る。
ｄｉｆｆ＿ｖａ１＝ａｂｓ（ｖａ１－（ｖａ１＋ｖａ２）／２）、
ｄｉｆｆ＿ｖａ２＝ａｂｓ（ｖａ２－（ｖａ１＋ｖａ２）／２）、
ＲＩ＿ｓｉｍ＝１－（ｄｉｆｆ＿ｖａ１＋ｄｉｆｆ＿ｖａ２）
／（ｍｅａｎ（ａｂｓ（ｖａ１＋ｖａ２））／４）
式中、ｖａ１およびｖａ２は、２つの変数であり、ＲＩ＿ｓｉｍ（類似性指標）は、信号の収束または発散を測定するための指標である。この実施形態では、ＲＩ＿ｓｉｍは、０と１との間を境界としなければならない。したがって、上記で計算されるＲＩ＿ｓｉｍが０未満である場合、０に設定されることになり、１より大きい場合、１に設定されることになる。
マッピング３４６５は、通常線形回帰（ＯＬＲ）を使用して実施される。しかしながら、ＯＬＲがうまく機能しないとき、ロバスト中央値勾配線形回帰（ｒｏｂｕｓｔ ｍｅｄｉａｎ ｓｌｏｐｅ ｌｉｎｅａｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ、ＲＭＳＬＲ）が使用され得る。Ｉｓｉｇ類似性指標および１ｋＨｚの実インピーダンス類似性指標に関して、（ｉ）Ｉｓｉｇ類似性指標を１ｋＨｚの実インピーダンス類似性指標にマッピングすることと、（ｉｉ）１ｋＨｚの実インピーダンス類似性指標をＩｓｉｇ類似性指標にマッピングすることと、の２つのマッピング手順が必要とされる。両方のマッピング手順は、ｒｅｓ１２およびｒｅｓ２１の２つの残余を発生させることになる。ディップ信頼性指標３４６７、３４６８の各々が、次いで、次のように計算され得る。
ＲＩ＿ｄｉｐ＝１－（ｒｅｓ１２＋ｒｅｓ２１）／（ＲＩ＿ｓｉｍ＿ｉｓｉｇ
＋ＲＩ＿ｓｉｍ＿１Ｋ＿ｒｅａｌ＿ｉｍｐｅｄａｎｃｅ）。
第３の要因は、感度損失３４７０であり、これは、例えば、過去８時間の１ｋＨｚの虚インピーダンスの傾向を使用して検出され得る。１つのセンサの傾向が負に変わる場合、アルゴリズムは、他のセンサに依存することになる。両方のセンサが感度を失った場合、単純平均が採用される。傾向は、ノイズを含む傾向のある１ｋＨｚの虚インピーダンスを平滑化する強力なローパスフィルタを使用することによって、および、例えば、過去８時間の時間に関する相関係数または線形回帰を使用して、相関係数が負であるか否か、または勾配が負である否かを決定することによって、計算され得る。感度損失信頼性指標３４７３、３４７４の各々は、次いで、１または０のバイナリ値が割り当てられる。
ｗｅ１、ｗｅ２、…ｗｅｎの各々の総信頼性指標（ＲＩ）は、次のように計算される。
ＲＩ＿ｗｅ１＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ１×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ１×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ１×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ１
ＲＩ＿ｗｅ２＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ２×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ２×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ２×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ２
ＲＩ＿ｗｅ３＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ３×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ３×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ３×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ３
ＲＩ＿ｗｅ４＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅ４×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅ４×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅ４×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅ４
．
．
．
ＲＩ＿ｗｅｎ＝ＲＩ＿ｄｉｐ＿ｗｅｎ
×ＲＩ＿ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｉｖｉｔｙ＿ｌｏｓｓ＿ｗｅｎ
×ＲＩ＿ｂｏｕｎｄ＿ｗｅｎ×ＲＩ＿ｎｏｉｓｅ＿ｗｅｎ
個々の作用電極のそれぞれの信頼性指標を計算すると、電極の各々の重みは、次のように計算され得る。
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ１＝ＲＩ＿ｗｅ１／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３
＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ２＝ＲＩ＿ｗｅ２／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３
＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ３＝ＲＩ＿ｗｅ３／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３
＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ４＝ＲＩ＿ｗｅ４／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３
＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
．
．
．
ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅｎ＝ＲＩ＿ｗｅｎ／（ＲＩ＿ｗｅ１＋ＲＩ＿ｗｅ２＋ＲＩ＿ｗｅ３
＋ＲＩ＿ｗｅ４＋…＋ＲＩ＿ｗｅｎ）
上記に基づいて、融合ＳＧ３４９８が、次いで、次のように計算される。
ＳＧ＝ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ１×ＳＧ＿ｗｅ１＋ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ２×ＳＧ＿ｗｅ２
＋ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ３×ＳＧ＿ｗｅ３＋ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅ４×ＳＧ＿ｗｅ４
＋…＋ｗｅｉｇｈｔ＿ｗｅｎ×ＳＧ＿ｗｅｎ
最後の要因は、センサ融合の瞬間的な重み変化によって引き起こされ得るなどの、最終的なセンサ読み取り値のアーチファクトに関する。これは、ローパスフィルタ３４８０を適用して各電極のＲＩを平滑化することによって、またはローパスフィルタを最終的なＳＧに適用することによって回避され得る。前者が使用される場合、フィルタ処理された信頼性指標、例えば、ＲＩ＿Ｗｅ１＊およびＲＩ＿Ｗｅ２＊（３４８２、３４８４）は、各電極の重みの計算、したがって、融合ＳＧ３４９８の計算に使用される。
図３５は、Ｉｓｉｇ融合のための融合アルゴリズム３５４０の詳細を示す。分かるように、このアルゴリズムは、２つの例外を除いて、ＳＧ融合について図３４に示されるものと実質的に同様である。まず、上記のように、Ｉｓｉｇ融合の場合、較正がプロセスの最終ステップを構成し、単一の融合Ｉｓｉｇ３５８９が較正されて、単一のセンサグルコース値３５９８を発生させる。図３３Ｂも参照されたい。第２に、ＳＧ融合は、複数の電極のＳＧ値を使用して、最終的なＳＧ値３４９８を計算するが、融合Ｉｓｉｇ値３５８９は、複数の電極のフィルタ処理されたＩｓｉｇ（３５２２、３５２４など）を使用して計算される。
非糖尿病集団を含む１つの閉ループ研究では、上記の融合アルゴリズムは、低始動問題が最重要であり、したがって、センサの精度および信頼性に実質的な影響を有し得る、１日目、ならびに全体（すなわち、センサの７日間の寿命にわたって）の両方で、平均絶対相対差異（ＭＡＲＤ）の大幅な改善を提供したことが見出された。この研究では、（１）Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ ＭｉｎｉｍｅｄのＦｅｒｒａｒｉ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ１．０（上述されたＳＧ融合アルゴリズム）を使用する融合を介した１つのセンサグルコース値（ＳＧ）の計算、（２）１ｋＨｚのＥＩＳデータを使用する、より良好なＩＳＩＧ値を識別することによる１つのＳＧの計算（上述されたＩｓｉｇ融合アルゴリズムによる）、および（３）より高いＩＳＩＧ値を使用することによる（すなわち、ＥＩＳを使用せずに）１つのＳＧの計算、の３つの異なる方法論を使用して、高電流密度（公称）めっきを伴う８８％分散レイアウト設計に対するデータを評価した。研究に関するデータの詳細が以下に提示される。
上記のデータによると、第１の手法では、１日目のＭＡＲＤ（％）が１９．５２％で、全体のＭＡＲＤが１２．２８％であったことが見出された。第２の手法について、１日目のＭＡＲＤが１５．９６％であり、全体のＭＡＲＤが１１．８３％であった。最後に、第３の手法について、ＭＡＲＤが１日目に１７．４４％、全体で１２．２６％であった。したがって、冗長電極を有するこの設計に関して、１ｋＨｚのＥＩＳを使用する、より良好なＩＳＩＧに基づくＳＧの計算（すなわち、第２の方法論）が、最大の利点を提供することが分かる。具体的には、より低い１日目のＭＡＲＤは、例えば、ＥＩＳを使用する、より良好な低始動検出に起因し得る。加えて、全体のＭＡＲＤパーセンテージは、この研究では、ＷＥ１およびＷＥ２の全体の平均ＭＡＲＤの１３．５％よりも１％を超えて低い。上述された手法では、データ遷移は、例えば、図３３Ａ～３５に関連して上術されたようにローパスフィルタ３４８０を使用することによるなどの、遷移の重大さを最小限に抑えるようにフィルタ処理方法によって処理され得ることに留意されたい。
例えば、低始動、感度損失、および信号ディップイベントの評価を含むセンサ診断が、センサ設計、電極の数（すなわち、冗長性）、電極の分布／構成などを含む様々な要因に依存することを繰り返し記載する。したがって、ＥＩＳベースパラメータが実質的にグルコース非依存性であり得る、実際の周波数、または周波数の範囲、および、したがって、上述された故障モードのうちの１つ以上に対する独立マーカ、または予測子もまた、特定のセンサ設計に依存し得る。例えば、上記に説明されたように、感度損失は、実質的にグルコース非依存性である、比較的高い周波数での虚インピーダンスを使用して予測され得、グルコース依存性のレベル、および、したがって、虚インピーダンスを感度損失のマーカとして使用するための特定の周波数範囲は、実際のセンサ設計に依存してシフトし得る（より高く、またはより低く）。
より具体的には、センサ設計が冗長作用電極の使用にますます移行するにつれて、後者は、センサの全体的なサイズを維持するために、ますます小さいサイズにならなければならない。電極のサイズは、そのため、特定の診断のために照会され得る周波数に影響を与える。これに関して、本明細書に説明され、図３３Ａ～３５に示される融合アルゴリズムは、限定ではなく、例示としてみなされ、各アルゴリズムは、分析中のセンサのタイプに基づいて、最小量のグルコース依存性を呈する周波数でＥＩＳベースパラメータを使用するために必要に応じて変更され得ることに留意することが重要である。
加えて、実験データは、ヒトの組織構造もまた、異なる周波数でグルコース依存性に影響を与え得ることを示す。例えば、子供では、０．１０５Ｈｚの実インピーダンスは、低始動検出に関して実質的にグルコース非依存性インジケータであることが見出された。これは、主に抵抗性構成要素に関する、例えば、ワールブルグインピーダンスを変化させる子供の組織構造の結果として起こると考えられる。干渉物質検出に関係する後続の議論も参照されたい。
本明細書に説明される本発明の実施形態はまた、センサ較正を最適化する際のＥＩＳの使用も対象とする。背景として、現在の方法論では、後続のＩｓｉｇ値を較正するために使用され得るＢＧ対Ｉｓｉｇプロットの勾配が、次のように計算される。
式中、αは、時定数の指数関数、βは、血中グルコース変動の関数、オフセットは、定数である。定常状態のセンサに関して、この方法は、かなり正確な結果を提供する。例えば、図３６に示されるように、ＢＧおよびＩｓｉｇは、かなりの線形関係に従い、オフセットは、定数として得られ得る。
しかしながら、例えば、センサが遷移している期間中などの、上述の線形関係が成り立たない状況が存在する。図３７に示されるように、Ｉｓｉｇ－ＢＧペア１および２は、ＩｓｉｇおよびＢＧ関係に関してペア３および４とは有意に異なることが明らかである。これらのタイプの条件に関して、一定のオフセットの使用は、不正確な結果を生成する傾向がある。
この問題に対処するために、一実施形態は、ＥＩＳベース動的オフセットの使用を対象とし、ＥＩＳ測定が、次のようにセンサステータスベクトルを定義するために使用される。
Ｖ＝｛ｒｅａｌ＿ｉｍｐ＿１Ｋ，ｉｍｇ＿ｉｍｐ＿１Ｋ，Ｎｙｑｕｉｓｔ＿ｓｌｏｐｅ，Ｎｙｑｕｉｓｔ＿Ｒ＿ｓｑｕａｒｅ｝
式中、ベクトルの要素の全ては、実質的にＢＧ非依存性である。Ｎｙｑｕｉｓｔ＿Ｒ＿ｓｑｕａｒｅは、ナイキスト勾配の計算に使用される線形回帰のＲ二乗、すなわち、比較的低い周波数での実インピーダンスと虚インピーダンスと間の相関係数の二乗であり、小さいＲ二乗は、センサ性能の異常を示すことに留意されたい。各Ｉｓｉｇ－ＢＧペアに関して、ステータスベクトルが割り当てられる。ステータスベクトルの有意差、例えば、図３７に示される例の｜Ｖ２－Ｖ３｜が検出された場合、１および２と比較すると、異なるオフセット値が３および４に割り当てられる。したがって、この動的オフセット手法を使用することによって、ＩｓｉｇとＢＧとの間の線形関係を維持することが可能である。
第２の実施形態では、ＥＩＳベースセグメンテーション手法が較正に使用され得る。図３７の例およびベクトルＶを使用すると、１および２の間のセンサ状態が、３および４の間のセンサ状態とは大幅に異なっていると決定され得る。したがって、較正バッファは、次のように２つのセグメントに分割され得る。
Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ１＝［Ｉｓｉｇ１、Ｉｓｉｇ２］、ＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ１＝［ＢＧ１、ＢＧ２］
Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ２＝［Ｉｓｉｇ３、Ｉｓｉｇ４］、ＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ２＝［ＢＧ３、ＢＧ４］
したがって、センサが１および２の間で動作するとき、Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ１およびＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ１が較正に使用されることになる。しかしながら、センサが３および４の間、すなわち、遷移期間中に動作するとき、Ｉｓｉｇ＿ｂｕｆｆｅｒ２およびＢＧ＿ｂｕｆｆｅｒ２が較正に使用されることになる。
さらに別の実施形態では、ＥＩＳが勾配を調整するために使用されるＥＩＳベース動的勾配手法が、較正目的に使用され得る。図３８Ａは、この方法がセンサ精度を改善するためにどのように使用され得るかの一例を示す。この図では、データ点１～４は、別個の血中グルコース値である。図３８Ａから分かるように、データ点１と３との間にセンサディップ３８１０が存在し、そのディップは、上記のセンサ状態ベクトルＶを使用して検出され得る。図３８Ａの参照番号３８２０によって示されるように、ディップの間、傾きは、上方に調整されて、過小読み取りを低減し得る。
さらなる実施形態では、ＥＩＳ診断が、センサ較正のタイミングを決定するために使用され得、これは、例えば、低始動イベント、感度損失イベント、および他の同様の状況に非常に有用である。周知のように、現在のほとんどの方法論は、事前設定されたスケジュールに基づいて、例えば、１日４回、定期的な較正を必要とする。しかしながら、ＥＩＳ診断を使用すると、較正は、それらが必要な頻度で、最も生産性の高いときに実施され得るように、イベントドリブンになる。ここでも、ステータスベクトルＶが、センサステータスが変化したときを決定し、実際に変化した場合に較正を要求するために使用され得る。
より具体的には、例示的な一例では、図３８Ｂは、低始動検出を伴うＥＩＳ支援センサ較正のフローチャートを示す。ナイキスト勾配、１ ｋＨｚの実インピーダンス、および境界チェック３８５０（例えば、上記の境界チェックおよび図３３Ａ～３５の融合アルゴリズムと関連するＥＩＳベースパラメータの関連閾値を参照されたい）を使用すると、信頼性指標１８５３は、１ｋＨｚの実インピーダンス３８５１およびナイキスト勾配３８５２が、それらの対応する上限よりも低いときに、ＲＩ＿ｓｔａｒｔｕｐ＝１であり、センサが、較正の準備ができているように、始動のために展開され得る。言い換えると、信頼性指標３８５３は、「高」（３８５４）であり、論理は、３８６０での較正に進み得る。
一方で、１ｋＨｚの実インピーダンスおよびナイキスト勾配が、その対応する上限（または閾値）よりも高いとき、ＲＩ＿ｓｔａｒｔｕｐ＝０（すなわち、「低」）であり、センサが、較正の準備ができておらず（３８５６）、すなわち、低始動問題が存在し得る。ここでは、１ｋＨｚの実インピーダンスおよびナイキスト勾配の傾向が、両方のパラメータが範囲内にあるときを予測するために使用され得る（３８７０）。これが、非常に短い時間のみが掛かる（例えば、１時間未満）と推定される場合、アルゴリズムは、センサの準備が整うまで、すなわち、上記のＥＩＳベースパラメータが境界内に収まるまで待機し（３８７４）、その時点でアルゴリズムは、較正に進む。しかしながら、待機時間が比較的長い場合（３８７６）、センサは、ここで、較正されてもよく、次いで、勾配またはオフセットが、１ｋＨｚの実インピーダンスおよびナイキスト勾配傾向に応じて徐々に調整されてもよい（３８８０）。調整を実施することによって、低始動による深刻な過大または過小読み取りが回避され得ることに留意されたい。上記のように、即時較正アルゴリズムに使用されるＥＩＳベースパラメータおよび関連情報は、実質的にグルコース非依存性である。
図３８Ｂと関連する上記の説明は、単一の作用電極、ならびにその作用電極の始動のための信頼性指標の計算を示しているが、これは、例示のためであり、限定ではないことに留意されたい。したがって、２つ以上の作用電極を含む冗長センサでは、複数の（冗長）作用電極の各々について、境界チェックが実施され得、始動信頼性指数が計算される。次いで、それぞれの信頼性指標に基づいて、グルコース測定値の取得に進み得る少なくとも１つの作用電極が識別され得る。言い換えると、単一の作用電極を有するセンサでは、後者が低始動を呈する場合、センサの実際の使用（グルコースを測定するための）は、低始動期間が終わるまで遅延されなければならない場合がある。この期間は、典型的には、１時間以上の単位になる場合があり、これは、明らかに不都合である。対照的に、冗長センサでは、本明細書に説明される方法論を利用することは、適応的または「スマート」な始動を可能にし、データ収集に進み得る電極は、かなり短い単位、例えば、数分で識別され得る。これは、結果的に、低始動が、概して、ＭＡＲＤの１／２％の増加を提供するため、ＭＡＲＤを低減する。
さらに別の実施形態では、ＥＩＳは、較正バッファの調整を支援し得る。既存の較正アルゴリズムに関して、バッファサイズは、常に４、すなわち、４つのＩｓｉｇ－ＢＧペアであり、重みは、上記のように時定数の指数関数であるα、および血中グルコース変動の関数であるβに基づく。ここで、ＥＩＳは、バッファをいつフラッシュするか、バッファ重みをどのように調整するか、および適切なバッファサイズを決定することを助け得る。
いくつかの実施形態では、ＥＩＳはまた、干渉物質検出にも使用され得る。具体的には、注入カテーテル内に配置されるセンサと薬剤注入カテーテルとの組み合わせを含む薬剤注入セットを提供することが望ましい場合がある。そのようなシステムでは、センサに対する注入カテーテルの物理的な場所は、注入されている薬剤および／またはその不活性成分によって引き起こされ得るセンサ信号に対する潜在的な影響に主に起因して、懸念があり得る。
例えば、インスリンと共に使用される希釈剤は、防腐剤としてｍ－クレゾールを含有する。生体外研究では、インスリン（したがって、ｍ－クレゾール）がセンサに近接して注入されている場合、ｍ－クレゾールは、グルコースセンサに悪影響を及ぼすことが見出されている。したがって、センサおよび注入カテーテルが単一の針に組み合わされるシステムは、センサ信号に対するｍ－クレゾールの影響を検出し、それに対して調整することができなければならない。ｍ－クレゾールがセンサ信号に影響を及ぼすため、センサ信号自体とは無関係にこの干渉物質を検出する手段を有することが望ましいことになる。
実験は、センサ信号に対するｍ－クレゾールの影響が一時的であり、したがって、可逆的であることを示している。それにもかかわらず、インスリン注入がセンサに過度に近づいて起こると、ｍ－クレゾールは、電極を「汚染」する傾向があり、それにより、電極は、インスリン（およびｍ－クレゾール）が患者の組織内に吸収されるまで、グルコースをもはや検出することができない。これに関して、インスリン注入の開始と、センサがグルコースを再び検出する能力を回復したときとの間には、典型的には、約４０分の期間があることが見出されている。しかしながら、有利なことに、同じ期間中に、グルコース濃度とは全く無関係に、１ｋＨｚのインピーダンスの大きさの大幅な増大が存在することも見出されている。
具体的には、図３９は、センサが１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液中に配置され、１ｋＨｚのインピーダンスが、丸で囲まれたデータ点３９２０によって示されるように、１０分毎に測定された、生体外実験のＩｓｉｇおよびインピーダンスのデータを示す。次いで、ｍ－クレゾールを追加し、溶液を０．３５％のｍ－クレゾールにした（３９３０）。分かるように、ｍ－クレゾールが追加されると、Ｉｓｉｇ３９４０は、最初に劇的に増大し、その後、下降し始める。次いで、溶液中のグルコース濃度を、追加の１００ｍｇ／ｄＬのグルコースを追加することによって２倍にした。しかしながら、これは、電極がグルコースを検出することができなかったため、Ｉｓｉｇ３９４０に対して影響がなかった。
一方で、ｍ－クレゾールは、インピーダンスの大きさおよび位相の両方に劇的な影響を及ぼした。ｍ－クレゾールの追加前後の両方について、図４０Ａが位相のボードプロットを示し、図４０Ｂがインピーダンスの大きさのボードプロットを示す。分かるように、ｍ－クレゾールが追加された後、インピーダンスの大きさ４０１０は、その初期化後の値４０２０から、周波数スペクトル全体で少なくとも一桁増大した。同時に、位相４０３０は、初期化後の値４０４０と比較して完全に変化した。図４０Ｃのナイキストプロットについて。ここで、初期化前の曲線４０５０および初期化後の曲線４０６０は、正常に機能しているセンサに対して予期されるように見える。しかしながら、ｍ－クレゾールの追加後、曲線４０７０は、大幅に異なることになる。
上記の実験は、ｍ－クレゾールが追加された後にＩｓｉｇに依存し続けることの重要な実用上の落とし穴を識別する。図３９を再び参照すると、センサ信号を監視している患者／ユーザは、そのグルコースレベルがちょうど急上昇し、ボーラスを投与すべきであるという誤った印象の下に置かれる場合がある。ユーザは、次いで、ボーラスを投与するが、そのときＩｓｉｇは、既に再びドリフトダウンし始めている。言い換えると、患者／ユーザにとって、全てが正常に見え得る。しかしながら、実際には、患者が不必要な用量のインスリンを投与しただけであり、ボーラス投与前の患者のグルコースレベルに依存して、低血糖イベントを経験する危険性に患者をさらし得ることが実際には起こった。この状況は、可能な限りグルコース非依存性である、干渉物質を検出する手段の望ましさを強める。
図４１は、センサが１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液で初期化され、その後、グルコースが１時間で４００ｍｇ／ｄＬに上昇し、次いで、１００ｍｇ／ｄＬに戻った、別の実験を示す。ｍ－クレゾールが、次いで、濃度を０．３５％に上昇させるために追加され、センサは、この溶液中に２０分間、留まる。最後に、センサを１００ｍｇ／ｄＬのグルコース溶液中に配置して、Ｉｓｉｇがｍ－クレゾールへの曝露後に回復することを可能にした。分かるように、初期化後、１ｋＨｚのインピーダンスの大きさ４１１０は、約２キロオームであった。ｍ－クレゾールを追加すると、Ｉｓｉｇ４１２０は、インピーダンスの大きさ４１１０と同様に、急上昇した。さらに、センサが１００ｍｄ／ｄＬのグルコース溶液に戻されると、インピーダンスの大きさ４１１０も、ほぼ正常なレベルに戻った。
上記の実験から分かるように、ＥＩＳは、干渉剤、この場合、ｍ－クレゾールの存在を検出するために使用され得る。具体的には、干渉物質が、周波数スペクトル全体にわたってインピーダンスの大きさを増大させるような手段でセンサに影響を及ぼすため、インピーダンスの大きさが、干渉を検出するために使用され得る。干渉が検出されると、干渉物質が測定されない点にセンサの動作電圧が変更され得るか、またはデータ報告が一時的に停止され、薬剤の投与に起因してセンサがデータを報告することができない（測定されたインピーダンスが注入前のレベルに戻るまで）ことをセンサが患者／ユーザに示す。干渉物質の影響がインスリン中に含有される防腐剤に起因するため、インピーダンスの大きさは、注入されるインスリンが速効性または遅効性であるか否かにかかわらず、上記と同じ挙動を呈することになる。
重要なことに、上述のように、インピーダンスの大きさ、および当然、１ｋＨｚでの大きさは、実質的にグルコース非依存性である。図４１を参照すると、グルコースの濃度が１００ｍｇ／ｄＬから４００ｍｇ／ｄＬまで４倍に上昇すると、１ｋＨｚのインピーダンスの大きさは、約２０００オームから約２２００オームまで、または約１０％増大することが分かる。言い換えると、インピーダンスの大きさの測定値に対するグルコースの影響は、測定されたインピーダンスと比較してほぼ一桁小さいように見える。このレベルの「信号対ノイズ」比は、典型的には、ノイズ（すなわち、グルコース効果）が除外されるのに十分に小さく、それにより、結果として生じるインピーダンスの大きさは、実質的にグルコース非依存性である。加えて、インピーダンスの大きさは、上記の生体外実験に使用されたバッファ溶液と比較して、実際のヒトの組織でさらに高い程度のグルコース非依存性を呈することが強調されるべきである。
本明細書に説明される本発明の実施形態はまた、とりわけ、（ｉ）複数のポテンショスタット、および酸素または過酸化物のいずれかに基づく多端子グルコースセンサとのインターフェースをサポートすることと、（ｉｉ）マイクロコントローラとインターフェースして、マイクロパワーセンサシステムを形成することと、（ｉｉｉ）ＥＩＳベースパラメータの測定に基づいて、ＥＩＳ診断、融合アルゴリズム、および他のＥＩＳベースプロセスを実装することと、を提供するように必要なアナログ電子機器を提供するカスタム特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）である、アナログフロントエンド集積回路（ＡＦＥ ＩＣ）も対象とする。より具体的には、ＡＳＩＣは、広範囲の周波数にわたってセンサの実インピーダンスおよび虚インピーダンスのパラメータを測定する診断性能、ならびにマイクロプロセッサチップとの双方向通信を可能にするデジタルインターフェース回路を組み込む。さらに、ＡＳＩＣは、非常に低いスタンバイおよび動作電力での動作を可能にする電力制御回路、ならびに外部マイクロプロセッサの電源がオフにされることができるように、リアルタイムクロックおよび水晶発振器を含む。
図４２Ａおよび４２Ｂは、ＡＳＩＣのブロック図を示し、以下の表１は、パッド信号の説明（図４２Ａおよび４２Ｂの左側に示される）を提供し、いくつかの信号は、単一のパッド上に多重化されている。
ここで、ＡＳＩＣは、図４２Ａおよび４２Ｂならびに表１を参照して説明される。
電源プレーン
ＡＳＩＣは、２．０ボルト～４．５ボルトの動作入力範囲を有する電源パッドＶＢＡＴ（４２１０）によって給電される１つの電源プレーンを有する。この電源プレーンは、このプレーンのいくつかの回路の電圧を下げる調整器を有する。電源は、ＶＤＤＢＵ（４２１２）と呼ばれ、テストおよびバイパス用の出力パッドを有する。ＶＢＡＴ電源上の回路は、ＲＣ発振器、リアルタイムクロック（ＲＣ ｏｓｃ）４２１４、電池保護回路、調整器制御、パワーオンリセット回路（ＰＯＲ）、および様々な入力／出力を含む。ＶＢＡＴ電源プレーンのパッドは、４０℃およびＶＢＡＴ＝３．５０Ｖで７５ｎＡ未満を消費するように構成される。
ＡＳＩＣもまた、論理を供給するためにＶＤＤ電源を有する。ＶＤＤ電源電圧範囲は、少なくとも１．６ボルト～２．４ボルトにプログラム可能である。ＶＤＤ電源プレーン上の回路は、デジタル論理、タイマー（３２ｋＨｚ）、およびリアルタイムクロック（３２ｋＨｚ）の大部分を含む。ＶＤＤ電源プレーンは、必要に応じて他の電圧プレーンにインターフェースするレベルシフタを含む。レベルシフタ、そのため、別の電源プレーンが給電されていない場合に任意の給電されている電源プレーンが１０ｎＡを超えて増大する電流を有しないように調整されるインターフェースを有する。
ＡＳＩＣは、オンボード調整器（遮断制御付き）および外部ＶＤＤソースの選択肢を含む。調整器入力は、別個のパッド、ＲＥＧ＿ＶＤＤ＿ＩＮ（４２１６）であり、これは、ＶＢＡＴ上の他のＩ／Ｏと共通の静電放電（ＥＳＤ）保護を有する。オンボード調整器は、出力パッド、ＲＥＧ＿ＶＤＤ＿ＯＵＴ（４２１７）を有する。ＡＳＩＣはまた、ＲＥＧ＿ＶＤＤ＿ＯＵＴパッドとは別個であるＶＤＤ用の入力パッドも有する。
ＡＳＩＣは、ＶＤＤＡ（４２１８）と呼ばれるアナログ電源プレーンを含み、これは、ＶＤＤオンボード調整器または外部ソースのいずれかによって給電され、フィルタ処理されたＶＤＤによって正常に給電される。ＶＤＤＡ給電回路は、０．１ボルト以内のＶＤＤで動作するように構成され、それによって、ＶＤＤＡとＶＤＤ電源プレーンとの間でレベルシフトする必要性を取り除く。ＶＤＤＡ電源は、センサアナログ回路、アナログ測定回路、および任意の他のノイズに敏感な回路に給電する。
ＡＳＩＣは、指定されたデジタルインターフェース信号用のパッド電源、ＶＰＡＤを含む。パッド電源は、少なくとも１．８Ｖ～３．３Ｖの動作電圧範囲を有する。これらのパッドは、別個の電源パッドを有し、外部電源から給電される。パッドはまた、他のオンボード回路にレベルシフタを組み込んで、ＶＤＤ論理電源電圧に無関係に柔軟なパッド電源範囲を可能にする。ＡＳＩＣは、ＶＰＡＤ電源が無効である場合、他の電源電流が１０ｎＡを超えて増大しないように、ＶＰＡＤパッドリング信号を調整し得る。
バイアス発生器
ＡＳＩＣは、バイアス発生器回路、ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ（４２２０）を有し、これは、ＶＢＡＴ電源から給電され、システムの電源電圧で安定するバイアス電流を発生させる。出力電流は、（ｉ）給電感度：１．６ｖ～４．５Ｖの電源電圧から＜±２．５％、および（ｉｉ）電流精度：トリミング後に＜±３％の仕様を有する。
ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ回路は、動作用のバイアス電流を必要とする回路に給電するために、スイッチ付きおよびスイッチなしの出力電流を発生させる。ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ回路の動作電流ドレインは、２．５Ｖ～４．５ＶのＶＢＡＴを用いて２５℃で０．３ｕＡ未満である（いかなるバイアス出力電流も除く）。最後に、バイアス電流の温度係数は、概して、４，０００ｐｐｍ／℃～６，０００ｐｐｍ／℃である。
電圧基準
本明細書に説明されるように、ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴ電源から給電される低電力電圧基準を有するように構成される。電圧基準は、ＶＢＡＴまたはＶＤＤＢＵで給電される論理からの信号を受け入れ得るイネーブル入力を有する。ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴが給電されているときに、イネーブル信号が、この信号インターフェースからの任意の電源から、１０ｎＡを超過する電流のいかなる増大も引き起こさないように、設計される。
基準電圧は、（ｉ）出力電圧：トリミング後に１．２２０±３ｍＶ、（ｉｉ）電源感度：１．６Ｖ～４．５Ｖ入力で＜±６ｍＶ、（ｉｉｉ）温度感度：０℃～６０℃で＜±５ｍＶ、および（ｉｖ）出力電圧のデフォルト精度（トリムなし）：１．２２０Ｖ±５０ｍＶの仕様を有する。加えて、供給電流は、４．５Ｖ、４０℃で８００ｎＡ未満になるべきである。この実施形態では、基準出力は、論理のブレークダウン電圧を超えるレベルにＶＤＤ電圧調整器がオーバーシュートしないように、基準が無効化されるときに強制的にＶＳＳＡになる。
３２ｋＨｚ発振器
ＡＳＩＣは、低電力３２．７６８ｋＨｚ水晶発振器４２２２を含み、これは、ＶＤＤＡ電源由来の電力で給電され、ソフトウェアを用いて水晶発振器パッド（ＸＴＡＬＩ、ＸＴＡＬＯ）の静電容量をトリムし得る。特に、周波数トリム範囲は、トリム範囲全体を通して最大２ｐｐｍのステップサイズで、少なくとも－５０ｐｐｍ～＋１００ｐｐｍである。ここで、水晶は、７ｐＦの負荷容量、Ｌｓ＝６．９５１２ｋＨ、Ｃｓ＝３．３９５２ｆＦ、Ｒｓ＝７０ｋ、シャント容量＝１ｐＦ、および各水晶端子上の２ｐＦのＰＣ基板寄生容量と仮定され得る。
ＡＳＩＣは、パッド、ＣＬＫ＿３２ｋＨＺ上で利用可能なＶＰＡＤレベル出力を有し、出力は、ソフトウェアおよび論理制御下で無効化され得る。デフォルトは、３２ｋＨｚの発振器を駆動している。入力ピン、ＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳ（４２２４）は、３２ｋＨｚ発振器を無効化し（電力ドレインなし）、ＸＴＡＬＩパッドへのデジタル入力を可能にし得る。この機能と関連付けられた回路は、ＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳが低いときに発振器電流以外のＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳ信号のいずれかの状態で１０ｎＡを超過する、いかなるＡＳＩＣ電流も追加しないように構成される。
３２ｋＨＺ発振器は、バイパス条件を除いて、ＶＤＤＡプレーンが給電されるときに常に動作可能である必要がある。ＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳがｔｒｕｅである場合、３２ＫＨＺ発振器アナログ回路は、低電力状態になり、ＸＴＡＬＩパッドは、レベルが０～ＶＤＤＡであるデジタル入力を受け入れるように構成される。３２ｋＨｚ発振器出力が４０％～６０％のデューティサイクルを有することに留意されたい。
タイマー
ＡＳＩＣは、３２ｋＨｚ発振器を２で除算してクロック制御されるタイマー４２２６を含む。これは、事前設定可能であり、２つのプログラム可能なタイムアウトを有する。１７分４秒の総時間カウントを与える２４個のプログラム可能なビットを有する。タイマーは、ＣＬＫ＿３２ＫＨｚパッドへのクロックを無効化し、ＶＰＡＤプレーン上のマイクロプロセッサ（ｕＰ）インターフェース信号を所定の状態に設定するためのプログラム可能な遅延も有する（以下のマイクロプロセッサウェイクアップ制御信号の節を参照されたい）。これは、マイクロプロセッサが外部クロックなしで停止モードに入ることを可能にする。しかしながら、この機能は、プログラム可能なビットを有するソフトウェアによって無効化され得る。
タイマーはまた、ＣＬＫ＿３２ＫＨＺクロック出力を有効化し、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰを高に設定することによって、マイクロプロセッサをウェイクアップするためのプログラム可能な遅延も含む。電源低状態から電源ＯＫ状態へのＰＯＲ２（ＶＤＤ ＰＯＲ）の遷移は、３２ｋＨｚオシレータ、ＣＬＫ＿３２ＫＨＺクロック出力を有効化し、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰを高に設定することになる。電源遮断および電源投入は、プログラム可能な制御ビットで制御されるように構成される。
リアルタイムクロック（ＲＴＣ）
ＡＳＩＣはまた、非ゲートの自走３２ｋＨｚ発振器から動作する４８ビットの読み取り可能／書き込み可能なバイナリカウンタも有する。リアルタイムクロック４２２８への書き込みは、クロックが書き込まれる前に、キーを用いたアドレスへの書き込みを必要とする。クロックへの書き込みアクセスは、キーアドレスへの書き込み後、１ミリ秒～２０ミリ秒で終了するように構成される。
リアルタイムクロック４２２８は、ハーフカウント（ＭＳＢ＝１、全ての他のビットが０）に対するＰＯＲ１＿ＩＮ（ＶＢＡＴ ＰＯＲ）またはＰＯＲ２＿ＩＮ（ＶＤＤ＿ＰＯＲ）のいずれかによるパワーオンリセットによってリセットされるように構成される。本発明の実施形態では、リアルタイムクロックは、プログラム可能な割り込み機能を有し、必要に応じてレイアウト技術によって、または適切なノードに静電容量を追加することによってのいずれかで実現され得る、シングルイベントアップセット（ＳＥＵ）に対して堅牢であるように設計される。
ＲＣ発振器
ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴ電源またはＶＢＡＴ派生電源から給電されるＲＣクロックをさらに含む。ＲＣ発振器は、アナログテストモードでレジスタビットに書き込み（デジタルテストの節を参照されたい）、０～ＶＢＡＴレベルで信号をＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴに印加することによって発振器がバイパスされ得ることを除いて、常に動作している。ＲＣ発振器は、トリム可能ではなく、（ｉ）７５０Ｈｚ～１５００Ｈｚの周波数、（ｉｉ）５０％±１０％のデューティサイクル、（ｉｉｉ）２５℃で２００ｎＡ未満の電流消費、（ｉｖ）１Ｖ～４．５ＶのＶＢＡＴ電源で±２％未満、かつ１．８Ｖ～４．５ＶのＶＢＡＴ電源で１％よりも良好な周波数変化、および（ｖ）ＶＢＡＴ＝３．５Ｖで１５℃～４０℃の温度から＋２、－２％未満の周波数変化の仕様を含む。ＲＣ周波数は、３２ｋＨｚ水晶発振器または外部周波数源を用いて測定され得る（発振器較正回路を参照されたい）。
リアルタイムＲＣクロック（ＲＣ発振器に基づく）
ＡＳＩＣは、ＲＣ発振器に基づく４８ビットの読み取り可能／書き込み可能なバイナリリップルカウンタを含む。ＲＣリアルタイムクロックへの書き込みは、クロックが書き込まれる前に、キーを用いたアドレスへの書き込みを必要とする。クロックへの書き込みアクセスは、キーアドレスへの書き込み後、１ミリ秒～２０ミリ秒で終了し、保護ウィンドウの時間が、ＲＣクロックを用いて発生するように構成される。
リアルタイムＲＣクロックは、水晶発振器が遮断された場合に相対タイムスタンプを可能にし、ＰＯＲ１＿ＩＮ（ＢＡＴ ＰＯＲ）上でハーフカウント（ＭＳＢ＝１、他の全てが０）にリセットされるように構成される。リアルタイムＲＣクロックは、レイアウト技術によって、または必要とされる適切なノードに静電容量を追加することによって、シングルイベントアップセット（ＳＥＵ）に対して堅牢になるように設計される。ＰＯＲ２＿ＩＮの立ち下がりエッジ上で、またはＡＳＩＣが電池残量低下状態になった場合、ＲＴリアルタイムクロック値は、ＳＰＩポートを介して読み取られ得るレジスタ内に保存され得る。このレジスタおよび関連論理は、ＶＢＡＴまたはＶＤＤＢＵ電源プレーン上にある。
電池保護回路
ＡＳＩＣは、比較器を使用して電池電圧を監視し、ＶＢＡＴ電源プレーン由来の電力で給電される、電池保護回路４２３０を含む。電池保護回路は、ＶＢＡＴ電源に印加される電力を用いて常に動作するように構成される。電池保護回路は、クロック信号用にＲＣ発振器を使用し得、３メガオームの総抵抗外部分圧器を含む、３０ｎＡ未満である平均電流ドレインを有し得る。
電池保護回路は、２．９０Ｖの電池閾値に対して０．４２１の比率を有する外部スイッチ付き分圧器を使用する。ＡＳＩＣはまた、０．４２１±０．５％の比率の内部分圧器も有する。この分圧器は、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮ（４２３２）とＶＳＳＡ（４２３４）との間に接続され、分圧器の出力は、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＩＮＴ（４２３６）と呼ばれるピンである。パッケージされた部品のピンを節約するために、この実施形態のＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＩＮＴは、パッケージの内部でＢＡＴＴ＿ＤＩＶに接続される。また、この構成では、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮは、パッケージから出る必要がなく、２つのパッケージピンを節約する。
電池保護回路は、約２回／秒で、入力ピン、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ（４２３８）の電圧をサンプリングするように構成され、サンプル時間は、ＲＣ発振器から発生する。ＡＳＩＣは、ＲＣ発振器の分圧器を調整して、ＲＣ発振器がその動作許容範囲内で動作している状態でサンプリング時間間隔を０．５００秒±５ミリ秒に調整することができる。好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは、テスト中により頻繁なサンプリング間隔を可能にするテストモードを有する。
比較器入力は、０～ＶＢＡＴボルトの入力を受け入れるように構成される。比較器入力への入力電流、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶは、０～ＶＢＡＴボルトの入力で１０ｎＡ未満である。比較器サンプリング回路は、パッド、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮに正のパルスを出力し、正のパルスは、サンプリング時間中のみ、オフチップ抵抗分割器を有効化して電力を節約するように外部回路によって使用され得る。電圧高論理レベルは、ＶＢＡＴ電圧であり、低レベルは、ＶＳＳレベルである。
ＢＡＴＴ＿ＤＩＶ＿ＥＮパッドの出力抵抗は、ＶＢＡＴ＝３．０Ｖで２キロオーム未満でなければならない。これは、分圧器がこの出力から直接駆動されることを可能にする。低電池残量条件を示すプログラム可能な数の連続的サンプルの後、比較器制御回路は、割り込み出力パッドへの割り込み、ＵＰ＿ＩＮＴをトリガする。デフォルトのサンプル数は、４であるが、連続的サンプル数は、４～１２０でプログラム可能である。
上記のＵＰ＿ＩＮＴの発生後に電池残量低下を示すプログラム可能な数の連続的サンプル数の後、比較器制御回路は、ＡＳＩＣを低電力モードにする信号を発生させるように構成される。ＶＤＤ調整器が無効化されることになり、低信号が、パッド、ＶＰＡＤ＿ＥＮにアサートされることになる。これは、電池残量低下状態と呼ばれることになる。繰り返しになるが、連続的サンプルの数は、４～１２０サンプルでプログラム可能であり、デフォルトは、４サンプルである。
比較器は、ＢＡＴＴ＿ＤＩＶの電圧の立ち下がりおよび立ち上がりに対する個々のプログラム可能な閾値を有する。これは、電池残量低下状態の状態に依存して２つの値を回路に多重化するようにデジタル論理に実装される。したがって、電池残量低下状態が低である場合、立ち下がり閾値が適用され、電池残量低下状態が高である場合、立ち上がり閾値が適用される。具体的には、比較器は、１．２２～１．６４５±３％の１６個のプログラム可能な閾値を有し、プログラム可能な閾値のＤＮＬは、０．２ＬＳＢ未満に設定される。
比較器の閾値変動は、２０℃～４０℃で＋／－１％未満である。立ち下がり電圧のデフォルト閾値は、１．４４Ｖ（公称分圧器の３．４１ＶのＶＢＡＴ閾値）であり、立ち上がり電圧のデフォルト閾値は、１．５３Ｖ（公称分圧器の３．６３ＶのＶＢＡＴ閾値）である。ＡＳＩＣが電池残量低下状態になった後、比較器が電池ＯＫの４つの連続的指標を感知した場合、ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサの始動シーケンスを開始することになる。
電池電源プレーンパワーオンリセット
パワーオンリセット（ＰＯＲ）出力は、入力ＶＢＡＴが５０マイクロ秒の期間に１．２ボルトを超えてスルーした場合、またはＶＢＡＴ電圧が１．６±０．３ボルトを下回った場合、パッドｎＰＯＲ１＿ＯＵＴ（４２４０）上に発生する。このＰＯＲは、５ミリ秒の最小パルス幅に伸長される。ＰＯＲ回路の出力は、アクティブ低であるように構成され、ＶＢＡＴ電源プレーン上のパッドｎＰＯＲ１＿ＯＵＴに進む。
ＩＣは、電池電源プレーンＰＯＲ、ｎＰＯＲ１＿ＩＮ（４２４２）用の入力パッドを有する。この入力パッドは、ＲＣフィルタ処理を有し、それにより、５０ｎｓｅｃよりも短いパルスは、論理をリセットさせないことになる。この実施形態では、ｎＰＯＲ１＿ＯＵＴは、正常動作ではｎＰＯＲ１＿ＩＮに外部接続され、それによって、テストのためにアナログ回路をデジタル回路から分離する。ｎＰＯＲ１＿ＩＮは、電源プレーンのいずれかの全ての論理をリセットさせ、全てのレジスタをデフォルト値に初期化する。したがって、リセットステータスレジスタのＰＯＲビットが設定され、全ての他のリセットステータスレジスタビットが消去される。ＰＯＲリセット回路は、電源投入後、５秒を超える時間、ＶＢＡＴ電源から０．１ｕＡを超えて消費しないように構成される。
ＶＤＤパワーオンリセット（ＰＯＲ）
ＡＳＩＣはまた、電源投入時、またはＶＤＤがプログラム可能な閾値を下回って低下した場合、ＶＤＤ電圧プレーンリセット信号を発生させる電圧比較器回路も有する。範囲は、数個の電圧閾値でプログラム可能である。デフォルト値は、１．８Ｖ－１５％（１．５３Ｖ）である。ＰＯＲ２は、立ち上がり電圧に対してプログラム可能な閾値を有し、これは、ヒステリシスを実装する。立ち上がり閾値もまた、プログラム可能であり、１．６０Ｖ±３％のデフォルト値を有する。
ＰＯＲ信号は、アクティブ低であり、ＶＤＤ電源プレーン上に出力パッド、ｎＰＯＲ２＿ＯＵＴ（４２４４）を有する。ＡＳＩＣはまた、ＶＢＡＴ電源プレーン上にアクティブ低のＰＯＲオープンドレイン出力、ｎＰＯＲ２＿ＯＵＴ＿ＯＤ（４２４６）も有する。これは、ＰＯＲを他のシステム構成要素に適用するために使用され得る。
ＶＤＤ給電される論理は、入力パッド、ｎＰＯＲ２＿ＩＮ（４２４８）由来のＰＯＲを有する。ｎＰＯＲ２＿ＩＮパッドは、ＶＤＤ電源プレーン上にあり、ＲＣフィルタ処理を有し、それにより、５０ｎｓｅｃよりも短いパルスは、論理をリセットさせないことになる。ｎＰＯＲ２＿ＯＵＴは、正常な使用下でｎＰＯＲ２＿ＩＮ入力パッドに外部接続されるように構成され、それによって、アナログ回路をデジタル回路から分離する。
発生するリセットは、水晶発振器が安定していることを保証するために、ＶＤＤがプログラム可能な閾値を上回った後、少なくとも７００ミリ秒のアクティブ時間まで伸長される。ＰＯＲリセット回路は、電源投入後、５秒を超える時間、ＶＤＤ電源から０．１ｕＡ以下、かつ電源投入後、５秒を超える時間、ＶＢＡＴ電源から０．１ｕＡ以下を消費する。ＰＯＲ閾値を記憶するレジスタは、ＶＤＤ電源プレーンから給電される。
センサインターフェース電子機器
本明細書に説明される本発明の実施形態では、センサ回路は、過酸化物または酸素センサの任意の組み合わせで最大５つのセンサＷＯＲＫ電極（４３１０）をサポートするが、追加の実施形態では、より多くのそのような電極もまた適応され得る。過酸化物センサＷＯＲＫ電極が電流を供給している間、酸素センサＷＯＲＫ電極は、電流を引き込む。本実施形態に関して、センサは、図４３に示されるように、ポテンショスタット構成で構成され得る。
センサ電子機器は、各電極インターフェース回路にプログラム可能な電力制御装置を有し、未使用のセンサ電子機器への電流をオフにすることによって電流ドレインを最小限に抑える。センサ電子機器はまた、ＲＥ（基準）電極４３３０からのフィードバックを使用するＣＯＵＮＴＥＲ電極４３２０を駆動する電子機器も含む。この回路への電流は、電力を節約するために、使用されないときにはオフにプログラムされ得る。インターフェース電子機器は、マルチプレクサ４２５０を含み、そのため、ＣＯＵＮＴＥＲ電極およびＲＥ電極は、（冗長）ＷＯＲＫ電極のいずれかに接続され得る。
ＡＳＩＣは、（ｉ）ＲＥ：ＷＯＲＫ電圧を設定するための電子機器用の溶液の基準電位を確立する基準電極、（ｉｉ）ＷＯＲＫ１～ＷＯＲＫ５：所望される還元／酸化（酸化還元）反応を行う作用センサ電極、（ｉｉｉ）ＣＯＵＮＴＥＲ：このパッドからの出力がシステムＶＳＳに対するＲＥ電極上の既知の電圧を維持する、のセンサインターフェースを提供するように構成される。この実施形態では、ＡＳＩＣは、５ｍＶ以上の分解能および精度で最大５つのＷＯＲＫ電極用のＷＯＲＫ電圧を個々に設定することができるように構成される。
ＷＯＲＫ電圧は、酸素モードで、ＶＳＳＡに対して少なくとも０～１．２２Ｖの範囲でプログラム可能である。過酸化物モードでは、ＷＯＲＫ電圧は、ＶＳＳＡに対して少なくとも０．６ボルト～２．０５４ボルトでプログラム可能である。ＶＤＤＡが２．１５Ｖ未満である場合、ＷＯＲＫ電圧は、ＶＤＤＡ－０．１Ｖで動作可能である。ＡＳＩＣは、過酸化物センサモードでＷＯＲＫ電極電流を測定するために電流測定回路を含む。これは、例えば、（ｉ）電流範囲：０～３００ｎＡ、（ｉｉ）電圧出力範囲：過酸化物／酸素モードのＷＯＲＫ電極と同じ、（ｉｉｉ）出力オフセット電圧：最大±５ｍＶ、（ｉｖ）未較正の分解能：±０．２５ｎＡの仕様を有し得る、電流電圧または電流周波数変換器によって実装され得る。
ゲインに較正係数を適用し、１０秒以下の取得時間を仮定した後の電流測定精度は、次のとおりである。
５ｐＡ～１ｎＡ：±３％ ±２０ｐＡ
１ｎＡ～１０ｎＡ：±３％ ±２０ｐＡ
１０ｎＡ～３００ｎＡ：±３％ ±０．２ｎＡ
電流周波数変換器（ＩｔｏＦ）のみに関して、周波数範囲は、０Ｈｚ～５０ｋＨｚであり得る。電流変換器は、過酸化物モードのＷＯＲＫ電極のＶＳＳに対して、指定された電圧範囲で動作しなければならない。ここでは、電流ドレインは、２．５Ｖ電源から２ｕＡ未満であり、デジタルアナログ（ＤＡＣ）電流を含むＷＯＲＫ電極電流が変換器毎に１０ｎＡ未満である。
電流変換器は、ソフトウェア制御によって有効化または無効化され得る。無効化されると、ＷＯＲＫ電極は、非常に高いインピーダンス値、すなわち、１００メガオーム超を呈することになる。繰り返しになるが、ＩｔｏＦのみに関して、電流周波数変換器の出力は、３２ビットカウンタに進むことになり、マイクロプロセッサおよびテスト論理によって読み取り、書き込み、および消去され得る。カウンタの読み取り中、カウンタのクロックは、正確な読み取りを確保するために停止される。
本明細書に説明される本発明の実施形態では、ＡＳＩＣはまた、酸素センサモードでＷＯＲＫ電極電流を測定するための電流測定回路も含む。回路は、電流電圧または電流周波数変換器として実装され得、プログラム可能なビットが、酸素モードで動作するように電流変換器を構成するために使用され得る。上記のように、電流変換器は、酸素モードのＶＳＳに対して、ＷＯＲＫ電極の指定された電圧範囲で動作しなければならない。ここでも、繰り返しになるが、電流範囲は、３．７ｐＡ～３００ｎＡであり、電圧出力範囲は、酸素モードのＷＯＲＫ電極と同じであり、出力オフセット電圧は、最大±５ｍＶであり、未較正の分解能は、３．７ｐＡ±２ｐＡである。
ゲインに較正係数を適用し、１０秒以下の取得時間を仮定した後の電流測定精度は、次のとおりである。
５ｐＡ～１ｎＡ：±３％ ±２０ｐＡ
１ｎＡ～１０ｎＡ：±３％ ±２０ｐＡ
１０ｎＡ～３００ｎＡ：±３％ ±０．２ｎＡ
電流周波数変換器（ＩｔｏＦ）のみに関して、周波数範囲は、０Ｈｚ～５０ｋＨｚであり得、電流ドレインは、２．５Ｖ電源から２ｕＡ未満であり、ＤＡＣ電流を含むＷＯＲＫ電極電流が変換器毎に１０ｎＡ未満である。電流変換器は、ソフトウェア制御によって有効化または無効化され得る。無効化されると、作用電極は、非常に高いインピーダンス値、すなわち、１００メガオーム超を呈することになる。また、ＩｔｏＦのみに関して、電流周波数変換器の出力は、３２ビットカウンタに進むことになり、マイクロプロセッサおよびテスト論理によって読み取り、書き込み、および消去され得る。カウンタの読み取り中、カウンタのクロックは、正確な読み取りを確保するために停止される。
本明細書に説明される本発明の実施形態では、基準電極（ＲＥ）４３３０は、４０℃で０．０５ｎＡ未満の入力バイアス電流を有する。ＣＯＵＮＴＥＲ電極は、ＲＥ電極に所望される電圧を維持するようにその出力を調整する。これは、ＣＯＵＮＴＥＲ電極４３２０への出力が、実際のＲＥ電極電圧と、ＤＡＣによって設定されるターゲットＲＥ電圧との間の差を最小限に抑えようと試行する、増幅器４３４０を用いて実現される。
ＲＥ設定電圧は、少なくとも０～１．８０Ｖでプログラム可能であり、ＣＯＵＮＴＥＲ増幅器の同相入力範囲は、少なくとも０．２０～（ＶＤＤ －０．２０）Ｖを含む。レジスタビットは、必要に応じて、同相入力範囲を選択し、ＣＯＵＮＴＥＲの動作モードのプログラミングを提供するために使用され得る。ＷＯＲＫ電圧は、５ｍＶ以上の分解能および精度で設定される。正常モードでは、ＣＯＵＮＴＥＲ電圧は、プログラムされたＲＥターゲット値にＲＥ電圧を維持するレベルを求めることに留意されたい。しかしながら、強制対向モードでは、ＣＯＵＮＴＥＲ電極電圧は、プログラムされたＲＥターゲット電圧に強制される。
全ての電極駆動回路は、電極間負荷を駆動することができ、任意の使用状況で発振を起こさないように構成される。図４４は、図４３に示されるポテンショスタット構成を有する実施形態による等価ＡＣ電極間回路を示す。図４４に示される等価回路は、電極のいずれか、すなわち、ＷＯＲＫ１～ＷＯＲＫ５、ＣＯＵＮＴＥＲおよびＲＥの間にあり得、それぞれの回路構成要素について次のような値の範囲を有する。
Ｒｕ＝［２００－５ｋ］オーム
Ｃｃ＝［１０－２０００］ｐＦ
Ｒｐｏ＝［１－２０］キロオーム
Ｒｆ＝［２００－２０００］キロオーム
Ｃｆ＝［２－３０］ｕＦ
初期化中、ＷＯＲＫ電極およびＣＯＵＮＴＥＲ電極の駆動電流は、上記の正常なポテンショスタット動作の場合よりも高い電流を供給する必要がある。したがって、余分な駆動を必要とする場合、プログラム可能なレジスタビットが、電極駆動回路をより高い電力状態にプログラムするために使用され得る。電極電流が典型的に３００ｎＡ未満である正常なポテンショスタットモードで低電力動作を達成することが重要である。
好ましい実施形態では、初期化中、ＷＯＲＫ１～ＷＯＲＫ５の電極は、０～ＶＤＤボルトまで５ｍＶ以下のステップでプログラム可能であり、それらの駆動またはシンク電流出力性能は、最小２０ｕＡ、０．２０Ｖ～（ＶＤＤ －０．２０Ｖ）である。また、初期化中、ＡＳＩＣは、概して、１つのＷＯＲＫ電極の電流を、測定値の±２％±４０ｎＡの精度で最大２０ｕＡまで測定することができるように構成される。さらに、初期化中、ＲＥ設定電圧は、上記のようにプログラム可能であり、ＣＯＵＮＴＥＲ ＤＲＩＶＥ ＣＩＲＣＵＩＴ出力は、ＣＯＵＮＴＥＲ電極が０．２０Ｖ～（ＶＤＤ －０．２０Ｖ）の状態で最小５０ｕＡを供給するか、または引き込むことができなければならず、初期化回路への供給電流（ＶＤＤおよびＶＤＤＡ）は、供給される任意の出力電流を超過して５０ｕＡ未満であることを必要とされる。
電流較正器
本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、較正の目的で任意のＷＯＲＫ電極に導かれ得る電流基準を有する。これに関して、較正器は、電流出力に電流を引き込ませるか、または電流を供給させる、プログラム可能なビットを含む。プログラム可能な電流は、±１％±１ｎＡよりも良好な精度で、少なくとも１０ｎＡ、１００ｎＡ、および３００ｎＡを含み、許容範囲０の外部精密抵抗器を仮定する。較正器は、パッド、ＴＰ＿ＲＥＳ（４２６０）に接続された１メガオーム精密抵抗器を基準抵抗として使用する。加えて、電流基準は、初期化の目的および／またはセンサステータスのために、ＣＯＵＮＴＥＲまたはＲＥ電極に導かれ得る。定電流が、ＣＯＵＮＴＥＲまたはＲＥ電極に印加され得、電極電圧が、ＡＤＣを用いて測定され得る。
高速ＲＣ発振器
図４２を再び参照すると、ＡＳＩＣは、アナログデジタル変換器（ＡＤＣ）４２６４、ＡＤＣシーケンサ４２６６、および３２ｋＨｚよりも高速のクロックを必要とする他のデジタル機能を供給する高速ＲＣ発振器４２６２をさらに含む。高速ＲＣ発振器は、３２ｋＨｚクロック（３２．７６８ｋＨｚ）に位相ロックされて、５２４．３ｋＨｚ～１０４８ｋＨｚの範囲でプログラム可能な出力周波数を与える。加えて、高速ＲＣ発振器は、５０％±１０％のデューティサイクル、０．５％ｒｍｓ未満の位相ジッタ、１０ｕＡ未満の電流、およびＶＤＤ動作範囲（１．６～２．５Ｖの電圧範囲）を通して安定である周波数を有する。高速ＲＣ発振器のデフォルトは、「オフ」（すなわち、無効化）であり、この場合、電流引き込みは、１０ｎＡ未満である。しかしながら、ＡＳＩＣは、高速ＲＣ発振器を有効化するためにプログラム可能なビットを有する。
アナログデジタル変換器
ＡＳＩＣは、（ｉ）３２ｋＨｚクロックから実行して１．５ミリ秒未満で変換を実行する性能、（ｉｉ）高速ＲＣ発振器からクロック制御されたときに、より高速な変換を実施する性能、（ｉｉｉ）少なくとも１０ビットの精度（１２ビット±４カウント）を有する、（ｉｖ）２０℃から４０℃で０．２ｍＶ／℃未満の温度感度を伴う、１．２２０Ｖの基準電圧入力を有する、（ｖ）０～１．２２Ｖ、０～１．７７４Ｖ、０～２．４４Ｖ、および０～ＶＤＤＡのフルスケール入力範囲であって、１．７７４および２．４４Ｖ範囲が、より低いＶＤＤＡ電圧に適応するために変換範囲をより低い値に低下させるようにプログラム可能なビットを有する、フルスケール入力範囲、（ｖｉ）電源からの５０ｕＡ未満の電流消費を有する、（ｖｉ）３２ｋＨｚクロックまたは高速ＲＣクロックから動作可能な変換器を有する、（ｖｉｉ）１ＬＳＢ未満のＤＮＬを有する、かつ（ｖｉｉｉ）変換の最後に割り込みを発行する、という特性を有する１２ビットＡＤＣ（４２６４）を含む。
図４２Ａおよび４２Ｂに示されるように、ＡＳＩＣは、ＡＤＣ４２６４の入力にアナログマルチプレクサ４２６８を有し、その両方がソフトウェアによって制御可能である。好ましい実施形態では、少なくとも以下の信号がマルチプレクサに接続される。
（ｉ）ＶＤＤ－コア電圧および調整器出力
（ｉｉ）ＶＢＡＴ－電池電源
（ｉｉｉ）ＶＤＤＡ－アナログ電源
（ｉｖ）ＲＥ－センサの基準電極
（ｖ）ＣＯＵＮＴＥＲ－センサの対向電極
（ｖｉ）ＷＯＲＫ１～ＷＯＲＫ５－センサの作用電極
（ｖｉｉ）温度センサ
（ｖｉｉｉ）少なくとも２つの外部ピンアナログ信号入力
（ｉｘ）ＥＩＳ積分器出力
（ｘ）ＩｔｏＶ電流変換器出力
ＡＳＩＣは、ＡＤＣの負荷が入力ＣＯＵＮＴＥＲ、ＲＥ、ＷＯＲＫ１～ＷＯＲＫ５、温度センサ、および負荷によって悪影響を受けることになる他の入力に対して±０．０１ｎＡを超えないように構成される。マルチプレクサは、ＡＤＣの入力電圧範囲よりも高い電圧を有する任意の入力用の分割器と、分割された入力の入力抵抗を負荷感知入力用に１ｎＡ未満に減少させることになるバッファ増幅器と、を含む。バッファ増幅器は、そのため、少なくとも０．８Ｖ～ＶＤＤＡ電圧までの同相入力範囲と、０．８Ｖ～ＶＤＤＡ －０．１Ｖまでの入力範囲からの３ｍＶ未満のオフセットと、を有する。
好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは、ＡＤＣ測定が、プログラムされたシーケンスで行われるモードを有する。したがって、ＡＳＩＣは、次のプログラム可能なパラメータを伴う、ＡＤＣ測定用の最大８つの入力源の測定を監視するプログラム可能なシーケンサ４２６６を含む。
（ｉ）ＡＤＣ ＭＵＸ入力
（ｉｉ）ＡＤＣ範囲
（ｉｉｉ）測定前の遅延時間、遅延は、０．４８８ミリ秒ステップで０～６２ミリ秒でプログラム可能である
（ｉｖ）０～２５５の各入力の測定数
（ｖ）測定サイクル数：０～２５５、測定サイクルとは、最大８つの入力測定のシーケンスを複数回繰り返すことを指す（例えば、プログラムの外部ループとして）
（ｖｉ）測定サイクル間の遅延、遅延は、０．４８８ミリ秒ステップで０～６２ミリ秒でプログラム可能である
シーケンサ４２６６は、自動測定開始コマンドを受信すると開始するように構成され、測定値は、ＳＰＩインターフェースを介した検索のためにＡＳＩＣに記憶され得る。シーケンサ時間基準が、３２ｋＨｚクロックと高速ＲＣ発振器４２６２との間でプログラム可能であることに留意されたい。
センサ診断
上記に詳細に説明されたように、本明細書に説明される本発明の実施形態は、例えば、センサ診断手順およびＩｓｉｇ／ＳＧ融合アルゴリズムにおけるインピーダンスおよびインピーダンス関連パラメータの使用を対象とする。このため、好ましい実施形態では、本明細書に説明されるＡＳＩＣは、ポテンショスタット構成にあるとき、ＲＥおよびＣＯＵＮＴＥＲ電極に対する任意のＷＯＲＫセンサ電極のインピーダンスの大きさおよび位相角を測定する性能を有する。これは、例えば、ＷＯＲＫ電極電圧に重ね合わせられた正弦波様波形に応答して電流波形の振幅および位相を測定することによって行われる。例えば、図４２Ｂの診断回路４２５５を参照されたい。
ＡＳＩＣは、例えば、電極マルチプレクサ４２５０を介して、任意の電極から任意の電極への抵抗性および容量性成分を測定する性能を有する。このような測定は、センサ平衡と干渉し、安定した電極電流を記録するために整定時間またはセンサ初期化を必要とし得ることに留意されたい。上述のように、ＡＳＩＣは、周波数の広いスペクトルにわたるインピーダンス測定に使用され得るが、本発明の実施形態の目的のために、比較的狭い周波数範囲が使用され得る。具体的には、ＡＳＩＣの正弦波測定性能は、約０．１０Ｈｚ～約８１９２Ｈｚのテスト周波数を含み得る。そのような測定を行う際、本発明の実施形態による最小周波数分解能は、以下の表２に示されるように制限され得る。
正弦波の振幅は、５ｍＶステップで少なくとも１０ｍＶｐ－ｐ～５０ｍＶｐ－ｐ、および１０ｍＶステップで６０ｍＶｐ－ｐ～１００ｍＶｐ－ｐでプログラム可能である。好ましい実施形態では、振幅精度は、±５％または±５ｍＶのどちらか大きい方よりも良好である。加えて、ＡＳＩＣは、以下の表３に指定された精度で電極インピーダンスを測定し得る。
本発明の一実施形態では、ＡＳＩＣは、時間基準に対して入力波形位相を測定し得、これは、精度を向上するためにインピーダンス計算で使用され得る。ＡＳＩＣはまた、上記の電極インピーダンス回路を較正するためのオンチップ抵抗器も有し得る。オンチップ抵抗器は、そのため、それらを既知の１メガオームオフチップ精密抵抗器と比較することによって較正され得る。
波形のデータサンプリングもまた、インピーダンスを決定するために使用され得る。データは、計算および処理のためにシリアルペリフェラルインターフェース（ＳＰＩ）を用いて外部マイクロプロセッサに送信され得る。変換された電流データは、データを失うことなくＳＰＩインターフェースを通して外部デバイスに２０００個のＡＤＣ変換のデータを転送することができるように十分にバッファされる。これは、データ転送要求割り込みを処理するための最大８ミリ秒の待ち時間を仮定する。
本発明の実施形態では、正弦波を用いて電極インピーダンスを測定するのではなく、またはそれに加えて、ＡＳＩＣは、ステップ入力を用いて電極電流を測定し得る。ここで、ＡＳＩＣは、１０～２００ｍＶのプログラム可能な振幅ステップを、５ｍＶよりも良好な分解能で電極に供給し、結果的に生じる電流波形をサンプリング（測定）し得る。サンプリングの持続時間は、０．２５秒のステップで少なくとも２秒にプログラム可能であり得、電流を測定するためのサンプリング間隔は、約０．５ミリ秒～８ミリ秒の少なくとも５つのプログラム可能なバイナリ重み付けステップを含み得る。
電極電圧サンプルの分解能は、最大±０．２５ボルトの範囲で１ｍＶよりも小さい。この測定は、データ変換の必要とされるダイナミックレンジを低減するために、好適な安定した電圧を基準にし得る。同様に、電極電流サンプルの分解能は、最大２０ｕＡの範囲で０．０４ｕＡよりも小さい。電流測定は、測定極性がプログラム可能である場合、単極とすることができる。
本発明の実施形態では、電流測定は、電流電圧変換器を使用し得る。さらに、ＡＳＩＣは、電流測定値を較正するためのオンチップ抵抗器を有し得る。オンチップ抵抗器は、そのため、それらを既知の１メガオームオフチップ精密抵抗器と比較することによって較正され得る。電流測定サンプル精度は、±３％または±１０ｎＡのどちらか大きい方よりも良好である。上記と同様に、変換された電流データは、データを失うことなくＳＰＩインターフェースを通して外部デバイスに２０００個のＡＤＣ変換のデータを転送することができるように十分にバッファされる。これは、データ転送要求割り込みを処理するための最大８ミリ秒の待ち時間を仮定する。
較正電圧
ＡＳＩＣは、ＡＤＣを較正するための精密電圧基準を含む。出力電圧は、生産時に±１．５％未満の変動を伴う１．０００Ｖ±３％であり、安定性は、２０℃～４０℃の温度範囲にわたって±３ｍＶよりも良好である。この精密較正電圧は、それを、オンチップＡＤＣを介して、製造中に外部精密電圧と比較することによって較正され得る。製造時、較正係数は、より高い精度を達成するためにシステムの不揮発性メモリ（このＡＳＩＣ上ではない）に記憶され得る。
較正電圧回路の電流ドレインは、好ましくは、２５ｕＡ未満である。さらに、較正電圧回路は、使用していないときの電池電源を節約するために、１０ｎＡ未満に電力ダウンすることができる。
温度センサ
ＡＳＩＣは、－１０℃～６０℃の範囲で９～１１ｍＶ／℃の感度を有する温度トランスデューサを有する。温度センサの出力電圧は、ＡＤＣが０～１．２２ＶのＡＤＣ入力範囲で温度関連電圧を測定し得るようなものである。温度センサの電流ドレインは、好ましくは、２５ｕＡ未満であり、温度センサは、使用していないときの電池電源を節約するために、１０ｎＡ未満に電力ダウンし得る。
ＶＤＤ電圧調整器
ＡＳＩＣは、次の特性を有するＶＤＤ電圧調整器を有する。
（ｉ）最小入力電圧範囲：２．０Ｖ～４．５Ｖ。
（ｉｉ）最小出力電圧：１．６～２．５Ｖ±５％、デフォルトが２．０Ｖ。
（ｉｉｉ）ドロップアウト電圧：Ｉｌｏａｄ＝１００ｕＡ、Ｖｉｎ＝２．０ＶでＶｉｎ－Ｖｏｕｔ＜０．１５Ｖ。
（ｉｖ）出力電圧は、プログラム可能であり、以下の表４に示されている値の２％以内の精度を有する。
（ｖ）調整器は、２．８Ｖの入力電圧を用いて２．５Ｖで１ｍＡの出力を供給し得る。
（ｖｉ）調整器はまた、外部調整器が使用される場合、開回路となり得る入力および出力パッドも有する。調整器回路の電流引き込みは、好ましくは、この非動作モードでは１００ｎＡ未満である。
（ｖｉｉ）１０ｕＡ～１ｍＡの負荷からの出力電圧の変化は、好ましくは、２５ｍＶ未満である。
（ｖｉｉｉ）１ｍＡ負荷での出力電流を除く電流ドレインは、電源から１００ｕＡ未満である。
（ｉｘ）０．１ｍＡ負荷での出力電流を除く電流ドレインは、電源から１０ｕＡ未満である。
（ｘ）１０ｕＡ負荷での出力電流を除く電流ドレインは、ソースから１ｕＡ未満である。
汎用比較器
ＡＳＩＣは、ＶＤＤＡから給電される少なくとも２つの比較器４２７０、４２７１を含む。比較器は、閾値を発生させるために１．２２Ｖを基準として使用する。比較器の出力は、プロセッサによって読み取られ得、構成レジスタによって決定される立ち上がりまたは立ち下がりエッジでマスク可能割り込みを作成することになる。
比較器は、使用されていないときに電力を低減するための電力制御を有し、電流供給は、比較器毎に５０ｎＡ未満である。比較器の応答時間は、好ましくは、２０ｍＶのオーバードライブ信号に対して５０ｕｓｅｃ未満であり、オフセット電圧は、±８ｍＶ未満である。
比較器は、プログラム可能なヒステリシスも有し、ヒステリシス選択肢は、立ち上がり入力での閾値＝１．２２Ｖ＋Ｖｈｙｓｔ、立ち下がり入力での閾値＝１．２２－Ｖｈｙｓｔ、またはヒステリシスなし（Ｖｈｙｓｔ＝２５±１０ｍＶ）を含む。いずれかの比較器からの出力は、任意の電源プレーンの任意のＧＰＩＯで利用可能である。（ＧＰＩＯの節を参照されたい）。
ＲＥのセンサ接続感知回路
アナログスイッチトキャパシタ回路は、ＲＥ接続のインピーダンスを監視して、センサが接続されているかどうかを決定する。具体的には、約２０ｐＦのコンデンサが、ＶＳＳからＶＤＤの出力スイングを伴うインバータによって駆動される１６Ｈｚの周波数でスイッチングされる。比較器は、ＲＥパッドの電圧振幅を感知することになり、振幅が閾値未満である場合、比較器出力は、接続を示すことになる。上述の比較は、パルスの両方の遷移で行われる。接続を示すには、両方の遷移で閾値を下回る振幅が必要であり、いずれかの位相で高い振幅を示す比較は、接続解除を示すことになる。接続信号／接続解除信号は、その状態の遷移が、少なくとも１／２秒間、新しい状態への安定した指標を必要とするようにデバウンスされる。
この回路は、２０ｐＦのコンデンサと並列に５００キロオーム、１メガオーム、２メガオーム、４メガオーム、８メガオーム、１６メガオームの抵抗によって画定された６つの閾値を有する。この並列等価回路は、ＲＥパッドと仮想接地との間にあり、電源レール間の任意の電圧とすることができる。閾値精度は、±３０％よりも良好である。
センサ接続感知回路の出力は、センサが接続または接続解除されている場合、割り込みまたはプロセッサ始動をプログラムで発生させることができる。この回路は、ｎＰＯＲ２＿ＩＮが高であり、かつＶＤＤおよびＶＤＤＡが存在する場合に常にアクティブである。この回路の電流ドレインは、平均１００ｎＡ未満である。
ＷＡＫＥＵＰパッド
ＷＡＫＥＵＰ回路は、ＶＤＤ電源によって給電され、０Ｖ～ＶＢＡＴの範囲を有する入力を伴う。ＷＡＫＥＵＰパッド４２７２は、８０±４０ｎＡの弱いプルダウンを有する。この電流は、ＢＩＡＳ＿ＧＥＮ４２２０の出力由来であり得る。回路によって消費される平均電流は、０Ｖ入力で５０ｎＡ未満である。
ＷＡＫＥＵＰ入力は、１．２２±０．１Ｖの立ち上がり入力電圧閾値、Ｖｉｈを有し、立ち下がり入力閾値は、立ち上がり閾値の－２５ｍＶ±１２ｍＶである。好ましい実施形態では、ＷＡＫＥＵＰ入力と関連付けられた回路は、値が－０．２～ＶＢＡＴの電圧である任意の入力に対して１００ｎＡ以下を引き込む（この電流は、入力プルダウン電流を除外する）。ＷＡＫＥＵＰパッドは、少なくとも１／２秒間デバウンスされる。
ＷＡＫＥＵＰパッドの出力は、ＷＡＫＥＵＰパッドが状態を変化させた場合、割り込みまたはプロセッサ始動をプログラムで発生させることができる。（イベントハンドラの節を参照されたい）。電池保護回路が電池残量低下状態を示す場合、ＷＡＫＥＵＰパッド回路は、定電流、＜１ｎＡを仮定するように構成されることに留意することが重要である。
ＵＡＲＴ ＷＡＫＥＵＰ
ＡＳＩＣは、ｎＲＸ＿ＥＸＴパッド４２７４を監視するように構成される。ｎＲＸ＿ＥＸＴレベルが１／２秒よりも長く連続的に高（ＵＡＲＴ ＢＲＥＡＫ）である場合、ＵＡＲＴ ＷＡＫＥＵＰイベントが発生することになる。サンプリングに起因してＵＡＲＴ ＷＡＫＥＵＰイベントが、１／４秒と短い連続的な高レベルで発生し得る。ＵＡＲＴ ＷＡＫＥＵＰイベントは、割り込み、ＷＡＫＥＵＰ、および／またはマイクロプロセッサリセット（ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ）をプログラムで発生させ得る。（イベントハンドラの節を参照されたい）。
好ましい実施形態では、ＵＡＲＴ ＷＡＫＥＵＰ入力と関連付けられた回路は、１００ｎＡ以下を引き込み、ＵＡＲＴ ＷＡＫＥＵＰパッド回路は、電池保護回路が電池残量低下状態を示す場合、低電流、＜１ｎＡを仮定するように構成される。ＵＡＲＴ Ｗａｋｅｕｐ入力は、１．２２±０．１Ｖの立ち上がり入力電圧閾値、Ｖｉｈを有する。立ち下がり入力閾値は、立ち上がり閾値の－２５ｍＶ±１２ｍＶである。
マイクロプロセッサウェイクアップ制御信号
ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサの電源管理の制御を助ける信号を発生させることができる。具体的には、ＡＳＩＣは、次の信号を発生させ得る。
（ｉ）ｎＳＨＵＴＤＮ－ｎＳＨＵＴＤＮは、オフチップＶＤＤ調整器の電力イネーブルを制御し得る。ｎＳＨＵＴＤＮパッドは、ＶＢＡＴ電源レール上にある。ｎＳＨＵＴＤＮは、電池保護回路が電池残量低下状態を示す場合、低になるはずであり、そうでない場合、ｎＳＨＵＴＤＮは、高になるはずである。
（ｉｉ）ＶＰＡＤ＿ＥＮ－ＶＰＡＤ＿ＥＮは、ＶＰＡＤ電力を供給する外部調整器の電力イネーブルを制御し得る。この外部信号に対応する内部信号は、ＶＰＡＤ電源が無効化されているときに、ＶＰＡＤからの入力が、フローティング入力に起因して余分な電流を生じさせないことを確保する。ＶＰＡＤ＿ＥＮパッドは、ＶＢＡＴ電源レール上の出力である。ＶＰＡＤ＿ＥＮ信号は、電池保護信号が低電池残量を示す場合、低である。ＶＰＡＤ＿ＥＮ信号は、タイマーを始動するソフトウェアコマンドによって低に設定され得、タイマーの最終カウントは、ＶＰＡＤ＿ＥＮを強制的に低にする。電池保護信号が良好な電池残量を示している場合、低から高に遷移するｎＰＯＲ２＿ＩＮ、ＳＷ／タイマー（プログラム可能）、ＷＡＫＥＵＰ遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、センサ接続遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、ならびにＲＴＣタイムイベント（プログラム可能）、のイベントが、ＶＰＡＤ＿ＥＮ信号を高に移行させ得る（より詳細については、イベントハンドラを参照されたい）。
（ｉｉｉ）ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ－ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰは、マイクロプロセッサウェイクアップパッドに接続し得る。それは、マイクロプロセッサをスリープモードまたは同様の電源遮断モードからウェイクアップさせることを意図する。ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ信号は、アクティブ低、アクティブ高、またはパルスであるようにプログラムされ得る。ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ信号は、タイマーを始動するソフトウェアコマンドによって低に設定され得、タイマーの最終カウントは、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰを強制的に低にする。電池保護信号が良好な電池残量を示している場合、低から高に遷移するｎＰＯＲ２＿ＩＮ、ＳＷ／タイマー（プログラム可能）、ＷＡＫＥＵＰ遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、センサ接続遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、ならびにＲＴＣタイムイベント（プログラム可能）、のイベントが、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰ信号を高に移行させ得る（より詳細については、イベントハンドラを参照されたい）。ＷＡＫＥＵＰ信号は、プログラム可能な量だけ遅延され得る。ＷＡＫＥＵＰがパルスであるようにプログラムされている場合、パルス幅がプログラムされ得る。
（ｉｖ）ＣＬＫ＿３２ＫＨＺ－ＣＬＫ＿３２ＫＨＺパッドは、マイクロプロセッサに接続して、低速クロックを供給し得る。クロックは、オンオフプログラム可能であり、イベントをウェイクアップするようにプログラムでオンになる。ＣＬＫ＿３２ＫＨＺパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。ＣＬＫ＿３２ＫＨＺ信号は、電池保護信号が低電池残量を示す場合、低である。ＣＬＫ＿３２ＫＨＺ出力は、プログラム可能なビットによってオフにプログラムされ得る。デフォルトは、オンである。ＣＬＫ＿３２ＫＨＺ信号は、タイマーを始動するソフトウェアコマンドによって無効化され得、タイマーの最終カウントは、ＣＬＫ＿３２ＫＨＺを強制的に低にする。電池保護信号が良好な電池残量を示している場合、低から高に遷移するｎＰＯＲ２＿ＩＮ、ＳＷ／タイマー（プログラム可能）、ＷＡＫＥＵＰ遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、センサ接続遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、ＲＴＣタイムイベント（プログラム可能）、ならびに電池保護回路による低電池残量の検出、のイベントが、ＣＬＫ＿３２ＫＨＺ信号を有効化させ得る（より詳細については、イベントハンドラを参照されたい）。
（ｖ）ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ－ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤは、マイクロプロセッサに接続して、マイクロプロセッサをリセットさせ得る。ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤは、イベントをウェイクアップするようにプログラム可能である。ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。このパッドは、オープンドレインである（ｎｆｅｔ出力）。ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ信号は、電池保護信号が低電池残量を示す場合、低である。ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤアクティブ時間は、１～２００ミリ秒でプログラム可能である。デフォルトは、２００ｍｓである。ｎＰＯＲ２＿ＩＮ、ＳＷ／タイマー（プログラム可能）、ＷＡＫＥＵＰ遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、センサ接続遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、ならびにＲＴＣタイムイベント（プログラム可能）、のイベントが、ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤ信号を低にアサートさせ得る（より詳細については、イベントハンドラを参照されたい）。
（ｖｉ）ＵＰ＿ＩＮＴ－ＵＰ＿ＩＮＴは、マイクロプロセッサに接続して、割り込みを通信し得る。ＵＰ＿ＩＮＴは、イベントをウェイクアップするようにプログラム可能である。ＵＰ＿ＩＮＴパッドは、ＶＰＡＤ電源レール上の出力である。ＵＰ＿ＩＮＴ信号は、電池保護信号が低電池残量を示している場合、低である。ＵＰ＿ＩＮＴ信号は、タイマーを始動するソフトウェアコマンドによって高に設定され得、タイマーの最終カウントは、ＵＰ＿ＩＮＴを強制的に高にする。電池保護信号が良好な電池残量を示している場合、ＳＷ／タイマー（プログラム可能）、ＷＡＫＥＵＰ遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、センサ接続遷移、低から高、および／または高から低（プログラム可能）、ＵＡＲＴブレーク、ＲＴＣタイムイベント（プログラム可能）、電池保護回路による低電池残量の検出、ならびにマスク解除されたときのＡＳＩＣ割り込みのいずれか、のイベントが、ＵＰ＿ＩＮＴ信号を高にアサートさせ得る（より詳細については、イベントハンドラを参照されたい）。
ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサ用のブートモード制御として作用することができるＧＰＩＯ１およびＧＰＩＯ０パッドを有する。ＰＯＲ２イベントは、ビットがＧＰＩＯ１およびＧＰＩＯ０にマップする（それぞれ、ＭＳＢ、ＬＳＢ）、２ビットカウンタをリセットすることになる。ＵＡＲＴブレークの立ち上がりエッジは、カウンタを１だけ増分し、カウンタは、４の剰余でカウントし、状態１１で増分される場合、ゼロになる。ブートモードカウンタは、ＳＰＩを介して事前設定可能である。
イベントハンドラ／ウォッチドッグ
ＡＳＩＣは、イベントハンドラを組み込んで、システム状態や入力信号の変化を含む、イベントに対する応答を画定する。イベントは、全ての割り込みソースを含む（例えば、ＵＡＲＴ＿ＢＲＫ、ＷＡＫＥ＿ＵＰ、センサ接続など）。刺激に対するイベントハンドラ応答は、ＳＰＩインターフェースを介してソフトウェアによってプログラム可能である。しかしながら、いくつかの応答は、ハードウェアで実現され得る（プログラム不可）。
イベントハンドラ措置は、ＶＰＡＤ＿ＥＮの有効化／無効化、ＣＬＫ＿３２ＫＨＺの有効化／無効化、ｎＲＥＳＥＴ＿ＯＤのアサート、ＵＰ＿ＷＡＫＥＵＰのアサート、およびＵＰ＿ＩＮＴのアサートを含む。イベントウォッチドッグタイマー１～タイマー５は、２５０ミリ秒～１６，３８４秒まで、２５０ミリ秒単位で個々にプログラム可能である。イベントウォッチドッグタイマー６～８のタイムアウトは、ハードコードされる。タイマー６とタイマー７のタイムアウトは、１分であり、タイマー８のタイムアウトは、５分である。
ＡＳＩＣはまた、イベントによってトリガされたときにマイクロプロセッサの応答を監視するウォッチドッグ機能も有する。イベントウォッチドッグは、マイクロプロセッサがイベント誘発活動の確認に失敗したときにアクティブ化される。イベントウォッチドッグは、アクティブ化されると、プログラム可能な一連の措置、イベントウォッチドッグタイマー１～５、続いてハードウェアで実現される一連の措置、イベントウォッチドッグタイマー６～８を実施して、マイクロプロセッサの応答を再取得する。一連の措置は、割り込み、リセット、ウェイクアップ、３２ＫＨｚクロックのアサート、マイクロプロセッサに対する電源遮断および電源投入を含む。
一連の措置の間、マイクロプロセッサが記録された活動を確認するその能力を回復した場合、イベントウォッチドッグがリセットされる。ＡＳＩＣが、マイクロプロセッサからの確認の取得に失敗した場合、イベントウォッチドッグは、ＵＡＲＴ＿ＢＲＫがマイクロプロセッサを再起動することを可能にし、アラームをアクティブ化することになる条件でマイクロプロセッサを電源遮断する。アクティブ化されると、アラーム条件は、プログラム可能な繰り返しパターンでパッドＡＬＡＲＭに約１ｋＨｚの周波数の方形波を発生させる。プログラム可能なパターンは、プログラム可能なバーストオンおよびオフ時間を有する２つのプログラム可能なシーケンスを有する。アラームは、ＳＰＩポートを介してプログラムされ得る別のプログラム可能なパターンを有する。それは、プログラム可能なバーストオンおよびオフ時間を有する２つのプログラム可能なシーケンスを有することになる。
デジタルアナログ（Ｄ／Ａ）
好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは、次の特性を有する２つの８ビットＤ／Ａ変換器４２７６、４２７８を有する。
（ｉ）Ｄ／Ａは、５０ｐＦ未満の負荷で１ミリ秒未満内に安定する。
（ｉｉ）Ｄ／Ａは、少なくとも８ビットの精度を有する。
（ｉｉｉ）出力範囲は、０～１．２２Ｖまたは０～ＶＤＤＡのいずれかにプログラム可能である。
（ｉｖ）Ｄ／Ａ電圧基準の温度感度は、１ｍＶ／℃未満である
（ｖ）ＤＮＬは、１ＬＳＢ未満である。
（ｖｉ）Ｄ／Ａによって消費される電流は、ＶＤＤＡ電源から２ｕＡ未満である。
（ｖｉｉ）各Ｄ／Ａは、パッドへの出力Ｉを有する。
（ｖｉｉｉ）Ｄ／Ａ出力は、高インピーダンスである。負荷電流は、１ｎＡ未満でなければならない。
（ｉｘ）Ｄ／Ａパッドは、レジスタからデジタル信号を出力するようにプログラムされ得る。出力振幅は、ＶＳＳＡ～ＶＤＤＡである。
充電器／データダウンローダインターフェース
ＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤ４２８０は、オープンドレイン出力であり、その入力は、ＴＸ＿ＵＰ入力パッド上の信号である。これは、ＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤパッドがＵＡＲＴアイドル条件で開になることを可能にすることになる。ＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤパッドは、その電圧を監視する比較器を有する。電圧がデバウンス期間（１／４秒）の間、比較器閾値電圧を上回った場合、出力ｎＢＡＴ＿ＣＨＲＧ＿ＥＮ（４２８１）が、低になる。この比較器およびこの機能を有する他の関連回路は、ＶＢＡＴおよび／またはＶＤＤＢＵプレーン上にある。
この機能と関連付けられた回路は、ｎＢＡＴ＿ＣＨＲＧ＿ＥＮのアサーションを無効化せずに、外部デバイスとの正常な通信から結果的に生じるＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤパッド上の低を可能にしなければならない。ＰＯＲ１がアクティブである場合、ｎＢＡＴ＿ＣＨＲＧ＿ＥＮは、高になる（アサートされない）。比較器の閾値電圧は、０．５０Ｖ～１．２Ｖである。比較器は、ヒステリシスを有することになり、立ち下がり閾値は、立ち上がり閾値よりも約２５ｍＶ低くなる。
ｎＲＸ＿ＥＸＴパッドは、このパッド上の信号を反転し、ＲＸ＿ＵＰにそれを出力する。このようにして、ｎＲＸ＿ＥＸＴ信号は、低でアイドルになる。ｎＲＸ＿ＥＸＴは、最大でＶＢＡＴ電圧までの入力を受け入れなければならない。ｎＲＸ＿ＥＸＴ閾値は、１．２２Ｖ±３％である。この比較器の出力は、マイクロプロセッサが読み取るためにＳＰＩバスを介して利用可能になる。
ｎＲＸ＿ＥＸＴパッドはまた、ＶＢＡＴである最大電圧を伴う、８０±３０ｎＡになる電流をプログラム可能に供給する手段も組み込む。ＡＳＩＣレイアウトは、この電流を、最小数のマスク層の変化を伴って５０ｎＡ未満のステップで３０ｎＡ～２００ｎＡに調整するために、マスクのプログラム可能な選択肢を有する。プログラム可能なビットが、ＵＡＲＴブレーク検出をブロックし、ＲＸ＿ＵＰを強制的に高にするために利用可能になる。正常動作では、このビットは、ｎＲＸ＿ＥＸＴへの電流ソースを有効化する前に高に設定され、次いで、電流ソースが無効化された後に低に設定されて、グリッチがＲＸ＿ＵＰ上で発生せず、かつＵＡＲＴブレークイベントが発生することを確保する。湿潤コネクタ検出器を実装するために、ｎＲＸ＿ＥＸＴへの電流源がアクティブである間、低入力電圧を示すＲＸ比較器出力が漏れ電流を示すことに留意されたい。ＡＳＩＣは、ｎＲＸ＿ＥＸＴパッド上に約１００キロオームのプルダウン抵抗器を含む。このプルダウンは、電流源がアクティブであるときに接続解除されることになる。
センサ接続スイッチ
ＡＳＩＣは、パッド、ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷ（４２８２）を有することになり、これは、ＶＳＳ（４２８４）に対する低抵抗を検出することができる。ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷは、ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷ＝０Ｖで５～２５ｕＡの電流を供給し、０．４Ｖの最大開回路電圧を有する。ＡＳＩＣレイアウトは、この電流を、最小数のマスク層の変化を伴って５ｕＡ未満のステップで１ｕＡ～２０ｕＡに調整するために、マスクのプログラム可能な選択肢を有する。ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷは、閾値が２キロオーム～１５キロオームである、ＳＥＮ＿ＣＯＮＮ＿ＳＷとＶＳＳＡ（４２３４）との間の抵抗の存在を検出する関連回路を有する。この回路の平均電流ドレインは最大５０ｎＡである。サンプリングは、この低電流を達成するために使用されなければならない。
発振器較正回路
ＡＳＩＣは、カウンタを有し、その入力が、内部または外部のクロック源に導かれ得る。１つのカウンタは、他のカウンタのプログラム可能なゲーティング間隔を発生させる。ゲーティング間隔は、３２ｋＨｚ発振器からの１～１５秒を含む。いずれかのカウンタに導かれ得るクロックは、３２ｋＨｚ、ＲＣ発振器、高速ＲＣ発振器、および任意のＧＰＩＯパッドからの入力である。
発振器バイパス
ＡＳＩＣは、発振器の出力の各々に対して外部クロックを置換し得る。ＡＳＩＣは、特定のＴＥＳＴ＿ＭＯＤＥがアサートされたときのみ、書き込まれ得るレジスタを有する。このレジスタは、ＲＣ発振器の外部入力を有効化するビットを有し、他のアナログテスト制御信号と共有され得る。しかしながら、このレジスタは、ＴＥＳＴ＿ＭＯＤＥがアクティブではない場合、いかなる発振器バイパスビットもアクティブになることを可能にしない。
ＡＳＩＣはまた、ＲＣ発振器をバイパスする外部クロック用の入力パッドも有する。パッド、ＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴが、ＶＢＡＴ電源プレーン上にある。ＡＳＩＣは、３２ＫＨＺ発振器用のバイパスイネーブルパッド、ＯＳＣ３２Ｋ＿ＢＹＰＡＳＳをさらに含む。高のとき、３２ＫＨＺ発振器出力が、ＯＳＣ３２ＫＨＺ＿ＩＮパッドを駆動することによって供給される。通常、ＯＳＣ３２ＫＨＺ＿ＩＮパッドが水晶に接続されることに留意されたい。
ＡＳＩＣは、ＨＳ＿ＲＣ＿ＯＳＣをバイパスする外部クロック用の入力を有する。バイパスは、プログラム可能なレジスタビットによって有効化される。ＨＳ＿ＲＣ＿ＯＳＣは、ＶＤＤプレーン上のＧＰＩＯまたはＶＰＡＤプレーン上のＧＰＩＯのいずれかによってプログラムで供給され得る。
ＳＰＩスレーブポート
ＳＰＩスレーブポートは、チップ選択入力（ＳＰＩ＿ｎＣＳ）４２８９、クロック入力（ＳＰＩ＿ＣＫ）４２８６、シリアルデータ入力（ＳＰＩ＿ＭＯＳＩ）４２８７、およびシリアルデータ出力（ＳＰＩ＿ＭＩＳＯ）４２８８から構成されるインターフェースを含む。チップ選択入力（ＳＰＩ＿ｎＣＳ）は、アクティブＬＯＷ入力であり、オフチップＳＰＩマスタによってアサートされて、ＳＰＩトランザクションを開始および認定する。ＳＰＩ＿ｎＣＳが低にアサートされると、ＳＰＩスレーブポートは、それ自体をＳＰＩスレーブとして構成し、クロック入力（ＳＰＩ＿ＣＫ）に基づいてデータトランザクションを実施する。ＳＰＩ＿ｎＣＳが非アクティブであるとき、ＳＰＩスレーブポートは、それ自体をリセットし、リセットモードに留まる。このＳＰＩインターフェースがブロック転送をサポートするため、マスタは、転送の終了までＳＰＩ＿ｎＣＳを低に保つべきである。
ＳＰＩクロック入力（ＳＰＩ＿ＣＫ）は、常に、ＳＰＩマスタによってアサートされることになる。ＳＰＩスレーブポートは、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち上がりエッジを使用してＳＰＩ＿ＭＯＳＩ入力上の着信データをラッチし、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち下がりエッジを使用してＳＰＩ＿ＭＩＳＯ出力上の発信データを駆動する。シリアルデータ入力（ＳＰＩ＿ＭＯＳＩ）は、ＳＰＩマスタからＳＰＩスレーブにデータを転送するために使用される。全てのデータビットは、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち下がりエッジの後にアサートされる。シリアルデータ出力（ＳＰＩ＿ＭＩＳＯ）は、ＳＰＩスレーブからＳＰＩマスタにデータを転送するために使用される。全てのデータビットは、ＳＰＩ＿ＣＫの立ち下がりエッジの後にアサートされる。
ＳＰＩ＿ｎＣＳ、ＳＰＩ＿ＣＫおよびＳＰＩ＿ＭＯＳＩは、ＳＰＩマスタが電源遮断されない限り、ＳＰＩマスタによって常に駆動される。ＶＰＡＤ＿ＥＮが低である場合、これらの入力は、これらの入力と関連付けられた電流ドレインが１０ｎＡ未満であるように調整され、ＳＰＩ回路は、リセットまたは非アクティブに保持される。ＳＰＩ＿ＭＩＳＯは、ＳＰＩ＿ｎＣＳがアクティブであるときにＳＰＩスレーブポートによって駆動されるのみであり、そうでない場合、ＳＰＩ＿ＭＩＳＯは、トライステートである。
チップ選択（ＳＰＩ＿ｎＣＳ）は、ＳＰＩデータトランザクションのデータ転送パケットを画定およびフレーム化する。データ転送パケットは、３つの部分から構成される。４ビットのコマンド区分の後に１２ビットのアドレス区分が続き、その後に任意の数の８ビットのデータバイトが続く。コマンドビット３は、方向ビットとして使用される。「１」は、書き込み操作を示し、「０」は、読み取り操作を示す。コマンドビット２、１および０の組み合わせは、次の定義を有する。未使用の組み合わせは未定義である。
（ｉ）００００：データ読み取りおよびアドレス増分。
（ｉｉ）０００１：データ読み取り、アドレス変更なし
（ｉｉｉ）００１０：データ読み取り、アドレス減分
（ｉｖ）１０００：データ書き込みおよびアドレス増分
（ｖ）１００１：データ書き込み、アドレス変更なし
（ｖｉ）１０１０：データ書き込み、アドレス減分
（ｖｉｉ）ｘ０１１：テストポートアドレス指定
１２ビットのアドレス区分は、開始バイトアドレスを画定する。ＳＰＩ＿ｎＣＳが第１のデータバイトの後にアクティブのままである場合、マルチバイト転送を示すために、アドレスは、各バイトが転送された後に１だけ増分される。アドレス（アドレス＜１１：０＞の）のビット＜１１＞は、最上位アドレスビットを示す。アドレスは、境界に達した後、ラップアラウンドする。
データは、バイト形式であり、ブロック転送は、全てのバイトが１つのパケット内で転送されることを可能にするように、ＳＰＩ＿ｎＣＳを拡張することによって実施され得る。
マイクロプロセッサ割り込み
ＡＳＩＣは、ホストマイクロプロセッサに割り込みを送信する目的のために、ＶＰＡＤ論理レベルでの出力、ＵＰ＿ＩＮＴを有する。マイクロプロセッサ割り込みモジュールは、割り込みステータスレジスタ、割り込みマスクレジスタ、および全ての割り込みステータスを１つのマイクロプロセッサ割り込みに論理ＯＲ化する機能から構成される。割り込みは、エッジ感知およびレベル感知の両方の様式をサポートするように実装される。割り込みの極性は、プログラム可能である。デフォルト割り込み極性は、ＴＢＤである。
好ましい実施形態では、ＡＦＥ ＡＳＩＣ上の全ての割り込みソースは、割り込みステータスレジスタに記録されることになる。対応する割り込みステータスビットに「１」を書き込むことは、対応する保留中の割り込みを消去する。ＡＦＥ ＡＳＩＣ上の全ての割り込みソースは、割り込みマスクレジスタを介してマスク可能である。対応する割り込みマスクビットに「１」を書き込むことは、対応する保留中の割り込みのマスキングを有効化する。対応する割り込みマスクビットに「０」を書き込むことは、対応する割り込みのマスキングを無効化する。割り込みマスクレジスタのデフォルト状態は、ＴＢＤである。
汎用入力／出力（ＧＰＩＯ）／パラレルテストポート
実施形態では、ＡＳＩＣは、ＶＰＡＤレベル信号上で動作する８つのＧＰＩＯを有し得る。ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴレベル信号上で動作する１つのＧＰＩＯ、およびＶＤＤレベル信号上で動作する１つのＧＰＩＯを有する。ＧＰＩＯの全ては、少なくとも次の特性を有する。
（ｉ）レジスタビットは、各ＧＰＩＯの選択および方向を制御する。
（ｉｉ）ＡＳＩＣは、ＳＰＩインターフェースを介して読み取られ得る入力としてＧＰＩＯを構成する手段を有する。
（ｉｉｉ）ＡＳＩＣは、割り込みを発生させるための入力としてＧＰＩＯを構成する手段を有する。
（ｉｖ）ＡＳＩＣは、ＳＰＩインターフェースを介して書き込まれ得るレジスタビットによって制御される出力として各ＧＰＩＯを構成する手段を有する。
（ｖ）プログラム可能に、ＡＳＩＣは、ＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴまたはＧＰＩＯ＿ＶＤＤに印加された入力信号をＧＰＩＯ（ＶＰＡＤ電源プレーン上の）に出力することができる。（レベルシフト機能）。
（ｖｉ）ＡＳＩＣは、発振器較正回路に対する入力として各ＧＰＩＯを構成する手段を有する。
（ｖｉｉ）ＡＳＩＣは、各電源プレーン上の少なくとも１つのＧＰＩＯに対する各汎用比較器出力を構成する手段を有する。比較器出力の極性は、プログラム可能なビットによってプログラム可能である。
（ｖｉｉｉ）ＧＰＩＯは、マイクロプロセッサ割り込み発生性能を有する。
（ｉｘ）ＧＰＩＯは、オープンドレイン出力にプログラム可能である。
（ｘ）ＶＰＡＤ電源プレーン上のＧＰＩＯは、マイクロプロセッサのブート制御を実装するように構成可能である。
パラレルテストポートは、ＶＰＡＤ電圧プレーン上で８ビットＧＰＩＯを共有する。テストポートは、レジスタ内容および様々な内部信号を観察するために使用されることになる。このポートの出力は、正常モードでポート構成レジスタによって制御される。ＧＰＩＯ＿Ｏ１Ｓ＿ＲＥＧおよびＧＰＩＯ＿Ｏ２Ｓ＿ＲＥＧの両方のレジスタに８’ｈＦＦを書き込むことは、ＧＰＩＯ出力上のテストポートデータを導くことになり、一方でＧＰＩＯ＿ＯＮ＿ＲＥＧレジスタに８’ｈ００を書き込むことは、テストポートデータを無効化し、ＧＰＩＯ出力上へのＧＰＩＯデータを有効化することになる。
レジスタおよび事前にグループ化された内部信号は、ＳＰＩスレーブポートを介してターゲットレジスタをアドレス指定することによって、このテストポートを介して観察され得る。ＳＰＩパケットは、４’ｂ００１１に設定され、その後に１２ビットのターゲットレジスタアドレスが続く、コマンドを有する。パラレルテストポートは、次のテストポートアドレス指定コマンドが受信されるまで、アドレス指定されたレジスタの内容を表示し続ける。
アナログテストポート
ＩＣは、パッド、ＴＰ＿ＡＮＡＭＵＸ（４２９０）に信号供給するマルチプレクサを有し、これは、テスト用の内部アナログ回路ノードを可視化することになる。ＩＣはまた、パッド、ＴＰ＿ＲＥＳ（４２６０）に信号供給するマルチプレクサを有し、これは、テスト用の内部アナログ回路ノードを可視化することになる。このパッドはまた、様々なシステム較正を実施するために、通常の用途で精密１メガ抵抗に適応することになる。
チップＩＤ
ＡＳＩＣは、３２ビットマスクのプログラム可能なＩＤを含む。ＳＰＩインターフェースを使用するマイクロプロセッサは、このＩＤを読み取ることができる。このＩＤは、アナログ電子ブロック内に配置されるため、ＩＤの変更は、チップの経路変更を必要としない。設計は、１つの金属または１つのコンタクトマスクのみの変更がＩＤの変更に必要とされるようにするべきである。
スペアテスト出力
ＡＳＩＣは、ＳＰＩインターフェースを介して送信されるコマンド下で８ビットＧＰＩＯに多重化され得る１６個のスペアデジタル出力信号を有する。これらの信号は、２つの８ビットバイトとして編成されることになり、使用されない場合、ＶＳＳに接続されることになる。
デジタルテスト
ＡＳＩＣは、２つの入力ピン、ＴＥＳＴ＿ＣＴＬ０（４２９１）およびＴＥＳＴ＿ＣＴＬ１（４２９２）を使用するテストモードコントローラを有する。テストコントローラは、次の機能を有するテスト制御信号の組み合わせから信号を発生させる（ＴＥＳＴ＿ＣＴＬ＜１：０＞）。
（ｉ）０は、正常動作モードである。
（ｉｉ）１は、アナログテストモードである。
（ｉｉｉ）２は、スキャンモードである。
（ｉｖ）３は、ＶＤＤ＿ＥＮがＧＰＩＯ＿ＶＢＡＴへの入力によって制御されるアナログテストモードである。
テストコントローラ論理は、ＶＤＤとＶＤＤＢＵの電源プレーンとの間で分割される。スキャンモード中、ＬＴ＿ＶＢＡＴのテストは、デジタル出力へのアナログ出力を調整するために、高にアサートされるべきである。ＡＳＩＣは、高速デジタルテストのために可能な限り多くのデジタル論理に実装されたスキャンチェーンを有する。
漏れテストピン
ＡＳＩＣは、高であるときに全てのアナログブロックを非アクティブモードにするＬＴ＿ＶＢＡＴと呼ばれるピンを有し、それにより、漏れ電流のみが電源から引き込まれることになる。ＬＴ＿ＶＢＡＴは、アナログブロックからの全てのデジタル出力を、インターフェース論理の電流ドレインに影響を与えないように、安定して高または低状態にする。ＬＴ＿ＶＢＡＴパッドは、１０キロオーム～４０キロオームの抵抗を伴うプルダウンを有するＶＢＡＴプレーン上にある。
電源要件
本明細書の発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、少なくとも、マイクロプロセッサのクロックがオフであり、３２ｋＨｚのリアルタイムクロックが実行され、かつセンサ接続、ＷＡＫＥ＿ＵＰピンのレベルの変化、またはｎＲＸ＿ＥＸＴ入力上のＢＲＥＡＫを検出するために回路がアクティブである、低電力モードを含む。このモードは、最大４．０ｕＡのＶＢＡＴ（ＶＤＤＢＵ）、ＶＤＤ、およびＶＤＤＡからの全電流ドレインを有する。電池保護回路が電池残量低下を検出すると（電池保護回路の説明を参照されたい）、ＡＳＩＣは、ＶＢＡＴおよびＶＤＤＢＵ電源プレーンのみがアクティブであるモードになる。これは、低電池残量状態と呼ばれる。このモードのＶＢＡＴ電流は０．３ｕＡ未満である。
Ｈ２Ｏ２（過酸化物）モードでアクティブな任意の１つのＷＯＲＫ電極の電圧が１．５３５Ｖに設定され、ＶＳＥＴ＿ＲＥが１．００Ｖに設定された状態でＣＯＵＮＴＥＲ増幅器がオンであり、２０メガオームの負荷抵抗がＷＯＲＫとＣＯＵＮＴＥＲとの間に接続され、ＣＯＵＮＴＥＲおよびＲＥが一緒に接続され、かつ１分毎に１つのＷＯＲＫ電極の電流測定を仮定する、ポテンショスタット構成にプログラムされたＡＳＩＣによると、全ての電源の平均電流ドレインは、７ｕＡ未満である。較正後の測定電流は、２６．７５ｎＡ±３％であるべきである。追加のＷＯＲＫ電極の有効化は、２５ｎＡのＷＯＲＫ電極電流によって２ｕＡ未満だけ合計電流ドレインを増加させる。
ＣＯＵＮＴＥＲ電極に対するＷＯＲＫ電極の１つのインピーダンスを測定するように診断機能が有効化された状態でポテンショスタット構成にプログラムされたＡＳＩＣによると、ＡＳＩＣは、次を満たすように構成される。
（ｉ）テスト周波数：０．１、０．２、０．３、０．５Ｈｚ、１．０、２．０、５．０、１０、１００、１０００および４０００Ｈｚ。
（ｉｉ）上記の周波数の測定は、５０秒を超過しない。
（ｉｉｉ）ＡＳＩＣに供給される総電荷は、８ミリクーロン未満である。
環境
本発明の好ましい実施形態では、ＡＳＩＣは、次のとおりである。
（ｉ）０～７０℃の商用温度範囲で動作し、全ての仕様を満たす。
（ｉｉ）－２０℃～８０℃の間で機能的に動作するが、精度が低下する場合がある。
（ｉｉｉ）－３０～８０℃の温度範囲で格納された後に動作すると予期される。
（ｉｖ）１％～９５％の相対湿度範囲で動作すると予期される。
（ｖ）ＥＳＤ保護が、別途指定されない限り、ＴＢＤパッケージにパッケージ化されたときに全てのピン上で人体モデルよりも±２ＫＶ超である。
（ｖｉ）ＷＯＲＫ１～ＷＯＲＫ５、ＣＯＵＮＴＥＲ、ＲＥ、ＴＸ＿ＥＸＴ＿ＯＤ、およびｎＲＸ＿ＥＸＴパッドが人体モデルよりも±４ＫＶ超耐えるように構成される。
（ｖｉｉ）ＷＯＲＫ１～ＷＯＲＫ５およびＲＥパッドの漏れ電流が４０℃で０．０５ｎＡ未満であるように構成される。
本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、０．２５ミクロンのＣＭＯＳプロセスで製作され得、ＡＳＩＣのバックアップデータは、ＤＶＤディスク、９１６－ＴＢＤ上にある。
上記に詳細に説明されたように、ＡＳＩＣは、とりわけ、（ｉ）複数のポテンショスタット、および酸素または過酸化物のいずれかに基づく多端子グルコースセンサとのインターフェースをサポートすることと、（ｉｉ）マイクロコントローラとインターフェースして、マイクロパワーセンサシステムを形成することと、（ｉｉｉ）ＥＩＳベースパラメータの測定に基づいて、ＥＩＳ診断を実装することと、を提供するように必要なアナログ電子機器を提供する。ＥＩＳベースパラメータの測定および計算は、ここで、本明細書の発明の実施形態に従って説明される。
上述のように、０．１Ｈｚ～８ｋＨｚの範囲内の周波数でのインピーダンスは、センサ電極の状態に関する情報を提供し得る。ＡＦＥ ＩＣ回路は、測定強制信号を発生させるための回路と、インピーダンスを計算するために使用される測定を行うための回路を組み込む。この回路の設計検討事項は、電流ドレイン、精度、測定速度、必要な処理量、および制御マイクロプロセッサによって必要とされるオン時間量を含む。
本発明の好ましい実施形態では、ＡＦＥ ＩＣが電極のインピーダンスを測定するために使用する技術は、電極を駆動するＤＣ電圧上に正弦波電圧を重ね合わせ、結果として生じるＡＣ電流の位相および振幅を測定するものである。正弦波を発生させるために、ＡＦＥ ＩＣは、デジタル合成された正弦波電流を組み込む。このデジタル技術は、周波数および位相が水晶由来タイムベースによって精密に制御され得、ＤＣから最大８ｋＨｚまでの周波数を容易に発生させ得るため、使用される。正弦波電流は、ＡＣ成分を電極電圧に追加するために、電圧源と直列の抵抗器に印加される。この電圧は、ＡＣ強制電圧である。電圧は、次いで、選択されたセンサ電極を駆動する増幅器によってバッファされる。
電極を駆動する電流は、強制正弦波から結果として生じるＡＣ電流成分を含有し、電圧に変換される。この電圧は、次いで、合成された正弦波に対して固定された位相を有する方形波を乗算することによって処理される。この乗算された電圧は、次いで、積分される。プログラム可能な数の積分間隔、例えば、駆動正弦波の１／２周期の整数倍の間隔の終了後、電圧は、ＡＤＣによって測定される。積分された電圧の値を伴う計算によって、インピーダンスの実部および虚部が得られ得る。
インピーダンス測定に積分器を使用する利点は、測定のノイズ帯域幅が、単に波形をサンプリングする場合に比べて有意に低減されることである。また、サンプリング時間の要件が有意に軽減され、これは、ＡＤＣの速度要件を緩和する。
図４５は、ＡＦＥ ＩＣ（図４２Ｂで参照番号４２５５によって示される）内のＥＩＳ回路の主要ブロックを示す。ＩＤＡＣ４５１０は、システムクロックと同期して階段状正弦波を発生させる。このシステムクロックの高周波数は、デジタルコードを含有するルックアップテーブルを介してＩＤＡＣを階段状にする。このコードは、ＩＤＡＣを駆動し、ＩＤＡＣは、略正弦波の出力電流を発生させる。この正弦波電流は、抵抗器に強制的に流されて、ＤＣオフセット、ＶＳＥＴ８（４５２０）を伴うＡＣ成分、Ｖｉｎ＿ａｃを与える。ＩＤＡＣ回路が無効化されると、ＤＣ出力電圧がＶＳＥＴ８に戻るため、電極平衡への妨害が最小限に抑えられる。子の電圧は、次いで、直列の抵抗器、Ｒｓｅｎｓｅを介して電極を駆動する増幅器４５３０によってバッファされる。Ｒｓｅｎｓｅにわたる差動電圧は、電流に比例する。この電圧は、電圧に＋１または－１を乗算する乗算器４５４０に送られる。これは、スイッチおよび差動増幅器（計測増幅器）で行われる。システムクロックは、乗算機能を制御し、正弦波に対して０、９０、１８０、または２７０度に設定され得る位相クロック４５５０を発生させるために分割される。
図４６Ａ～４６Ｆおよび４７Ａ～４７Ｆのプロットは、実抵抗を表す０度の位相シフトを有する電流に対する、図４５に示される回路の信号のシミュレーションを示す。これらの例示的なシミュレーションに関して、シミュレーション入力値は、０．１５０Ｖに等しい電流感知電圧を与えるように選択された。インピーダンスおよび位相を導出するのに十分な情報を取得するために、２つの積分が必要であり、１つは、０度の位相乗算（図４６Ａ～４６Ｆ）であり、もう１つは、９０度の位相乗算（図４７Ａ～４７Ｆ）である。
インピーダンスの計算
積分器の出力を説明する方程式が以下に提供される。簡略化のために、正弦波周期の１／２のみが考慮される。図４６Ａ～４６Ｆおよび４７Ａ～４７Ｆのプロットから分かるように、総積分器出力は、おおよそ、１／２正弦波サイクルの積分値に、積分された１／２サイクル数を乗算した値になる。積分時間に関連する乗算スイッチは、積分器への信号の「ゲーティング」機能を実施し、これが、積分区間を設定するものとみなされ得ることに留意されたい。乗算信号は、発生した正弦波に対して固定された位相を有する。これは、ソフトウェアを用いて０、９０、１８０、または２７０度に設定され得る。正弦波が乗算方形波に対して同相（０度シフト）である場合、積分区間は、π（１８０°）および０（０°）になる。正弦波が９０度シフトされている場合、積分区間は、３／４π（２７０°）および１／４π（９０°）とみなされ得る。
駆動正弦波に対して同相（０°）の乗算方形波を用いた式が以下に示される。これは、電流の実数成分に比例する電圧を生成することになる。Φは、乗算方形波に対する正弦波の位相シフトであり、Ｖｏｕｔは、積分器出力であり、Ａａｍｐｌは、電流正弦波振幅であることに留意されたい。また、正弦波の周期は、１／ｆであり、ＲＣは、積分器の時定数である。
Φ＝０の場合、
これは、電流の実部に対応する。
電流の虚数成分に比例する出力を生成するための駆動正弦波に対する乗算方形波直交位相（９０°）に関して、
Φ＝０である場合、
これは、電流の虚部に対応する。
図４６Ａ～４６Ｆに示される第１のプロットでは、Ａａｍｐｌは、０．１５０ｖであり、周波数は、１ｋＨｚであり、Φ＝０であり、積分器のＲＣは、２０メガオームかつ２５ｐＦでＲＣ＝０．５ｍｓｅｃを与える。これらの数値を方程式に代入すると、０．０９５４９ｖが得られ、これは、好適なことに、図４６のプロットの積分器出力と同等である。積分期間中の積分器出力は、積分の開始から測定までのデルタ電圧であることに留意されたい。
９０°方形波乗算に関して、ｓｉｎ（０）＝０であるため、結果は、０になるはずである。シミュレーション結果は、この値に近い。
位相を計算するために、
であり、それは、次に従う。
式中、Ｖｏｕｔ９０は、乗算のための９０°の位相シフトを伴う積分器出力であり、Ｖｏｕｔ０ ０°の位相シフトに対する積分器出力である。Ｖｏｕｔ９０およびＶｏｕｔ０の出力は、同数の１／２サイクルで積分されるか、サイクル数で正規化される必要がある。実際のソフトウェア（例えば、ＡＳＩＣ）の実装では、整数のサイクルが乗算器の前の回路の任意のオフセットを補償するため、整数サイクル（３６０°）のみが可能とされることに留意することが重要である。
電流の大きさは、次式から見出され得る。
および
または
または、
この電流は、上記で計算された位相角を有する。
上記の分析は、乗算信号に関して電流振幅およびその位相を決定し得ることを示す。強制電圧は、乗算信号に対して固定された位相（０、９０、１８０、または２７０度）で発生し、これは、デジタルで行われるため、精密に制御される。しかし、強制正弦波が電極に印加される前の経路に少なくとも１つの増幅器が存在し、これは、不要な位相シフトおよび振幅エラーを招くことになる。これは、電極の近くで電気的に得られた強制正弦波信号を積分することによって補償され得る。したがって、強制電圧の振幅および任意の位相シフトが決定され得る。電流および電圧の両方の波形の経路が同じ回路によって処理されることになるため、任意のアナログ回路ゲインおよび位相エラーが相殺することになる。
対象の変数がインピーダンスであるため、Ａａｍｐｌを実際に計算する必要はない場合がある。電流波形および電圧波形が同じ経路で積分されるため、電流および電圧の比率の間には単純な関係が存在する。乗算関数の位相を説明するための追加の添え字を含む、積分された電流感知電圧ＶＩ＿ｏｕｔおよびＶＶ＿ｏｕｔとして積分された電極電圧を呼び出すと、
インピーダンスは、電流によって除算された電圧になる。したがって、
電圧および電流の大きさはまた、０度および９０度の位相積分電圧の二乗の平方根からも得られ得る。そのため、次も使用され得る。
波形の積分は、比較的高い周波数、例えば、約２５６Ｈｚを上回る周波数に関して１つのハードウェア積分器を用いて行われ得る。高周波数は、４つの測定サイクル、（ｉ）同相センサ電流用のもの、（ｉｉ）９０度位相が異なるセンサ電流用のもの、（ｉｉｉ）同相強制電圧用のもの、（ｉｖ）９０度位相が異なる強制電圧用のもの、を必要とする。
２つの積分器が、比較的低い周波数、例えば、約２５６Ｈｚよりも低い周波数に使用され得、積分値は、積分器の結果をシステムマイクロプロセッサで数値的に組み合わせることで構成される。サイクル毎に存在する積分の数を知ることは、マイクロプロセッサが０および９０度の成分を適切に計算することを可能にする。
積分を強制ＡＣ波形と同期させ、より低い周波数で積分を少なくとも４つの部分に分けることは、マイクロプロセッサの積分された部分の組み合わせが乗算機能を実現し得るため、ハードウェア乗算器の必要性を排除することになる。したがって、１つの積分経路のみが、実数および虚数の電流情報を得るために必要である。より低い周波数に関して、増幅器の位相エラーがより小さくなるため、例えば、１Ｈｚ～５０Ｈｚを下回る周波数、好ましくは、約１Ｈｚを下回る周波数に関して、強制電圧位相が決定される必要はない。また、振幅は、より低い周波数に関して一定であると仮定され得、それにより、安定化後の１つの測定サイクルのみが、インピーダンスを決定するために必要であり得る。
上記のように、１つのハードウェア積分器が比較的高い周波数に使用されるが、比較的低い周波数に関して、２つの積分器が使用され得る。これに関して、図４５の概略図は、比較的高いＥＩＳ周波数に使用されるＡＦＥ ＩＣのＥＩＳ回路を示す。これらの周波数では、積分器は、サイクルにわたって積分している間に飽和しない。実際、複数のサイクルが、最も高い周波数で積分され、これは、より大きい出力信号を提供することになり、より大きい信号対ノイズ比を結果的にもたらす。
例えば、約５００Ｈｚを下回る周波数などの比較的低い周波数に関して、積分器出力は、共通パラメータで飽和し得る。したがって、これらの周波数に関して、２つの積分器が交互に切り替えられて使用される。つまり、第１の積分器が積分している間、第２の積分器は、ＡＤＣによって読み取られ、次いで、リセット（ゼロに）されて、第１の積分器の積分時間が終了したときに積分を行う準備をする。このようにして、信号は、積分にギャップを有することなく積分され得る。これは、図４５に示されるＥＩＳ回路に第２の積分器および関連するタイミング制御装置を追加することになる。
安定化サイクルに関する検討事項
上記の分析は、電流波形がサイクル毎に変化しない定常状態条件に対するものである。この条件は、コンデンサの初期状態を理由に、抵抗器－コンデンサ（ＲＣ）ネットワークに対する正弦波の印加の際に直ちに満たされない。電流位相は、０度から始まり、定常状態値まで進む。しかしながら、電流ドレインを低減し、ＤＣセンサ測定（Ｉｓｉｇ）を行うための適切な時間も可能にするために、測定が最小限の時間量を消費することが望ましいことになる。したがって、十分に正確な測定値を得るために必要なサイクル数を決定する必要性がある。
抵抗器およびコンデンサを直列に有する単純なＲＣ回路の方程式は、次のとおりである。
上記をＩ（ｔ）について解くと、次のようになる。
式中、Ｖｃ０は、コンデンサ電圧の初期値であり、Ｖｍは、駆動正弦波の大きさであり、ωは、ラジアン周波数（２πｆ）である。
第１の項は、非定常状態条件を画定する項を含有する。システムの整定を高速化する１つの手段は、例えば、設定によって行われ得る、０に等しい第１の項を有することである。
または、
これは、実際には必要ない場合があるが、強制正弦波の初期位相をＤＣ定常状態点からＶｃｉｎｉｔに直ちにジャンプするように設定することが可能である。この技術は、時間短縮の可能性を見出すために、特定の周波数および予想される位相角について評価され得る。
非定常状態の項は、時間の指数関数が乗算される。これは、どの程度迅速に定常状態条件に達するかを決定することになる。ＲＣ値は、インピーダンス計算情報から一次近似として決定され得る。次式が与えられる。
および
ここで、
に従う。
５度の位相角を有する１００Ｈｚでのセンサに関して、これは、１８．２ミリ秒の時定数を意味することになる。１％未満に対する整定に関して、これは、約８５ミリ秒の整定時間または８．５サイクルを意味することになる。一方で、６５度の位相角を有する０．１０Ｈｚでのセンサに関して、これは、０．７５秒の時定数を意味することになる。１％未満に対する整定に関して、これは、約３．４秒の整定時間を意味することになる。
したがって、上記で詳述された本発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、（少なくとも）７つの電極パッドを含み、そのうちの５つは、ＷＯＲＫ電極（すなわち、感知電極、または作用電極、またはＷＥ）として割り当てられ、１つは、ＣＯＵＮＴＥＲ（すなわち、対向電極、またはＣＥ）とラベル付けされ、１つは、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ（すなわち、基準電極、またはＲＥ）とラベル付けされる。カウンタ増幅器４３２１（図４２Ｂ参照）は、ＣＯＵＮＴＥＲ、ＲＥＦＥＲＥＮＣＥ、および／またはＷＯＲＫを割り当てられたパッドのうちのいずれかに、ならびにそれらの任意の組み合わせでプログラム可能に接続され得る。上述されたように、本明細書の発明の実施形態は、例えば、５つを超えるＷＥを含み得る。これに関して、本明細書の発明の実施形態はまた、５つを超える作用電極とインターフェースするＡＳＩＣを対象とし得る。
本明細書に説明されるＡＳＩＣによると、上述の５つの作用電極、対向電極、および基準電極の各々が、個々にかつ独立してアドレス指定可能であることに留意することが重要である。したがって、５つの作用電極のうちのいずれか１つがオンにされてＩｓｉｇ（電極電流）を測定し得、いずれか１つがオフにされ得る。さらに、５つの作用電極のうちのいずれか１つは、ＥＩＳ関連パラメータ、例えば、インピーダンスおよび位相の測定のために、ＥＩＳ回路に動作可能に接続／連結され得る。言い換えると、ＥＩＳは、作用電極のうちの任意の１つ以上で選択的に実行され得る。加えて、５つの作用電極の各々のそれぞれの電圧レベルは、基準電極に対して振幅および符号が独立してプログラムされ得る。これは、例えば、電極を干渉に対してより鈍感にするために、１つ以上の電極の電圧を変化させるなどの多くの用途を有する。
２つ以上の作用電極が冗長電極として用いられる実施形態では、本明細書に説明されるＥＩＳ技術は、例えば、複数の冗長電極のどれが最適に機能しているかを決定するために使用され得（例えば、より速い始動、最小ディップまたはディップなし、最小感度損失または感度損失なしなどに関して）、それにより、最適な作用電極のみが、グルコース測定値を得るためにアドレス指定され得る。後者は、その結果、継続的な較正の必要性を、排除しないまでも、大幅に減少させ得る。同時に、他の（冗長）作用電極は、（ｉ）オフにされ、これは、ＥＩＳが「オフ」電極に対して実行されなくてもよいため、電源管理を容易にする、（ｉｉ）電源遮断される、および／または（ｉｉｉ）それらがライン上に戻され得るように、それらが回復したか否かを決定するためにＥＩＳを介して周期的に監視され得る。一方で、最適ではない電極は、較正の要求をトリガし得る。ＡＳＩＣはまた、例えば、故障またはオフライン作用電極を含む、電極のうちのいずれかを対向電極にすることもできる。したがって、本明細書の発明の実施形態では、ＡＳＩＣは、２つ以上の対向電極を有し得る。
上記は、概して、冗長電極が同じサイズであり、同じ化学的性質、同じ設計などを有する、単純な冗長性に対処するが、上記の診断アルゴリズム、融合方法論、および関連ＡＳＩＣはまた、センサ移植完全性を移植時間の関数として評価する手段として、空間的に分散された、同様のサイズまたは異なるサイズの作用電極と併せて使用され得る。したがって、本明細書の発明の実施形態では、異なる形状、サイズ、および／または構成を有するか、または、例えば、特定の環境をターゲットとするように使用される同じまたは異なる化学的性質を含有し得る同じワイヤ上の電極を含有するセンサが使用され得る。
さらに他の実施形態では、全体的なセンサ設計は、異なるサイズのＷＥを含み得る。そのようなより小さいＷＥは、概して、より低いＩｓｉｇ（より小さい幾何学的エリア）を出力し、具体的には、低血糖の検出／精度に対して使用され得るが、より大きいＩｓｉｇを出力するより大きいＷＥは、具体的には、正常血糖および高血糖の精度に対して使用され得る。サイズの差を考慮すると、これらの電極間では、診断のために異なるＥＩＳ閾値および／または周波数が使用されなければならない。上記に説明されたように、ＡＳＩＣは、プログラム可能な電極固有のＥＩＳ基準を有効化することによって、そのような要件に適応する。
上記のように、ＡＳＩＣは、刺激の開始および停止を命令し、約１００Ｈｚを上回る周波数のＥＩＳベースパラメータの測定を調整する、プログラム可能なシーケンサ４２６６を含む。シーケンスの終了時、データは、バッファメモリ内にあり、マイクロプロセッサが必要なパラメータ（の値）を迅速に得るために利用可能である。これは、時間を節約し、マイクロプロセッサの介入をあまり必要としないことにより、システムの電源要件も軽減する。
約１００Ｈｚよりも低い周波数に関して、プログラム可能なシーケンサ４２６６は、ＥＩＳの刺激の開始および停止を調整し、データをバッファする。測定サイクルの終了時、またはバッファが満杯に近づいた場合、ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサに割り込んで、利用可能なデータを収集する必要があることを示し得る。バッファの深さは、ＥＩＳベースパラメータが収集されているときに、マイクロプロセッサが他のタスクを行うか、またはスリープし得る時間を決定することになる。例えば、好ましい一実施形態では、バッファは、６４測定深さである。繰り返しになるが、これは、マイクロプロセッサがデータを断片的に収集することを必要としないため、エネルギーを節約する。シーケンサ４２６６はまた、０とは異なる位相で刺激を開始する能力も有し、これは、より速く整定する潜在性を有することにも留意されたい。
上記のように、ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサに対する電力を制御し得る。したがって、例えば、それは、例えば、機械的スイッチ、または容量性もしくは抵抗性の感知を使用するセンサの接続／接続解除の検出に基づいて、マイクロプロセッサを完全に電源遮断、および電源投入し得る。さらに、ＡＳＩＣは、マイクロプロセッサのウェイクアップを制御し得る。例えば、マイクロプロセッサは、それ自体を低電力モードにすることができる。ＡＳＩＣは、次いで、例えば、センサの接続／接続解除の検出がＡＳＩＣによって行われた場合、信号をマイクロプロセッサに送信し得、その信号は、プロセッサをウェイクアップする。これは、例えば、機械的スイッチまたは静電容量ベース感知方式などの技術を使用して、ＡＳＩＣによって発生した信号に応答することを含む。これは、マイクロプロセッサが長期間スリープすることを可能にし、それによって、電力ドレインを有意に低減する。
上記のＡＳＩＣによると、５つ（以上）の作用電極が全て独立しており、独立してアドレス指定可能であり、したがって、所望される任意の手段で構成され得るため、酸素感知および過酸化物感知の両方は、同時に実施され得る。加えて、ＡＳＩＣは、ＥＩＳが、例えば、Ｖｃｎｔｒのレベル、静電容量の変化、信号ノイズ、Ｉｓｉｇの大きな変化、ドリフト検出などの各々それ自体の閾値を有する様々な要因によってトリガされ得るように、複数のマーカに対する複数の閾値を可能にする。加えて、ＡＳＩＣは、そのような要因毎に、複数の閾値レベルを可能にする。
本明細書の発明の実施形態によると、図４８に示されるような等価回路モデルが、作用電極および基準電極、それぞれＷＥおよびＲＥの間の測定されたＥＩＳをモデル化するために使用され得る。図４８に示される回路は、全部で６つの要素を有し、これらは、（ｉ）反応関連要素、（ｉｉ）膜関連要素、（ｉｉｉ）溶液関連要素の３つの一般的な分類に分割され得る。後者の分類では、Ｒｓｏｌは、溶液抵抗であり、センサシステムの外部環境（例えば、生体内の間質液）の特性に対応する。
反応関連要素は、分極抵抗（すなわち、電圧バイアスに対する抵抗および電極と電解質との間の電荷移動）であるＲｐ、ならびに電極－電解質界面での二重層静電容量であるＣｄｌを含む。このモデルでは、二重層静電容量は、インターフェースの不均一性に起因して定位相要素（ＣＰＥ）として示されるが、純粋な静電容量としてモデル化されてもよいことに留意されたい。ＣＰＥとして、二重層静電容量は、アドミタンスを表すＣｄｌ、およびＣＰＥの定位相（すなわち、コンデンサのリークの程度）を表すαの２つのパラメータを有する。ＣＰＥの周波数依存性インピーダンスは、次のように計算され得る。
したがって、モデルは、２つの反応関連要素である、ＲｐおよびＣｄｌを含み、これらは、合計３つのパラメータ、Ｒｐ、Ｃｄｌ、およびαで表される。
膜関連要素は、膜抵抗（または化学層に起因する抵抗）であるＲｍｅｍ、および膜静電容量（または化学層に起因する静電容量）であるＣｍｅｍを含む。Ｃｍｅｍは、図４８に純粋な静電容量として示されるが、特殊な場合には、ＣＰＥとしてもモデル化され得る。示されるように、Ｗは、有限ワールブルグ要素であり、化学層内のグルコース／Ｈ２Ｏ２拡散に起因するワールブルグ要素のアドミタンスを表すＹ０、およびワールブルグ要素の拡散時定数を表すλの２つのパラメータを有する。ワールブルグはまた、他の手段（例えば、無限）でモデル化され得ることにも留意されたい。有限ワールブルグ要素の周波数依存性インピーダンスは、次のように計算され得る。
したがって、モデルは、３つの反応関連要素である、Ｒｍｅｍ、Ｃｍｅｍ、およびＷを含み、これらは、合計４つのパラメータ、Ｒｍｅｍ、Ｃｍｅｍ、Ｙ０、およびλで表される。
図４８の上部分は、本発明の実施形態によるセンサの全体的な構造を示し、プラチナブラックは、電極を指す。ここでは、単一の電極が図示されているが、これは、単なる例示であり、限定ではなく、モデルは、図４８に示される例示的な３層の単一電極構造よりも多数の層および多数の電極を有するセンサに適用され得ることに留意することが重要である。本明細書に上記に説明されたように、ＧＬＭは、センサのグルコース制限膜であり、ＨＳＡは、ヒト血清アルブミンであり、ＧＯＸは、グルコースオキシダーゼ酵素（触媒として使用される）であり、溶液は、例えば、ユーザの体液などの電極が配設されている環境を指す。
次の説明では、図４８の等価回路モデルが、センサ挙動のいくつかの物理的特性を説明するために使用されることになる。それにもかかわらず、グルコース拡散がどのようにモデル化されるかに依存して、他の回路構成も可能であり得ることが言及されるべきである。これに関して、図４９Ａ～４９Ｃは、いくつかの追加の回路モデルの例示を示し、そのいくつかは、より多数の要素および／またはパラメータを含む。しかしながら、本議論の目的のために、物質移動限界、すなわち、ワールブルグ成分が、膜を通したグルコース拡散に起因する、図４８の回路モデルが、最良適合相対実験データを提供することが発見された。図５０Ａは、等価回路シミュレーション５０２０が実験データ５０１０に非常に厳密に適合することを示すナイキストプロットである。図５０Ｂは、図５０Ａの高周波数部分の拡大図であり、シミュレーションがその領域でも同様に実際のセンサデータを非常に正確に追跡することを示す。
上記の各回路要素およびパラメータの各々は、ＥＩＳ出力に様々な手段で影響を与える。図５１は、ナイキストプロットを示し、Ｃｄｌは、矢印Ａの方向に増加する。分かるように、Ｃｄｌの値が増加すると、（より低い周波数）ナイキストプロットの長さが減少し、その勾配が増大する。したがって、ナイキストプロットの長さは、プロット５０３１からプロット５０３９に減少し、プロット５０３３、５０３５、および５０３７の各々は、Ｃｄｌがプロット５０３１からプロット５０３９に増加するにつれて徐々に減少するそれぞれの長さを有する。反対に、ナイキストプロットの勾配は、プロット５０３１からプロット５０３９に増大し、プロット５０３３、５０３５、および５０３７の各々は、Ｃｄｌがプロット５０３１からプロット５０３９に増加するにつれて徐々に増大するそれぞれの勾配を有する。しかしながら、ナイキストプロットのより高周波数の領域は、ほとんど影響を受けない。
図５２は、ナイキストプロットを示し、αは、矢印Ａの方向に増大する。ここで、αが増大するにつれて、ナイキストプロットの勾配は、より低周波数の領域で増大する。図５３では、Ｒｐが矢印Ａの方向に増加するにつれて、低周波数ナイキストプロットの長さおよび勾配が増大する。Ｒｐが高いほど、化学反応に対する抵抗が高くなり、したがって、電子およびイオン交換速度が遅くなる。したがって、現象論的に、図５３は、電子－イオン交換速度が低下するにつれて、すなわち、化学反応に対する抵抗が増大するにつれて、低周波数ナイキストプロットの長さおよび勾配が増大することを示し、これは、よって、より低い電流（Ｉｓｉｇ）出力を意味する。繰り返しになるが、ナイキストプロットのより高周波数の領域への影響は、最小限に抑えられるか、全くない。
ワールブルグアドミタンスの変化の影響が図５４に示される。ワールブルグアドミタンスが矢印Ａの方向に増加すると、低周波数ナイキストプロットの長さおよび勾配の両方が増大する。現象論的には、これは、低周波数ナイキストプロットの長さおよび勾配が、反応物の流入が増加するにつれて増大する傾向があることを意味する。図５５では、λが矢印Ａの方向に増加するにつれて、ナイキストプロットの勾配が縮小する。
上記の要素およびパラメータとは対照的に、膜関連要素およびパラメータは、概して、ナイキストプロットのより高周波数の領域に影響を与える。図５６は、ナイキストプロットに対する膜静電容量の影響を示す。図５６から分かるように、Ｃｍｅｍの変化は、より高周波数の領域の半円がどの程度視認可能であるかに影響を与える。したがって、膜静電容量が矢印Ａの方向に増大するにつれて、半円が徐々に見えなくなる。同様に、図５７に示されるように、矢印Ａの方向に膜抵抗が増大すると、半円の高周波数領域のより多くが視認可能になる。加えて、Ｒｍｅｍが増加すると、ナイキストプロット全体が左から右にシフトする。図５８に示されるように、後者の平行シフト現象は、Ｒｓｏｌにも当てはまる。
図４８の等価回路モデルに関する上記の議論は、以下のように要約され得る。第１に、Ｃｄｌ、α、Ｒｐ、ワールブルグ、およびλは、概して、低周波数応答を制御する。より具体的には、より低周波数のナイキスト勾配／Ｚｉｍａｇは、Ｃｄｌ、α、Ｒｐ、およびλに主に依存し、より低周波数の長さ／Ｚｍａｇｎｉｔｕｄｅは、Ｃｄｌ、Ｒｐ、およびワールブルグアドミタンスに主に依存する。第２に、ＲｍｅｍおよびＣｍｅｍが、高周波数応答を制御する。特に、Ｒｍｅｍは、高周波数半円の直径を決定し、Ｃｍｅｍは、ナイキストプロットに対する最小限の全体的な影響を有する転換点の周波数を決定する。最後に、ＲｍｅｍおよびＲｓｏｌの変化は、ナイキストプロットに平行シフトを引き起こす。
図５９Ａ～５９Ｃ、６０Ａ～６０Ｃ、および６１Ａ～６１Ｃは、センサの始動および較正中の上記の回路要素の変化に関する生体外実験の結果を示す。図５９Ａ、６０Ａ、および６１Ａは、同一である。図５９Ａに示されるように、実験は、概して、２つの冗長作用電極５０５０、５０６０を用いて、（７～）９日間の期間にわたって行われた。１００ｍｇ／ｄＬのベースライングルコース量が使用されたが、冗長作用電極５０６０は、実験全体を通して様々な時点で０～４００ｍｇ／ｄＬで変化した（５０７０）。加えて、３２℃～４２℃の間の（溶液）温度変化（５０８０）および０．１ｍｇ／ｄＬのアセトアミノフェン応答（５０８５）の影響が調査された。最後に、実験は、酸素ストレステストを含み、溶液に溶解した酸素の供給量は、０．１％～５％で変動した（すなわち、制限された）（５０７５）。これらの実験の目的のために、完全ＥＩＳ掃引（すなわち、０．１Ｈｚ～８ｋＨｚ）が実行され、出力データが約３０分に１回記録（およびプロット）された。しかしながら、より短いまたはより長い間隔が使用されてもよい。
図５９Ｃでは、ＲｓｏｌおよびＲｍｅｍの合計は、繰り返しになるが、ナイキストプロットの変曲点での実インピーダンスの大きさによって推定され得、時間の関数としてほぼ下降傾向を表示する。これは、膜が水和するのに時間が掛かり、それにより、時間が経過すると、電荷に対する抵抗が低下することになるという事実に主に起因する。Ｉｓｉｇのプロット（図５９Ａ）とＲｓｏｌ＋Ｒｍｅｍのプロット（図５９Ｃ）との間にもわずかな相関が見られ得る。
図６０Ｂは、ＣｄｌのＥＩＳ出力を示す。ここでは、センサのアクティブ化／センサのチャージアッププロセスに起因して、最初に数時間にわたって比較的急激な低下（５０８７）がある。しかしながら、その後、Ｃｄｌは、かなり一定のままであり、Ｉｓｉｇとの強い相関を呈する（図６０Ａ）。後半の相関を考慮すると、ＥＩＳパラメータとしてのＣｄｌデータは、グルコース非依存性が所望される用途ではあまり有用ではない可能性がある。図６０Ｃに示されるように、Ｒｐの傾向は、概して、Ｃｄｌのプロットの鏡像として説明され得る。膜がより水和されるにつれて、流入が増加し、これは、図６１Ｂのワールブルグアドミタンスのプロットに反映される。図６１Ｃに示されるように、λは、全体を通してほぼ一定のままである。
図６２～６５は、上記の実験の様々な部分の実際のＥＩＳ応答を示す。具体的には、最初の３日間に起こった変化、すなわり、図５９Ａ、６０Ａ、および６１Ａに示される、グルコース変化、酸素ストレス、および温度変化は、図６２にボックス（５０９１）化され、Ｖｃｎｔｒ応答５０９３は、この図の下部分および図５９Ｂに示されている。図６３は、グルコースの増加によるＩｓｉｇ較正がナイキストプロットの勾配および長さを縮小させたことを示す。図６４では、酸素（またはＶｃｎｔｒ）応答が２日目に示されており、酸素含有量が減少するにつれて、Ｖｃｎｔｒは、より負になる。ここでは、ナイキストプロットの長さがより短くなり、その勾配が小さくなり（５０９４）、虚インピーダンスの大幅な減少を示している。プロット長さは、ＣｄｌおよびＲｐに主に依存し、Ｖｃｎｔｒに強く相関し、その結果、グルコースおよび酸素の変化に応答する。図６５では、Ｉｓｉｇは、２日目から３日目までごくわずかに変化する。それにもかかわらず、ナイキストプロットは、３２℃（５０９５）および４２℃（５０９７）で取得されたデータに関して、水平にシフトする（３７℃でのプロットから）。しかしながら、ナイキストプロットの長さ、勾配、またはＩｓｉｇに有意な影響はない。
上記のＥＩＳ出力および特色情報をまとめると、センサ始動中、ナイキストプロットの右から左へのシフトに対応して、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの大きさが経時的に縮小する。この期間中、Ｃｄｌが減少し、Ｒｐが増加し、それに対応してナイキスト勾配が増大する。最後に、ワールブルグアドミタンスも増大する。上記のように、上記の内容は、水和プロセスと一致しており、ＥＩＳプロットおよびパラメータ値は、安定するまでに約１～２日（例えば、２４～３６時間）掛かる。
本明細書の発明の実施形態はまた、リアルタイム自己較正、より具体的には、ＥＩＳデータに基づくグルコースセンサの生体内自己較正も対象とする。自己較正アルゴリズムを含む任意の較正アルゴリズムは、感度損失に対処しなければならない。上述のように、（１）一時的な感度損失であり、典型的には、センサ動作の最初の数日間に起こる、Ｉｓｉｇディップと、（２）概して、センサ寿命の終了時に起こり、Ｖｃｎｔｒレールの存在と相関する場合がある、永続的な感度損失と、の２つのタイプの感度損失が起こり得る。
感度損失は、それ自体を、ナイキストプロットで右への平行シフトとして観察され得る、ＲｓｏｌまたはＲｍｅｍ（または両方）の増加として、またはＲｍｅｍが変化する場合、より高い周波数での半円に対するより視認可能な開始（高周波数の虚インピーダンスの増大を結果的にもたらす）として、顕在化させ得る。ＲｓｏｌおよびＲｍｅｍに加えて、またはその代わりに、Ｃｍｅｍのみが増加してもよい。これは、高周波数半円の変化として観察され得る。感度損失は、Ｃｄｌの変化によって実現されることになる（ナイキストプロットのより低周波数のセグメントのより長いテールによって）。上記の特色は、ＥＩＳ出力の異なる変化が感度の変化を補正するためにどのように使用され得るかを決定する手段を提供する。
正常に動作しているグルコースセンサについて、血中グルコース（ＢＧ）とセンサの電流出力（Ｉｓｉｇ）との間に線形関係がある。したがって、
ＢＧ＝ＣＦ×（Ｉｓｉｇ＋ｃ）
式中、「ＣＦ」は、Ｃａｌ係数、「ｃ」は、オフセットである。これは、図６６に示されており、較正曲線は、線６００５によって示されているとおりであり、「ｃ」は、ベースラインオフセット６００７（ｎＡ単位）である。しかしながら、Ｒｍｅｍが増加する、および／またはＣｍｅｍが減少すると、ｃが影響を受けることになる。したがって、線６００９は、Ｒｍｅｍが増加し、Ｃｍｅｍが減少する状況を図示し、これは、膜特性の変化を意味し、それによって、オフセット「ｃ」を６０１１に移動させ、すなわち、較正曲線の下方シフトを引き起こす。同様に、Ｃｄｌに（非グルコース関連の）変化があり、Ｒｐが増加し、結果として（低周波数）ナイキストプロットの長さが増大すると、勾配が影響を受けることになり、勾配＝１／ＣＦである。したがって、図６６では、線６０１３は、線６００５とは異なる（より小さい）勾配を有する。組み合わせられた変化もまた、起こり得、これは、感度損失を示す線６０１５によって例示される。
簡略化のために、１２８Ｈｚと０．１０５Ｈｚ（実際の）とのインピーダンスの間の長さとして例示的に推定され得る、ナイキストプロット（Ｌｎｙｑｕｉｓｔ）のより低周波数のセグメントの長さは、グルコース変化と非常に相関している。モデル適合によって、グルコースの変化中に変化する唯一のパラメータは、二重層静電容量Ｃｄｌ、特に、二重層アドミタンスであることが発見された。したがって、図４８の等価回路モデルにおける唯一のＩｓｉｇ依存性、および、ひいてはグルコース依存性のパラメータは、Ｃｄｌであり、全ての他のパラメータは、実質的にＩｓｉｇ非依存性である。
上記の観点では、一実施形態では、ＲｍｅｍおよびＣｍｅｍの変化が、Ｃａｌ係数（ＢＧ／Ｉｓｉｇ）の再調整に到達し、それによって、連続的指採血テストを必要とせずにセンサのリアルタイム自己較正を可能にするために追跡され得る。これは、部分的に、ＲｍｅｍおよびＣｍｅｍの変化が較正曲線のオフセット（ｃ）の変化を結果的にもたらすが、勾配が変化しないため、可能である。言い換えると、モデルの膜関連パラメータのそのような変化は、概して、センサが依然として適切に機能することができることを示す。
グラフとして、図６７Ａは、作用電極からのＩｓｉｇ出力６０６０が重ね合わせられた、記録されている実際の血中グルコース（ＢＧ）データ６０５５を示す。おおよそ１～４日目を含む第１の期間（または時間窓）（６０５１）からのデータを、おおよそ６～９日目を含む第２の期間（６０５３）からのデータと比較すると、図６７Ａは、センサが、概して、第２の期間中に下方にドリフトしていることを示し、センサのおおよそ中程度の感度損失を示している。図６７Ｂに示されるように、第２の期間中のＶｃｎｔｒの増加もある。
図６８および６９を参照すると、６～９日目の第２の期間中の膜抵抗６０６１の非常に有意な増加、および対応するワールブルグアドミタンス６０６３の低下によって、感度損失が明確に示されていることが分かる。したがって、図７０は、第２の期間６０５３の較正曲線６０７３が、第１の期間６０５１の較正曲線６０７１と平行であるが、それよりもシフトダウンされていることを示す。また、図５７に関連して上述されたように、膜抵抗（Ｒｍｅｍ）が増加すると、全体的なナイキストプロットは、左から右にシフトし、高周波数領域の半円のより多くが視認可能になる。図６７Ａ～７０のデータについて、この現象は、図７１に示され、ナイキストプロットの拡大されたより高周波数の領域は、第２の期間６０５３からのデータが、第１の期間６０５１からのデータと比較して左から右にプロットを移動させ、ナイキストプロットのシフトが左から右に進むにつれて、半円がより視認可能になる（６０８０）ことを示す。加えて、プロットの拡大された低周波数領域は、Ｌｎｙｑｕｉｓｔに有意な変化がないことを示す。
一方で、ＣｄｌおよびＲｐの変化は、概して、電極が既に損傷し得、それによって、回復がもはや不可能であり得ることを示す。依然として、ＣｄｌおよびＲｐの変化はまた、例えば、診断ツールとして、これらのパラメータの変化の方向／傾向に基づいて、適切なセンサ動作がもはや回復不可能または達成不可能である点にドリフトまたは感度損失が実際に到達したか否かを決定するために、追跡され得る。これに関して、本発明の実施形態では、それぞれの下限および／もしくは上限閾値、または閾値の範囲は、ＣｄｌおよびＲｐの各々について、または勾配の変化について計算され得、それにより、それぞれの閾値（範囲）の外側にあるこれらのパラメータのＥＩＳ出力値は、回復不可能な感度損失に起因して、センサの停止または交換をトリガし得る。特定の実施形態では、センサ設計および／または患者固有の範囲もしくは閾値が計算され得、範囲／閾値は、例えば、Ｃｄｌ、Ｒｐ、および／または勾配の変化に関するものであり得る。
グラフとして、図７２Ａは、２つの作用電極、ＷＥ１ ６１６０およびＷＥ２ ６１６２からのＩｓｉｇ出力が重ね合わせられた、記録されている実際の血中グルコース（ＢＧ）データ６１５５を示す。グラフは、１日目の第１の時間窓（６１７０）、３～５日目の第２の時間窓（６１７２）、３日目の第３の時間窓（６１７４）、および５と１／２～９と１／２日目の第４の時間窓（６１７６）からのデータを示す。３日目から開始すると、図７２Ｂは、Ｖｃｎｔｒが１．２ボルトでレールすることを示す。しかしながら、感度の低下は、おおよそ５日目ほど（６１８０）から起こる。Ｖｃｎｔｒがレールすると、Ｃｄｌは、有意に増加し、それに対応してＲｐが減少し、これは、全体的な電気化学反応に対するより高い抵抗を意味する。予期されるように、較正曲線の勾配もまた、変化（減少）し、Ｌｎｙｑｕｉｓｔは、より短くなる（図７３～７５参照）。本明細書の発明の実施形態では、Ｖｃｎｔｒレールの発生が、回復不可能としてセンサの停止をトリガするために使用され得ることに留意されたい。
膜抵抗の増加、Ｃｄｌの減少、およびＶｃｎｔｒレールの複合効果が、図７６Ａ～７６Ｂおよび７７～８０に示される。図７６Ａでは、実際のグルコース（ＢＧ）データ６２１０は、２つの作用電極、ＷＥ１ ６２０３およびＷＥ２ ６２０５からのＩｓｉｇ出力が重ね合わせられている。分かるように、ＷＥ１は、概して、実際のＢＧデータ６２１０に追従し、すなわち、ＷＥ１は、正常に機能している。一方で、ＷＥ２からのＩｓｉｇは、より低い点で始まり、開始から１０日目までずっと下降傾向を続けており、したがって、漸進的な感度損失を意味するように見える。これは、両方の作用電極が、概して、下降傾向を呈する場合でも、図７７に示されるように、ＷＥ２のＣｄｌ（６２１５）がＷＥ１のＣｄｌ（６２１３）よりも低いことと矛盾しない。
図７９は、較正曲線に対する複合効果を示し、感度損失の期間（６２３５）の線形適合のオフセットおよび勾配の両方が、正常に機能する時間窓の較正曲線６２３１に対して変化する。加えて、図８０のナイキストプロットは、より低周波数の領域では、感度損失がある場合（６２４５）、センサが正常に機能している場合（６２４１）と比較して、ナイキストプロットの長さがより長いことを示す。さらに、変曲点の近くでは、感度損失がある場所ほど、半円（６２５５）がより視認可能になる。重要なことに、感度損失がある場合、図８０のナイキストプロットは、時間の関数として左から右に水平にシフトする。本発明の実施形態では、後者のシフトは、センサにおける補償または自己補正のための尺度として使用され得る。
したがって、本明細書に論じられるように、ＥＩＳ特色として、一時的なディップは、膜抵抗（Ｒｍｅｍ）の増加および／または局所的なＲｓｏｌの増加によって引き起こされ得る。その結果、Ｒｍｅｍの増加は、より高周波数の虚インピーダンスの増加によって反映される。この増加は、高周波数での勾配（Ｓｎｙｑｕｉｓｔ）によって特徴付けられ得、これは、簡略化のために、例として８ｋＨｚ～１２８Ｈｚの勾配として推定され得る。加えて、Ｖｃｎｔｒレールは、Ｃｄｌを増加させ、Ｒｐを減少させ、それにより、長さおよび傾きが縮小し、その後に感度損失と関連付けられたＣｄｌの漸減およびＲｐの漸増が続き得る。一般に、Ｒｐの増加（長さの増大）およびＲｍｅｍの増加と組み合わせられたＣｄｌの減少は、感度損失を引き起こすのに十分であり得る。
本明細書の発明の実施形態によると、感度の変化および／または損失の検出に基づくセンサ自己較正のためのアルゴリズムが図８１に示される。ブロック６３０５および６３１５では、ベースラインナイキストプロット長さ（Ｌｎｙｑｕｉｓｔ）およびベースラインのより高周波数の勾配が、センサ寿命の開始時のＥＩＳ状態を反映するために、それぞれ設定される。上記のように、ナイキストプロット長さは、Ｃｄｌに相関し、より高周波数のナイキスト勾配は、膜抵抗に相関する。プロセスは、次いで、ナイキストプロット長さ（６３３５）およびより高い周波数の勾配（６３４５）、ならびにＶｃｎｔｒ値（６３２５）を監視することによって継続する。Ｖｃｎｔｒがレールしたとき、ＶｃｎｔｒのレールがＣｄｌを有意に変化させると、ベースラインＬｎｙｑｕｉｓｔが調整またはリセットされる（６３５５）。したがって、監視されるＥＩＳパラメータのリアルタイム変化に適応するためのフィードバックループ６３５８が存在する。
ブロック６３７５に示されるように、ナイキストプロット長さが監視されると、その長さの有意な増加は、低下した感度を示すことになる。特定の実施形態では、センサ設計および／または患者固有の範囲もしくは閾値が計算され得、範囲／閾値は、例えば、ナイキストプロットの長さの変化に関するものであり得る。同様に、より負のより高周波数の勾配Ｓｎｙｑｕｉｓｔは、増加した高周波数半円の出現に対応し、可能なディップを示すことになる（６３６５）。ＬｎｙｑｕｉｓｔおよびＳｎｙｑｕｉｓｔの任意のそのような変化は、例えば、継続的または周期的に監視され、感度の低下の持続時間および傾向に基づいて、特定のセンサグルコース（ＳＧ）値が破棄されるべきであるような、総合的な（すなわち、重度の）感度損失が起こったか否かの決定がなされる（６３８５）。ブロック６３９５では、Ｃａｌ係数が、「較正不要」ＣＧＭセンサを提供するように、監視されるパラメータに基づいて調整され得る。本明細書の発明の文脈内で、「較正不要」という用語は、特定のセンサが較正を全く必要としないことを意味するものではないことに留意されたい。むしろ、センサは、リアルタイムで、追加の指採血またはメータデータを必要とせずに、自己較正（ＥＩＳ出力データに基づいて）し得ることを意味する。この意味では、自己較正はまた、較正が所定の時間スケジュールに基づいて実施されず、必要に応じてリアルタイムで実施されるため、「インテリジェント」較正とも呼ばれ得る。
本明細書の発明の実施形態では、Ｃａｌ係数（ＣＦ）および／またはオフセットの調整のためのアルゴリズムは、膜抵抗に基づき得、そのため、ＲｍｅｍおよびＲｓｏｌの合計によって推定され得る。膜抵抗は、センサの物理的特性を表すため、通常、単一の周波数で実行されたＥＩＳデータから推定することができない。言い換えると、周波数がセンサの状態に依存してシフトするため、一貫して膜抵抗を表す単一の周波数がないことが観察されている。したがって、図８２は、例えば、ある程度の感度損失が存在すると、ナイキストプロットに水平シフトが存在し、したがって、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの値を推定する変曲点にシフトが存在することを示す。この場合、インピーダンスの実数成分のシフトは、実際には非常に大きい。しかしながら、高周波数（例えば、８ｋＨｚ）実インピーダンスのみが監視される場合、図８２の丸で囲まれた領域によって示されるように、シフトは、ほとんどまたは全く存在しない。
したがって、物理的に意味のある手段で膜抵抗を追跡する必要性がある。理想的には、これは、モデル適合を通じて行われ得、ＲｍｅｍおよびＲｓｏｌは、モデル適合から導出され、Ｒｍは、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌとして計算される。しかしながら、実際には、この手法は、予測不可能に長い時間が掛かる可能性があるため、計算コストが掛かるのみならず、状況によっては全く収束しない可能性がある。したがって、ヒューリスティックメトリックが、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの値を近似または推定するために開発され得る。そのようなメトリックの１つでは、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、かなり安定した虚インピーダンス値での実インピーダンス切片の値によって近似される。したがって、図８３に示されるように、例えば、虚インピーダンス（Ｙ軸上）の一般安定性の領域は、約２０００Ωで識別され得る。これを基準値として、Ｘ軸に平行に横切って移動すると、Ｒｍに比例する値は、次いで、基準線がナイキストプロットと交差する場所の実インピーダンス値として近似され得る。周波数間の補間がΔＲｍ∝Δ（Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）を推定するために実施され得る。
上述のようにＲｍの値が推定されると、ＲｍとＣａｌ係数（ＣＦ）および／またはＩｓｉｇとの間の関係が、次いで、調査され得る。具体的には、図８４は、推定されたＲｍとＣＦとの間の関係を示し、前者は、後者に正比例している。図８４の目的のためのデータ点を、定常状態センサ動作のために導出した。図８５は、ＩｓｉｇがＢＧ範囲（Ｉｓｉｇの）によって正規化されている、正規化されたＩｓｉｇ対１／Ｒｍのプロットを示す。図から分かるように、Ｉｓｉｇは、Ｒｍの変化に基づいて調整され得る。具体的には、Ｉｓｉｇと１／Ｒｍとの間に線形関係があるため、１／Ｒｍの増加（すなわち、膜抵抗の減少）は、Ｉｓｉｇの比例的増加につながることになる。
したがって、一実施形態では、Ｃａｌ係数の調整のためのアルゴリズムは、基準Ｃａｌ係数に基づいて膜抵抗の変化を監視し、次いで、ＲｍとＣＦとの間の相関に基づいてＣａｌ係数を比例的に修正することを伴うことになる。言い換えると：
別の実施形態では、Ｃａｌ係数調整アルゴリズムは、１／Ｒｍの比例的変化に基づいて、かつＣＦ計算とは無関係に、Ｉｓｉｇの修正を伴い得る。したがって、そのようなアルゴリズムの目的のために、調整されたＩｓｉｇは、次のように導出される。
実験は、最も劇的なＣＦの変化が、センサ寿命の最初の８時間で起こることを示している。具体的には、一連の生体外実験では、センサの寿命にわたって様々なグルコースレベルを一定に保ちながら、Ｉｓｉｇを時間の関数としてプロットした。ＥＩＳを、最初の２時間について３分毎に実行し、全てのモデルパラメータを、経時的に推定および追跡した。上記のように、制限されたスペクトルのＥＩＳを考慮すると、ＲｍｅｍおよびＲｓｏｌは、（独立して）ロバストに推定することができない。しかしながら、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、推定され得る。
図８６は、４００ｍｇ／ｄＬ（６４１０）、２００ｍｇ／ｄＬ（６４２０）、１００ｍｇ／ｄＬ（６４３０）、６０ｍｇ／ｄＬ（６４４０）、および０ｍｇ／ｄＬ（６４５０）を含む、様々なグルコースレベルについての経時的なＩｓｉｇのプロットを示す。始動時に、概して劇的な変化が全てのパラメータに出現する。一例が図８７に示され、Ｃｄｌは、時間の関数としてプロットされ、プロット６４１５は、４００ｍｇ／ｄＬのグルコースに対応し、プロット６４２５は、２００ｍｇ／ｄＬのグルコースに対応し、プロット６４３５は、１００ｍｇ／ｄＬのグルコースに対応し、プロット６４４５は、６０ｍｇ／ｄＬのグルコースに対応し、プロット６４５５は、０ｍｇ／ｄＬのグルコースに対応する。図８７の例示的な例の場合と同様に、ほとんどのパラメータは、最初の０．５時間の変化と良好に相関するが、概して、＞０．５時間の時間フレームの変化を説明することができない。
しかしながら、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、同様の始動時間フレームにわたるＩｓｉｇの変化を説明することができる唯一のパラメータであることが発見された。具体的には、図８８は、特に低グルコースレベル、例えば、１００ｍｇ／ｄＬ以下で、約Ｔ＝１時間で起こる、ピーク、または第２の変曲点を示すことを除いて、図８６のグラフと同じグラフを示す。しかしながら、調査された全てのＥＩＳパラメータのうち、膜抵抗は、Ｉｓｉｇのこの変化に対する関係を呈した唯一のものであり、他のパラメータは、概して、かなり平滑に定常状態まで進む傾向がある。したがって、図８９に示されるように、Ｒｍはまた、同じ時間のＩｓｉｇのピークに対応する約Ｔ＝１時間で、第２の変曲点を呈する。
図９０は、センサ動作の最初の８時間の間の生体内データのＣａｌ係数とＲｍとの間の関係を示す。ここでは、ＥＩＳを、始動時におおよそ３０分毎に１回実行し、その間の期間について補間した。分かるように、Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、センサ動作の最初の８時間の間にＣａｌ係数（ＣＦ）と相関する。図９０の図の目的のために、ベースラインオフセットを３ｎＡであると仮定した。
図８３～８５に関連して上述したように、一実施形態では、始動時のＣａｌ係数の調整のためのアルゴリズムは、較正係数の基準値（ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を選択することと、ＣＦ＝ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅの膜抵抗の値（Ｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）を推定することと、膜抵抗（Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）の変化を監視することと、その変化の大きさに基づいて、図９０に示される関係に従って較正係数を調整することと、を含み得る。したがって
ＣＦ（ｔ）＝ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅ－ｍ（Ｒｒｅｆｅｒｅｎｃｅ－Ｒｍ（ｔ））
式中、ｍは、図９０の相関の勾配である。上記のアルゴリズムの目的のために、ＣＦｒｅｆｅｒｅｎｃｅの値は、センサ間の差を説明するために、センサ固有であることに留意されたい。
別の実施形態では、Ｃａｌ係数調整アルゴリズムは、調整が起こる、制限されたＲｍの範囲を使用することによって修正され得る。これは、Ｒｍが～７０００Ωよりも小さくなると、ノイズに起因して発生し得るため、小さい差に役立ち得る。制限されたＲｍ範囲は、非常に遅いセンサの水和／安定化に起因して発生し得るため、Ｒｍが非常に大きいときにも役立ち得る。さらに別の実施形態では、許容可能なＣＦの範囲は、例えば、ＣＦの下限を４．５に設定することなどによって制限され得る。
図９１Ａは、センサ寿命のおおよそ最初の８時間での全ての有効ＢＧにわたるＭＡＲＤの生体内の結果を示すチャートである。単一（第１）の較正が、始動後、１時間、１．５時間、または２時間のいずれかで、第１のＢＧを用いて実施される。分かるように、いかなるＣａｌ係数調整も伴わず、１時間での較正のＭＡＲＤは、２時間で実施される較正のものよりもはるかに高くなる（２２．２３対１９．３４）。しかしながら、上記のように、調整または修正された調整によると、それぞれのＭＡＲＤの数の間の差は、より小さくなる。したがって、例えば、調整によると、１時間での較正のＭＡＲＤは、１６．９８であるが、それに対して２時間で実施された較正について、１５．４２である。加えて、１時間での較正のための調整を有するＭＡＲＤは、２時間で実施される較正のための調整なしのＭＡＲＤよりもはるかに小さい（１６．９８対１９．３４）。したがって、本発明の実施形態によると、Ｃａｌ係数調整（および修正された調整）は、例えば、この例では、センサを１時間早く始動することによって、センサの使用可能な寿命を延ばしながら、ＭＡＲＤを維持または改善するために使用され得る。図９１Ｂのチャートは、おおよそ最初の約８時間の全ての有効ＢＧのＡＲＤ数の中央値を提供する。
図９２Ａ～９２Ｃ、９３Ａ～９３Ｃ、および９４Ａ～９４Ｃは、上記のＣａｌ係数調整アルゴリズムが、いくつかの現在の非ＥＩＳベースの方法よりも良好に機能するときの例を示す。概して「初日補償」（またはＦＤＣ）と呼ばれるそのような方法の１つでは、第１のＣａｌ係数が測定される。測定されたＣａｌ係数が所定の範囲外にある場合、一定の線形減衰関数が適用されて、減衰速度によって決定される予定時間でＣａｌ係数を正常範囲内に戻す。図９２Ａ～９４Ｃから分かるように、本明細書の発明のＣａｌ係数調整アルゴリズム（図では「補償」と呼ばれる）６７０１、６７１１、６７２１は、ＦＤＣ方法６７０３、６７１３、６７２３によって得られる結果よりも、実際の血中グルコース（ＢＧ）測定値６７０７、６７１７、６７２７に近い結果を生成する。
ＥＩＳ関連パラメータの値を推定することの複雑さを考慮すると、ＦＤＣを含む現在の方法のいくつかは、本明細書に説明されるＥＩＳ Ｃａｌ係数調整アルゴリズムよりも計算が複雑ではない場合がある。しかしながら、２つの手法はまた、補完的な様態でも実装され得る。具体的には、ＦＤＣが瞬時Ｃａｌ係数調整アルゴリズムによって増強され得る状況があり得る。例えば、後者は、ＦＤＣの変化率を定義するため、またはＦＤＣが適用されるべき範囲を識別するため（すなわち、ＣＦを単独で使用するのではなく）、または特別な場合にＦＤＣの方向を反転するために使用され得る。
さらに他の実施形態では、Ｃａｌ係数ではなくオフセットが調整され得る。加えて、または代わりに、制限は、ＲｍおよびＣＦの適用可能な範囲に課され得る。特定の実施形態では、相対値ではなく絶対値が使用され得る。さらに、Ｃａｌ係数と膜との間の関係は、加法的ではなく、乗法的に表現され得る。したがって、
ＥＩＳベース動的オフセットを使用する実施形態では、測定される全電流は、ファラデー電流および非ファラデー電流の和として定義され得、ファラデー電流は、グルコース依存性であるが、非ファラデー電流は、グルコース非依存性である。したがって、数学的には、
ｉｔｏｔａｌ＝ｉＦａｒａｄａｉｃ＋ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃ
理想的には、非ファラデー電流は、ゼロであるべきであり、次のように固定された作用電位を有する。
式中、Ａは、表面積であり、ｄは、
過酸化物の勾配である。
しかしながら、二重層静電容量が変化している場合、非ファラデー電流は、無視することができない。具体的には、非ファラデー電流は、次のように計算され得る。
式中、ｑは、電荷、Ｖは、電圧、Ｃは、（二重層）静電容量である。上記から分かるように、電圧（Ｖ）および静電容量（Ｃ）の両方が一定であるとき、方程式の右辺の両方の時間微分値は、ゼロに等しく、それにより、ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃ＝０である。このような理想的な状況では、焦点は、次いで、拡散および反応に移り得る。
ＶおよびＣの両方が時間の関数であるとき（例えば、センサ初期化時）、
一方で、Ｖが一定であり、Ｃが時間の関数であるとき、
このような状態は、例えば、センサ動作の１日目に存在する。図９５は、１日目の間の二重層静電容量の典型的な（初期）減衰の例を示し、この場合、センサ挿入後の最初の６時間である。グラフに示されているように、プロット６８０５は、３０分間隔で得られるＥＩＳデータに基づく生のＣｄｌデータを示し、プロット６８１０は、５分の時間間隔の生のＣｄｌデータに対するスプライン適合を示し、プロット６８１５は、５分の時間間隔の平滑化曲線を示し、プロット６８２０は、５分の時間間隔の平滑化されたＣｄｌデータの多項式適合を示す。
Ｃｄｌの減衰が指数関数的ではないことに留意されたい。いたがって、減衰は、指数関数を用いてシミュレートすることができない。むしろ、６次多項式適合（６８２０）が合理的なシミュレーションを提供することが見出されている。したがって、Ｖが一定であり、Ｃが時間の関数である上述の状況の目的のために、多項式係数が既知である場合、ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃが計算され得る。具体的には、
式中、Ｐは、多項式係数配列であり、ｔは、時間である。非ファラデー電流は、次いで、次のように計算され得る。
最後に、ｉｔｏｔａｌ＝ｉＦａｒａｄａｉｃ＋ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃであるため、電流の非ファラデー成分は、次のように再整列することによって除去され得る。
ｉＦａｒａｄａｉｃ＝ｉｔｏｔａｌ－ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃ
図９６は、時間の関数としての全電流に基づくＩｓｉｇ（６８４０）、および静電容量の減衰に基づく非ファラデー電流の除去後のＩｓｉｇ（６８５０）を示す。電流の非ファラデー成分は、１０～１５ｎＡ程度の高さであり得る。図から分かるように、非ファラデー電流の除去は、センサ寿命の開始時に低始動Ｉｓｉｇデータの大部分の除去を助ける。
上記の手法が、ＭＡＲＤを低下させると共に、センサ寿命の開始時にＣａｌ係数を正しく調整するために使用され得ることが見出されている。後者に関して、図９７Ａは、第１の作用電極（ＷＥ１）６８６０および第２の作用電極（ＷＥ２）６８７０の非ファラデー電流の除去前のＣａｌ係数を示す。一方で、図９７Ｂは、非ファラデー電流の除去後のＷＥ１（６８６２）およびＷＥ２（６８７２）のＣａｌ係数を示す。図９７ＡのＷＥ１のＣａｌ係数（６８６０）を図９７ＢのＷＥ１のＣａｌ係数（６８６２）と比較すると、非ファラデー成分の除去により、Ｃａｌ係数（６８６２）は、予期される範囲にはるかに近いことが分かる。
加えて、ＭＡＲＤの低下は、センサグルコース値が経時的にプロットされている図９８Ａおよび９８Ｂに示される例で見ることができる。図９８Ａに示されるように、非ファラデー電流の除去前、低始動時の較正は、１１．２３％のＭＡＲＤを含む、ＷＥ１での有意なセンサ過大読み取り（６８８０）を引き起こす。非ファラデー電流の除去後、１０．５３％のＭＡＲＤがＷＥ１について達成される。図９７Ａ～９８Ｂの例示の目的のために、非ファラデー電流は、次の関係を使用して前処理で計算および除去されたことに留意されたい。
式中、Ｐは、二重層容量曲線に適合するように使用される多項式係数（配列）である。
リアルタイムでは、ファラデー電流および非ファラデー電流の分離が、第１の較正を実行する時間を自動的に決定するために使用され得る。図９９は、経時的な二重層静電容量の減衰を示す。具体的には、一定の時間間隔ΔＴにわたって、二重層静電容量は、第１の値
Figure 0007384800000045
 から第２の値ＣＴ（７０１０）への変化を受ける。例えば、１次時間差方法が、次いで、非ファラデー電流を次のように計算するために使用され得る。
他の方法、例えば、２次精密有限値方法（ＦＶＭ）、Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙなども、導関数ｄｃ／ｄｔを計算するために使用され得る。
次に、非ファラデー電流から構成される全電流、すなわちＩｓｉｇのパーセンテージが、比率ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃ／Ｉｓｉｇとして簡単に計算され得る。この比率が下限閾値に達すると、次いで、センサが較正の準備ができているか否かのリアルタイムでの決定がなされ得る。したがって、一実施形態では、閾値は、５％～１０％であり得る。
別の実施形態では、上記のアルゴリズム、すなわち、ＥＩＳベース動的オフセットアルゴリズムが、リアルタイムでオフセット値を計算するために使用され得る。それを思い出すと、
また、そのセンサ電流Ｉｓｉｇは、ファラデー成分および非ファラデー成分を含む全電流である。
ｉｔｏｔａｌ＝ｉＦａｒａｄａｉｃ＋ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃ
ファラデー成分は、次のように計算される。
ｉＦａｒａｄａｉｃ＝ｉｔｏｔａｌ－ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃ
したがって、一実施形態では、非ファラデー電流、ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃは、Ｉｓｉｇへの追加のオフセットとして扱われ得る。実際には、例えば、センサ寿命の最初の日の間、二重層静電容量が減少すると、ｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃは、負になり、時間の関数として減少する。したがって、本発明のこの実施形態によると、より大きいオフセット、すなわち、現在の方法を用いて計算された通常のオフセットにｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃを加えたものが、センサ寿命のまさに開始時にＩｓｉｇに追加され、５次多項式曲線に追従して減衰することを可能にされることになる。つまり、追加のオフセットｉｎｏｎ－Ｆａｒａｄａｉｃは、５次多項式に追従し、その係数が決定されなければならない。二重層静電容量の変化がどの程度劇的であるかに依存して、この実施形態によるアルゴリズムは、センサ寿命の最初の数時間、例えば、最初の６～１２時間に適用され得る。
多項式適合は、様々な手段で計算され得る。例えば、本発明の一実施形態では、係数Ｐは、既存のデータに基づいて事前決定され得る。次いで、第１のＣａｌ係数が正常範囲、例えば、～７を上回ったときのみ、上述された動的オフセットが適用される。実験は、概して、リアルタイムの二重層静電容量測定が所望されるよりも信頼性が低いときに、この方法が最良に機能することを示している。
代替的な実施形態では、インライン適合アルゴリズムが使用される。具体的には、インライン二重層静電容量バッファが時間Ｔで作成される。Ｐが、次いで、時間Ｔでの多項式適合を使用して、バッファに基づいて計算される。最後に、時間Ｔ＋ΔＴでの非ファラデー電流（動的オフセット）が、時間ＴでＰを使用して計算される。このアルゴリズムは、二重層キャパシタンス測定を、それらの現在のレベル（３０分毎）よりも頻繁に行うことを必要とし、測定の信頼性が高い（すなわち、アーチファクトがない）ことに留意されたい。例えば、ＥＩＳ測定は、センサ寿命の最初の２～３時間で、５分毎に１回、または１０分毎に１回行われ得る。
リアルタイムの自己較正センサの開発では、最終的な目標は、ＢＧ計への依存を最小限に抑えるか、または完全に排除することである。しかしながら、これは、とりわけ、ＥＩＳ関連パラメータと、Ｉｓｉｇ、Ｃａｌ係数（ＣＦ）、およびオフセットとの間の関係の理解を必要とする。例えば、生体内実験は、Ｉｓｉｇと、Ｃｄｌおよびワールブルグアドミタンスの各々との間に相関があることを示しており、それにより、Ｃｄｌおよびワールブルグアドミタンスの各々は、Ｉｓｉｇ依存性（少なくともある程度）であり得る。加えて、センサの工場較正に関して、ＩｓｉｇおよびＲｍ（＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）がＣａｌ係数に対する最も重要なパラメータ（すなわち、要因）であるが、ワールブルグアドミタンス、Ｃｄｌ、およびＶｃｎｔｒは、オフセットに対する最も重要なパラメータである。
生体外研究では、ＥＩＳから抽出されたメトリック（例えば、Ｒｍｅｍ）は、Ｃａｌ係数と強い相関を呈する傾向がある。しかしながら、生体内では、その相関が弱い場合がある。これは、部分的に、患者固有、または（センサ）挿入部位固有の特性が、自己較正または工場較正のためのＥＩＳの使用を可能にすることになる、センサの側面をマスクするという事実に起因する。これに関して、特定の実施形態では、冗長センサが、患者固有の応答を推定するために利用され得る基準点を提供するために使用され得る。これは、その結果、より堅牢な工場較正を可能にすると共に、センサ故障モードの原因をセンサの内部または外部のいずれかとして識別することを助ける。
一般に、ＥＩＳは、センサ電極間に形成する電界の関数である。電界は、センサ膜を越えて広がり得、センサ挿入部位の（患者の）身体の特性を調べ得る。したがって、センサが挿入／配設される環境が全てのテストにわたって均一である場合、すなわち、組織の組成が生体内で常に同じである場合（またはバッファが生体外で常に同じである場合）、ＥＩＳは、センサのみの特性と相関され得る。言い換えると、センサの変化がＥＩＳの変化に直接つながり、例えば、Ｃａｌ係数と相関され得ると仮定され得る。
しかしながら、患者固有の組織特性は挿入部位の組成に依存するため、生体内環境は、非常に変動し易いことが公知である。例えば、センサ周辺の組織の伝導率は、センサ周辺の脂肪量に依存する。脂肪の伝導率は、純粋な間質液（ＩＳＦ）の伝導率よりもはるかに低く、ＩＳＦに対する局所的な脂肪の比率は、有意に変化し得ることが既知である。挿入部位の組成は、挿入の部位、挿入の深さ、患者固有の体組成などに依存する。したがって、センサが同じであっても、ＥＩＳ研究から観察されるＲｍｅｍは、基準環境が同じであることがほとんどないため、かなりより有意に変化する。つまり、挿入部位の伝導率がセンサ／システムのＲｍｅｍに影響を与える。したがって、Ｒｍｅｍを信頼性の高い較正ツールとして均一かつ一貫して使用することができない場合がある。
上記のように、ＥＩＳは、診断ツールとしても使用され得る。したがって、本明細書の発明の実施形態では、ＥＩＳは、総体的な故障分析に使用され得る。例えば、ＥＩＳは、重度の感度損失を検出するために使用され得、その結果、センサデータをブロックするか否か、およびいつブロックするかを決定することと、最適較正時間を決めることと、センサを停止するか否か、およびいつ停止させるかを決定するために有用である。これに関して、繰り返し記載するが、連続的グルコース監視および分析では、（１）典型的には、センサ寿命の早期に起こり、概して、外部センサの妨害の結果であると考えられる、一時的な感度損失（すなわち、Ｉｓｉｇディップ）と、（２）典型的には、センサ寿命の終了時に起こり、決して回復せず、したがって、センサの停止を必要とする、永続的な感度損失と、の２つの主要なタイプの重度の感度損失が典型的に考慮される。
生体内および生体外の両方のデータは、感度損失およびＩｓｉｇディップの間、変化するＥＩＳパラメータが、Ｒｍｅｍ、Ｒｓｏｌ、およびＣｍｅｍのうちのいずれか１つ以上であり得ることを示す。永続的な感度損失の変化は、その結果、それ自体を、ナイキストプロットの高周波数領域での平行シフト、および／または高周波数半円の増大した外観として顕在化させる。一般に、感度損失がより重度であるほど、これらの兆候がより顕著になる。図１００は、２．６日目（７０５０）、３．５日目（７０５５）、６日目（７０６０）、および６．５日目（７０６５）のデータのナイキストプロットのより高周波数の領域を示す。分かるように、感度損失（７０７０）中、左から右への水平シフト、すなわち、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌシフトが存在し得、膜抵抗の増加を示している。加えて、６日目のプロット、特に６．５日目（７０６５）のプロットは、感度損失（７０７５）中に高周波数半円の出現を明確に示しており、これは、膜静電容量の変化を示す。状況および感度損失の重大さに依存して、上述の兆候の一方または両方が、ナイキストプロット上に出現し得る。
永続的な感度損失とは対照的に、特にＩｓｉｇディップの検出に関して、いくつかの現在の方法論は、Ｉｓｉｇのみを使用して、例えば、Ｉｓｉｇが低下している可能性がある場合の速度、または経時的にＩｓｉｇの漸進的変化の程度／欠如を監視することによってＩｓｉｇディップを検出し、それによって、センサがおそらくグルコースに応答しないことを示す。しかしながら、これは、実際のディップがあったとしても、Ｉｓｉｇが正常なＢＧ範囲に留まる事例があるため、あまり信頼できるものではない場合がある。このような状況では、感度損失（すなわち、Ｉｓｉｇディップ）は、低血糖と区別可能ではない。したがって、一実施形態では、ＥＩＳが、Ｉｓｉｇ由来の情報を補完するために使用され得、それによって、検出方法の特異性および感度を向上する。
永続的な感度損失は、概して、Ｖｃｎｔｒレールと関連付けられ得る。ここで、いくつかの現在のセンサ停止方法論は、例えば、Ｖｃｎｔｒが１日間レールするとセンサが停止され得るように、Ｖｃｎｔｒレールデータのみを頼る。しかしながら、本明細書の発明の実施形態によると、感度損失に起因してセンサをいつ停止させるかを決定する１つの方法は、ＥＩＳデータを使用して、Ｖｃｎｔｒレールの後に感度損失が発生するか否か、およびいつ発生するかを確認することを伴う。具体的には、Ｖｃｎｔｒレールが観察されると、永続的な感度損失が実際に起こったか否かを決定するために、ナイキストプロットのより高周波数の領域での平行シフトが使用され得る。これに関して、Ｖｃｎｔｒが、例えば、５日目にセンサ寿命にレールし得るが、ＥＩＳデータがナイキストプロットでのシフトをほとんどまたは全く示さない状況が存在する。この場合、通常、センサは、５～６日目で停止されることになっている。しかしながら、ＥＩＳデータが実際には永続的な感度の損失がないことを示すことにより、センサが停止されず、それによって、センサの有効寿命の残りを節約する（すなわち、使用する）。
上述のように、感度損失の検出は、１つ以上のＥＩＳパラメータの変化に基づき得る。したがって、膜抵抗の変化（Ｒｍ＝Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌ）は、例えば、それ自体を、中間周波数（～１ｋＨｚ）の実インピーダンス領域に顕在化させ得る。膜静電容量（Ｃｍｅｍ）について、変化は、増大した半円のため、より高周波数（～８ｋＨｚ）の虚インピーダンスに顕在化され得る。二重層静電容量（Ｃｄｌ）は、平均Ｉｓｉｇに比例する。したがって、Ｃｄｌは、より低周波のナイキスト勾配Ｌｎｙｑｕｉｓｔの長さとして近似され得る。Ｖｃｎｔｒが酸素レベルに相関されるため、正常センサ挙動は、典型的には、Ｉｓｉｇの減少によるＶｃｎｔｒの減少を伴う。したがって、Ｖｃｎｔｒの増加（すなわち、より負）は、Ｉｓｉｇの減少との組み合わせにおいても、感度損失を示し得る。加えて、低いか、または生理学的に起こりそうにない、平均Ｉｓｉｇレベル、変化率、または信号の変動が監視され得る。
それにもかかわらず、ＥＩＳパラメータは、最初に決定されなければならない。Ｃａｌ係数調整および関連する開示に関連して上述されたように、ＥＩＳパラメータを推定する最も堅牢な手段は、モデル適合を実施することであり、モデル方程式のパラメータは、測定されたＥＩＳとモデル出力との間のエラーが最小になるまで変化させられる。この推定を実施する多くの方法が存在する。しかしながら、リアルタイム用途について、モデル適合は、計算負荷、推定時間の変動、収束が不十分である状況のため、最適ではない場合がある。通常、実現可能性は、ハードウェアに依存することになる。
上記の完全なモデル適合が不可能であるとき、一実施形態では、リアルタイム用途の１つの方法は、ヒューリスティック方法論の使用による。目的は、測定されたＥＩＳに適用される単純なヒューリスティック方法を用いて真のパラメータ値（または各パラメータによって示される傾向に比例する対応するメトリック）を近似することである。これに関して、以下は、各パラメータの変化を推定するための実装である。
二重層静電容量（Ｃｄｌ）
一般的に言うと、Ｃｄｌの概算推定は、より低周波数のナイキスト勾配（例えば、～１２８Ｈｚ未満の周波数）の長さを測定する任意の統計から得られ得る。これは、例えば、Ｌｎｙｑｕｉｓｔ（ナイキストプロットの１２８ＨｚでのＥＩＳと０．１ＨｚでのＥＩＳとの間のデカルト距離）を測定することによって行われ得る。他の周波数範囲もまた、使用され得る。別の実施形態では、Ｃｄｌは、より低周波数のインピーダンス（例えば、０．１Ｈｚでの）の振幅を使用することによって推定され得る。
膜抵抗（Ｒｍｅｍ）および溶液抵抗（Ｒｓｏｌ）
上述されたように、ナイキストプロットでは、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、より低周波の半円とより高周波数の半円との間の変曲点に対応する。したがって、一実施形態では、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌは、ナイキスト勾配の方向性の変化を検出することによって（例えば、導関数および／または差を使用することによって）変曲点を局所化することで推定され得る。あるいは、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの相対的な変化が、ナイキスト勾配のシフトを測定することによって推定され得る。これを行うために、虚軸の基準点が選択され得（図８３参照）、補間が、実軸上の対応する点を決定するために使用され得る。この補間された値は、Ｒｍｅｍ＋Ｒｓｏｌの変化を経時的に追跡するために使用され得る。選択された基準は、所与のセンサ構成に対して、ナイキスト勾配のより低周波数の部分の大きい変化（例えば、ＶＣｎｔｒレールによる）による過度の影響を受けない値の範囲内にあるべきである。典型的な値は、１ｋΩ～３ｋΩである。別の実施形態では、単一の高周波数ＥＩＳ（例えば、１ｋＨｚ、８ｋＨｚ）の実数成分を使用することが可能であり得る。特定のセンサ構成では、これは、ほとんどの場合Ｒｍｅｍをシミュレートし得るが、単一の周波数が、全ての状況でＲｍｅｍを正確に表すことができない場合があることに留意されたい。
膜静電容量（Ｃｍｅｍ）
Ｃｍｅｍの増加は、より顕著な（またはより明白な）より高周波数の半円として顕在化する。したがって、Ｃｍｅｍの変化は、この半円の存在を推定することによって検出され得る。したがって、一実施形態では、Ｃｍｅｍは、インピーダンスのより高周波数の虚数成分を追跡することによって推定され得る。これに関して、より負の値は、増加した半円の存在に対応する。
あるいは、Ｃｍｅｍは、周波数範囲（例えば、１ｋＨｚ～８ｋＨｚ）内の半円の最高点を追跡することによって推定され得る。この周波数範囲はまた、変曲点が生じる周波数を識別することと、識別された周波数よりも高い全ての周波数についての最大虚インピーダンスを得ることと、によって決定され得る。これに関して、より負の値は、増加した半円の存在に対応する。
第３の実施形態では、Ｃｍｅｍは、例えば、８ｋＨｚおよび１ｋＨｚなどのナイキストプロットの２つのより高い周波数の点の間のデカルト距離を測定することによって推定され得る。これは、本出願で上記に定義された高周波数勾配（Ｓｎｙｑｕｉｓｔ）である。ここで、より大きい絶対値は、より大きい半円に対応し、負の勾配（ｙ軸に負の虚インピーダンス、ｘに正の実インピーダンスを伴う）は、半円が存在しないことに対応する。上記の方法論では、半円で検出された変化のいくつかがＲ ｍｅｍの変化にも起因し得るという場合に留意されたい。しかしながら、どちらの変化も感度損失を示すため、重なり合いは、許容可能であると考えられる。
非ＥＩＳ関連メトリック
文脈上、ＥＩＳメトリックの利用可能性の前に、感度損失が、全般的に、数個の非ＥＩＳ基準に従って検出されたことに留意されたい。これらのメトリックは、それ自体では、典型的には、検出に完全な感度および特異性を達成するのに十分な信頼性がない。しかしながら、それらのメトリックは、感度損失の存在を裏付ける証拠を提供するために、ＥＩＳ関連メトリックと組み合わせられ得る。これらのメトリックのいくつかとしては、（１）Ｉｓｉｇが特定の閾値（ｎＡ単位）を下回る時間量、すなわち「低Ｉｓｉｇ」期間、（２）Ｉｓｉｇの変化が生理学的に可能であるか、または感度損失によって誘発されるか否かの指標として使用される「低Ｉｓｉｇ」の状態につながるＩｓｉｇの１次または２次導関数、（３）センサがグルコースに応答するか、または平坦ライニングであるか否かを示し得る、「低Ｉｓｉｇ」期間にわたるＩｓｉｇの変動性／分散が挙げられる。
感度損失検出アルゴリズム
本明細書の発明の実施形態はまた、感度損失の検出のためのアルゴリズムも対象とする。アルゴリズムは、概して、ＥＩＳ測定から（例えば、上記のように）、および非ＥＩＳ関連メトリックから推定されたパラメータのベクトルへのアクセスを有する。したがって、例えば、ベクトルは、Ｒｍｅｍおよび／または水平軸のシフト（ナイキストプロットの）、Ｃｍｅｍの変化、およびＣｄｌの変化を含有し得る。同様に、ベクトルは、Ｉｓｉｇが「低」状態にある期間、Ｉｓｉｇの変動性、Ｉｓｉｇの変化率に関するデータを含有し得る。パラメータのこのベクトルは、経時的に追跡され得、アルゴリズムの目的は、感度損失の堅牢な証拠を収集することである。この文脈では、「堅牢な証拠」は、例えば、投票システム、複合重み付けメトリック、クラスタリング、および／または機械学習によって定義され得る。
具体的には、投票システムは、ＥＩＳパラメータのうちの１つ以上の監視を伴い得る。例えば、一実施形態では、これは、パラメータベクトル内の要素の所定の数または計算された数を超える数が、いつ絶対閾値を超えるかを決定することを伴う。代替的な実施形態では、閾値は、相対（％）閾値であってもよい。同様に、ベクトル要素は、ベクトル内のパラメータの特定の組み合わせが、いつ絶対または相対閾値を超えるかを決定するために監視され得る。別の実施形態では、ベクトルの要素のサブセットのいずれかが絶対または相対閾値を超えたときに、残りのパラメータに対するチェックがトリガされて、感度損失の十分な証拠が得られ得るかどうかを決定し得る。これは、パラメータのサブセットのうちの少なくとも１つが、感度損失が確実に検出されるための必要（ただしおそらく不十分な）条件であるときに有用である。
複合重み付けメトリックは、例えば、要素が所定の閾値をどれだけ超えるかに従う、ベクトル内の要素の重み付けを伴う。感度損失は、次いで、総計の重み付けメトリックが絶対または相対閾値を超えたときに、検出（すなわち、起こっていると決定）され得る。
機械学習は、より洗練された「ブラックボックス」分類器として使用され得る。例えば、現実的な生体内実験から抽出されたパラメータベクトルが、感度損失を検出するように人工ニューラルネットワーク（ＡＮＮ）、サポートベクトルマシン（ＳＶＭ）、または遺伝的アルゴリズムを訓練するために使用され得る。訓練されたネットワークは、次いで、非常に時間効率の高い方式でリアルタイムに適用され得る。
図１０１Ａおよび１０１Ｂは、組み合わせ論理を使用する感度損失検出のフロー図の２つの例示的な例を示す。示されるように、両方の方法論では、１つ以上のメトリック１～Ｎが監視され得る。図１０１Ａの方法論では、メトリックの各々は、それが閾値を超えるかどうか、およびいつ超えるかを決定するために追跡され、これは、上記で説明された。閾値決定ステップの出力は、次いで、組み合わせ論理を介して総計され、感度損失に関する決定が、組み合わせ論理の出力に基づいて行われる。図１０１Ｂでは、監視されるメトリクス１～Ｎの値が、組み合わせ論理を通して最初に処理され、次いで、組み合わせ論理の総計出力が閾値と比較されて、感度損失が起こったか否かを決定する。
追加の実施形態はまた、インテリジェント診断アルゴリズムでＥＩＳを使用することも対象とする。したがって、一実施形態では、ＥＩＳデータは、センサが新しいか否か、またはそれが再使用されているか否か（患者によるセンサの再使用に関連して上記に提示された方法論に加えて）を決定するために使用され得る。後者に関して、センサが新しいか否か、再使用されているか否かを知ることは、この情報が、使用されるべき初期化シーケンスのタイプがもしある場合のその決定を助けるため、重要である。加えて、この情報は、センサの適応外使用の防止、および複数の再初期化に起因するセンサ損傷の防止を可能にする（すなわち、センサが接続解除され、次いで、再接続されるたびに、センサが新しいセンサであると考え、したがって、再接続時に再初期化しようとする）。この情報はまた、収集されたセンサデータの後処理を助ける。
センサの再使用および／または再接続に関連して、初期化前の新しいセンサのより低周波数のナイキスト勾配は、接続解除され、次いで、再び再接続されたセンサのより低周波数のナイキスト勾配とは異なる（すなわち、それよりも低い）ことが見出されている。具体的には、生体外実験は、ナイキスト勾配が、新しく挿入されたセンサのものと比較して、再使用されたセンサに関してより高いことを示している。したがって、ナイキスト勾配は、新しいセンサと使用済み（または再使用された）センサとを区別するマーカとして使用され得る。一実施形態では、閾値は、ナイキスト勾配に基づいて、特定のセンサが再使用されているか否かを決定するために使用され得る。一実施形態では、閾値は、ナイキスト勾配＝３とすることができる。図１０２は、基準勾配＝３（８０３０）の低周波ナイキストプロットと、新しいセンサ（初期化前）８０１０、新しいセンサ（初期化後）８０１５、再接続されたセンサ（初期化前）８０２０、および再接続されたセンサ（初期化後）８０２０のプロットと、を示す。上記のように、新しいセンサ（初期化前）８０１０の勾配は、基準または閾値（８０３０）よりも低く、再接続されたセンサ（初期化前）８０２０の勾配は、閾値（８０３０）よりも高い。
別の実施形態では、ＥＩＳデータは、使用されているセンサのタイプを決定するために使用され得る。ここで、センサの設計が有意に異なる場合、それぞれのＥＩＳ出力もまた、平均して有意に異なるはずであることが発見された。異なるセンサ構成は、異なるモデルパラメータを有する。したがって、センサ寿命中の任意の時点でのこれらのパラメータの識別を使用して、現在挿入されているセンサのタイプを決定することができる。パラメータは、例えば、総体的な故障／感度損失分析に関連して上記に説明された方法に基づいて推定され得る。識別は、値を分離する一般的な方法、例えば、特定の（単一または複数の）パラメータに閾値を設定すること、機械学習（ＡＮＮ、ＳＶＭ）、または両方の方法の組み合わせに基づき得る。
この情報は、例えば、アルゴリズムパラメータおよび初期化シーケンスを変化させるために使用され得る。したがって、センサ寿命の開始時に、これは、較正アルゴリズム用の最適パラメータを設定するための単一の処理ユニット（ＧＳＴ、ＧＳＲ）を有するように使用され得る。オフライン（非リアルタイム）のセンサタイプの識別は、現場でのセンサ性能の分析／評価を支援するために使用され得る。
また、より低周波数のナイキスト勾配の長さが、異なるセンサタイプ間の区別のために使用され得ることも発見された。図１０３Ａ～１０３Ｃは、Ｅｎｌｉｔｅ（８０５０）、Ｅｎｌｉｔｅ２（すなわち、「Ｅｎｌｉｔｅ強化」）（８０６０）、およびＥｎｌｉｔｅ３（８０７０）として識別される３つの異なるセンサ（すなわち、異なるセンサ構成）のナイキストプロットを示し、これらの全ては、Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ Ｍｉｎｉｍｅｄ（Ｎｏｒｔｈｒｉｄｇｅ、ＣＡ）によって製造されている。分かるように、初期化前、初期化後、および第２の初期化後を含む様々なステージ（それぞれ、図１０３Ａ～１０３Ｃ）について、Ｅｎｌｉｔｅセンサは、最短のより低周波数のナイキスト勾配長さ（８０５０）に続き、Ｅｎｌｉｔｅ２（８０６０）、最長の長さを有するＥｎｌｉｔｅ３（８０７０）を有する。第２の初期化後はまた、０．１０５ＨｚでのＥＩＳと１ＨｚでのＥＩＳとの間のデカルト距離として計算されたナイキスト（勾配）長さが時間に対してプロットされている図１０４にも示される。
本明細書の発明の実施形態はまた、実施されるべき初期化のタイプを決定する際のガイドとして診断ＥＩＳ測定を使用することも対象とする。上記のように、初期化シーケンスは、検出されたセンサタイプ（ＥＩＳベースまたはその他）、および／または新しいセンサまたは古いセンサが挿入されたか否かの検出（ＥＩＳベース）に基づいて変更され得る。しかしながら、加えて、ＥＩＳベース診断はまた、初期化前の最小水和状態の決定（例えば、ワールブルグインピーダンスの追跡による）、または初期化をいつ停止するかの決定（例えば、Ｒｐ、Ｃｄｌ、Ａｌｐｈａなどの反応依存性パラメータの追跡による）にも使用され得る。
より具体的には、初期化の応答時間を最小限に抑えるために、追加の診断が、初期化中に起こるプロセスを制御するために必要とされる。これに関して、ＥＩＳは、必要とされる追加の診断を提供し得る。したがって、例えば、ＥＩＳは、さらなるパルスが必要かどうかを決定するために、各初期化パルス間で測定され得る。代替的、または追加的に、ＥＩＳは、高パルス中に測定され、センサがいつ十分に初期化されるかを決定するために最適初期化状態のＥＩＳと比較され得る。最後に、上記のように、ＥＩＳは、特定のモデルパラメータ、Ｒｐ、Ｃｄｌ、Ａｌｐｈａなどの最も可能性の高い１つ以上の反応依存性パラメータの推定に使用され得る。
上記のように、一般的なセンサ較正、特にリアルタイムセンサ較正は、堅牢な連続的グルコース監視（ＣＧＭ）システムの中心である。これに関して、較正アルゴリズムは、概して、ＢＧが指採血を用いて受容されると、新しいＢＧ値が、エラーメッセージを発生させるか、または次にセンサグルコースを計算するために使用される較正係数を更新するかのいずれかのために使用されるように、設計される。しかしながら、いくつかの従来のアルゴリズムでは、指先が押されてから１０～２０分遅れる場合があり、指採血が入力された時間と、指採血が容認されたか、または新しい指採血が較正に必要とされているかのいずれかをユーザが通知された時間との間に存在し得る。これは、ユーザが数分内に再びユーザのＢＧ計測を必要とするか否かを知らないままになるため、厄介である。
加えて、いくつかの状況では、較正バッファ内のより古いＢＧ値の存在は、最新のＢＧ値が１００％未満の重みを担持することに起因する、知覚されるシステム遅延、または計算されたＳＧの不正確さ（より古いＢＧ値がシステムの現在の状態をもはや表さないことに起因する）のいずれかを引き起こす。さらに、誤ったＢＧ値が入力されることもあるが、システムによって捕捉されず、次の較正まで大幅な不正確さにつながる場合がある。
上記の観点では、本明細書の発明の実施形態は、特に閉ループシステムで使用するためのセンサ性能に関して、従来の方法論の潜在的な欠点に対処しようとする。例えば、システムをより予測可能にするために、例えば、１０～１５分後ではなく、指採血が送信機によって受信（すなわち、入力）されたときのみ、較正エラーが通知され得る。加えて、一定の較正エラー（ＣＥ）閾値が使用される、いくつかの既存システムとは対照的に、本明細書の特定の実施形態は、より高いエラーが予期される（例えば、センサのより低い信頼性、または高い変化率に起因して）ときに、可変較正エラー閾値を利用し得、それによって、不必要な較正エラーアラームおよび指採血要求を防止する。したがって、一態様では、センサがＦＤＣモード、Ｉｓｉｇディップ較正モードであるか、または高い変化率下にあるとき（例えば、２パケットの変化率×ＣＦ＞１．５ｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎであるとき）、５０％または５０ｍｇ／ｄＬに対応する限界が使用され得る。
一方で、低エラーが予期されるとき、システムは、例えば、４０％または４０ｍｇ／ｄＬなどの、より厳しい較正エラー限界を使用し得る。これは、誤ったＢＧ値が較正に使用され得る可能性を低下させ、同時に較正のステータスが直ちに発行されること（すなわち、較正が容認されたか、または較正エラー）も可能にする。さらに、より新しいＩｓｉｇ値が較正エラーを引き起こす状況を処理するために、較正時間（例えば、指採血後、５～１０分）のチェックが、較正に使用するための最も適切なフィルタ処置されたＩｓｉｇ（ｆＩｓｉｇ）値を選択し得る。
ＢＧ値およびＢＧバッファに関する上述の問題に関連して、本明細書の発明の実施形態は、従来のアルゴリズムで割り当てられたよりも新しいＢＧ値により高い重みを割り当てることによって、およびより早期の較正の更新がより頻繁に起こることを確保することによって、遅延、および遅延の知覚を低減することを目的とする。加えて、確認された感度変化（例えば、上述され、以下に説明されるスマート較正論理によって、および最新の較正ＢＧ／Ｉｓｉｇ比によって確認される）が存在する状況では、較正バッファが部分的に消去され得る。最後に、従来のアルゴリズムは、一定である予期される較正係数（ＣＦ）重みを用いる場合があったが、本発明の実施形態は、センサ使用期間に基づいて可変ＣＦ値を提供する。
要するに、可変較正エラー閾値が、較正試行中のエラーの予期に基づいて提供され得ると共に、追加のセンサデータに対する待機なしの較正エラーメッセージの発行、較正の低遅延（例えば、５～１０分）、センサ使用期間に基づいて更新された予期される較正係数値、および必要に応じて較正バッファの部分的消去が提供され得る。具体的には、初日補償（ＦＤＣ）に関連して、本明細書の発明の実施形態は、センサ性能をより迅速に補正するために、より高いＣａｌ係数閾値がトリガされたときに追加の較正を要求することを提供する。そのようなより高いＣＦ閾値は、例えば、７～１６ｍｇ／ｄＬ／ｎＡに設定され得、後者は、いくつかの実施形態では、較正エラーの指標のための閾値として機能する。
したがって、一態様では、高いＣＦ閾値が第１の較正後にトリガされる場合、システムは、次の較正が３時間のうちに実施されることを必要とする。しかしながら、一態様では、高いＣＦ閾値が第２または後続の較正後にトリガされる場合、システムは、次の較正が６時間のうちに実施されることを必要とする。上記の手順は、センサ接続から１２時間実装され得る。
別の態様では、較正中にＣａｌ係数を計算するために使用される、予期されるＣａｌ係数は、過小読み取りの可能性を低減するために、経時的に増加させられる。背景として、既存の方法論は、センサ感度のシフトの可能性を考慮せず、センサ寿命全体を通して固定された予期されるＣａｌ係数を使用し得る。そのような方法論では、予期されるＣａｌ係数は、最終的なＣａｌ係数を計算する際に重み付けられ、ノイズを低減するために使用され得る。
しかしながら、本明細書の発明の実施形態では、予期されるＣＦは、センサの使用期間の観点から表現される、時間の関数として計算される。具体的には、
式中、センサ使用期間は、日単位で表現される。さらなる実施形態では、予期されるＣａｌ係数は、既存のＣＦおよびインピーダンスの関数として計算され得、それにより、感度のあらゆる変化が、予期されるＣＦに反映され得る。加えて、本発明の態様では、予期されるＣＦは、較正間のＣａｌ係数を徐々に調整するように、ＢＧエントリのみで行われるのではなく、Ｉｓｉｇパケット毎に計算され得る。
較正バッファおよび較正エラー計算に関連して、特定の実施形態は、較正バッファ重みの修正および／または較正バッファの消去を提供する。具体的には、Ｃａｌ係数が変化した可能性があることをインピーダンス測定（例えば、ＥＩＳによる）が示し、かつ変化が起こったことを較正試行が示すとき、Ｃａｌ比（ＣＲ）の変化が、現在のＢＧのＣＲを、較正バッファ内の最新のＣＲと比較することによってチェックされる。ここで、そのような変化は、関連するＥＩＳ手順に関連して上記に詳述されたように、例えば、１ｋＨｚのインピーダンスの値によって検証され得る。加えて、重みが、信頼性指標、Ｃａｌ係数の変化が予期される方向、および／または較正の変化率に基づいて、較正バッファ計算に追加され得る。後者の状況では、例えば、較正が高い変化率にある場合、より低い重みが割り当てられるか、またはＣＦのみが一時的に更新され得る。
本明細書の発明の実施形態では、較正バッファのフィルタ処理されたＩｓｉｇ（ｆＩｓｉｇ）値の選択は、ＢＧエントリ後の第２のＩｓｉｇパケットで開始され得る。具体的には、較正エラーを引き起こさない過去３つのｆＩｓｉｇ値のうちの最新の値が選択され得る。次いで、較正が容認されると、較正プロセスは、較正エラーが発行されずに進むことになる。そのような較正エラーは、無効Ｉｓｉｇ値、較正比範囲チェック、パーセントエラーチェックなどによって引き起こされ得る。
他の実施形態では、ｆＩｓｉｇの値は、１分の解像度を導出するために補間され得る。あるいは、ｆＩｓｉｇ値は、値の変化率に基づいて（かつ遅延を考慮して）最新値から選択され得る。さらに別の代替実施形態では、ｆＩｓｉｇ値は、予測されるＣＲ値に最も近いＣＲの値に基づいて選択され得る。予測されるＣＲ値は、その結果、ＣＦが変化しているはずであると、ｆＩｓｉｇ値、またはＥＩＳデータが示さない限り、Ｃａｌ係数の現在値に最も近くなる。
上記のように、図２４および３４に関連して、例えば、１ｋＨｚの実インピーダンスは、センサ膜表面に存在し得る潜在的な閉塞に関する情報を提供し、閉塞は、センサ中へのグルコースの通過を一時的に阻害し、したがって、信号をディップさせ得る。より広範には、１ｋＨｚの実インピーダンス測定は、典型的には突然であるセンサイベントを検出するために使用され得、センサがもはや完全に挿入されていないことを示し得る。これに関して、図１０５は、一実施形態による、センサデータを空白化するか、またはセンサを停止させる方法のフローチャートを示す。
方法論は、ブロック９００５で始まり、１ｋＨｚの実インピーダンス値が、例えば、移動平均フィルタを使用してフィルタ処理され、それに基づいて、ＥＩＳ導出値が安定しているか否かに関する決定が行われる（９０１０）。ＥＩＳ導出値が安定していないと決定された場合、方法論は、ブロック９０１５に進み、１ｋＨｚのインピーダンスの大きさに基づいて、さらなる決定が行われる。具体的には、１ｋＨｚの実インピーダンスのフィルタ処理された値とフィルタ処理されていない値の両方が７，０００Ω未満である場合、ＥＩＳは、安定として設定される（９０２０）。一方で、１ｋＨｚの実インピーダンスのフィルタ処理された値とフィルタ処理されていない値の両方が７，０００Ω以上である場合、ＥＩＳは、不安定として設定される（９０２５）。上記の７，０００Ωの閾値は、安定化されていないセンサのデータ空白化またはセンサ停止を防止することに留意されたい。
ＥＩＳが安定しているとき、アルゴリズムは、ブロック９０３０に進む。ここで、１ｋＨｚの実インピーダンスが１２，０００Ω未満である場合（９０３０）、また１０，０００Ω未満である場合（９０４０）、アルゴリズムは、センサが正常動作範囲内にあると決定し、したがって、センサデータが表示され続けることを可能にする（９０４５）。一方で、１ｋＨｚの実インピーダンス値が１０，０００Ω超である場合（すなわち、１ｋＨｚの実インピーダンスが１０ｋΩ～１２ｋΩであるとき）、論理は、１ｋＨｚの実インピーダンス値が過去３時間高い（すなわち、１０ｋΩ超）であったか否かを決定する（９０５０）。１ｋＨｚの実インピーダンス値が過去３時間高いと決定された場合、センサが抜き取られたと仮定されるため、センサが９０６０で停止され、センサデータ無効を描画する。そうでない場合、センサ信号が単にドリフトしている可能性があり、これは、上述のように、回復可能な現象であり得るため、センサは、停止されない。それにもかかわらず、センサデータは、センサが回復の機会を与えられている間、空白化される（９０５５）。
さらなる実施形態では、データが空白化されるべきか、またはセンサが停止されるべきか否かを決定する際、論理はまた、上記の閾値に加えて、例えば、インピーダンス導関数を時系列導関数と比較することによって、インピーダンスの突然の増加も考慮し得る。さらに、アルゴリズムは、高ノイズ低センサ信号の組み合わせの持続時間に依存して、ノイズベースの空白化または停止を組み込み得る。これに関して、従来の方法論は、高ノイズおよび低センサ信号の３つの連続する２時間の窓の後のセンサの停止を含んでいた。しかしながら、信頼性の低いデータがユーザに表示されることを防止するために、本明細書の実施形態は、ノイズベースの空白化を採用し、アルゴリズムは、高ノイズおよび低信号を伴う２つの連続する２時間の窓の後（すなわち、第３の連続する窓の開始時）にＳＧ値の計算を停止する。さらなる態様では、アルゴリズムは、２時間ではなく、１時間の空白化の後に計算されたＳＧ値のさらなる計算および表示を可能にし得、センサ信号は、回復したように見える。これは、別様に信頼性の高いデータをより長期間空白化する方法論に対する改善である。
１ｋＨｚの実インピーダンスが突然のセンサ故障を検出するために使用され得るのに対し、より高い周波数（例えば、８ｋＨｚ）での虚インピーダンスの測定は、センサ感度がその典型的な感度から有意にドリフトしている、より緩やかな変化を検出するために使用され得る。これに関して、８ｋＨｚの虚インピーダンスの大きいシフトは、典型的には、センサがグルコース感度の大きい変化を経験したか、またはもはや安定していないことを意味することが発見された。
図１０６は、本明細書の発明の実施形態による、センサ停止方法のフロー図を示す。図１０６に示されるように、アルゴリズムは、１．５日目（センサの開始から）に基準を用い、そうすることで、より堅牢な論理を提供し、論理が長期的な感度変化に焦点を合わせることを確保する。したがって、センサが少なくとも１．５日間動作していない場合（９００２）、措置が講じられず、アルゴリズムは、「待機」（９０１２）、すなわち、ステップ９００２に周期的にループして戻る。ブロック９００２で条件が満たされると、基準虚インピーダンス値が設定されているか否かに関する決定が行われる（９０２２）。基準値が事前設定されていない場合、アルゴリズムは、センサの初期化以降の最小の８ｋＨｚの虚インピーダンス値を基準値として割り当てることによって基準値を設定し（９０３２）、基準値は、－１，０００Ω～８００Ωの範囲内でクリップされる。基準値が設定されると、変化値が、基準値と８ｋＨｚの虚インピーダンスの現在値との間の差の絶対値として計算される（９０５２）。ブロック９０６２では、アルゴリズムは、２つの連続する測定に対する変化値が１，２００Ω超であるか否か、および較正比が１４よりも大きいか否かを決定する。ブロック９０６２の質問のうちの少なくとも１つが否定で回答された場合、センサは、動作を継続し、ＳＧ値を表示することを可能にされる（９０７２）。しかしながら、２つの連続する測定に対する変化値が１，２００Ω超であり、かつ較正比が１４よりも大きい場合、センサは、ブロック９０８２で停止される。
本明細書の発明の実施形態はまた、閉ループシステムのものを含む、ユーザおよび自動インスリン送達システムに、ＳＧがユーザに表示されるときにシステムがどの程度信頼できるかのインジケータを提供するために、センサグルコース値の信頼性の評価、ならびにセンサデータエラー方向の推定も対象とする。センサデータの信頼性に依存して、そのような自動化システムは、次いで、対応する重みをＳＧに割り当て、どの程度積極的な処置がユーザに提供されるべきかの決定を行うことができる。加えて、エラーの方向はまた、ＳＧが「偽の低」または「偽の高」の値であることと関連して、ユーザおよび／またはインスリン送達システムに通知するためにも使用され得る。上記は、例えば、初日の間のセンサデータのディップの検出（ＥＩＳディップ検出）、センサラグの検出、およびより低周波数（例えば、１０Ｈｚ）のインピーダンス変化によって達成され得る。
具体的には、一実施形態によると、約９ｍｇ／ｄＬ／ｎＡを上回るＣａｌ係数（ＣＦ）は、低いセンサ信頼性、したがって、より高いエラーの予測子であり得る。したがって、この範囲外のＣＦ値は、概して、異常グルコース感度、信号のディップ中に起こった較正、ＢＧ情報の入力の遅延、または較正時の高い変化率、較正時のＢＧエラー、グルコース感度の過渡変化を伴うセンサ、のうちの１つ以上を示し得る。
図１０７は、本発明の実施形態による信号ディップ検出方法論のフロー図を示し、フィルタ処理されていない１ｋＨｚの実インピーダンスの増加は、ディップの開始を識別するために、低Ｉｓｉｇ値と組み合わせて使用され得る。図に示されるように、ブロック９１０２では、論理は、センサのデータが信号ディップに起因して現在空白化されているか否かを決定する。データが空白化されていない場合、論理は、センサの開始から４時間未満であるか否かを決定する（９１０４）。センサの開始から４時間超経過した場合、論理は、センサの開始から１２時間超経過したか否かを決定し（９１０６）、この場合、ディップ検出またはデータの空白化（９１０８）が存在しないことになる。したがって、これに関して、方法論は、センサデータの最初の１２時間の過渡ディップを識別することを対象とする。
ブロック９１０６に戻ると、センサの開始から１２時間未満である場合、最新のＥＩＳ、Ｉｓｉｇ、およびＳＧ値に関して質問が行われる。具体的には、ブロック９１１０では、２つの最新の実インピーダンス値（１ｋＨｚでの）が増加しており、Ｉｓｉｇ＜１８ｎＡ、かつＳＧ＜８０ｍｇ／ｄＬである場合、アルゴリズムは、ディップの開始が検出されたと決定し、ＳＧ値の表示を停止するようにシステムに通知する（９１１２）。一方で、上記の条件の全てが満たされていない場合、ディップ検出またはデータ空白化は、存在しないことになる（９１０８）。
ブロック９１０４で、センサの開始から４時間未満であると決定されたとき、センサディップイベントが依然として発生し得る。具体的には、２つの最新のＥＩＳ（すなわち、１ｋＨｚのインピーダンス）が増加しており、かつＩｓｉｇ＜２５ｎＡである場合、アルゴリズムは、ディップの開始が検出されたと決定し、ＳＧ値の表示を停止するようにシステムに通知する（９１１４、９１１６）。しかしながら、２つの最新の１ｋＨｚのインピーダンス値が増加していないか、またはＩｓｉｇが２５ｎＡ以上である場合、上記と同様に、ディップ検出またはデータ空白化は、存在しないことになる（９１０８）。
ブロック９１０２に戻ると、データがディップに起因して現在空白化されていると決定された場合、それにもかかわらずデータが示される可能性が依然としてある。つまり、Ｉｓｉｇがディップイベントの開始時のＩｓｉｇの約１．２倍超である場合（９１１８）、Ｉｓｉｇが回復した、すなわち、ディップイベントが終了したと決定され、データ表示が再開することになる（９１２２）。一方で、Ｉｓｉｇがディップイベントの開始時のＩｓｉｇの約１．２倍以下である場合（９１１８）、Ｉｓｉｇがまだ回復していない、すなわち、ディップイベントが終了していないと決定され、システムは、センサデータの空白化を続けることになる（９１２０）。
本明細書の発明の実施形態によると、ＳＧのエラーの方向（過小読み取りまたは過大読み取り）は、概して、過小および／または過大読み取りに関する１つ以上の因子を考慮することによって決定され得る。したがって、過小読み取りは、（１）Ｖｃｎｔｒが極端であるとき（例えば、Ｖｃｎｔｒ＜－１．０Ｖ）、（２）ＣＦが高いとき（例えば、ＣＦ＞９）、（３）より低周波数のインピーダンス（例えば、１０Ｈｚでの）が高いとき（例えば、１０Ｈｚの実インピーダンス＞１０．２ｋΩ）、（４）ＦＤＣが低ＣＦモードであるとき、（５）センサラグが過小読み取りを示唆するとき、（６）より低周波数のインピーダンス（例えば、１０Ｈｚでの）が増加するとき（例えば、１０Ｈｚのインピーダンスが７００Ωを超えて増加するとき）、および／または（７）ＥＩＳがディップを検出したときに、起こり得ることが発見された。一方で、過大読み取りは、（１）より低周波数のインピーダンス（例えば１０Ｈｚ）が減少するとき（例えば、より低周波数のインピーダンス＜－２００Ω）、（２）センサラグが過大読み取りを示唆するとき、および／または（３）ＣＦが極端なモードにあるときのＦＤＣのときに、起こり得る。
特に閉ループシステムでのそのような過小読み取りまたは過大読み取りは、患者の安全に対する重大な影響を有し得る。例えば、低血糖範囲（すなわち、＜７０ｍｇ／ｄＬ）の近くでの過大読み取りは、過剰量のインスリンを患者に投与させ得る。これに関して、テスト基準として使用され得る、エラー方向のいくつかのインジケータが識別されており、インジケータは、（１）低感度インジケータ、（２）センサラグ、（３）ＦＤＣモード、（４）較正以降の感度の損失／ゲインを含む。
２つのそのような低感度インジケータは、高い（より低周波数の）実インピーダンス（例えば、＞１０ｋΩ）および高Ｖｃｎｔｒ（例えば、Ｖｃｎｔｒ＜－１．０Ｖ）であり、両方が、一般に、感度損失を示す。図１０８Ａは、Ｖｃｎｔｒ９１３０が時間の関数として徐々に増加する（すなわち、より負になる）一例を示す。線９１３５によって示される約１１５時間では、Ｖｃｎｔｒは、線９１３７で示されるように、－１．０Ｖを超え、約－１．２Ｖまで増加し続ける（すなわち、Ｖｃｎｔｒ＜－１．０Ｖ）。示されるように、約１１５時間の前に、Ｉｓｉｇ傾向９１３２は、概して、Ｖｃｎｔｒ傾向に追従する。しかしながら、Ｖｃｎｔｒが閾値を超えると（すなわち、線９１３５の右側）、Ｉｓｉｇは、Ｖｃｎｔｒから逸脱して、低下し続ける。同時に、図１０８Ｂに示されるように、グルコース９１３４もまた、概して、下降傾向を有し、較正エラー９１３６が約１３０時間および約１６５時間に示されている。
上述のように、（ＥＩＳ）センサディップもまた一時的な感度損失を示している。同様に、高いＣａｌ係数は、低下した感度を補償しようとするセンサの試行を示す。図１０９Ａおよび１０９Ｂに示される一例では、Ｃａｌ係数９１４０は、時間の関数として着実に増加する。約１２０時間（９１４５）では、Ｃａｌ係数９１４０は、閾値９（９１４７）を超える。図１０９Ｂに示されるように、Ｃａｌ係数が閾値を超えると、グルコース値９１４２は、ＢＧ値からのより頻繁な逸脱を示し、いくつかのエラー９１４４が約１３５時間～１７０時間に起こる。
上述のように、センサラグは、エラー方向を示す別のインジケータである。したがって、本明細書の発明の一実施形態では、センサラグによって引き起こされるエラーは、グルコース値がとる値に近似することによって補償される。具体的には、一実施形態では、センサラグからのエラーは、以下を定義することによって近似され得る。
式中、ｓｇ（ｔ）は、センサグルコース関数であり、「ｈ」は、センサラグである。エラーは、次いで、次のように計算され得る。
または
初日較正（ＦＤＣ）は、Ｃａｌ係数（ＣＦ）が予期される範囲内にないときに起こる。ＣＦは、較正によって示される値に設定され、次いで、例えば、図１１０Ａおよび１１０Ｂに示されるように、予期される範囲まで上下する。この間、通常高いが、概して予測可能なエラーが存在し、潜在的な過大読み取りまたは過小読み取りを結果としてもたらし得る。図１１０Ａおよび１１０Ｂから分かるように、ＣＦは、上昇または下降するときに略一定の勾配で変化し、次いで、この場合、４．５または５．５に落ち着く。
最後に、較正後の感度変化、すなわち、較正以降の感度の損失／ゲインもまた、エラー／エラー方向のインジケータである。正常な状況下で、上述されたように初日の較正を除いて、Ｃａｌ係数は、概して、新しい較正が実施されるまで一定のままである。したがって、較正後の感度の変化は、読み取り値の過少と読み取り不足を引き起こす可能性があり、その結果、低周波数（例えば、１０Ｈｚ）の実インピーダンスの値によって反映される可能性がある。
具体的には、より低い周波数の実インピーダンスの低下が過大読み取りを引き起こし、エラーの方向が実インピーダンス曲線によって示されることが発見された。反対に、より低周波数の実インピーダンスの増加は、過小読み取りを引き起こし、エラーの方向はまた、実インピーダンス曲線によって示される。しかしながら、現在の方向性テストは、グルコースプロファイルのピークおよび谷の点を容易に解読することができない場合がある。したがって、一実施形態では、そのようなピークおよび谷の鋭さの程度は、例えば、ローパスフィルタ処理を用いた逆畳み込みなどのフィルタ処理によって低減され得る。
図８１に関連して上記に説明されたように、例えば、感度の変化および／または損失は、適切なセンサ較正を通知するために使用され得る。これに関して、本明細書の本発明のさらなる態様では、センサ感度の変化は、前の較正係数またはインピーダンスに基づいて予測され得、それにより「スマート較正」の実装を可能にし、これは、例えば、センサ感度が変化したときに不正確なグルコースデータの継続的な発生および／または表示の対処を助ける。
いくつかの既存の連続的グルコース監視システム（ＣＧＭＳ）では、較正指採血が１２時間毎に必要とされることが知られている。較正は、ＣＧＭＳが、測定されたセンサ電流を表示されるグルコース濃度値に変換するために使用される関数を更新することを可能にする。そのようなシステムでは、１２時間の較正間隔は、ユーザ負担の軽減（指採血が多過ぎることの）と、不正確さが大き過ぎる問題を引き起こし得る前に、センサ感度の変化を調整するのに十分な間隔を使用することとの間のバランスとして選択される。しかしながら、この間隔は、一般的に適切であり得るが、センサ感度が変更された場合、高レベルの精度（閉ループインスリン送達を支援する）が期待される場合、１２時間は、長過ぎて待つことができない可能性がある。
したがって、本明細書の発明の実施形態は、感度が変化したか否かを予測するために、以前の較正係数（以下のＦＤＣの議論を参照されたい）またはインピーダンス（以下のＥＩＳベース「スマート較正」の議論を参照されたい）を使用して上記の問題に対処する。様々な実施形態はまた、ユーザに対する予測可能性を維持するために時間制限を使用すると共に、検出がセンサ間の変動に対して堅牢であることを確保するためのステップ（関連する方法論の）を含む。
図１１１は、初日較正（ＦＤＣ）の実施形態によるフロー図を示す。ブロック９１５０で開始し、正常な較正後にＦＤＣがオンでない場合、スマート較正要求は、単純に存在しない（９１５１）。しかしながら、ＦＤＣがオンである場合、これが第１の較正であるか否かの決定がブロック９１５３で行われ、そうでない場合、タイマーが６時間に設定された状態でスマート較正要求が行われ、すなわち、追加の較正が６時間内に行われることが要求される（９１５５）。一方で、これが第１の較正である場合、ブロック９１５７は、較正比が４未満であるか、または７超であるか否かを決定する。ブロック９１５７の条件が満たされない場合、論理は、ブロック９１５５に進み、上記のように、タイマーが６時間に設定された状態でスマート較正要求が行われる。しかしながら、ブロック９１５７の基準が満たされない場合、タイマーが３時間に設定された状態でスマート較正要求が行われ、すなわち、追加の較正が３時間内に行われることが要求される（９１５９）。したがって、調整された較正を必要とするセンサの精度を改善するために、追加の（スマート）較正が要求され、その結果、調整が不正確である時間量を制限する。
ＦＤＣモードとは対照的に、ＥＩＳベーススマート較正モードは、インピーダンスが変化した場合に追加の較正を提供する。したがって、図１１２に示される一実施形態では、インピーダンス値（および以下に定義される）に関する許容範囲が、較正後の１時間に設定され、較正に続いて、インピーダンスが範囲外である場合、追加の較正の要求が行われる。したがって、較正から１時間以内でない場合、フィルタ処理された１ ｋＨｚの虚インピーダンス値が範囲外にあるか否かの決定が行われる（９１６０、９１６２）。インピーダンス値が範囲外でない場合、変化が起こらない（９１６４）。しかしながら、フィルタ処理された１ｋＨｚの虚インピーダンス値が範囲外にある場合、較正タイマーが更新され、その結果、前の較正から６時間で較正が実施されるように要求される（９１６８）。より高い周波数の虚インピーダンスは、グルコース感度の変化をより良好に識別する傾向があるが、周波数スペクトルの上限に向かって、測定は、概して、よりノイズが多くなり、したがって、フィルタ処理を必要とし得ることに留意されたい。
ブロック９１６０に戻ると、較正から１時間未満であると決定された場合、インピーダンス値の範囲が更新され得る（９１６６）。具体的には、一実施形態では、インピーダンス範囲計算は、較正の１時間後に最後のＥＩＳ測定で実施される。好ましい実施形態では、範囲は、次のように定義される。
範囲＝３×中央値（｜ｘｉ－ｘｊ｜）
式中、ｊは、現在の測定値、ｉは、最新の２時間の値である。加えて、範囲は、５０Ω～１００Ωの値に制限され得る。上記で定義された範囲は、中央値の３倍を許容することに留意されたい。後者は、ノイズおよび外れ値が矛盾を引き起こすことを許容した、いくつかの従来のアルゴリズムで使用される２標準偏差手法よりも堅牢であることが発見されている。
連続的グルコース監視（ＣＧＭ）のための本発明の実施形態はまた、対象のセンサの実際の設計とは無関係に、センサ較正のためにカルマンフィルタを使用することも対象とする。上記のように、センサ較正は、概して、基準血中グルコース（ＢＧ）、関連Ｉｓｉｇ、およびオフセット値に基づくＣａｌ係数（ＣＦ）の決定を伴う。ＢＧおよびＩｓｉｇは、一方、ノイズを含む可能性があるが、オフセットは、センサ（設計）固有であり得、それにより、Ｃａｌ係数もまた、センサ固有である。しかしながら、アンセンテッドカルマンフィルタを利用することによって、センサが線形である限り、センサ固有ではない、基礎をなす較正方法論が開発され得ることが発見された。したがって、単一の較正方法論（および関連システム）は、特定のセンサ毎に較正係数および／またはオフセット値を再計算する必要なく、かつノイズを補償するために（別個に）フィルタ処理機構を設計する必要なく、様々なセンサを較正するために使用され得る。このようにして、Ｃａｌ係数およびオフセットの両方は、較正アルゴリズムが別様に動作するコードベースを変化させる必要なく、経時的に変化することを可能にされ得る。
これに関して、新しいグルコースセンサが開発されるたびに、較正に使用される方法／アルゴリズムを再評価および再生成する必要性があることが知られている。そのような再評価の一部として、前提および定数が、新しいセンサ設計毎に再定義されなければならない。加えて、較正方法論の数学は、概して、ヒューリスティックに（および手動で）再検討される。しかしながら、以下に詳細に説明されるように、アンセンテッドカルマンフィルタの使用は、センサが線形であることが唯一の前提である、較正方法論を提供する（非線形を含む他の関係もまた、本発明の変形例によって適応され得るが）。これは、その結果、発明された方法論が新しい線形センサに適用され得、それによって、新しいセンサの開発時間を有意に短縮するため、有意な利点を提供する。
ＩｓｉｇとＢＧとの間の関係が、概して、線形であると仮定される既存の方法論では、較正係数（単一の作用電極ＷＥ用）は、次のように計算され得る。
ＣＦ＝ＢＧ／（Ｉｓｉｇ＋オフセット）
典型的には、基準ＢＧおよびＩｓｉｇにノイズがあると考慮すると、いくつかのフィルタ処理が適用されて、数個のＢＧが経時的に平均化され得る、および／またはＢＧレベルの複雑な関数を使用して、それによって、より堅牢な較正を提供する。センサグルコース値（ＳＧ）は、次いで、次のように計算される。
ＳＧ＝ＣＦ×（Ｉｓｉｇ＋オフセット）
より具体的には、上記のように、周期的センサ測定（ＳＧ）は、以下の関係によって表され得る。
ＳＧ＝ＣＦ（Ｉｓｉｇ＋オフセット）＋εs
式中、「Ｉｓｉｇ」は、センサの物理的出力（ｎＡ単位の電流）を示し、「ＣＦ」は、グルコースレベルを測定された出力に関連付ける較正係数を表す。較正係数は、精密には未知であり、経時的に変化し、したがって、リアルタイムで推定および補償される。センサバイアスは、時変変数である「オフセット」によって表され、ランダムセンサエラーは、
εsによって表される。ランダムセンサエラーは、完全にランダムであるため、推定することができない。
血中グルコース（ＢＧ）レベルは、指採血を使用して、例えば、メータを介して測定される。一般的なＢＧ測定は、ランダムエラー（εB）によってＳＧとは異なり、すなわち、次のとおりである。
センサグルコース測定値（ＳＧ）と物理的出力（Ｉｓｉｇ）との間にも１次遅れが存在する。したがって、
式中、τは、ＳＧとＩｓｉｇとの間の動的な関係を定義する時定数である。上記の関係では、τは、精密には未知であり、患者、センサ場所、時間、および／または他の変数によって変化し得る。時定数が一定（例えば、１／６ｈ＝１０分）であると仮定すると、動的変数が確立され得、これは、不確実なパラメータとして扱われ得、次いで、カルマンフィルタを使用して推定および補償される。
一般的に言うと、カルマンフィルタは、ノイズを含有する一連の測定値を使用し、未知の変数の統計的に最適な推定値を生成する最適な推定器である。これは、再帰的であり、そのため、新しい測定値は、推定を更新するために到着すると、処理され得る。カルマンフィルタは、一般に、評価されているシステムの状態を説明する基礎をなす方程式の線形化または離散化を必要とするが、アンセンテッドカルマンフィルタは、測定方程式の任意のそのような非線形性を直接扱う。
非線形動的プロセスモデル
上述された推定に使用され得る３つの変数は、センサグルコース（ＳＧ）、較正係数（ＣＦ）、およびオフセットである。測定値は、血中グルコース（ＢＧ）であり、これは、上記のように、センサ電流（Ｉｓｉｇ）に関連する。上述の変数に基づいて、次の状態が定義され得る。
ｘ１＝ＳＧ
ｘ２＝ＣＦ
ｘ３＝オフセット
Ｕ＝Ｉｓｉｇ
次いで、ＢＧ、ＳＧ、ＣＦ、および１次遅れに関連する前の方程式を使用して、以下が導出される。
式中、α＝０．９９５、τ＝１／６ｈ＝１０分、ｕ（ｔ）＝Ｉｓｉｇである。本明細書および説明で上記に記載されたように、センサ応答は、典型的には、センサ寿命の開始（例えば、初日）で、センサの残りの寿命とは異なる。したがって、本分析では、開始時のセンサ応答がその残りの寿命とは異なることも前提とする。したがって、上記の関係では、Ｔｄは、初日に関して定義される。
上記の状態変数定義を使用すると、指採血を使用するＢＧの推定であるＳＧ測定値は、次のようになる。
式中、ｚ＝ＢＧ、ｕ（ｔ）は、ＢＧ測定後の第１のＩｓｉｇ測定値である。センサグルコースは、血中グルコースの推定値、すなわち、
である。ＢＧ測定がサンプリングされた形態で提供されるため、上記の方程式で離散時間測定を実装するための離散化は、必要とされない。
アンセンテッドカルマンフィルタを連続的グルコース監視に適用するために、上記の
およびｚ（ｔ）の方程式は、非線形形態で提示されなければならず、すなわち、次のとおりである。
式中、ｕは、入力、ｗは、状態ノイズ、ｚは、測定ベクトル、ｖは、測定ノイズである。ｖおよびｗの両方が無相関ゼロ平均ガウス白色ノイズ系列であると仮定されているが、それらは、データから取得され得る統計に依存して修正され得ることに留意されたい。カルマンフィルタおよび拡張カルマンフィルタとは異なり、アンセンテッドカルマンフィルタは、方程式の線形化または離散化を必要としない。むしろ、それは、真の非線形モデルを使用し、状態確率変数の分布を近似する。したがって、目標は、依然としてＣａｌ係数を算出することであるが、ｚ（ｔ）の算出の複雑さは、本明細書に説明される基礎をなすモデルおよび方法論に含有される。言い換えると、グルコースセンサ較正および動作の文脈中、較正は、アンセンテッドカルマンフィルタ処理フレームワークを通して実施される。これに関して、上記のように、（アンセンテッド）カルマンフィルタは、ＢＧ（すなわち、測定ノイズｖ）およびＩｓｉｇ（すなわち、状態ノイズｗ）の両方のノイズ分布の存在を仮定することによって、かつそのようなノイズをアルゴリズムで暗黙的に補償することによって、較正のノイズに対する堅牢性を含む。したがって、アンセンテッドカルマンフィルタは、経時的な変化を考慮する、Ｃａｌ係数およびオフセットの両方を推定するリアルタイム較正を可能にする。
初期条件および共分散行列
上記のフレームワークについて、状態ベクトルの初期化および共分散は、次のように与えられる。
以下に示されるプロセスノイズ共分散行列、Ｑの対角要素は、測定間に累積する各状態の認識の不確実性を表す分散である。
これらの値は、測定時間、ｔにわたってスケーリングされたときの、これらのプロセスの予測不可能な変動の観察に基づくべきである。測定エラーの分散、Ｒは、二乗されたＢＧ測定値の３％に等しい。したがって、
上記の構造および方法論によると、ＢＧ測定は、アンセンテッドカルマンフィルタを通して実行され、較正係数が推定される。較正係数は、次いで、上述のように、ＩｓｉｇをＳＧに変換するために使用される。
図１１３は、単一の作用電極の既存の較正プロセスのブロック図を示す。作用電極からのＩｓｉｇ（ＷＥ Ｉｓｉｇ）を使用して、例えば、単一のＷＥに対する数個のＩｓｉｇ値のフィルタ処理、平均化、および／または重み付けを含み得る、前処理ステップ９２１０が最初に実施されて、単一の最適化されたＩｓｉｇ値を発生させる。最適化されたＩｓｉｇ値は、次いで、較正係数ＣＦを計算するために、オフセット、および、例えば、指採血計測定値などの較正ＢＧ９２３０を使用して較正され（９２２０）、較正係数ＣＦは、次いで、センサグルコース値ＳＧを計算するために使用される。次いで、後処理９２４０がＳＧに対して実施されて、より堅牢かつ信頼性の高いセンサグルコース値ＳＧを発生させる。
図１１４は、カルマンフィルタを使用して単一の作用電極センサを較正するためのブロック図を示す。上記のように、作用電極からのＩｓｉｇ（ＷＥ Ｉｓｉｇ）は、前処理ステップ９２１２への入力であり、複数のＩｓｉｇ値が、例えば、フィルタ処理、平均化、および／または重み付けされて、単一の最適化されたＩｓｉｇ値を発生させる。次いで、較正ＢＧ９２３２が、ステップ９２２２でＣＦおよびＳＧを計算するために使用される。しかしながら、ここで、ステップ９２２２は、アンセンテッドカルマンフィルタを使用して実行され、その結果、実際の較正係数および結果的としてのセンサグルコース値の計算は、上記の方法論および関係を使用して、カルマンフィルタを通して実行される。ステップ９２４２では、計算されたＳＧが、後処理を施されて、より堅牢かつ信頼性の高いセンサグルコース値ＳＧを発生させる。図１１５に示される代替的な実施形態では、カルマンフィルタが、較正およびＳＧ計算に加えて前処理機能を実施するために使用され得る（９２１７）。
多電極システムおよび融合
さらなる実施形態では、カルマンフィルタが、多電極システムを較正するために使用され得る。具体的には、図１１６に示されるように、Ｎ個の作用電極を有するシステムは、上記のように、前処理９２１４、９２１６、９２１８を実施された各電極からのそれぞれのＩｓｉｇを有し得る。ブロック９２２４、９２２６、９２２８に示されるように、各作用電極からの処理されたＩｓｉｇは、次いで、較正され得、それぞれのＳＧが、アンセンテッドカルマンフィルタおよび較正ＢＧ９２３４を使用して、計算される。次いで、Ｎ個の作用電極の各々からのそれぞれのＳＧは、ブロック９２４４で融合および後処理され得、最終的な融合されたＳＧを結果的にもたらす。
上記の説明では、カルマンフィルタは、較正ステップのみ適用されるが、代替的な実施形態では、カルマンフィルタは、前処理ステップ９２１４、９２１６、９２１８、較正およびＳＧ計算ステップ９２２４、９２２６、９２２８、ならびに／またはＳＧ融合および／もしくは後処理ステップ９２４４のうちの１つ以上で使用されてもよい。加えて、図１１７に示されるように、単一のカルマンフィルタは、例えば、全ての電極を同じカルマンフィルタ状態空間方程式に含めることによって、全ての作用電極を一緒に較正するために使用され得る。さらに、融合ステップは、一般化されたＭｉｌｌｍａｎ式、ならびに／または複数のＩｓｉｇもしくは複数のＳＧ値の融合（例えば、個々のＩｓｉｇおよび／もしくはＳＧ値の重み付けを含む）と関連して本明細書に上述された融合アルゴリズムのうちの１つを使用することによって実行され得る。したがって、アンセンテッドカルマンフィルタは、多電極システムでＳＧ（またはＩｓｉｇ）融合を最適化するために、例えば、ＥＩＳデータと併せて使用され得る。
融合方法論の一部として、上記の後処理ステップが、予測構成要素を含み得、それによって、血中グルコースと間質グルコースとの間の生理学的遅延が考慮され得ることに留意することもまた、重要である。ここで、センサグルコースＳＧの過去の値が、ＳＧの（将来の）値を予測するために使用され、各時間ステップで適用されるべき予測量は、システムのノイズのレベルに依存する。図１１８は、一方では現在の融合アルゴリズム（「４Ｄアルゴリズム」）、他方ではアンセンテッドカルマンフィルタを、様々なセンサデータセットに適用した結果を比較する表である。図１１８に示されるように、各事例において、カルマンフィルタの適用は、平均絶対相対差異（ＭＡＲＤ）の顕著な改善を提供し、同時に、データセットが収集されたセンサ間に有意な設計の差異があるにもかかわらず、単一のカルマンフィルタモデルがデータセットの全てにわたって適用されることを可能にしている。したがって、例えば、オーストラリアのデータセットへの４Ｄアルゴリズムの適用は、９．７２の融合ＭＡＲＤを結果的にもたらしたが、同じデータセットに対するアンセンテッドカルマンフィルタの使用は、９．６６のＭＡＲＤを提供した。
図３３～３５および１１６に関連して上述されたように、融合アルゴリズムは、より信頼性の高いセンサグルコース値を発生させるために使用され得る。具体的には、融合アルゴリズムは、独立センサグルコース値を融合して、単一の最適なグルコース値をユーザに提供する。最適な性能は、一方、精度、データ利用可能性の持続時間および速度、ならびにユーザに負担を掛け得る故障状態の最小化によって定義され得る。上記と同様、以下の議論は、冗長電極としての第１の作用電極（ＷＥ１）および第２の作用電極（ＷＥ２）に関して融合アルゴリズムの態様を説明し得るが、これは、例示によるものであり、限定ではなく、本明細書に説明されるアルゴリズムおよびその基本原理は、２つ以上の作用電極を有する冗長センサシステムに適用可能であり、そのシステムで使用され得る。加えて、そのような冗長性は、単純、疑似直交、または直交であり得る。
本明細書の発明の実施形態では、ＳＧ融合アルゴリズムは、例えば、電気化学的インピーダンス分光法（ＥＩＳ）、ノイズ、および較正などのいくつかの入力によって駆動される。これらの入力は、アルゴリズムが独立電極センサグルコース値をどのように組み合わせて最終的な融合されたセンサグルコース値、ならびに較正、データ表示、およびユーザプロンプトを統制する論理を提供するかを指示する。具体的には、融合アルゴリズムは、個々のセンサのグルコース値（すなわち、作用電極の各々からのグルコース値）毎に重みを計算する。重みの合計は、総計１でなければならない。言い換えると、融合グルコース値は、次の関係によって定義されるように、個々のセンサのグルコース値の加重平均である。
式中、所与の時間で、ＦＧは、融合グルコース、ＳＧｋは、ｋ番目の作用電極のセンサグルコース値、ＦＷｋは、Ｎ個の作用電極を有するシステムのｋ番目のＳＧ値に割り当てられる最終的な融合重みである。
以下にさらに調査されることになる重みは、ノイズ、ＥＩＳベースセンサ膜抵抗（Ｒｍｅｍ）、および較正係数（Ｃａｌ係数、またはＣＦ）を含む、一連の融合入力の変換を介して導出される。上述されているように、ノイズおよびＲｍｅｍは、内因性入力であり、ユーザからのいかなる明示的な入力もなしでセンサによって駆動される。これに関して、融合アルゴリズムは、概して、より低ノイズ、より低い膜抵抗を有する電極が有利である。一方で、Ｃａｌ係数は、較正血中グルコース値と生のセンサ電流値（Ｉｓｉｇ）との間の比率であり、したがって、ユーザ入力から導出される。ここで、融合アルゴリズムは、最適として定義された範囲内に収まる較正係数を有する電極が有利である。ノイズ、Ｒｍｅｍ、およびＣａｌ係数に関してこのように定義された「有利な電極」によると、融合アルゴリズムは、次いで、最終的な融合されたグルコース計算で、より有利な電極をより重く重み付けする。図１１９に示されるように、各タイプの入力は、ランク付け様態で重みを分散する一組の値を計算し、各タイプの重みは、最終的な生の融合重みを計算するために組み合わせられる。
融合入力は、一連の関数を介して変換されて、一組の重みを生成する。ｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数は、所与の入力（例えば、ノイズ）に対する電極の集合にわたる生の融合重みを計算し、一実施形態では、次のように表現され得る。
この関数または方程式は、より低い値がより良好な性能（例えば、ノイズおよび膜抵抗）を示す入力に適切であり、したがって、より大きい融合重みを受容することになる。したがって、例えば、所与の時間での全ての電極からのノイズは、ｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数に渡され、この関数が、各電極に、全ての電極にわたるノイズの合計に対するそのノイズ量に反比例するスコア（重みまたは比率とも呼ばれる）を割り当てる。上記の方程式では、したがって、作用電極ｋについての所与の時間での生のノイズ融合重み（比率）（ｒｋ）は、Ｎ＞１個の作用電極を有するシステムについての作用電極ｋ（εｋ）上のノイズの関数として表現される。
特に、上記のｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数の第１の引数は、全ての作用電極にわたるｒｋの合計が総計１になるように、括弧内の値を正規化する。括弧内の第２の引数は、全ての作用電極にわたるノイズ値の合計に対する個々のｋ番目の作用電極のノイズの比率である（シグマ演算子）。比率は、次いで、低ノイズの電極が高い値を受容するように、１から減算される。
上記のように、上記の方程式は、より低い値がより良好な性能を示す入力に適用する。より大きい値がより良好な性能を示す入力について、より単純な方程式が、生の融合重みを計算する。具体的には、次のｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数が、全ての作用電極にわたる合計によって所与のメトリックδを単純に正規化するために使用される。
上記の方程式では、作用電極Ｋに対する入力は、Ｎ＞１個の作用電極を有するシステムについてδｋによって与えられる。
上記の２つの方程式のうちの１つを使用して計算された、生の融合重みスコア（または比率）は、次いで、ｒａｔｉｏＧａｉｎ関数に渡され、この関数は、事前定義されたパラメータに基づいて相対スコアを重点化または非重点化する。生のｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ値は、ランク付けに関して適切な重み付けを提供するが、必ずしも最適な方式で重みを分散するとは限らない。したがって、「ゲイン係数」パラメータに基づいて重量比の分布を重点化または非重点化する方程式が定義される。したがって、本発明の一実施形態では、得られた比率の重み、ｇは、次のように定義される。
式中、ｒは、生の融合重量比、ｍは、Ｎ＞１個の作用電極を有するシステムの「ゲイン係数」パラメータａである。出力ｇは、次いで、範囲［０，１］に飽和され得、それにより、出力が１よりも大きい場合、出力が１に設定され、出力がゼロ未満である場合、出力が０に設定される。これに関して、本発明の実施形態と併せて使用され得る飽和関数は、次のように定義され得る。
本発明の実施形態では、シグモイドまたは別様の滑らかな関数もまた、上記と同様の結果を達成し得ることに留意されたい。
最後に、値がｍａｋｅＳｕｍＯｎｅ関数によって処理されて、合計が総計１になることを確保し、必要に応じて正規化する。したがって、個々の値を全ての値の合計で除算すると、相対比率が得られ、ｍａｋｅＳｕｍＯｎｅ関数が、次のように定義される。
図式的には、上述のアルゴリズムは、次のように、ノイズ、およびＲｍｅｍ重みに対してそれぞれ示され得る。
上図から分かるように、全ての個々のノイズ重みからの一組のノイズ重みの計算は、全ての個々のＲｍｅｍ入力からの一組のＲｍｅｍ重みを算出するためのアルゴリズムと同じ一般的なアルゴリズムに従う。
本発明の実施形態では、Ｃａｌ係数重み付けは、同様の様態で計算されるが、以下に示されるように、ｃａｌＦａｃｔｏｒＴｒａｎｓｆｏｒｍ関数を伴う追加のステップを含む。
所与の時間における全ての電極からの較正係数値は、ｃａｌＦａｃｔｏｒＴｒａｎｓｆｏｒｍ関数に最初に渡される。具体的には、較正係数は、正規化された対数正規曲線の次の関数を介してスコアに変換される。
式中、ｘは、生の（入力）較正係数、ｆ（ｘ）は、変換された（出力）Ｃａｌ係数、パラメータσおよびμは、それぞれ、対数正規曲線の幅およびピークを説明する。
次に、結果は、範囲［０．００１、クリップ］に飽和され、パラメータクリップよりも大きい全ての変換されたスコアが、等しいスコアを割り当てられることになる。
ここで、スコアが高いほど重みが大きくなるため、上記の２つのｒａｔｉｏＳｃｏｒｅ関数の第２の関数（すなわち、
Figure 0007384800000071
 ）が使用される。示されるように、残りのアルゴリズムは、上記のノイズおよびＲｍｅｍの手順に従う。
図１１９に戻ると、図１１９のフロー図は、各一組の重みが、最終的な生の融合重みを計算するためにどのように組み合わされるかを示す。具体的には、生の融合重みは、ノイズ（９３０２）およびＣａｌ係数（９３０４）の重みをｎｏｉｓｅＢａｌａｎｃｅパラメータ（９３０８）によって重み付けて平均化することによって計算される。次いで、ノイズおよびＣａｌ係数重みの組み合わせが、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ変数（９３１０）によってＲｍｅｍ重み（９３０６）によって重み付けされ、平均化される。上記の目的のために、パラメータｎｏｉｓｅＢａｌａｎｃｅ（９３０８）は、ノイズ（９３０２）と較正係数（９３０４）の重みとの間のバランスを指定するように事前定義される。本発明の好ましい実施形態では、ｎｏｉｓｅＢａｌａｎｃｅは、０．５２４の値を有する定数であり得る。
加えて、変数ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ（９３１０）は、次のように決定される（図１２０に関連して以下の説明も参照されたい）。センサ始動した時間から、事前定義された持続時間後、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅは、ゼロに設定される。言い換えると、センサ始動から事前定義された時間の後、ｒａｗＦｕｓｉｏｎＷｅｉｇｈｔ（９３１８）は、Ｒｍｅｍからのゼロの寄与を受容する。一方で、事前定義された時間の前、すなわち、センサ始動から事前定義された持続時間まで、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ（９３１０）は、以下に示され説明されるように計算される。
最初に、全ての電極にわたる最小値および最大値のＲｍｅｍ＿Ｗｅｉｇｈｔｓが選択される。次いで、最小値が、最大値から減算され、１に加算され、その総計が２で除算され、この演算は、重みの分散を近似する。この値は、次いで、ＴｕｋｅｙＷｉｎｄｏｗ関数（以下に説明される）に渡され、その出力は、最終的に１から減算される。これらのステップの目的は、Ｒｍｅｍ値の間のより大きい変動が存在するときにＲｍｅｍ重みが融合重みにより重点を置くようにＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅ（９３１０）を計算することである。
ＴｕｋｅｙＰｌｕｓは、フラットトップテーパーコサイン（Ｔｕｋｅｙ）窓を定義し、パラメータｒは、間隔［０，１］にわたるテーパーの比率を定義する。公称ｔｕｋｅｙＷｉｎｄｏｗ関数が以下に説明される。修正が、２π引数の前に追加の「周波数」パラメータを導入するか、または区分関数全体を指数化するかのいずれかによって、テーパー比率を増加させるように実装され得る。
上記を念頭に置いて、ここで、本明細書の発明の実施形態によるＳＧ融合アルゴリズムの詳細な説明が提供される。図１２０は、個々のセンサ（すなわち、個々の作用電極）について計算された、それぞれのセンサグルコース値（ＳＧ）を入力（９３５０）として用いる、融合アルゴリズムの一般的概要を示す。繰り返しになるが、限定ではなく例示として、図１２０は、２つの作用電極を参照して融合プロセスを説明し、２つの作用電極の各々が、それぞれのＳＧ（すなわち、ＳＧ１およびＳＧ２）を発生させる。しかしながら、アルゴリズムは、より多数の作用電極に適用され得る。
ブロック９３５２では、ＳＧのいずれかが無効であるか否かに関する決定が行われる。両方のＳＧが無効であると決定された場合（９３５４）、全体の融合は、「無効」に設定される（９３５６）。しかしながら、ＳＧの１つのみが無効である場合（９３５８）、他方の（有効）ＳＧが融合ＳＧとして設定される（９３６０、９３６２）。一方で、全てのＳＧが有効である場合、プロセス９３７０の次のステップは、「ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨ」に達したか否かを決定する。図１１９に関連して上記に説明されたように、本発明の実施形態では、これは、センサ始動からの事前定義された持続時間であり、その後、ＲｍｅｍＢａｌａｎｃｅがゼロに設定される。好ましい実施形態では、融合アルゴリズムがＲｍｅｍ論理からＣａｌ係数およびノイズ論理に切り替わるまでの事前定義された持続時間（センサ接続後）は、約２５時間である。
したがって、現在時間が「ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨ」の後である場合、Ｒｍｅｍベース融合が無効化され、そのため、Ｒｍｅｍは、最終的な融合重みに寄与しない（９３８０）。一方で、現在時間が「ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨ」の前である場合、Ｒｍｅｍベース融合が有効化され（９３７２）、そのため、Ｒｍｅｍ融合重みは、上記のように計算され、最終的な融合重みに対するＲｍｅｍ融合重みの相対寄与は、Ｒｍｅｍの差の大きさに基づいて計算される（９３７４）。
Ｒｍｅｍベース融合が無効化されるか（９３８０）、または有効化されるか（９３７２、９３７４）にかかわらず、アルゴリズムは、次に、ブロック９３７６でＣａｌ係数およびノイズ融合重みの計算を提供する。次いで、組み合わせられたＣａｌ係数およびノイズ（ＣＣＦＮ）とＲｍｅｍ融合重みとが組み合わせられ、最終的な融合重みが計算されて、値が平滑化される（９３７７）。最後に、ブロック９３７８に示されるように、ＳＧ＿Ｆｕｓｉｏｎは、ｒｉ＿１＊ＳＧ１＋ｒｉ＿２＊ＳＧ２（２つの作用電極システムの場合）として計算され、ｒｉ＿１およびｒｉ＿２は、融合の重み付けを算出するために使用される変数である。
本明細書に説明される融合アルゴリズムに関連して、各構成作用電極の挙動は、次いで、融合前に複製され得、好ましい実施形態に関連して次のように説明され得る。
第１のステージのフィルタ処理：５分の値への１分の値の変換
個々の作用電極（ＷＥ）毎に、アルゴリズムは、最新の８分のセンサ電流データを使用して、５分のＩｓｉｇを作成する。これは、第１のステージのフィルタ処理と呼ばれる。アルゴリズムは、システムからの情報を使用して、センサデータが診断モジュールによって影響を受けていた期間を識別する。アルゴリズムは、次いで、総体的なノイズおよび／または診断干渉が検出されたパケットを置換することによって、生のセンサ信号（１分のセンサ電流）を修正する。
アルゴリズムは、フィルタに［０．０６６０；０．２０９５；０．０８４７；０．１３９８；０．１３９８；０．０８４７；０．２０９５；０．０６６０］の係数を使用して、１分のデータに単純な７次ＦＩＲフィルタを適用することによって、（１）破棄および（２）５分のＩｓｉｇを算出する。破棄フラグは、最新の８つの測定値（８分）にわたる１分のセンサ電流測定値の変動に基づいて、真または偽になる。破棄フラグは、センサ接続後の測定値が４つよりも少ないとき、偽になる。一方で、破棄フラグは、バッファ内の４つ以上の測定値が、（ａ）１分のセンサ電流が１ｎＡ未満である、（ｂ）１分のセンサ電流が２００ｎＡ超である、（ｃ）１分のセンサ電流が小数点以下２桁の精度でＡｖｅｒａｇｅＣｏｕｎｔ÷２未満である、（ｄ）１分のセンサ電流がＡｖｅｒａｇｅＣｏｕｎｔ×２超である、の条件に収まる場合、真になる。ここで、「ＡｖｅｒａｇｅＣｏｕｎｔ」は、ＦＩＲ履歴が８つの測定値を有する場合、中央の４つの値の平均であり、そうでない場合、ＦＩＲ履歴の既存の測定値の平均として得られる。好ましい実施形態では、破棄フラグが真であるイベントは、バッファが５つ以上の測定値を有する場合のみ、トリガすることに留意されたい。
無効パケットの識別
５分毎のパケットについて、信号がチェックされて、パケットが有効であるかどうかを検証する。（ａ）５分のＩｓｉｇ値がＭＡＸ＿ＩＳＩＧを上回るか、またはＭＩＮ＿ＩＳＩＧを下回る、（ｂ）Ｖｃｎｔｒが０ボルトを上回るか、または－１．３ボルト未満である、（ｃ）パケットがアーチファクトとしてフラグ付けされる、（ｄ）１分のデータを５分のＩｓｉｇに変換するときにパケットが破棄としてフラグ付けされた、（ｅ）１ｋＨｚの実インピーダンスが範囲外である、（ｆ）高ノイズ（以下に議論されるノイズチェックの節を参照されたい）、のうちのいずれかが満たされる場合、パケットは、無効であるとみなされることになる。本発明の好ましい実施形態では、無効Ｉｓｉｇを識別するために使用される閾値であるＭＡＸ＿ＩＳＩＧおよびＭＩＮ＿ＩＳＩＧは、それぞれ、２００ｎＡおよび６ｎＡである。
アーチファクト検出
５分毎のパケットに対して、アーチファクト検出は、Ｉｓｉｇの大小の低下を識別して、データがＳＧ計算で使用されることを防止するために実施され得る。Ｉｓｉｇの大きい低下について、イベントは、「大きいアーチファクト」として分類され得、全ての後続パケットは、破棄としてフラグ付けされ、停止条件が満たされるまでアーチファクトイベントの一部とみなされることになる。「小さいアーチファクト」として分類され得る小さい低下は、その単一のパケットのみが破棄としてフラグ付けされることを可能にし、次のパケットは、それが大きいアーチファクトであると検出された場合のみ、このアーチファクト検出アルゴリズムによって破棄としてフラグ付けされ得る。パケットが「ｉｎｉｔ」（すなわち、センサウォームアップ期間中のデータを参照するデータを伴う初期化）としてフラグ付けされている場合、アーチファクト検出変数は、デフォルト値に設定され、アーチファクトは、検出されない。
初期化パケットではない５分毎のパケットについて、２つの変数ｎＡ＿ｄｉｆｆｉおよびｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉが次のように定義される。
ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＝ｉｓｉｇｉ－ｉｓｉｇｉ－１
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＝１００×（ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ／ｉｓｉｇｉ－１）
式中、ｉｓｉｇｉは、ｉ番目のＩｓｉｇのｎＡ単位の値を表し、ｉｓｉｇｉ－１は、その前のＩｓｉｇである。前のパケットが小さいアーチファクトではなく、かつ大きいアーチファクト状態でもなかった場合、現在のパケットは、ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＜－２５かつｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＜－４である場合、破棄としてフラグ付けされ得る。
大きいアーチファクトの開始の識別
前のパケットが大きいアーチファクトではなかった場合、現在のパケットは、以下の３つの条件のいずれかが真である場合、破棄としてフラグ付けされ、大きいアーチファクトの開始とみなされることになる。
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＜－４０かつｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＜－５
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＋ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ－１＜－５０かつｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＋ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ－１＜－１３
ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ＋ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ－１＋ｐｃｔ＿ｄｉｆｆｉ－２＜－６０かつｎＡ＿ｄｉｆｆｉ＋ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ－１＋ｎＡ＿ｄｉｆｆｉ－２＜－１８
大きいアーチファクトの検出後
アーチファクトを検出するパケットを含む、大きいアーチファクト状態のパケット毎に、パケットは、破棄としてフラグ付けされる。アーチファクトとして検出されると、アーチファクトの状態が各パケットで決定される。これに関して、有効状態は、（１）立ち下がり、（２）最下点安定性、および（３）立ち上がりである。大きいアーチファクト状態から抜け出すことは、（１）Ｉｓｉｇが立ち上がり状態の後に高く安定している、（２）前の状態が立ち上がりであり、Ｉｓｉｇが安定しており、かつシステムが数個のパケットで立ち上がり状態であった、（３）システムが長期間アーチファクト状態にあり、アーチファクトの検出時に最大長さが定義されている、（４）接続解除が存在する、のうちのいずれかの条件が満たされる場合に起こり得る。
小さいドロップアウト検出
ドロップアウト構造は、パケット毎に更新され、現在のパケットがドロップアウトにあるかどうかを示し、フィルタがドロップアウトを考慮するための関連変数を有する。全体的な論理は、次のとおりである。ドロップアウト状態は、（１）急激な低下：Ｉｓｉｇが急激に減少するが、前のパケットがより安定した信号を示す、（２）方向の変化：前のパケットが低ノイズおよび増加するＩｓｉｇを有する状態で、Ｉｓｉｇが中程度に高速に減少する、（３）中程度の低下：前のパケットが非常に低いノイズを示す状態で、Ｉｓｉｇが中程度のレベルで減少する、の３つの一般的条件のいずれかとして検出される。これらのイベントのいずれかが検出されると、測定されたＩｓｉｇの減少がフィルタ処理の前に生のＩｓｉｇに戻って追加され、ドロップアウト状態を抜け出するためのＩｓｉｇ閾値が定義される。論理は、この状態が長時間持続するか、またはＩｓｉｇが十分に増加する場合、ドロップアウト状態から抜け出す。
ノイズ推定
次に、現在のパケットのｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌおよびｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖが決定され、これらは、次いで、フィルタ処理の節で使用される。ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌは、ドロップアウトの識別およびセンサ終了条件の識別に追加的に使用される（ＮｏｉｓｅＣｈｅｃｋの節を参照されたい）。このプロセスは、ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌに２つの最新値を必要とする。具体的には、ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌは、Ｉｓｉｇ（ｉｓｉｇ＿ａｃｃ）値の７つの最新の二次導関数の絶対値に基づいて計算され、９×ｃａｌＦａｃｔｏｒによってスケーリングされ、０～１０にクリップされる。好ましい実施形態では、デフォルトのｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌは、現在または前の二次導関数計算が実施されなかった場合、７．５に設定され得る。変数ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖは、５つの最新のフィルタ処理されていないＩｓｉｇ変化率値を使用して、次のように計算される。
Ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖ＝ａｂｓ（ｍｅａｎ（ｒｏｃ））＊ｃａｌＦａｃｔｏｒ
式中、「ｒｏｃ」は、ｎＡ／ｍｉｎの変化率である。上記の計算後、ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖ値は、次いで、０．２～４ｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎにクリップされる。３つ以上のｉｓｉｇ＿ａｃｃ値が無効であるか、または計算されたｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌが７を超える場合、ｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖは、０．９のデフォルト値に設定される。
変化率（ＲＯＣ）推定
Ｉｓｉｇの１次および２次導関数が、ノイズを推定し、信号のドロップアウトを識別し、遅延を補償し、瞬時較正エラーチェックを実施するときの偽エラーを低減するために使用される。フィルタ処理された変化率およびフィルタ処理されていない変化率の両方が計算される。フィルタ処理された変化率に関連して、Ｓａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙで平滑化された変化率は、５つの最新のＩｓｉｇ値を使用し、任意の無効Ｉｓｉｇを最新の有効Ｉｓｉｇと置換して計算される。したがって：
Ｗｅｉｇｈｔｓ＝［０．２；０．１；０；－０．１；－０．２］；％ｃｏｅｆｆ／Ｎｏｒｍ：［２；１；０；－１；－２］／１０と同じ
ｒｏｃ＿ｓａｖｉｔｉｓｉｇ＝ｓｕｍ（ｒａｗｉｓｉｇ．＊ｗｅｉｇｈｔｓ）／ｔｉｍｅ＿ｓｉｎｃｅ＿ｌａｓｔ＿ｐａｃｋｅｔ；％単位ｎＡ／ｍｉｎ
フィルタ処理されていないＩｓｉｇの変化率（変数ｒｏｃ＿ｒａｗｉｓｉｇ）は、現在のＩｓｉｇから前のＩｓｉｇを減算し、時間差（５分）で除算することによって計算される。フィルタ処理されていないＩｓｉｇの２次導関数（ａｃｃ＿ｒａｗｉｓｉｇ）は、次のように、現在のパケットから、前のパケットを用いて計算された（１次導関数）ｒｏｃ＿ｒａｗｉｓｉｇ値を減算し、時間差で除算することによって計算される。
ａｃｃ＿ｒａｗｉｓｉｇ＝（ｒｏｃ＿ｒａｗｉｓｉｇ（１）－ｒｏｃ＿ｒａｗｉｓｉｇ（２））／５
Ｉｓｉｇフィルタ処理
ここで、較正およびＳＧの計算に使用されるフィルタ処理されたＩｓｉｇ値であるｆＩｓｉｇを決定するために使用される計算が説明される。フィルタパラメータ「ｑ」は、ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌおよびｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖに基づいて適合するため、低ノイズまたは高変化率では、ｆＩｓｉｇは、フィルタ処理されていない値に近くなる。Ｉｓｉｇデータが無効であるとき、フィルタ出力は、前の出力から変化しないままである。フィルタは、センサ接続後、ＳＧがユーザに表示され始め得る時間として定義される、ＳＥＮＳＯＲ＿ＷＡＲＭＵＰ＿ＴＩＭＥでリセットされることになる。好ましい実施形態では、ＳＥＮＳＯＲ＿ＷＡＲＭＵＰ＿ＴＩＭＥは、約１時間である。
結果的に生じるｆＩｓｉｇが予期されない値、特に２０２．５ｎＡを上回るか、または３．５ｎＡを下回る場合、変化センサアラートが発行される。結果的に生じるｆＩｓｉｇが３．５ｎＡ以上かつＭＩＮ＿ＩＳＩＧ未満である場合、ｆＩｓｉｇは、ＭＩＮ＿ＩＳＩＧでクリップされることになる。上記のように、本発明の好ましい実施形態では、ＭＩＮ＿ＩＳＩＧは、６ｎＡに設定され得る。しかしながら、結果的に生じるｆＩｓｉｇが２０２．５ｎＡ以下かつＭＡＸ＿ＩＳＩＧ超である場合、ｆＩｓｉｇは、ＭＡＸ＿ＩＳＩＧでクリップされることになる。上記のように、本発明の好ましい実施形態では、ＭＡＸ＿ＩＳＩＧは、２００ｎＡに設定され得る。
Ｉｓｉｇ遅延補償
カルマンフィルタを用いて、予測されたＩｓｉｇが測定入力として使用される。予測は、次いで、Ｉｓｉｇの変化率に基づいて計算され、過剰な予測が追加されることを防止するようにクリップされる。追加される予測量は、無効データの存在およびノイズ（ｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌからの）計算によって調整される。
Ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ計算
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｑ値（次の方程式で使用される）は、ノイズ推定の節に説明されるｎｏｉｓｅ＿ｌｅｖｅｌおよびｆｒｅｑ＿ｅｑｕｉｖ値を使用して計算される。システムがドロップアウトにある場合、ｒｏｃは、Ｉｓｉｇに追加されない。代わりに、ドロップアウト量が追加され、計算されたｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｑが修正されて、より多くのフィルタ処理を提供する。以下の計算は、ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘおよびｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐに格納する値を決定するために使用される。ｃｕｒ＿ｉｓｉｇの値は、５分のＩｓｉｇに追加された遅延補正を含む。
Ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＝ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＋ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｑ
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｋ＝ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ／（ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＋ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｒ）
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘ＝ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘ＋ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｋ＊（ｃｕｒ＿ｉｓｉｇ－ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｘ）
ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ＝（１－ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｋ）＊ｋａｌｍａｎ＿ｓｔａｔｅ．ｐ
ＥＩＳイベント
ＥＩＳイベントがトリガされるたび、測定が、［０．１０５、０．１７２、０．２５、０．４、０．６６７、１、１．６、２．５、４、６．３、１０、１６、２５、４０、６４、１２８、２５６、５１２、１０２４、２０４８、４０９６、８１９２］の周波数（Ｈｚ単位）で行われ、シーケンスがＷＥ毎に繰り返される。ＥＩＳ測定の１つが飽和または破棄としてフラグ付けされた場合、ＷＥ毎の測定セット全体が使用されないことになる。
血中グルコース（ＢＧ）エントリ
上記のように、較正エラーチェックに使用される較正比（ＣＲ）は、次のように計算され得る。
ＣＲ＝ＢＧ／（ｆｉｓｉｇ＋オフセット）
４０ｍｇ／ｄＬ以上かつ４００ｍｇ／ｄＬ以下のＢＧエントリのみが較正に使用され、この範囲外の値は、拒否されることになる。新しいセンサコマンドまたは古いセンサコマンドが受信されていない場合、または最新のパケットが「ｉｎｉｔ」としてフラグ付けされた場合、ＢＧは、拒否されることになる。ＢＧエントリの前にパケットが存在しない場合（新しいセンサコマンドの後など）、ＢＧエントリは、拒否されることになる。ＢＧエントリは、タイムスタンプが古過ぎるか、または将来を示す場合、拒否されることになる。
瞬時較正エラーチェック
ＢＧが基本チェックによって拒否されない場合、両方のＷＥ値からの最新のｆＩｓｉｇを使用して、較正エラーをチェックされることになる。好ましい実施形態では、これは、較正エラーが発行されることになる唯一の箇所である。両方のＷＥに較正エラーが存在する場合、新しい正常なＢＧエントリが、ＳＧ値を示し続けるために必要とされることになり、較正エラーを引き起こしたＢＧは、較正に使用されないことになる。（ａ）前のパケットが無効Ｉｓｉｇを有する、（ｂ）ＣＲが較正エラー閾値外である、（ｃ）ＣＲが、例えば、閾値を超えて、前のＣＲおよび現在の較正係数の両方と異なる、（ｄ）システムがより高いエラーを予期する場合、具体的には、ＦＤＣ調整、Ｉｓｉｇディップ調整モードで、より大きい閾値が使用されるか、または推定される変化速度が１．５ｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎを超過する、の条件が、単一のＷＥ較正エラーと考えられる。好ましい実施形態では、較正エラー閾値は、典型的なＣＥチェックに使用されるより小さい閾値（ＴＨＲＥＳＨ＿ＭＧＤＬ）について４０ｍｇ／ｄＬ、およびＣＥチェック中により大きいエラーが予期されるときに使用される、より大きい閾値（ＴＨＲＥＳＨ＿ＭＧＤＬ＿ＬＡＲＧＥ）について５０ｍｇ／ｄＬのように設定され得る。
ＢＧエントリが較正エラーを引き起こさないとき、単一のＷＥ較正エラーカウンタが０に設定されることになり、ＢＧがｃａｌＦａｃｔｏｒを更新するために使用されることになる。アルゴリズムが、単一のＷＥ較正エラーを引き起こしているとしてＢＧを識別するが、ＢＧが最終較正を保留している場合、ＢＧは、拒否され、較正は、そのＷＥで前に容認されたＢＧを使用して継続する。新しいＢＧが較正エラーチェックに合格した場合、新しいＢＧが、最終較正を保留中の任意の現在のＢＧ値を置換する。アルゴリズムが、無効Ｉｓｉｇに起因しない較正エラーを引き起こしているとしてＢＧを識別し、かつ上記が適用されない場合、（１）較正エラーカウンタが１であり、かつ送受信機が前の較正エラーを識別してから５分未満である場合、ＢＧが構成エラーカウンタを増分せず、それによって、変化センサアラームが前に較正エラーを引き起こした同じＢＧおよびｆｉｓｉｇから起こることを防止し、（２）そうでない場合、較正エラーカウンタは、増加する。カウンタが０であった場合、新しいＢＧエラーが、ＳＧを示し続けるために必要とされる。較正エラーカウンタが単一のＷＥで２に達すると、ＳＧがもはや計算することができないため、ＷＥは、停止される。
本明細書の発明の実施形態は、動的最大ＣＲ限界を含む。具体的には、ＭＡＸ＿ＣＲは、センサ始動時に１６に設定され、時間の関数として４日間にわたって１２まで線形に低下され得る。ＭＡＸ＿ＣＲは、Ｖｃｎｔｒ値が長時間高い場合、１０までさらに徐々に低下され得る。上記のように、高いＶｃｎｔｒ値は、典型的には、Ｉｓｉｇの高いノイズレベル、および感度損失と関連付けられる。
作用電極較正
本明細書に説明されているように、個々の作用電極は、固定間隔に従って、またはスマート較正によってリアルタイムに決定されるように、較正を要求／必要とすることになる。これに関して、本発明の実施形態では、第１の正常な較正は、６時間で満了し、その後の較正は、１２時間で満了し得る。ＥＩＳまたは初日較正論理に基づくスマート較正は、初日較正およびＥＩＳ選択に論じられたように、より短い満了時間を結果的にもたらし得る。
好ましい実施形態では、アルゴリズムは、標準較正満了後（ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ）、ならびにＥＩＳスマート較正満了後（ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴ）の追加の時間量の間、ＳＧを計算し続けることになる。したがって、作用電極状態は、ｃａｌＦａｃｔｏｒが満了したが、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥまたはＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴの範囲内である場合、１に設定され、ｃａｌＦａｃｔｏｒが満了し、かつＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥまたはＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴの後である場合、２に設定される。これらのＳＧは、ＳＧの表示に影響を与えない別個のＳＧバッファに格納される。本発明の実施形態では、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥは、１２時間に設定され、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴは、６時間に設定される。
個々のＷＥ ＳＧ計算
ＳＧを計算するために使用されるＣａｌ係数は、最新の較正計算に基づくか、または調整モードにある場合、値は、初日較正論理またはＩｓｉｇディップ較正論理を通して更新される。ＳＧを計算するために使用されるＣａｌ係数は、ＭＡＸ＿ＣＲ未満かつＭＩＮ＿ＣＲ超でなければならない。Ｃａｌ係数がこの範囲外にある場合、システムは、Ｃａｌ係数を無効化し、作用電極状態を２に設定することになる。同様に、ＳＧを計算するために使用されるフィルタ処理されたＩｓｉｇは、ＭＡＸ＿ＩＳＩＧ未満、かつＭＩＮ＿ＩＳＩＧ超でなければならない。フィルタ処理されたＩｓｉｇがこの範囲外にある場合、システムは、Ｉｓｉｇを無効化し、作用電極状態を２に設定することになる。作用電極状態は、Ｃａｌ係数が満了するか、もしくは無効化されるか、または現在のパケットが無効化された場合、２に設定される。
ＢＧとＩｓｉｇとのペアリング
較正エラーを引き起こさなかったＢＧエントリの後、次のステップが、Ｃａｌ係数を更新するために実施される。現在のパケットが無効であるか、または新しいＢＧが較正エラーを引き起こすことになる場合、Ｃａｌ係数は、このときに更新されない。現在のパケットが有効であり、ＢＧが較正エラーを引き起こさない場合、較正バッファの一時的更新が、ＢＧおよび現在のペアのセンサ情報を較正バッファに追加することと、最も古いペアの情報を一時的に除去することと、によって実施される。Ｃａｌ構成は、次いで、以下のＣａｌ係数計算の節に説明されるように、計算される。前の較正が存在する場合、計算されたＣａｌ係数値は、前のＣａｌ係数に対して重み付けされなければならない。好ましい実施形態では、重みは、新しい値に対して７０％の重み、かつ古い値に対して３０％の重みのように、割り当てられる。正常なＢＧエントリの後の５～１０分で起こるパケットについて、較正係数は、前の較正係数に最も近く、かつ較正エラー基準の違反を引き起こさない、最新のｆＩｓｉｇ値を選択することによって更新される。
較正バッファ更新
本発明の実施形態では、較正バッファは、ＢＧ値、ならびにペアの情報である、バッファ内の各ＢＧ値と関連付けられたペアのＩｓｉｇ値、より高周波数の虚インピーダンスの予期される値、および予期される範囲のインピーダンス値を含有する。概して、較正バッファに４つの位置があり、位置４が最も古いエントリである。システムがＩｓｉｇディップモードにあり、ＣＲが較正バッファ内の最新のＣＲ未満である場合、較正バッファは、較正バッファ内の最新のエントリ（位置１）を、最も古いエントリを除去する代わりに、保留中エントリと置換することによって更新される。しかしながら、保留中エントリが適用されない場合、較正バッファは、前のエントリをシフトすること（位置４の最も古いエントリを除去すること）と、新しい保留中ＢＧを位置１に置くことと、によって更新される。
Ｃａｌ係数計算
較正エラーが存在しない場合、Ｃａｌ係数は、次の関係に従って更新され得、式中、Ｉｓｉｇは、ペアのＩｓｉｇ値であり、ｎは、較正バッファ内の有効なエントリの数である。
加えて、好ましい実施形態では、アルファは、最新のＢＧエントリ（すなわち、位置１）が０．８０の重みを有し、位置２が０．１３の重みを有し、位置３が０．０５の重みを有し、かつ位置４が０．０２の重みを有するように、較正バッファ内の各ＢＧエントリに対して固定される。好ましい実施形態では、各ＢＧエントリのベータ重みは、次の方程式を使用して計算され、ｉは、較正バッファ内の位置を示す。
ｂｅｔａ（ｉ）＝２．６５５×（ＢＧ（ｉ）－０．８０４１）－０．０１８１２
計算されたＣａｌ係数は、システムがＦＤＣモードでなく、かつＥＩＳが感度変化を検出していない場合、ｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅで重み付けされる。ｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅは、２０％の重みを担持し、計算されたＣａｌ係数は、８０％の重みを有する。予期されるＣａｌ係数は、次のように計算される。
ｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅ＝０．１０９＊ｔ＋４．７３１
式中、ｔ＝センサ始動からの日数である。システムがＩｓｉｇディップ較正モードにあり、かつ計算されたＣａｌ係数がＣＲの７５％未満である場合、Ｃａｌ係数は、ＣＲの７５％に設定される。これは、ＢＧおよびＳＧ値がＩｓｉｇディップ中の較正後に相当近くなることを確保する。
個々のＷＥ ＳＧ計算
センサグルコース値は、次の関係に従って計算される。
ＳＧ＝（ｆｉｓｉｇ＋オフセット）×ｃａｌＦａｃｔｏｒ＋ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＳＧｃｈａｎｇｅ
式中、ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＳＧｃｈａｎｇｅ値は、フィルタ処理されたＩｓｉｇに基づいて計算され、かつ信号ノイズおよびグルコース濃度に基づいて緩和される、５分の予測値である。ｐｒｅｄｉｃｔｅｄＳＧｃｈａｎｇｅが、６ｍｇ／ｄＬ超または－６ｍｇ／ｄＬ未満である場合、それぞれ、６ｍｇ／ｄＬまたは－６ｍｇ／ｄＬでクリップされることになる。加えて、計算されたＳＧは、小数点以下２桁に丸められる。
初日較正モード
前に説明されたように、ＦＤＣと呼ばれる初日較正調整は、異常な較正係数が存在することを初期較正係数が示す状況に対処する。ＦＤＣの間、アルゴリズムは、Ｃａｌ係数をターゲット範囲に向けて調整することになる。ＦＤＣモードへのエントリについて、較正比が４．５～５．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡの正常範囲外であるが、較正エラー閾値の範囲内であると第１の正常なＢＧエントリが示す場合、そのＷＥのＦＤＣモードがオンになる。このモードでは、Ｃａｌ係数は、最新のＢＧおよびｆＩｓｉｇを使用して計算され、次いで、以下に記載されるように調整されることになる。
初日較正モードがアクティブであるとき、そのＷＥのＣａｌ係数は、５分毎のパケットに対して次のように調整されることになる。
ｃｆＡｄｊｕｓｔ＝（ｐ１×ｏｒｉｇＣＦ＋ｐ２）×５／６０
ｃａｌＦａｃｔｏｒ＝ｃａｌＦａｃｔｏｒ＋ｃｆＡｄｊｕｓｔ
式中、Ｐ１＝－０．１７２１時間－１、ｐ２＝０．８４３２ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ／時間である。初日較正調整は、（１）ｃｆＡｄｊｕｓｔが負であり、かつＳＧが既に低い（７５ｍｇ／ｄＬ未満）か、または（２）調整されたＣａｌ係数がターゲット範囲（４．５～５．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ）に達した場合、現在のパケットに対して行われないことになる。
ＷＥ毎のＦＤＣモードは、センサの始動から１２時間経過したとき、または新しい較正エントリが安定範囲（４．５～５．５ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ）内のＣＲを有するとき、停止し、センサの追加調整は許容されないことになる。システムがＦＤＣモードにある間、較正満了時間は、６時間である。しかしながら、スマート較正に関連して、最初に容認された較正が、両方のＷＥに対して広範囲（４ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ未満または７ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ超）外のＣＲを有する場合、第１の較正は、３時間で満了することになる。
Ｉｓｉｇディップ較正モード
本発明の実施形態は、グルコース濃度に対して低いＩｓｉｇで起こると疑われる特定の較正に応答して、Ｉｓｉｇディップ較正論理を使用する。論理は、前の値により近いＣａｌ係数を返す。Ｉｓｉｇディップ較正モードは、ＷＥがＦＤＣモードにない場合にオンにされ、較正時、較正は、Ｉｓｉｇが低く、前の較正が成功したことを示す。これは、次の閾値を比較することによって検証される。
ＣＲ＞１．４×前のｃａｌＦａｃｔｏｒ（ｏｒｉｇＣＦと呼ばれる）
前のｃａｌＦａｃｔｏｒ＜６ｍｇ／ｄＬ／ｎＡ
最近の有効Ｉｓｉｇの平均値＜２０ｎＡ
ＩｓｉｇディップのＣａｌ係数を計算するために使用されるｆＩｓｉｇ値は、以下に説明される調整論理で続けて使用され、ｔｒｉｇｇｅｒＩｓｉｇと呼ばれることになる。加えて、前のＣａｌ係数は、Ｉｓｉｇディップ較正モードが終了するべきかどうかを決定するために使用される。この前のＣａｌ係数は、ｏｒｉｇＣＦと呼ばれる。
Ｉｓｉｇディップ較正モードがオンである場合、Ｉｓｉｇは、回復を監視される。本発明の一実施形態では、回復は、現在のｆＩｓｉｇ値が１．４×ｔｒｉｇｇｅｒＩｓｉｇを超えるときに検出される。回復が検出されると、Ｃａｌ係数は、ｆＩｓｉｇがｔｒｉｇｇｅｒＩｓｉｇを上回る限り、調整されることになる。Ｃａｌ係数は、１２時間でＣａｌ係数をｏｒｉｇＣＦ値に戻す比率で調整される。
Ｉｓｉｇディップ終了
アルゴリズムは、次のいずれかが真である場合、調整を停止し、Ｉｓｉｇディップ較正モードを終了し、Ｃａｌ係数は、最新の（おそらく調整された）Ｃａｌ係数である。
ｃａｌＦａｃｔｏｒ＜ｏｒｉｇＣＦ×１．２
ｃａｌＦａｃｔｏｒ＜５．５
Ｉｓｉｇディップの検出から１日超が経過している。
較正時の新しいＢＧが、ＣＲ＜１．２５×ｏｒｉｇＣＦを示す。
ＥＩＳスマート較正
ＥＩＳ測定毎に、５点の移動平均フィルタが、１ｋＨｚの虚インピーダンスをフィルタ処理するために使用される。前の較正から１時間未満であった場合、前の較正の予期される１ｋＨｚの虚インピーダンス値は、現在のフィルタ処理された値に設定され、１ｋＨｚの虚インピーダンス値の許容範囲は、最近のＥＩＳ測定に基づいて設定される。前の較正から１時間超経過しており、かつ現在のフィルタ処理されたインピーダンス値が両方のＷＥの許容範囲外である場合、較正満了時間は、前の較正から最大６時間に短縮される。感度変化が検出されたときに較正が行われた場合、次いで、ＣＲが、較正バッファ内の最新のＣＲに対して＞１５％の差を有する場合、新しいＢＧおよび前のＢＧの実が較正バッファに保持され、ｅｘｐｅｃｔｅｄ＿ｃｆ＿ｖａｌｕｅは、ＣＦを計算するために使用されない。
作用電極状態
個々の作用電極の各々は、その電極からの情報が後続の処理にどのように使用されるかを決定する状態が割り当てられる。状態は、様々なエラーチェック、診断、および較正ステータスによって決定される。次の表は、状態を要約する。
ノイズ
２つの連続する窓が高ノイズを起こす（上記の計算毎に）場合、Ｉｓｉｇデータは、２時間の窓の終了まで無効（状態＝２）とみなされることになる（その時点で作用電極が停止され得るか、またはこの論理がもはやデータを無効としてフラグ付けすることになる）。３つの連続する２時間の窓が高ノイズを起こす（上記の計算毎に）場合、作用電極状態は、不可逆的に２に設定され、停止されたとみなされる。
８ｋＨｚの虚インピーダンスに基づくＥＩＳ－作用電極の停止
ＥＩＳ測定毎に、５点の移動平均フィルタが、８ｋＨｚの虚インピーダンスをフィルタ処理するために使用される。フィルタ処置された値は、センサ接続から３６時間監視される。３６時間後、最小８ｋＨｚのフィルタ処理された虚インピーダンスは、ウォームアップ期間中に取得された値を除いて、基準として設定される。本発明の好ましい実施形態では、後者の基準値は、－１，０００Ω～８００Ωの範囲にクリップされる。基準が設定されると、フィルタ処理された８ｋＨｚの虚インピーダンス値と基準値との間の絶対差がＥＩＳ測定毎に計算される。作用電極状態は、不可逆的に２に設定され、２つの連続するパケットの差が１，２００Ωよりも大きい場合は停止される。
１ｋＨｚの実インピーダンスに基づくＥＩＳ－ＷＥ停止およびエラー
ＥＩＳ測定毎に、５点の移動平均フィルタが、１ｋＨｚの実インピーダンスをフィルタ処理するために使用される。フィルタ処理された実インピーダンス値は、フィルタ処理された値およびフィルタ処理されていない値が、７，０００Ωを下回るまで監視される。フィルタ処理されていない１ｋＨｚの実インピーダンス値が１０，０００Ωを上回る場合、エラーがトリガされ、状態が２に設定される。条件が３時間続く場合、作用電極は、停止される。フィルタ処理された１ｋＨｚの実インピーダンスが１２，０００Ωを上回る場合、状態は、２に設定され、作用電極は、停止される。
融合
図１２０に関連して上記に説明されたように、本明細書の発明の好ましい実施形態では、融合アルゴリズムは、両方のＷＥ ＳＧが無効または状態２である場合、融合ＳＧが無効として設定されるように進む。１つのみのＷＥ ＳＧが無効または状態２である場合、融合ＳＧは、他の有効ＷＥ ＳＧに等しくなる。融合アルゴリズムは、重み計算の２つのモードと、２つのモード間の遷移手段を説明する論理を含む。
ＲＭＥＭ融合モード
Ｒｍｅｍ融合は、各作用電極のＲｍｅｍの差を利用して、融合の重み付けを決定する。一般に、より低いＲｍｅｍを有する作用電極が、より大きい融合重みを受容することになる。これに関して、各作用電極のＥＩＳ測定からのＲｍｅｍは、最新の正常な較正の前に計算され、値が格納される。
組み合わせられたＣａｌ係数およびノイズ（ＣＣＦＮ）融合モデル
組み合わせられたＣａｌ係数およびノイズ融合モードは、これらの２つのメトリックを使用して、融合重みを決定する。Ｃａｌ係数融合は、各作用電極のＣａｌ係数を利用して、融合の重み付けを決定する。各作用電極のＣａｌ係数は、ルックアップテーブルまたは関数を介して変換され、それによって、事前定義された範囲内にあるＣＦがより大きい重みを受容する。したがって、Ｃａｌ係数重み（ｃｆＷｅｉｇｈｔ１）メトリックを計算するために、Ｃａｌ係数は、上記のように、極値が０の重みを受容し、最適値が１の重みを受容し、中間値が０と１との間の重みを受容するように、変換される。変換関数は、上記のように、Ｃａｌ係数変換対数正規曲線ピークを説明するパラメータ（融合）μと、Ｃａｌ係数変換対数正規曲線幅を説明する（融合）σによって定義される、正規化された対数正規曲線である。好ましい実施形態では、μは、１．６４３の値を有し得、σは、０．１３の値を有し得る。
対数正規変換の出力は、［０．００１、ＦＵＳＩＯＮ＿ＣＬＩＰ］に飽和され、飽和下限は、下流のゼロエラーによる除算を防止するためのものであり、飽和上限は、パラメータＦＵＳＩＯＮ＿ＣＬＩＰを上回る全てのスコアを等しくする。好ましい実施形態では、ＦＵＳＩＯＮ＿ＣＬＩＰは、０．６に設定され得る。最後に、各作用電極の変換され飽和したＣａｌ係数は、作用電極にわたる合計によって正規化され、比率がｒａｔｉｏＧａｉｎ関数に渡される。
ノイズベース融合
ノイズ融合は、各作用電極のノイズの差を利用して、融合の重み付けを決定する。一般に、より低いノイズを有する作用電極が、より大きい重みを受容することになる。各作用電極からのフィルタ処理されたノイズは、各作用電極からの生のＩｓｉｇ（ａｃｃ＿ｒａｗｉｓｉｇ）の２次導関数を含有する変数の絶対値に対する長さＦＵＳＩＯＮ＿ＮＯＩＳＥＷＩＮＤＯＷの移動平均フィルタを介して計算される。好ましい実施形態では、ＦＵＳＩＯＮ＿ＮＯＩＳＥＷＩＮＤＯＷは、３６時間に設定される。パケットのＦＵＳＩＯＮ＿ＮＯＩＳＥＷＩＮＤＯＷ数の利用可能性の前に（例えば、ウォームアップ中に）、移動平均フィルタ長さが、利用可能なパケット数に等しいことに留意されたい。
次に、ゼロによる除算を回避するために、各ＷＥのフィルタ処理されたノイズ値は、ｆｉｌｔｅｒｅｄＮｏｉｓｅ＜０．００１の場合、ｆｉｌｔｅｒｅｄＮｏｉｓｅ＝０．００１になるように、飽和される。次いで、ノイズ重みメトリックが、総ノイズによって正規化された、他のＷＥの飽和したｆｉｌｔｅｒｅｄＮｏｉｓｅ値を使用することによって、各ＷＥに割り当てられる。上記に詳細に説明されたように、このようにして、より低いノイズを有するＷＥは、より大きい重みを受容する。最後に、Ｃａｌ係数およびノイズメロンソーダは、図１１９に関連して上記に記載されたように組み合わせられる。
融合モード遷移
融合の異なるモードが、センサのステータスに依存してセンサに適切であり得る。Ｒｍｅｍ融合モードは、概して、センサ摩耗のより早期に最も適切である。Ｃａｌ係数およびノイズ融合は、より後半の摩耗に最も適切である。これらの融合モード間を遷移するために、本発明の好ましい実施形態では、ＦＵＳＩＯＮ＿ＳＴＡＲＴ＿ＴＩＭＥ＿ＳＷＩＴＣＨの後、融合重み付けが、ＣＣＦＮによって完全に決定される。このタイムスケジュールされたスイッチング論理は、Ｒｍｅｍ類似性遷移に取って代わる。
Ｒｍｅｍ類似性遷移
融合モードを遷移するための論理は、ＷＥのＲｍｅｍ値間の類似性に依存する。Ｒｍｅｍの大きい差は、最終的な融合値がＲｍｅｍベース融合によって支配されることを意味する。Ｒｍｅｍ値の差がゼロに近づくと、Ｒｍｅｍ融合重みは、０．５に近づく。この点では、組み合わせられたＣａｌ係数およびノイズ融合（ＣＣＦＮ）が最終的な融合重みにより大きい影響を有することが適切である。融合重み値は、例えば、図１１９に示されるように計算される。
融合重み平滑化
対称加重移動平均が、算出後に融合重み値に適用される。これは、作用電極のうちの１つが信頼できなくなることに起因する急激な遷移が起こる場合に、急激な遷移を回避する。急激な遷移は、較正時に許容される。この目的のために、フィルタの係数は、［１ ２ ３ ４ ４ ３ ２ １］／２０である。
融合ＳＧ計算および表示
融合が有効化されたとき、融合されたＳＧ値は、複数の作用電極ＳＧの最終的な加重和である。したがって、２つの作用電極を有するシステムについて、
ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿２（ｔ）＝１－ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿１（ｔ）
ｆｕｓｅｄ＿ｓｇ（ｔ）＝（ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿１（ｔ）×ｃｕｒ＿ｓｇ（１）＋ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿２（ｔ）×ｃｕｒ＿ｓｇ（２））
式中、ｆｉｌｔｅｒｅｄＲｉ＿１（ｔ）は、ＷＥ１のフィルタ処理された融合重みであり、融合されたＳＧ値は、小数点以下０桁に丸められる。好ましい実施形態では、表示される融合ＳＧは、［４０，４００］の範囲内でなければならないことに留意されたい。計算された融合ＳＧが４０ｍｇ／ｄｌを下回る場合、表示は、「＜４０ｍｇ／ｄｌ」を示すことになり、計算された融合ＳＧが４００ｍｇ／ｄｌを上回る場合、表示は、「＞４００ｍｇ／ｄｌ」を示すことになる。
融合変化率（ＲＯＣ）計算
ＳＧ変化率は、５分毎のパケットに対して計算され得る。ここで、ｒｏｃ１およびｒｏｃ２は、３つの最新の融合ＳＧ値を使用して次のように最初に計算され、式中、ｆｕｓｅｄ＿ｓｇ（１）は、最新の融合ＳＧ値である。
ｒｏｃ１＝（ｆｕｓｅｄ＿ｓｇ（１）－ｆｕｓｉｏｎ＿ｓｇ（２））／５
ｒｏｃ２＝（ｆｕｓｅｄ＿ｓｇ（２）－ｆｕｓｉｏｎ＿ｓｇ（３））／５
ｒｏｃ１の方向（符号）がｒｏｃ２と異なる場合、または最新の３つのＳＧのうちのいずれかがＳＧ表示に対して空白化される場合、ＳＧ変化率は、ゼロｍｇ／ｄＬ／ｍｉｎに設定される。そうでない場合、ｆｕｓｅｄ＿ｓｇ変化率は、０により近いｒｏｃ１またはｒｏｃ２の値である。
較正ＢＧ要求および調整
個々のＷＥは、較正ＢＧ要求をトリガし得る。しかしながら、本明細書の発明の実施形態では、ユーザは、全ての機能しているＷＥが未解決の較正要求を有するときのみ、較正ＢＧ要求を求められる。上記の例外は、上述のように、ＳＥＮＳＯＲ＿ＷＡＲＭＵＰ＿ＴＩＭＥ以降に起こる第１の較正要求である。ここでは、ユーザは、任意の機能しているＷＥが未処理の較正要求を有する場合、第１の較正ＢＧ要求を求められることになる。
較正は、「推奨」または「必須」のいずれかとしてユーザに表示され得る。「較正推奨」論理は、較正スケジュールに従ってトリガされる（すなわち、好ましい実施形態では、１日あたり２回の較正に加えてスマート較正）。上記のように、ＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥは、較正が必須になり、かつＳＧ算出が停止する前に経過することを可能にされる。この時間は、較正がスマート較正によって引き起こされるときにＥＸＴＲＡ＿ＴＩＭＥ＿ＳＭＡＲＴに設定される。スマート較正が最新の正常な較正に対していつトリガされたかに基づいて、データは、６～１２時間表示され続ける場合がある。ＳＧの状態が記録されるため、ディスプレイデバイスは、「較正推奨」状態の間にＳＧを表示するかどうか、またはどのように表示するかを決定し得る。以下の表は、論理の図解表現である。
上記の表の状態は、簡潔化のために要約されていることに留意されたい。したがって、完全な論理テーブルは、ＷＥ１とＷＥ２とをスイッチングすることによって生成され得る。加えて、ユーザは、「融合較正」状態のみを認識する。
上記のように、本発明の実施形態は、擬似直交冗長グルコースセンサ、システム、および関連する方法論を対象とし、本明細書および関連図に議論されている方法論およびアルゴリズム（例えば、ＥＩＳ、較正、融合、診断など）の文脈中のそのような擬似直交冗長センサおよび／またはシステムを含む。疑似直交冗長性は、２つ以上の（作用）電極で同様の技術を利用することによって達成されるが、追加の設計および／または計算の複雑性を最小限に抑えながら、補完的なグルコース測定値を発生させるために、わずかながら有意な変形を伴う。したがって、例として、本発明の一実施形態では、２つ以上の電気化学的（ｅｃｈｅｍ）センサが用いられ得、１つ（以上）のセンサは、従来の過酸化物ベースセンサであり得、１つ（以上）のセンサは、２つの作用電極（同じワイヤ上にあってもよく、またはそうでなくてもよい）間の酸素の差を算出してグルコースを測定するために使用される「酸素センサ」であり得る。このようにして、上記のＡＳＩＣは、２つの異なるが補完的なグルコース測定値を得るために、グルコースおよび酸素の両方を同時に測定するために使用され得る。本発明の実施形態では、融合アルゴリズム（例えば、本明細書に説明されているものなど）は、単一の融合センサグルコース値を計算するために使用され得る。
現在の過酸化物ベースｅｃｈｅｍグルコースセンサは、次の関係に従って過酸化水素（または、単に「過酸化物」、Ｈ２Ｏ２）を測定する。
上記の反応では、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）酵素が、ある部位に存在するグルコースおよび酸素の量に比例してＨ２Ｏ２およびグルコン酸（Ｃ６Ｈ１２Ｏ７）を生成する反応を触媒する。構造的に、図１２１Ａに示されるように、過酸化物ベースグルコースセンサスタックは、グルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）または類似の触媒剤の層、およびグルコース制限膜（ＧＬＭ）で覆われた（作用）電極を備える。センサシステムは、次いで、電極表面に印加された電位を通して過酸化物を電流に変換する。過酸化物ベースグルコースセンサとして使用されるとき、図１２１Ａのセンサスタックは、通常、約＋４００ｍＶ超（例えば、一実施形態では、＋４００ｍＶ～＋５３５ｍＶの範囲内）であり得る正の電位で動作する。しかしながら、電位は、負に反転され得（例えば、ＡＳＩＣを介して）、この場合、同じセンサスタックは、次いで、約－４００ｍＶ未満（例えば、一実施形態では、－４００ｍＶ～－５３５ｍＶの範囲内）であり得る負の電位で「酸素センサ」として動作することになり、センサ内の酸素は、酸素存在量に比例して減少する。対照的に、図１２１Ｂに示される酸素センサスタックは、ＧＯｘ層を含まない。したがって、負の電位（例えば、約－４００ｍＶ未満）が印加されるとき、測定値は、センサスタック内に流入する酸素に比例することになり、正の電位（例えば、約＋４００ｍＶ超）が印加されるとき、グルコースまたは酸素に関する測定出力が存在しない（または最小限である）はずである。
従来の（すなわち、過酸化物ベース）グルコースセンサおよび酸素センサの化学スタックは、酸素ベースグルコースセンサシステムを得るために組み合わせられ得る。具体的には、本明細書の発明の好ましい実施形態では、図１２１Ａおよび１２１Ｂに示されるセンサスタックの各々は、「酸素センサ」として（すなわち、負の電位で）機能的に動作する。しかしながら、図１２１Ａのグルコースセンサスタック内の酸素が、流入する酸素から、存在するグルコース量を差し引いたものに比例して減少するのに対して（ＧＯｘ層が存在するため）、図１２１Ｂの酸素センサスタックでは、酸素が直接検出される。グルコースは、次いで、２つのセンサのそれぞれの出力間の差として推定される。両方の化学スタックが「酸素センサ」として使用される、このモダリティの目的のために、両方のセンサが負の電位（例えば、約－４００ｍＶ未満）で動作されることに留意されたい。
既知であるように、酸素の測定は、一般に、ｅｃｈｅｍセンサが酸素依存性であり、酸素の欠如が重度の感度損失につながり得るため、重要である。より具体的には、酸素欠損に起因する感度損失の基本的な機構は、局所的な酸素が欠損すると、センサ出力（すなわち、ＩｓｉｇおよびＳＧ）が、グルコースではなく酸素に依存することになり、したがって、センサは、グルコースに対する感度を失うことになるというように説明され得る。
したがって、本明細書に説明される本発明の擬似直交冗長センサシステムの有意な利点の１つは、実質的に酸素非依存性、すなわち、低酸素故障に耐性を有するセンサ出力を提供することである。つまり、上記のように、センサは、「酸素センサ」であり得るが、出力は、酸素に対する依存が減算によって（すなわち、２つのセンサのそれぞれの出力間の差としてのグルコースの計算によって、または２つの作用電極間の酸素の差を算出することによって）除去されるため、実質的に酸素非依存性である。そのようなセンサは、センサがゼロ酸素では動作しないため、完全に酸素非依存性ではないことに留意されたい。しかしながら、センサは、低酸素条件では、より耐酸素性になる。
本発明の実施形態では、本明細書に説明される擬似直交冗長センサシステムは、バックグラウンド酸素（第１のワイヤ上の酸素センサスタックを介して）、および消費された酸素の両方を、同じ、すなわち、第２のワイヤ上の過酸化物ベースセンサスタックを介して、測定することになる。図１２２は、そのような第１および第２のワイヤの例示的な例の詳細を示し、各ワイヤは、その上に１つ以上の電極および／またはセンサスタックを含み（すなわち、担持し）、患者の体内への移植または皮下配置のために構成される。２つのワイヤが図１２２に示されるが、本明細書の発明の実施形態は、一度に複数の電極に給電する能力を有する単一のワイヤ上に含められている全ての電極によって動作し得ることに留意されたい。
図１２２に戻ると、ワイヤ２（９４００）として識別される１つのワイヤは、第１の作用電極（ＷＥ１）９４１０、および基準電極（ＲＥ）９４２０を含み得る。また３つの対向電極（ＣＥ）９４３０が示されているが、本明細書の発明の実施形態は、任意の対向電極なしで動作し得る。作用電極ＷＥ１は、一方、ワイヤが患者の体内に移植または皮下的に配置されたとき、ワイヤが上記の関係に従って過酸化物の検出を提供するように、ＧＯｘ層９４１２（および図示されないＧＬＭ）を含む。したがって、ＷＥ１は、従来の過酸化物ベースセンサ（スタック）の電極として機能する。
図１２２では、ワイヤ１（９４５０）として識別される第２のワイヤは、追加の作用電極を含み得る。具体的には、図１２２は、３つのそのような作用電極、すなわち、（ＷＥ２）９４６０、（ＷＥ３）９４７０、および（ＷＥ４）９４８０を示すが、３つよりも多い作用電極が含まれてもよい。示されている作用電極のうち、ＷＥ２は、ＧＯｘ層９４６２をさらに含み、それにより、グルコース変調酸素検出を提供し、ＷＥ４は、バックグラウンド酸素を検出する。この例では、ＷＥ３は、バックグラウンドセンサ、つまり、正の電位で動作されるＧＯｘを含まない電極であり、過酸化物へのグルコースの変換がないため、センサでグルコース以外のものを検出する。これは、診断目的で使用され得る。実際には、この追加の電極は、任意の分析物を感知するように設計され得、疑似直交冗長センサを補完し得る（例えば、正の電位で動作される追加のグルコースセンサであってもよく、バックグラウンド干渉物質を検出するために使用されてもよく、または乳酸などの他の分析物を感知するように設計されてもよい）。任意の数または組み合わせのセンサが、この感知フレームワークに追加され得る。したがって、全体として、２つのワイヤは、２つの異なるグルコース測定値を提供する（すなわち、ＷＥ１を介したもの、ならびにＷＥ２およびＷＥ４の組み合わせを介した別のもの）。加えて、ＷＥ４の出力は、診断目的で使用され得る酸素測定としても独立して使用され得る。したがって、３つの作用電極によると、システムは、グルコースを検出する２つの疑似直交方法に加えて、酸素診断をもたらす。
以下の例は、グルコース感知の両方の方法を組み込む、本発明の擬似直交冗長グルコースセンサシステムのさらなる詳細を提供する。以下に議論される例は、例示的なものであり、他の／追加の構成もまた、本明細書に説明される本発明の疑似直交冗長グルコースセンサおよびシステムの利点を得るために使用され得ることに留意されたい。さらに、本明細書の発明の実施形態は、１つ以上の電極の診断（例えば、上記のＥＩＳによる）、および単一の融合センサグルコース値を発生させるために上記に説明された融合アルゴリズムのうちの１つ以上を用いてもよい。
第１の例では、本発明の実施形態は、合計４つの作用電極を含み得る。ここで、１つまたは２つの作用電極は、常に、従来の（過酸化物ベース）グルコースセンサとして動作し得、作用電極は、ＧＯｘ層を伴い、正の電位で動作される。２つのそのような作用電極が使用されるとき、それらはまた、２つの冗長電極間のように、単純な冗長性および診断クロスチェックを提供し得る。次いで、２つの追加の（すなわち、第３および第４の）作用電極が、常に、酸素ベース差動グルコースセンサとして一緒に動作する。したがって、第３の作用電極は、ＧＯｘ層を伴い得（例えば、図１２１Ａに示されるように）、第４の作用電極は、ＧＯｘ層なしで動作し得る（例えば、図１２１Ｂに示されるように）。酸素ベース差動グルコースセンサは、センサ摩耗全体の診断に使用されて、例えば、過酸化物ベースセンサが適切に機能しているか否か、および感知のどのモダリティを使用するか、の決定を助け得る。本発明の実施形態では、過酸化物ベースセンサは、過酸化物ベースセンサの出力（Ｉｓｉｇまたは算出されたセンサグルコースのいずれか）と酸素ベース差動グルコースセンサの出力との間の差が、閾値を超過している場合、適切に機能していないと決定され得る。本発明の実施形態では、そのような閾値の例は、例えば、正規化されたＩｓｉｇ差が３０～５０％超であるかどうか、または算出されたＳＧ差が定義された期間にわたって２０～３０％を超えて変化するかどうかであり得る。
第２の例では、本発明の実施形態は、合計３つの作用電極を含み得る。ここで、上記の実施形態のように、１つまたは２つの作用電極は、従来の（過酸化物ベース）グルコースセンサとして動作し得、作用電極の各々は、ＧＯｘ層を伴い、正の電位で動作される。次いで、第３の作用電極が、（永続的な）「酸素センサ」として動作され得、電極は、ＧＯｘ層と共に動作せず、診断目的のために負の電位（例えば、－４００ｍＶ以下）で動作される。このようにして、酸素測定値が、計算された閾値を下回って低下、例えば、５０％低下すると、従来のグルコースセンサのうちの１つの電位が、反転されて（例えば、－４００ｍＶ以下）、第３の電極を第２の「酸素センサ」に変換し、それによって、２つの「酸素センサ」間での酸素ベース差動グルコース感知を可能にし得る。上述のように、代替的な実施形態は、異なる数のワイヤ、異なる数の総作用電極、各ワイヤ上の異なる数の作用電極、ならびに／または異なる数の作用、基準、および対向電極もしくはその組み合わせが用いられ得る、設計／構成を含み得る。
上記の説明は、本発明の特定の実施形態を参照するが、その概念から逸脱せずに、多くの修正が行われ得ることが理解されるであろう。本発明の主要な教示を依然として実施しながら、アルゴリズムの順序に対する追加のステップおよび変更が行われ得る。したがって、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の範囲および概念に収まることになる、そのような修正を包含することを意図されている。したがって、本開示の実施形態は、あらゆる点で例示的であり限定的ではないとみなされるべきであり、本発明の範囲は、上記の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示されている。特許請求の範囲の等価性の意味および範囲内に入る全ての変更は、特許請求の範囲内に包含されることが意図されている。
［付記］
［１］
連続的グルコース監視システムであって、
ユーザの体内のグルコースレベルを決定するための擬似直交冗長グルコースセンサデバイスであって、
第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサと、
電気化学的酸素ベースセンサと、を含む、センサデバイスと、
センサ電子機器と、を備え、前記センサ電子機器が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、前記少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサが、
（ａ）前記第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサから第１の過酸化物ベース出力信号を受信することであって、前記第１の過酸化物ベース出力信号が、前記ユーザの体内の前記グルコースレベルを示す、受信することと、
（ｂ）前記電気化学的酸素ベースセンサからの出力信号を受信することであって、前記出力信号が、前記ユーザの体内の測定された酸素レベルを示す、受信することと、
（ｃ）前記ユーザの体内の前記測定された酸素レベルが、計算された閾値酸素レベル以上であるか否かを決定することと、
（ｄ）前記測定された酸素レベルが前記閾値酸素レベル以上である場合、前記第１の過酸化物ベース出力信号に基づいて、前記ユーザの体内の前記グルコースレベルを計算することと、を行うように構成されている、システム。
［２］
前記測定された酸素レベルが前記閾値酸素レベルを下回ると前記マイクロプロセッサが決定した場合、前記マイクロプロセッサが、前記第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサを第２の酸素ベースセンサに変換するように、前記第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサの電位を逆転させ、前記第１および第２の電気化学的酸素ベースセンサのそれぞれの出力信号に基づいて、前記ユーザの体内の前記グルコースレベルを計算する、［１］に記載のシステム。
［３］
前記マイクロプロセッサが、前記第１の電気化学的酸素ベースセンサの前記出力信号と前記第２の電気化学的酸素ベースセンサの前記出力信号との間の差を算出することによって、前記ユーザの体内の前記グルコースレベルを計算する、［２］に記載のシステム。
［４］
第２の冗長な電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサをさらに含む、［１］に記載のシステム。
［５］
前記マイクロプロセッサが、前記第２の電気化学的過酸化物ベースセンサから第２の過酸化物ベース出力信号を受信し、前記第２の過酸化物ベース出力信号が、前記ユーザの体内の前記グルコースレベルを示し、前記測定された酸素レベルが前記閾値酸素レベル以上である場合、前記マイクロプロセッサが、前記第１および第２の過酸化物ベース出力信号を融合して、前記ユーザの体内の血中グルコースレベルの単一の融合されたセンサグルコース値を計算する、［４］に記載のシステム。
［６］
前記第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサが、第１のワイヤ上に担持され、前記電気化学的酸素ベースセンサが、第２のワイヤ上に担持されている、［１］に記載のシステム。
［７］
前記グルコース監視システムが、閉ループシステムである、［１］に記載のシステム。

Claims (11)

  1. 連続的グルコース監視システムであって、
    ユーザの体内のグルコース濃度を決定するための擬似直交冗長グルコースセンサデバイスであって、
    第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサと、
    第１の電気化学的酸素ベースセンサと、
    第２の電気化学的酸素ベースセンサと、を含む、センサデバイスと、
    センサ電子機器と、を備え、前記センサ電子機器が、少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサを含み、前記少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサが、
    （ａ）前記第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサから前記ユーザの体内のセンサグルコースレベルを示す過酸化物ベース出力信号を受信することと、
    （ｂ）前記第１の電気化学的酸素ベースセンサからの第１の酸素ベース出力信号、および前記第２の電気化学的酸素ベースセンサからの第２の酸素ベース出力信号を受信することと、
    （ｃ）前記第１および第２の酸素ベース出力信号に基づいて前記ユーザの体内の前記センサグルコースレベルを示す単一の酸素ベース信号を計算することと、
    （ｄ）前記単一の酸素ベース信号を定期的に計算し、前記単一の酸素ベース信号を前記過酸化物ベース出力信号と比較し、前記単一の酸素ベース信号と前記過酸化物ベース出力信号との間の差が閾値以下の場合に前記第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサが適切に機能していると決定することと、
    を行うように構成されており、
    前記第１の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサが第１のワイヤ上に担持され、前記第１および第２の電気化学的酸素ベースセンサが、第２のワイヤ上に担持されている、連続的グルコース監視システム。
  2. 請求項１に記載の連続的グルコース監視システムであって、
    前記少なくとも１つの物理的マイクロプロセッサが、
    （ｅ）前記過酸化物ベース出力信号および前記単一の酸素ベース信号を融合させて、前記ユーザの体内の前記センサグルコースレベルを示す単一の融合されたセンサグルコース値を計算することと、
    を特徴とする連続的グルコース監視システム。
  3. 前記センサデバイスが、前記ユーザの体内に移植されるか、または皮下に配設される、請求項１に記載の連続的グルコース監視システム。
  4. 送信機をさらに含み、前記送信機が、前記ユーザの身体に着用される、請求項１に記載の連続的グルコース監視システム。
  5. ハンドヘルドモニタをさらに含む、請求項４に記載の連続的グルコース監視システム。
  6. インスリンポンプをさらに含む、請求項５に記載の連続的グルコース監視システム。
  7. 前記連続的グルコース監視システムが、閉ループシステムである、請求項６に記載の連続的グルコース監視システム。
  8. 前記第１の電気化学的酸素ベースセンサが、触媒としてグルコースオキシダーゼ（ＧＯｘ）を含み、負電位で動作される、請求項１に記載の連続的グルコース監視システム。
  9. 前記第２の電気化学的酸素ベースセンサが、ＧＯｘを含まず、負電位で動作される、請求項８に記載の連続的グルコース監視システム。
  10. 前記物理的マイクロプロセッサが、前記第１の酸素ベース出力信号と前記第２の酸素ベース出力信号との間の差を算出することによって前記単一の酸素ベース信号を計算する、請求項９に記載の連続的グルコース監視システム。
  11. 第２の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサをさらに含み、前記第１および第２の電気化学的過酸化物ベースグルコースセンサが、冗長グルコースセンサである、請求項１に記載の連続的グルコース監視システム。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11255839B2 (en) * 2018-01-04 2022-02-22 Glysens Incorporated Apparatus and methods for analyte sensor mismatch correction
US20210386331A1 (en) * 2020-06-11 2021-12-16 Medtronic Minimed, Inc. Methods, systems, and devices for improved sensors for continuous glucose monitoring
WO2022046096A1 (en) * 2020-08-31 2022-03-03 N5 Sensors, Inc. Controller for optically-activated gas sensors
US20230080129A1 (en) * 2021-09-14 2023-03-16 Medtronic Minimed, Inc. Glucose sensor based on open circuit potential (ocp) signal
CN115372428A (zh) * 2022-04-14 2022-11-22 深圳可孚生物科技有限公司 一种基于冗余电极的电化学传感器及其衰减补偿方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010518890A (ja) 2006-12-29 2010-06-03 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド センサ冗長性を与えるための方法および装置
JP2015527093A (ja) 2012-06-08 2015-09-17 メドトロニック・ミニメッド・インコーポレーテッド センサーのシステム、デバイス、および関係する方法における電気化学的インピーダンス分光法の応用
US20170181677A1 (en) 2015-12-28 2017-06-29 Medtronic Minimed, Inc. Methods, systems, and devices for sensor fusion

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3542662A (en) * 1967-04-18 1970-11-24 Du Pont Enzyme electrode
US4573994A (en) 1979-04-27 1986-03-04 The Johns Hopkins University Refillable medication infusion apparatus
US4562751A (en) 1984-01-06 1986-01-07 Nason Clyde K Solenoid drive apparatus for an external infusion pump
US4678408A (en) 1984-01-06 1987-07-07 Pacesetter Infusion, Ltd. Solenoid drive apparatus for an external infusion pump
US4685903A (en) 1984-01-06 1987-08-11 Pacesetter Infusion, Ltd. External infusion pump apparatus
US4703756A (en) * 1986-05-06 1987-11-03 The Regents Of The University Of California Complete glucose monitoring system with an implantable, telemetered sensor module
US5097122A (en) 1990-04-16 1992-03-17 Pacesetter Infusion, Ltd. Medication infusion system having optical motion sensor to detect drive mechanism malfunction
US5080653A (en) 1990-04-16 1992-01-14 Pacesetter Infusion, Ltd. Infusion pump with dual position syringe locator
US5390671A (en) 1994-03-15 1995-02-21 Minimed Inc. Transcutaneous sensor insertion set
US5391250A (en) 1994-03-15 1995-02-21 Minimed Inc. Method of fabricating thin film sensors
US5482473A (en) 1994-05-09 1996-01-09 Minimed Inc. Flex circuit connector
US5586553A (en) 1995-02-16 1996-12-24 Minimed Inc. Transcutaneous sensor insertion set
ATE514372T1 (de) 1998-10-08 2011-07-15 Medtronic Minimed Inc Kennzeichenmonitoringsystem mit fernmessung
US8700114B2 (en) * 2008-07-31 2014-04-15 Medtronic Minmed, Inc. Analyte sensor apparatuses comprising multiple implantable sensor elements and methods for making and using them
US9215995B2 (en) * 2010-06-23 2015-12-22 Medtronic Minimed, Inc. Sensor systems having multiple probes and electrode arrays
WO2014147713A1 (ja) 2013-03-18 2014-09-25 株式会社 東芝 電子機器および認証制御方法
JP5675889B2 (ja) * 2013-05-08 2015-02-25 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド センサ値を用いてインスリンを注入するための閉ループ装置または半閉ループ装置
US10321844B2 (en) * 2013-12-16 2019-06-18 Medtronic Minimed, Inc. In-vivo electrochemical impedance spectroscopy (EIS)-based calibration
US20150164385A1 (en) * 2013-12-16 2015-06-18 Medtronic Minimed, Inc. Methods and systems for improving the reliability of orthogonally redundant sensors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010518890A (ja) 2006-12-29 2010-06-03 メドトロニック ミニメド インコーポレイテッド センサ冗長性を与えるための方法および装置
JP2015527093A (ja) 2012-06-08 2015-09-17 メドトロニック・ミニメッド・インコーポレーテッド センサーのシステム、デバイス、および関係する方法における電気化学的インピーダンス分光法の応用
US20170181677A1 (en) 2015-12-28 2017-06-29 Medtronic Minimed, Inc. Methods, systems, and devices for sensor fusion

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