KR20200098514A - 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서, 시스템, 및 방법 - Google Patents
유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서, 시스템, 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서 기기는 하나 이상의 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서(들) 및 하나 이상의 전기 화학적 산소 기반 센서(들)를 포함할 수 있다. 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서(들)는 촉매제로서 글루코오스 산화효소를 갖는 화학 스택을 포함할 수 있는 전통적인 과산화물 기반 센서(들)로서 작동할 수 있다. 전기 화학적 산소 기반 센서(들)는 산소를 측정하는 데 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 2개의 작동 전극 사이의 산소 차이를 계산함으로써 글루코오스를 측정하는 데에도 사용될 수 있다. 본 발명의 실시형태들에서, 산소 기반 센서들 중 하나는 각각의 과산화물 기반 글루코오스 센서가 올바르게 기능하는지 여부를 결정하기 위해서 뿐만 아니라 어떤 감지 방식(modality)을 사용할지를 결정하기 위한 진단으로서 바로 사용될 수 있다. 내부 산소 기반 기준으로 인해 글루코오스 센서 기기는 산소 저항 글루코오스 감지를 제공할 뿐만 아니라 거의 직교인 대리 기능성(redundancy)도 제공한다.
Description
본 발명의 실시형태는, 일반적으로, 다양한 생리학적 파라미터, 예를 들어 글루코스 농도를 감지하는 데 사용되는 센서를 포함한 센서 기술에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 실시형태는 유사-직교 대리 기능성(pseudo-orthogonally redundant) 글루코오스 센서, 기기, 및 폐루프 인슐린-주입 시스템을 포함한 센서 시스템에 관한 것일 뿐만 아니라, 이러한 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서, 기기, 센서 시스템, 및 방법을 구현하기 위한 융합 알고리즘, 전기 화학적 임피던스 분광법(EIS: electrochemical impedance spectroscopy), 및 주문형 집적 회로(ASIC)에 관한 것이다.
대상체(예를 들어, 환자) 및 의료진은 대상체의 신체 내의 생리학적 상태의 판독값을 모니터링하기를 원한다. 예시적으로, 대상체는 그 자신의 신체 내의 혈당 수준을 지속적으로 모니터링하기를 원한다. 현재, 환자는, 검사 스트립 측정기(test strip meter), 연속식 글루코오스 측정 시스템(또는 연속식 글루코오스 모니터) 또는 병원 헤마큐(hospital hemacue)와 같은, 혈당 측정 기기(BG measurement device)(즉, 글루코오스 측정기)를 사용하여 자신의 혈당(BG: blood glucose)을 측정할 수 있다. 혈당 측정 기기는 환자의 혈당 수준을 측정하기 위해 다양한 방법, 예컨대 환자의 혈액 샘플, 체액과 접촉하는 센서, 광학 센서, 효소 센서, 또는 형광/형광소광(fluorescent/fluorescent quenching) 센서 등을 사용한다. 혈당 측정 기기가 혈당 측정치를 생성하면, 그 측정치는 혈당 측정 기기에 표시된다.
주입 펌프 기기 및 시스템은 환자에게 인슐린과 같은 처방된 약물을 전달하거나 분배하는 데 사용하기 위한 것으로 의료 분야에 비교적 잘 알려져 있다. 한 형태에 있어서, 이러한 기기는 주입 튜브 및 관련된 카테터 또는 주입 세트를 통해 환자에게 투여하기 위해 처방된 약물을 운반하는 주사기 또는 리저버(reservoir)를 수용하도록 구성된 비교적 컴팩트한 펌프 하우징을 포함한다. 약물을 장기간에 걸쳐 엄밀하게 제어하고 정확하게 전달하는 것을 달성할 수 있도록 프로그램 가능한 제어 장치가 주입 펌프를 지속적으로 또는 주기적 간격으로 작동시킬 수 있다. 이러한 주입 펌프는 인슐린 및 기타 약물을 투여하는 데 사용되는데, 예시적인 펌프 구성은 본원에 인용되어 포함되는 미국 특허 제4,562,751호; 제4,678,408호; 제4,685,903호; 제5,080,653호; 및 제5,097,122호에 도시되고 기술되어 있다.
당뇨병 환자에게 있어서, 환자에게 기초량의 인슐린을 주입 펌프를 사용하여 지속적으로 또는 연속적으로 투여함으로써 일반적으로 유지될 수 있는 각각의 신체에 대한 기준 인슐린 요구가 있다. 그러나, 예를 들어 당뇨병 유병자가 식사를 할 때와 같이, 당뇨병 유병자의 신체에 추가적인(즉, 기초 수준 초과) 글루코오스가 나타날 때, 투여되어야 할 인슐린의 양 및 시기는 그 추가적인 글루코오스가 적절히 계산되도록 함과 동시에 너무 많은 인슐린이 주입되지 않도록 결정되어야 한다. 전형적으로, 식사를 보상하기 위해 볼루스 양의 인슐린이 투여된다(즉, 식사 볼루스). 당뇨병 환자에게 있어서는 예상 식사를 커버해야 하는 인슐린의 양을 식사의 탄수화물 함량을 기반으로 결정하는 것이 일반적이다.
수년에 걸쳐, 당뇨병 환자의 혈당 수준의 표시를 얻는 데 사용하기 위한 다양한 전기 화학적 글루코오스 센서가 개발되었다. 이러한 판독치는 환자에게 인슐린을 규칙적으로 투여하는 것을 일반적으로 포함하는 치료 요양법을 모니터링 및/또는 조정하는 데 유용하다. 일반적으로는, 장기간에 걸쳐 주기적인 판독치를 얻기 위해 작은 유연성 전기 화학적 센서를 사용하고 있다. 일 형태에 있어서, 박막 마스크 기술에 따라 유연성 피하 센서가 구성된다. 전형적인 박막 센서는 공동으로 양도된 미국 특허 제5,390,671호; 제5,391,250호; 제5,482,473호; 및 제5,586,553호에 기술되어 있으며, 이들 특허는 본원에 인용되어 포함된다.
이들 전기 화학적 센서는 원격 측정 특성 모니터 시스템에 적용되었다. 전체 내용이 본원에 인용되어 포함되는, 예를 들어, 공동으로 양도된 미국 특허 제6,809,653호(이하, '653 특허)에 기술된 바와 같이, 원격 측정 시스템은 원격에 위치된 데이터 수신 장치, 사용자의 특성을 나타내는 신호를 생성하는 센서, 및 이 센서로부터 수신된 신호를 처리하고 그 처리된 신호를 원격에 위치된 데이터 수신 장치로 무선으로 전송하는 장치를 포함한다. 데이터 수신 장치는 특성 모니터, 다른 장치에 데이터를 제공하는 데이터 수신기, RF 프로그래머, 약물 전달 장치(예컨대, 주입 펌프) 등일 수 있다.
현재의 연속식 글루코오스 측정 시스템은 피하(또는 단기) 센서 및 이식형(또는 장기) 센서를 포함한다. 단기 센서 및 장기 센서 각각에 있어서, 환자는 연속식 글루코오스 센서가 안정화되고 정확한 판독치를 제공할 수 있도록 하기 위해 일정 시간 동안 기다려야 한다. 많은 연속식 글루코오스 센서에서, 대상체는 연속식 글루코오스 센서가 안정화되어서 글루코오스 측정을 이용하기까지 세 시간을 기다려야 한다. 이는 환자에게 불편한 일이며, 경우에 따라서는 환자가 연속식 글루코오스 측정 시스템을 사용하지 못하게 되는 상황을 야기할 수 있다.
또한, 글루코오스 센서가 환자의 피부 또는 피하층에 처음 삽입될 때, 글루코오스 센서는 안정된 상태에서 작동하지 않는다. 환자의 글루코오스 수준을 나타내는 센서로부터의 전기 측정치는 광범위한 측정치에 걸쳐 다양하다. 과거에는 센서 안정화에 몇 시간이 걸렸다. 센서 안정화를 위한 기술은 예를 들면 '653 특허에 상세하게 기술되어 있는데, 그 특허에서는 센서 안정화를 위한 초기화 과정이 대략 1시간으로 감소될 수 있다. 센서가 안정화될 수 있도록 고전압(예를 들어, 1.0 내지 1.2 볼트)이 1 내지 2분 동안 인가될 수 있고, 이어서 초기화 과정의 나머지 동안(예를 들어, 58분 내외) 저전압(예를 들어, 0.5 내지 0.6 볼트)이 인가될 수 있다.
센서의 전극을 사용하기 전에 센서의 전극을 충분히 "습윤(wet)"시키거나 함수(hydrte)시키는 것도 또한 바람직하다. 센서의 전극이 충분히 함수되지 않으면, 환자의 생리학적 상태의 판독치가 부정확해지는 결과로 이어질 수 있다. 현재의 혈당 센서를 사용하는 사용자는 센서에 전원을 즉시 공급하지 말라는 지시를 받을 수 있다. 이러한 혈당 센서는 너무 일찍 사용하게 되면 최적의 방식 또는 효율적인 방식으로 작동하지 않을 수 있다.
연속식 글루코오스 모니터링(CGM: Continuous Glucose Monitoring)에 있어서의 현존하는 상태의 많은 기술은 대부분 부수적인데, 이것이 의미하는 바는, CGM 기기(예를 들어, 이식형 또는 피하 센서 포함)에 의해 제공되는 판독치는 임상 결정을 내릴 수 있도록 하기 위해서는 기준치 없이는 사용될 수 없다는 것이다. 결국, 기준치는 예를 들어 BG 측정기를 사용하여 핑거스틱에서 얻어져야 한다. 센서/감지 컴포넌트로부터 얻을 수 있는 정보의 양은 제한되어 있으므로 기준치가 필요하다. 구체적으로, 미가공 센서 값(즉, 센서 전류 또는 Isig)과 카운터 전압만이 감지 컴포넌트에 의해 처리를 위해 제공될 수 있다. 따라서, 분석하는 동안, 미가공 센서 신호가 비정상적인 것으로 나타나는 경우(예를 들어, 신호가 감소하는 경우), 센서 고장과 사용자/환자 내의 생리적 변화(즉, 신체 내의 글루코오스 수준 변화)를 구별할 수 있는 유일한 방법은 핑거스틱을 통해 글루코오스 기준치를 획득하는 것일 수 있다. 알려진 바와 같이, 기준 핑거스틱은 센서 교정에도 사용된다.
당해 기술은 센서 교정 및 센서 건전성 평가에 필요한 핑거스틱을 없애거나 혹은 적어도 그 수를 최소화하는 방법을 찾고 있다. 그러나 다수의 센서 고장 형태의 수와 복잡도를 감안할 때 만족스러운 해결책은 찾지 못했다. 기껏해서, Isig의 직접 평가 또는 두 Isig의 비교를 기반으로 하는 진단이 개발되었다. 두 경우 모두 Isig는 체내 글루코오스 수준을 추적하기 때문에 분석적으로 독립적이지 않다. 그렇기 때문에, Isig는 그 자체만으로는 센서 진단을 위한 신뢰할 수 있는 정보원이 아니며 지속적인 센서 성능을 위한 신뢰할 수 있는 예측인자(predictor)도 아니다.
지금까지 당해 기술에 존재하는 또 다른 제한은, 센서를 실행할 수 있을 뿐만 아니라 실시간 센서 및 전극 진단을 수행할 수 있으며 그리고 대리 기능성 전극, 대리 기능성 센서, 보완 센서, 및 대리 기능성 보완 센서에 대해서도 그렇게 할 수 있고 이와 동시에 그 센서의 전원 공급 장치를 모두 관리할 수 있는 센서 전자기기가 없었다는 것이다. 확실히, 전극 대리 기능성(electrode redundancy)의 개념은 꽤 오랫동안 존재해 왔다. 그러나 과거에는 한 번에 하나 초과한 판독치를 얻기 위해서뿐만 아니라 대리 기능성 전극의 상대적 건전성, 센서의 전반적인 신뢰도, 및 교정 기준치에 대한 조금이라도 필요한 경우의 그 필요성의 빈도를 평가하기 위해 전극 대리 기능성(및/또는 보완 전극 및 대리 기능성 전극)을 사용하는 데 거의 성공하지 못했다.
또한, 대리 기능성 감지 전극이 사용되었다 해도, 그 수는 일반적으로 2개까지로 제한되었다. 다시 말해, 이것은 다수의 독립적인 작동 전극(예를 들어, 최대 5개 또는 그 이상)을 실시간으로 실행, 평가, 및 관리하는 진보된 전자기기가 없다는 것에 부분적으로 기인했다. 그러나, 또 다른 이유는 "독립적인" 센서 신호를 얻기 위해 대리 기능성 전극이 사용되고 그 목적을 위해 2개의 대리 기능성 전극이 충분하다는 제한적인 견해였다. 주지한 바와 같이, 이것은 대리 기능성 전극을 이용하는 한 가지 기능이지만, 유일한 것은 아니다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 연속식 글루코오스 모니터링 시스템은, 사용자 신체 내의 글루코오스 농도를 결정하기 위한 것이며 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서, 제1 전기 화학적 산소 기반 센서, 및 제2 전기 화학적 산소 기반 센서를 포함하는 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서 기기; 및 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하는 센서 전자기기를 포함하고, 상기 물리적 마이크로프로세서는, (a) 상기 과산화물 기반 글루코오스 센서로부터, 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 나타내는 과산화물 기반 출력 신호를 수신하도록 구성되고, (b) 상기 제1 산소 기반 센서로부터 제1 산소 기반 출력 신호를 받고 상기 제2 산소 기반 센서로부터 제2 산소 기반 출력 신호를 받도록 구성되고, (c) 상기 제1 및 제2 산소 기반 출력 신호에 기초하여, 사용자 신체 내의 상기 글루코오스 수준을 나타내는 단일의 산소 기반 신호를 계산하도록 구성되며, (d) 사용자 신체 내의 혈당 수준에 대한 단일의 융합된 센서 글루코오스 값을 계산하기 위해 상기 과산화물 기반 출력 신호와 상기 산소 기반 신호를 융합하도록 구성된다.
본 발명의 다른 실시형태에 따른 연속식 글루코오스 모니터링 시스템은, 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 결정하기 위한 것이며 제1 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서 및 전기 화학적 산소 기반 센서를 포함하는 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서 기기; 및 적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하는 센서 전자기기 장치를 포함하고, 상기 물리적 마이크로프로세서는, (a) 상기 제1 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서로부터, 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 나타내는 제1 과산화물 기반 출력 신호를 수신하도록 구성되고, (b) 상기 전기 화학적 산소 기반 센서로부터, 사용자 신체 내의 측정된 산소 수준을 나타내는 출력 신호를 수신하도록 구성되고, (c) 사용자 신체 내의 측정된 산소 수준이 계산된 임계 산소 수준 이상인지 여부를 판단하도록 구성되며, (d) 상기 측정된 산소 수준이 상기 임계 산소 수준 이상인 경우, 상기 제1 과산화물 기반 출력 신호에 기초하여 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 계산하도록 구성된다.
첨부 도면들을 참조하여 본 발명의 실시형태들을 상세히 설명할 것인데, 도면들에서 동일한 도면 부호들은 대응하는 부분들을 가리킨다.
도 1은 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서 전자기기의 블록도 및 피하 센서 삽입 세트의 사시도이다.
도 2a는 전극 구성을 포함하는 제1 측면 및 전자 회로를 포함하는 제2 측면인 두 측면을 갖는 기판을 예시한다.
도 2b는 센서의 출력을 감지하기 위한 전자 회로의 개략적인 블록도를 예시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 복수의 전극을 포함하는 센서와 센서 전자기기 장치의 블록도를 예시한다.
도 4는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 및 센서 전자기기 장치를 포함하는 본 발명의 대안적 실시형태를 예시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서 전극 및 센서 전극에 인가되는 전압의 전자 블록도를 예시한다.
도 6a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 안정화 기간을 줄이기 위해 안정화 기간 동안 펄스를 인가하는 방법을 예시한다.
도 6b는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서 안정화 방법을 예시한다.
도 6c는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서를 안정화시키는 데 피드백을 이용하는 것을 예시한다.
도 7은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서 안정화 효과를 예시한다.
도 8a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 전압 발생 장치를 포함하는 센서 및 센서 전자기기 장치의 블록도를 예시한다.
도 8b는 본 발명의 이 실시형태를 구현하기 위한 전압 발생 장치를 예시한다.
도 8c는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 2개의 전압 값을 발생시키기 위한 전압 발생 장치를 예시한다.
도 8d는 본 발명의 실시형태에 따른 3개의 전압 발생 시스템을 갖는 전압 발생 장치를 예시한다.
도 9a는 본 발명의 실시형태에 따른, 전압 펄스를 발생시키기 위한 마이크로컨트롤러를 포함하는 센서 전자기기 장치를 예시한다.
도 9b는 본 발명의 일 실시형태에 따른 분석 모듈을 포함하는 센서 전자기기 장치를 예시한다.
도 10은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 함수 전자기기(hydration electronics)를 포함하는 센서 시스템의 블록도를 예시한다.
도 11은 함수 시간의 결정을 돕는 기계식 스위치를 포함하는 본 발명의 일 실시형태를 예시한다.
도 12는 본 발명의 일 실시형태에 따른 함수 검출 방법을 예시한다.
도 13a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서에 함수시키는 방법을 예시한다.
도 13b는 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서의 함수를 검증하기 위한 추가 방법을 예시한다.
도 14a, 도 14b, 및 도 14c는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서의 함수와 센서의 안정화를 결합하는 방법을 예시한다.
도 15a는 본 발명의 실시형태에 따른, 주기적 AC 신호의 적용에 대한 시스템 응답의 EIS 기반 분석을 예시한다.
도 15b는 전기 화학적 임피던스 분광법을 위한 공지된 회로 모델을 예시한다.
도 16a는 본 발명의 실시형태에 따라 0.1Hz 내지 1000Mhz의 선택된 주파수 스펙트럼에 대해 AC 전압 + DC 전압(DC 바이어스)을 작동 전극에 인가하는 나이퀴스트 플롯의 예를 예시한다.
도 16b는 낮은 주파수에 대해서는 선형적으로 맞춤을 가지며 상대적으로 높은 주파수에서는 실수 임피던스의 값에 근사화하는 절편을 갖는 나이퀴스트 플롯의 다른 예를 도시한다.
도 16c 및 도 16d는 각각 정현파 작동 전위에 대한 무한 및 유한 글루코오스 센서 반응을 도시한다.
도 16e는 본 발명의 실시형태에 따른, 크기에 대한 보드 플롯을 도시한다.
도 16f는 본 발명의 실시형태에 따른, 위상에 대한 보드 플롯을 도시한다.
도 17은 본 발명의 실시형태에 따른, 센서가 노화함에 따라 센서 임피던스의 변화하는 나이퀴스트 플롯을 예시한다.
도 18은 본 발명의 실시형태에 따른, 센서의 나이를 안정화 및 검출하는 데 EIS 기술을 적용하는 방법을 예시한다.
도 19는 본 발명의 실시형태에 따른, EIS 절차를 수행하기 위한 스케줄을 예시한다.
도 20은 본 발명의 실시형태에 따른, 교정 작동과 함께 EIS 절차를 이용하여 센서를 검출 및 수리하는 방법을 예시한다.
도 21a 및 도 21b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 교정 작동의 예를 예시한다.
도 22는 센서 마모 시간이 진행됨에 따라 나이퀴스트 기울기가 점진적으로 증가하고 절편이 점진적으로 감소하는 정상 기능 센서에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 23a는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 대리 기능성 작동 전극으로부터의 미가공 전류 신호(Isig) 및 1kHz에서의 전극 각각의 실수 임피던스를 도시한다.
도 23b는 도 23a의 제1 작동 전극(WE1)에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 23c는 도 23a의 제2 작동 전극(WE2)에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 24는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 대리 기능성 작동 전극으로부터의 신호 하락(dip) 및 1kHz에서의 전극 각각의 실수 임피던스를 도시한다.
도 25a는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 정상 기능 글루코오스 센서에 있어서 상대적으로 높은 주파수에서의 실수 임피던스, 허수 임피던스, 및 위상의 실질적인 글루코오스 독립성을 예시한다.
도 25b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상대적으로 낮은 주파수에서의 실수 임피던스의 다양한 수준의 글루코오스 의존성의 예시적인 예를 도시한다.
도 25c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상대적으로 낮은 주파수에서의 위상의 다양한 수준의 글루코오스 의존성의 예시적인 예를 도시한다.
도 26은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 글루코오스 센서가 센서 삽입 부위에서의 산소 결핍의 결과로서 감도를 잃어감에 따른 1kHz 실수 임피던스, 1kHz 허수 임피던스, 및 상대적으로 더 높은 주파수 위상에 대한 추세를 도시한다.
도 27은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상이한 글루코오스 농도에서의 산소 결핍의 시험관내(in-vitro) 시뮬레이션에 대한 Isig 및 위상을 도시한다.
도 28a 내지 도 28c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대리 기능성 작동 전극(WE1 및 WE2)에서의 산소 결핍에 의한 감도 손실과, 전극의 EIS-기반 파라미터의 예를 도시한다.
도 28d는 도 28a 내지 도 28c의 예에 있어서 미가공 Isig에서의 EIS-유도 스파이크를 도시한다.
도 29는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 폐색에 의해 야기되는 산소 결핍으로 인한 감도 손실의 예를 도시한다.
도 30a 내지 도 30c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대리 기능성 작동 전극(WE1 및 WE2)에서의 생물오염(bio-fouling)에 의한 감도 손실과, 전극의 EIS-기반 파라미터의 예를 도시한다.
도 30d는 도 30a 내지 도 30c의 예에 있어서 미가공 Isig에서의 EIS-유도 스파이크를 도시한다.
도 31은 본 발명의 실시형태에 따른 센서 결함 검출을 위한 진단 절차를 도시한다.
도 32a 및 도 32b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 결함 검출을 위한 다른 진단 절차를 도시한다.
도 33a는 본 발명의 실시형태에 따른 전류(Isig) 기반 융합 알고리즘을 포함하는 최상위 흐름도를 도시한다.
도 33b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 글루코오스(SG) 기반 융합 알고리즘을 포함하는 최상위 흐름도를 도시한다.
도 34는 본 발명의 실시형태에 따른 도 33b의 센서 글루코오스(SG) 기반 융합 알고리즘의 세부 사항을 도시한다.
도 35는 본 발명의 실시형태에 따른 도 33a의 전류(Isig) 기반 융합 알고리즘의 세부 사항을 도시한다.
도 36은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 정상 상태의 센서에 대한 교정의 예시이다.
도 37은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 과도 상태의 센서에 대한 교정의 예시이다.
도 38a는 센서 교정에 있어서의 본 발명의 실시형태에 따른 EIS 기반 동적 기울기(기울기 조정 포함)의 예시이다.
도 38b는 본 발명의 실시형태에 따른 낮은 시동 검출을 포함하는 EIS 보조 센서 교정 흐름도를 도시한다.
도 39는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 센서에 근접한 간섭체의 시험관내 시뮬레이션에 있어서의 센서 전류(Isig) 및 1kHz 임피던스 크기를 도시한다.
도 40a 및 도 40b는 각각 도 39에 도시된 시뮬레이션에 있어서의 위상 및 임피던스에 대한 보드(Bode) 플롯을 도시한다.
도 40c는 도 39에 도시된 시뮬레이션에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 41은 본 발명의 실시형태에 따른 간섭체로 행한 또 다른 시험관내 시뮬레이션을 도시한다.
도 42a 및 도 42b는 본 발명의 실시형태에 따른 ASIC 블록도를 예시한다.
도 43은 본 발명의 실시형태에 따른 대리 기능성 작동 전극들을 갖는 센서를 위한 정전위기(potentiostat) 구성을 도시한다.
도 44는 도 43에 도시된 정전위기 구성을 갖는 센서를 위한 등가 AC 전극간 회로를 도시한다.
도 45는 본 발명의 실시형태에 따른 글루코오스 센서의 아날로그 전방 단부 IC의 EIS 회로의 주요 블록 들 중 일부를 도시한다.
도 46a 내지 도 46f는 도 45에 도시된 EIS 회로에 있어서의 0도 위상을 곱한 0도 위상의 전류에 대한 신호 시뮬레이션을 도시한다.
도 47a 내지 도 47f는 도 45에 도시된 EIS 회로에 있어서의 90도 위상을 곱한 0도 위상의 전류에 대한 신호 시뮬레이션을 도시한다.
도 48은 본 발명의 실시형태에 따른 회로 모델을 도시한다.
도 49a 내지 도 49c는 본 발명의 대안적인 실시형태에 따른 회로 모델의 예시를 도시한다.
도 50a는 본 발명의 실시형태에 따른 등가 회로 시뮬레이션을 오버레이하는 나이퀴스트 플롯이다.
도 50b는 도 50a의 고주파수 부분의 확대도이다.
도 51은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 Cdl이 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 52는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 α가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 53은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 Rp가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 54는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 워버그 어드미턴스(Warburg admittance)가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 55는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 λ가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 56은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯 상에 막(membrane) 커패시턴스의 효과를 도시한다.
도 57은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 막 저항이 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 58은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 Rsol이 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 59a 내지 도 59c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시동 및 교정 동안 회로 소자들과 관련되는 EIS 파라미터들의 변화를 도시한다.
도 60a 내지 도 60c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시동 및 교정 동안 회로 소자들과 관련되는 다른 세트의 EIS 파라미터들의 변화를 도시한다.
도 61a 내지 도 61c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시동 및 교정 동안 회로 소자들과 관련되는 또 다른 세트의 EIS 파라미터들의 변화를 도시한다.
도 62는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 다수의 전극들에 대한 EIS 응답을 도시한다.
도 63은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 글루코오스의 증가를 통한 Isig 교정의 효과를 나타내는 나이퀴스트 플롯이다.
도 64는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯 상에 산소(Vcntr) 응답의 효과를 도시한다.
도 65는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 온도 변화로 인한 나이퀴스트 플롯에서의 이동을 도시한다.
도 66은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Isig와 혈당 간의 관계를 도시한다.
도 67a 내지 도 67b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 드리프트(drift)를 도시한다.
도 68은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 손실 동안의 막 저항의 증가를 도시한다.
도 69는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 손실 동안의 워버그 어드미턴스의 감소를 도시한다.
도 70은 본 발명의 실시형태에 따른 교정 곡선을 도시한다.
도 71은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯에서 보일 수 있게 되는 고주파수 반원을 도시한다.
도 72a 및 도 72b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Vcntr 레일링(rail) 및 Cdl 감소를 도시한다.
도 73은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 곡선의 기울기 변화를 도시한다.
도 74는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯의 길이 변화를 도시한다.
도 75는 도 74의 나이퀴스트 플롯의 저주파수 영역 및 고주파수 영역의 확대도를 도시한다.
도 76a 및 도 76b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 막 저항 증가, Cdl 감소, 및 Vcntr 레일링의 조합된 효과를 도시한다.
도 77은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 작동 전극에 대한 상대 Cdl 값을 도시한다.
도 78은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 작동 전극에 대한 상대 Rp 값을 도시한다.
도 79는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 곡선 상에 변화하는 EIS 파라미터들의 조합된 효과를 도시한다.
도 80은 본 발명의 실시형태에 따르면 감도 손실이 있는 경우에는 저주파수 영역에서의 나이퀴스트 플롯의 길이가 더 길다는 것을 보여주고 있다.
도 81은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 변화의 검출에 기초한 센서 자체 교정을 위한 흐름도이다.
도 82는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 손실의 결과로서 나이퀴스트 플롯에서의 수평 이동을 도시한다.
도 83은 본 발명의 실시형태 따른, 나이퀴스트 플롯에 기초하여 휴리스틱 EIS 측정지표(heuristic EIS metric)를 개발하는 방법을 도시한다.
도 84는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Rm과 교정 계수 간의 관계를 도시한다.
도 85는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Rm과 정규화된 Isig 간의 관계를 도시한다.
도 86은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시간의 함수로서 다양한 글루코오스 수준에 대한 Isig 플롯을 도시한다.
도 87은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시간의 함수로서 다양한 글루코오스 수준에 대한 Cdl 플롯을 도시한다.
도 88은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 도 86의 플롯에 있어서의 두 번째 변곡점을 도시한다.
도 89는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 도 88의 피크에 대응하는 Rm에 있어서의 두 번째 변곡점을 도시한다.
도 90은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 계수(CF)와 Rmem+Rsol 간의 관계의 한 예시를 도시한다.
도 91a는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대략 처음 8시간의 센서 나이에서 모든 유효 BG들에 대한 MARD에 있어서의 생체내 결과를 보여주는 차트이다.
도 91b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대략 처음 8시간의 센서 나이에서 모든 유효 BG들에 대한 MARD에 있어서의 중앙 ARD 수치를 보여주는 차트이다.
도 92a 내지 도 92c는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 계수 조정을 도시한다.
도 93a 내지 도 93c는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 계수 조정을 도시한다.
도 94a 내지 도 94c는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 계수 조정을 도시한다.
도 95는 본 발명의 실시형태에 따른, Cdl에서의 초기 붕괴의 예시적인 예를 도시한다.
도 96은 본 발명의 실시형태에 따른, 비패러데이 전류가 제거된 Isig에 대한 효과를 도시한다.
도 97a는 본 발명의 실시형태에 따른, 2개의 작동 전극에 있어서 비패러데이 전류를 제거하기 전의 교정 계수를 도시한다.
도 97b는 본 발명의 실시형태에 따른, 2개의 작동 전극에 있어서 비패러데이 전류를 제거한 후의 교정 계수를 도시한다.
도 98a 및 도 98b는 본 발명의 실시형태에 따른, 비패러데이 전류가 제거된 MARD에 대한 효과를 도시한다.
도 99는 본 발명의 실시형태에 따른, 시간 경과에 따른 이중 층 커패시턴스의 예시이다.
도 100은 본 발명의 실시형태에 따른, 감도 손실 중의 Rmem + Rsol의 이동 및 고주파 반원의 출현을 도시한다.
도 101a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 결합 로직(combinatory logic)을 사용하여 감도 손실을 검출하기 위한 흐름도를 도시한다.
도 101b는 본 발명의 또 다른 실시형태에 따른, 결합 로직을 사용하여 감도 손실을 검출하기 위한 흐름도를 도시한다.
도 102는 본 발명의 실시형태에 따른, 새로운 센서와 사용된 센서를 구별하기 위한 표지(marker)로서 나이퀴스트 기울기를 사용하는 예시적인 방법을 도시한다.
도 103a 내지 도 103c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상이한 센서 구성에 대해 상이한 길이를 갖는 나이퀴스트 플롯의 예시적인 예를 도시한다.
도 104는 도 103a 내지 도 103c의 센서에 대한 나이퀴스트 플롯 길이를 시간의 함수로서 도시한다.
도 105는 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 센서 데이터를 비우거나 센서를 종료하는 흐름도를 도시한다.
도 106은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 센서 종료를 위한 흐름도를 도시한다.
도 107은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 신호 하락 검출을 위한 흐름도를 도시한다.
도 108a는 Isig 및 Vcntr을 시간의 함수로서 도시하고 도 108b는 글루코오스를 시간의 함수로서 도시하는 것으로, 이들은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것이다.
도 109a는 교정 비율을 시간의 함수로서 도시하고 도 109b는 글루코오스를 시간의 함수로서 도시하는 것으로, 이들은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것이다.
도 110a 및 도 110b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 계수 추세를 시간의 함수로서 도시한다.
도 111은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 1일차 교정(FDC: First Day Calibration)을 위한 흐름도를 도시한다.
도 112는 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, EIS 기반 교정을 위한 흐름도를 도시한다.
도 113은 기존의 교정 방법에 대한 흐름도를 도시한다.
도 114는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 115는 본 발명의 다른 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 116은 본 발명의 또 다른 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 117은 본 발명의 또 다른 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 118은 본 발명의 실시형태에 기초하여 계산된 비교 MARD 값의 표를 도시한다.
도 119는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 미가공 융합 가중치의 교정을 위한 흐름도를 도시한다.
도 120은 본 발명의 실시형태에 따른 센서 글루코오스(SG) 융합 로직을 도시한다.
도 121a는 본 발명의 실시형태에 따른 글루코오스 센서 스택을 도시한다.
도 121b는 본 발명의 실시형태에 따른 산소 센서 스택을 도시한다.
도 122는 본 발명의 실시형태에 따른 두 가지 플렉스 시스템을 도시한다.
도 1은 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서 전자기기의 블록도 및 피하 센서 삽입 세트의 사시도이다.
도 2a는 전극 구성을 포함하는 제1 측면 및 전자 회로를 포함하는 제2 측면인 두 측면을 갖는 기판을 예시한다.
도 2b는 센서의 출력을 감지하기 위한 전자 회로의 개략적인 블록도를 예시한다.
도 3은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 복수의 전극을 포함하는 센서와 센서 전자기기 장치의 블록도를 예시한다.
도 4는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 및 센서 전자기기 장치를 포함하는 본 발명의 대안적 실시형태를 예시한다.
도 5는 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서 전극 및 센서 전극에 인가되는 전압의 전자 블록도를 예시한다.
도 6a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 안정화 기간을 줄이기 위해 안정화 기간 동안 펄스를 인가하는 방법을 예시한다.
도 6b는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서 안정화 방법을 예시한다.
도 6c는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서를 안정화시키는 데 피드백을 이용하는 것을 예시한다.
도 7은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서 안정화 효과를 예시한다.
도 8a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 전압 발생 장치를 포함하는 센서 및 센서 전자기기 장치의 블록도를 예시한다.
도 8b는 본 발명의 이 실시형태를 구현하기 위한 전압 발생 장치를 예시한다.
도 8c는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 2개의 전압 값을 발생시키기 위한 전압 발생 장치를 예시한다.
도 8d는 본 발명의 실시형태에 따른 3개의 전압 발생 시스템을 갖는 전압 발생 장치를 예시한다.
도 9a는 본 발명의 실시형태에 따른, 전압 펄스를 발생시키기 위한 마이크로컨트롤러를 포함하는 센서 전자기기 장치를 예시한다.
도 9b는 본 발명의 일 실시형태에 따른 분석 모듈을 포함하는 센서 전자기기 장치를 예시한다.
도 10은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 함수 전자기기(hydration electronics)를 포함하는 센서 시스템의 블록도를 예시한다.
도 11은 함수 시간의 결정을 돕는 기계식 스위치를 포함하는 본 발명의 일 실시형태를 예시한다.
도 12는 본 발명의 일 실시형태에 따른 함수 검출 방법을 예시한다.
도 13a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서에 함수시키는 방법을 예시한다.
도 13b는 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서의 함수를 검증하기 위한 추가 방법을 예시한다.
도 14a, 도 14b, 및 도 14c는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서의 함수와 센서의 안정화를 결합하는 방법을 예시한다.
도 15a는 본 발명의 실시형태에 따른, 주기적 AC 신호의 적용에 대한 시스템 응답의 EIS 기반 분석을 예시한다.
도 15b는 전기 화학적 임피던스 분광법을 위한 공지된 회로 모델을 예시한다.
도 16a는 본 발명의 실시형태에 따라 0.1Hz 내지 1000Mhz의 선택된 주파수 스펙트럼에 대해 AC 전압 + DC 전압(DC 바이어스)을 작동 전극에 인가하는 나이퀴스트 플롯의 예를 예시한다.
도 16b는 낮은 주파수에 대해서는 선형적으로 맞춤을 가지며 상대적으로 높은 주파수에서는 실수 임피던스의 값에 근사화하는 절편을 갖는 나이퀴스트 플롯의 다른 예를 도시한다.
도 16c 및 도 16d는 각각 정현파 작동 전위에 대한 무한 및 유한 글루코오스 센서 반응을 도시한다.
도 16e는 본 발명의 실시형태에 따른, 크기에 대한 보드 플롯을 도시한다.
도 16f는 본 발명의 실시형태에 따른, 위상에 대한 보드 플롯을 도시한다.
도 17은 본 발명의 실시형태에 따른, 센서가 노화함에 따라 센서 임피던스의 변화하는 나이퀴스트 플롯을 예시한다.
도 18은 본 발명의 실시형태에 따른, 센서의 나이를 안정화 및 검출하는 데 EIS 기술을 적용하는 방법을 예시한다.
도 19는 본 발명의 실시형태에 따른, EIS 절차를 수행하기 위한 스케줄을 예시한다.
도 20은 본 발명의 실시형태에 따른, 교정 작동과 함께 EIS 절차를 이용하여 센서를 검출 및 수리하는 방법을 예시한다.
도 21a 및 도 21b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 교정 작동의 예를 예시한다.
도 22는 센서 마모 시간이 진행됨에 따라 나이퀴스트 기울기가 점진적으로 증가하고 절편이 점진적으로 감소하는 정상 기능 센서에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 23a는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 대리 기능성 작동 전극으로부터의 미가공 전류 신호(Isig) 및 1kHz에서의 전극 각각의 실수 임피던스를 도시한다.
도 23b는 도 23a의 제1 작동 전극(WE1)에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 23c는 도 23a의 제2 작동 전극(WE2)에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 24는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 대리 기능성 작동 전극으로부터의 신호 하락(dip) 및 1kHz에서의 전극 각각의 실수 임피던스를 도시한다.
도 25a는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 정상 기능 글루코오스 센서에 있어서 상대적으로 높은 주파수에서의 실수 임피던스, 허수 임피던스, 및 위상의 실질적인 글루코오스 독립성을 예시한다.
도 25b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상대적으로 낮은 주파수에서의 실수 임피던스의 다양한 수준의 글루코오스 의존성의 예시적인 예를 도시한다.
도 25c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상대적으로 낮은 주파수에서의 위상의 다양한 수준의 글루코오스 의존성의 예시적인 예를 도시한다.
도 26은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 글루코오스 센서가 센서 삽입 부위에서의 산소 결핍의 결과로서 감도를 잃어감에 따른 1kHz 실수 임피던스, 1kHz 허수 임피던스, 및 상대적으로 더 높은 주파수 위상에 대한 추세를 도시한다.
도 27은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상이한 글루코오스 농도에서의 산소 결핍의 시험관내(in-vitro) 시뮬레이션에 대한 Isig 및 위상을 도시한다.
도 28a 내지 도 28c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대리 기능성 작동 전극(WE1 및 WE2)에서의 산소 결핍에 의한 감도 손실과, 전극의 EIS-기반 파라미터의 예를 도시한다.
도 28d는 도 28a 내지 도 28c의 예에 있어서 미가공 Isig에서의 EIS-유도 스파이크를 도시한다.
도 29는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 폐색에 의해 야기되는 산소 결핍으로 인한 감도 손실의 예를 도시한다.
도 30a 내지 도 30c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대리 기능성 작동 전극(WE1 및 WE2)에서의 생물오염(bio-fouling)에 의한 감도 손실과, 전극의 EIS-기반 파라미터의 예를 도시한다.
도 30d는 도 30a 내지 도 30c의 예에 있어서 미가공 Isig에서의 EIS-유도 스파이크를 도시한다.
도 31은 본 발명의 실시형태에 따른 센서 결함 검출을 위한 진단 절차를 도시한다.
도 32a 및 도 32b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 결함 검출을 위한 다른 진단 절차를 도시한다.
도 33a는 본 발명의 실시형태에 따른 전류(Isig) 기반 융합 알고리즘을 포함하는 최상위 흐름도를 도시한다.
도 33b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 글루코오스(SG) 기반 융합 알고리즘을 포함하는 최상위 흐름도를 도시한다.
도 34는 본 발명의 실시형태에 따른 도 33b의 센서 글루코오스(SG) 기반 융합 알고리즘의 세부 사항을 도시한다.
도 35는 본 발명의 실시형태에 따른 도 33a의 전류(Isig) 기반 융합 알고리즘의 세부 사항을 도시한다.
도 36은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 정상 상태의 센서에 대한 교정의 예시이다.
도 37은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 과도 상태의 센서에 대한 교정의 예시이다.
도 38a는 센서 교정에 있어서의 본 발명의 실시형태에 따른 EIS 기반 동적 기울기(기울기 조정 포함)의 예시이다.
도 38b는 본 발명의 실시형태에 따른 낮은 시동 검출을 포함하는 EIS 보조 센서 교정 흐름도를 도시한다.
도 39는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 센서에 근접한 간섭체의 시험관내 시뮬레이션에 있어서의 센서 전류(Isig) 및 1kHz 임피던스 크기를 도시한다.
도 40a 및 도 40b는 각각 도 39에 도시된 시뮬레이션에 있어서의 위상 및 임피던스에 대한 보드(Bode) 플롯을 도시한다.
도 40c는 도 39에 도시된 시뮬레이션에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 41은 본 발명의 실시형태에 따른 간섭체로 행한 또 다른 시험관내 시뮬레이션을 도시한다.
도 42a 및 도 42b는 본 발명의 실시형태에 따른 ASIC 블록도를 예시한다.
도 43은 본 발명의 실시형태에 따른 대리 기능성 작동 전극들을 갖는 센서를 위한 정전위기(potentiostat) 구성을 도시한다.
도 44는 도 43에 도시된 정전위기 구성을 갖는 센서를 위한 등가 AC 전극간 회로를 도시한다.
도 45는 본 발명의 실시형태에 따른 글루코오스 센서의 아날로그 전방 단부 IC의 EIS 회로의 주요 블록 들 중 일부를 도시한다.
도 46a 내지 도 46f는 도 45에 도시된 EIS 회로에 있어서의 0도 위상을 곱한 0도 위상의 전류에 대한 신호 시뮬레이션을 도시한다.
도 47a 내지 도 47f는 도 45에 도시된 EIS 회로에 있어서의 90도 위상을 곱한 0도 위상의 전류에 대한 신호 시뮬레이션을 도시한다.
도 48은 본 발명의 실시형태에 따른 회로 모델을 도시한다.
도 49a 내지 도 49c는 본 발명의 대안적인 실시형태에 따른 회로 모델의 예시를 도시한다.
도 50a는 본 발명의 실시형태에 따른 등가 회로 시뮬레이션을 오버레이하는 나이퀴스트 플롯이다.
도 50b는 도 50a의 고주파수 부분의 확대도이다.
도 51은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 Cdl이 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 52는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 α가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 53은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 Rp가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 54는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 워버그 어드미턴스(Warburg admittance)가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 55는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 λ가 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 56은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯 상에 막(membrane) 커패시턴스의 효과를 도시한다.
도 57은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 막 저항이 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 58은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 화살표 A 방향으로 Rsol이 증가하는 나이퀴스트 플롯을 도시한다.
도 59a 내지 도 59c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시동 및 교정 동안 회로 소자들과 관련되는 EIS 파라미터들의 변화를 도시한다.
도 60a 내지 도 60c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시동 및 교정 동안 회로 소자들과 관련되는 다른 세트의 EIS 파라미터들의 변화를 도시한다.
도 61a 내지 도 61c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시동 및 교정 동안 회로 소자들과 관련되는 또 다른 세트의 EIS 파라미터들의 변화를 도시한다.
도 62는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 다수의 전극들에 대한 EIS 응답을 도시한다.
도 63은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 글루코오스의 증가를 통한 Isig 교정의 효과를 나타내는 나이퀴스트 플롯이다.
도 64는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯 상에 산소(Vcntr) 응답의 효과를 도시한다.
도 65는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 온도 변화로 인한 나이퀴스트 플롯에서의 이동을 도시한다.
도 66은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Isig와 혈당 간의 관계를 도시한다.
도 67a 내지 도 67b는 본 발명의 실시형태에 따른 센서 드리프트(drift)를 도시한다.
도 68은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 손실 동안의 막 저항의 증가를 도시한다.
도 69는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 손실 동안의 워버그 어드미턴스의 감소를 도시한다.
도 70은 본 발명의 실시형태에 따른 교정 곡선을 도시한다.
도 71은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯에서 보일 수 있게 되는 고주파수 반원을 도시한다.
도 72a 및 도 72b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Vcntr 레일링(rail) 및 Cdl 감소를 도시한다.
도 73은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 곡선의 기울기 변화를 도시한다.
도 74는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 나이퀴스트 플롯의 길이 변화를 도시한다.
도 75는 도 74의 나이퀴스트 플롯의 저주파수 영역 및 고주파수 영역의 확대도를 도시한다.
도 76a 및 도 76b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 막 저항 증가, Cdl 감소, 및 Vcntr 레일링의 조합된 효과를 도시한다.
도 77은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 작동 전극에 대한 상대 Cdl 값을 도시한다.
도 78은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 2개의 작동 전극에 대한 상대 Rp 값을 도시한다.
도 79는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 곡선 상에 변화하는 EIS 파라미터들의 조합된 효과를 도시한다.
도 80은 본 발명의 실시형태에 따르면 감도 손실이 있는 경우에는 저주파수 영역에서의 나이퀴스트 플롯의 길이가 더 길다는 것을 보여주고 있다.
도 81은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 변화의 검출에 기초한 센서 자체 교정을 위한 흐름도이다.
도 82는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 감도 손실의 결과로서 나이퀴스트 플롯에서의 수평 이동을 도시한다.
도 83은 본 발명의 실시형태 따른, 나이퀴스트 플롯에 기초하여 휴리스틱 EIS 측정지표(heuristic EIS metric)를 개발하는 방법을 도시한다.
도 84는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Rm과 교정 계수 간의 관계를 도시한다.
도 85는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, Rm과 정규화된 Isig 간의 관계를 도시한다.
도 86은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시간의 함수로서 다양한 글루코오스 수준에 대한 Isig 플롯을 도시한다.
도 87은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 시간의 함수로서 다양한 글루코오스 수준에 대한 Cdl 플롯을 도시한다.
도 88은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 도 86의 플롯에 있어서의 두 번째 변곡점을 도시한다.
도 89는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 도 88의 피크에 대응하는 Rm에 있어서의 두 번째 변곡점을 도시한다.
도 90은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 계수(CF)와 Rmem+Rsol 간의 관계의 한 예시를 도시한다.
도 91a는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대략 처음 8시간의 센서 나이에서 모든 유효 BG들에 대한 MARD에 있어서의 생체내 결과를 보여주는 차트이다.
도 91b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 대략 처음 8시간의 센서 나이에서 모든 유효 BG들에 대한 MARD에 있어서의 중앙 ARD 수치를 보여주는 차트이다.
도 92a 내지 도 92c는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 계수 조정을 도시한다.
도 93a 내지 도 93c는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 계수 조정을 도시한다.
도 94a 내지 도 94c는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 계수 조정을 도시한다.
도 95는 본 발명의 실시형태에 따른, Cdl에서의 초기 붕괴의 예시적인 예를 도시한다.
도 96은 본 발명의 실시형태에 따른, 비패러데이 전류가 제거된 Isig에 대한 효과를 도시한다.
도 97a는 본 발명의 실시형태에 따른, 2개의 작동 전극에 있어서 비패러데이 전류를 제거하기 전의 교정 계수를 도시한다.
도 97b는 본 발명의 실시형태에 따른, 2개의 작동 전극에 있어서 비패러데이 전류를 제거한 후의 교정 계수를 도시한다.
도 98a 및 도 98b는 본 발명의 실시형태에 따른, 비패러데이 전류가 제거된 MARD에 대한 효과를 도시한다.
도 99는 본 발명의 실시형태에 따른, 시간 경과에 따른 이중 층 커패시턴스의 예시이다.
도 100은 본 발명의 실시형태에 따른, 감도 손실 중의 Rmem + Rsol의 이동 및 고주파 반원의 출현을 도시한다.
도 101a는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 결합 로직(combinatory logic)을 사용하여 감도 손실을 검출하기 위한 흐름도를 도시한다.
도 101b는 본 발명의 또 다른 실시형태에 따른, 결합 로직을 사용하여 감도 손실을 검출하기 위한 흐름도를 도시한다.
도 102는 본 발명의 실시형태에 따른, 새로운 센서와 사용된 센서를 구별하기 위한 표지(marker)로서 나이퀴스트 기울기를 사용하는 예시적인 방법을 도시한다.
도 103a 내지 도 103c는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 상이한 센서 구성에 대해 상이한 길이를 갖는 나이퀴스트 플롯의 예시적인 예를 도시한다.
도 104는 도 103a 내지 도 103c의 센서에 대한 나이퀴스트 플롯 길이를 시간의 함수로서 도시한다.
도 105는 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 센서 데이터를 비우거나 센서를 종료하는 흐름도를 도시한다.
도 106은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 센서 종료를 위한 흐름도를 도시한다.
도 107은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 신호 하락 검출을 위한 흐름도를 도시한다.
도 108a는 Isig 및 Vcntr을 시간의 함수로서 도시하고 도 108b는 글루코오스를 시간의 함수로서 도시하는 것으로, 이들은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것이다.
도 109a는 교정 비율을 시간의 함수로서 도시하고 도 109b는 글루코오스를 시간의 함수로서 도시하는 것으로, 이들은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것이다.
도 110a 및 도 110b는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 교정 계수 추세를 시간의 함수로서 도시한다.
도 111은 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, 1일차 교정(FDC: First Day Calibration)을 위한 흐름도를 도시한다.
도 112는 본 발명의 일 실시형태에 따른 것으로, EIS 기반 교정을 위한 흐름도를 도시한다.
도 113은 기존의 교정 방법에 대한 흐름도를 도시한다.
도 114는 본 발명의 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 115는 본 발명의 다른 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 116은 본 발명의 또 다른 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 117은 본 발명의 또 다른 실시형태에 따른 교정 흐름도를 도시한다.
도 118은 본 발명의 실시형태에 기초하여 계산된 비교 MARD 값의 표를 도시한다.
도 119는 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 미가공 융합 가중치의 교정을 위한 흐름도를 도시한다.
도 120은 본 발명의 실시형태에 따른 센서 글루코오스(SG) 융합 로직을 도시한다.
도 121a는 본 발명의 실시형태에 따른 글루코오스 센서 스택을 도시한다.
도 121b는 본 발명의 실시형태에 따른 산소 센서 스택을 도시한다.
도 122는 본 발명의 실시형태에 따른 두 가지 플렉스 시스템을 도시한다.
하기의 설명에서, 본 설명의 일부를 형성하며 본 발명의 여러 가지 실시형태를 예시하는 첨부 도면을 참조한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다른 실시형태들이 이용될 수 있으며 구조 및 작동상의 변경이 이루어질 수 있다는 것이 이해된다.
이하에서는 방법, 시스템, 기기, 장치, 및 프로그래밍 및 컴퓨터 프로그램 제품의 흐름도 예시들을 참조하여 본원의 발명들을 설명한다. 흐름도 예시들의 각각의 블록 및 흐름도 예시들 내의 블록 들의 조합들이 컴퓨터 프로그램 명령어들을 포함한 명령어들을 프로그램함으로써 구현될 수 있다는 것(도면들에서 설명되는 임의의 메뉴 스크린들이 그러할 수 있음)이 이해될 것이다. 이러한 컴퓨터 프로그램 명령어들은 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능 데이터 처리 장치(예를 들어, 컨트롤러, 마이크로컨트롤러, 또는 센서 전자기기 장치 내의 프로세서)에 로딩되어 기계를 생성할 수 있어, 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능 데이터 처리 장치에서 실행되는 명령어들이 흐름도 블록 또는 블록 들에 지정된 기능들을 구현하기 위한 명령어들을 생성한다. 이러한 컴퓨터 프로그램 명령어들은 또한 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능 데이터 처리 장치가 특정 방식으로 기능하게 할 수 있는 컴퓨터 판독 가능 메모리에 저장될 수 있으며, 따라서 컴퓨터 판독 가능 메모리에 저장된 명령어들은 흐름도 블록 또는 블록 들에서 지정된 기능을 구현하는 명령어들을 포함하는 제조품을 생성한다. 컴퓨터 프로그램 명령어들은 또한 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능 데이터 처리 장치에 로딩되어 일련의 작동 단계 들이 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능 장치에서 수행되어 컴퓨터 구현 프로세스를 생성하게 할 수 있으며, 따라서 컴퓨터 또는 기타 프로그램 가능 장치에서 실행되는 명령어들은 흐름도 블록 또는 블록 들에서 지정된 기능들 및/또는 본 명세서에서 제시되는 메뉴들을 구현하기 위한 단계 들을 제공한다. 프로그래밍 명령어들은 또한 센서 기기, 장치, 및 시스템과 함께 사용되는 집적 회로(IC) 및 주문형 집적 회로(ASIC)를 포함한 전자 회로 내에 저장되고/되거나 그 전자 회로를 통해 구현될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서 전자기기 장치의 블록도 및 피하 센서 삽입 세트의 사시도이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 피하 센서 세트(10)는 가요성 센서(12)의 활성 부분(예를 들어, 도 2 참조) 등을 사용자 신체의 선택된 부위에 피하 배치하기 위해 제공된다. 센서 세트(10)의 피하 또는 경피 부분은 중공 슬롯형 삽입 바늘(14)과 캐뉼라(16)를 포함한다. 바늘(14)은 캐뉼라(16)를 피하 삽입 부위에 빠르고 쉽게 피하 배치하는 것을 용이하게 하는 데 사용된다. 캐뉼라(16) 내부에는 하나 이상의 센서 전극(20)을 캐뉼라(16)에 형성된 윈도우(22)를 통해 사용자의 체액에 노출시키기 위한 센서(12)의 감지부(18)가 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 하나 이상의 센서 전극(20)은 카운터 전극(counter electrode), 기준 전극, 및 하나 이상의 작동 전극을 포함할 수 있다. 삽입 바늘(14)은 삽입 후에는 캐뉼라(16)를 감지부(18) 및 센서 전극(20)와 함께 선택된 삽입 부위의 제위치에 남겨두고 인출된다.
특정 실시형태에서, 피하 센서 세트(10)는 사용자 상태를 나타내는 특정 혈액 파라미터를 모니터링하기 위해 사용되는 유형의 가요성 박막 전기 화학적 센서(12)의 정확한 배치를 용이하게 한다. 센서(12)는 신체 내의 글루코오스 수준을 모니터링하고, 예를 들어 미국 특허 제4,562,751호; 제4,678,408호; 제4,685,903호; 또는 제4,573,994호에 설명된 것과 같은 당뇨병 환자로의 인슐린의 전달을 제어하기 위한 외부형 또는 이식형 자동 또는 반자동 약물 주입 펌프와 함께 사용할 수 있다.
가요성 전기 화학적 센서(12)의 특정 실시형태는 폴리이미드 필름 또는 시트와 같은 선택된 절연 재료의 층들 사이에 매립되거나 둘러싸인 긴 박막 전도체 및 막(membrane)들을 포함하도록 박막 마스크 기술에 따라 구성된다. 센서(12)의 감지부(18)(또는 활성부)가 삽입 부위에서 피하에 배치될 때, 감지부(18)의 선단의 센서 전극들(20)은 환자의 혈액 또는 기타 체액과 직접 접촉하도록 절연 층들 중 하나를 통해 노출된다. 감지부(18)는 절연 층들 중 하나를 통해 노출되는 전도성 접촉 패드 등에서 종결되는 연결부(24)에 결합된다. 대안적인 실시형태에서, 화학 기반, 광학 기반 등의 기타 유형의 이식 가능한 센서가 사용될 수 있다.
당해 기술 분야에 알려진 바와 같이, 연결부(24)와 접촉 패드는, 일반적으로, 센서 전극들(20)로부터 유도된 신호에 응답하여 사용자의 상태를 모니터링하기 위해 소정의 적합한 모니터 또는 센서 전자기기 장치(100)에 직접 유선 전기 연결되도록 구성된다. 이러한 일반적인 유형의 가요성 박막 센서에 대한 추가 설명은 예를 들어 미국 특허 제5,391,250호에서 찾아볼 수 있는데, 이는 본원에 인용되어 포함된다. 연결부(24)는 모니터 또는 센서 전자기기 장치(100)에 편리하게 전기적으로 연결될 수 있거나 또는 예컨대 미국 특허 제5,482,473호 - 이 또한 본원에 인용되어 포함됨 - 에 도시되고 설명된 것과 같은 커넥터 블록(28)(또는 기타 등등)에 의해 연결될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태에 따르면, 피하 센서 세트(10)는 유선 또는 무선 특성 모니터 시스템과 함께 작동하도록 구성되거나 형성될 수 있다.
센서 전극(20)은 다양한 감지 응용에 사용될 수 있으며 다양한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(20)은 몇몇 유형의 생체 분자가 촉매제로서 사용되는 생리학적 파라미터 감지 응용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(20)은 이 센서 전극(20)과의 반응을 촉진시키는 글루코오스 산화효소(GOx: glucose oxidase) 효소(enzyme)를 갖는 글루코오스 및 산소 센서에 사용될 수 있다. 상기 반응은 존재하는 글루코오스의 양에 비례하여 글루콘산(C6H12O7)과 과산화수소(H2O2)를 생성한다. 따라서, 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 생성된 과산화수소의 양을 측정함으로써 글루코오스 측정이 달성되므로, 이러한 유형의 센서는 "과산화물 기반 센서"로 지칭될 수 있다.
센서 전극(20)은 생체 분자 또는 어떤 다른 촉매제와 함께 혈관 또는 비혈관 환경에서 인체 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(20) 및 생체 분자는 정맥에 배치되어 혈류에 노출되거나, 인체의 피하 또는 복막 영역에 배치될 수 있다.
모니터(100)도 또한 센서 전자기기 장치(100)로 지칭될 수 있다. 모니터(100)는 전원(110), 센서 인터페이스(122), 프로세싱 전자기기(124), 및 데이터 포맷팅 전자기기(128)를 포함할 수 있다. 모니터(100)는 연결부(24)의 커넥터 블록(28)에 전기적으로 연결된 커넥터를 통해 케이블(102)에 의해 센서 세트(10)에 연결될 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 케이블은 생략될 수 있다. 본 발명의 이 실시형태에서, 모니터(100)는 센서 세트(10)의 연결부(104)에 직접 연결하기 위한 적절한 커넥터를 포함할 수 있다. 센서 세트(10)는 커넥터 부분(104)이 다른 위치에, 예를 들어 모니터(100)를 센서 세트 위에 용이하게 배치할 수 있게 하기 위한 센서 세트의 상부에, 위치되도록 수정될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 센서 인터페이스(122), 프로세싱 전자기기(124), 및 데이터 포맷팅 전자기기(128)는 별개의 반도체 칩으로 형성되지만, 대안적인 실시형태는 다양한 반도체 칩들을 단일 또는 다수의 맞춤형 반도체 칩에 결합시킬 수 있다. 센서 인터페이스(122)는 센서 세트(10)와 연결된 케이블(102)과 연결된다.
전원(110)은 배터리일 수 있다. 배터리는 3개의 시리즈 산화은 357 배터리 셀을 포함할 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 리튬계 화학제, 알칼리 배터리, 니켈 금속수소화물 등과 같은 다른 배터리 화학제를 사용할 수 있고, 다른 개수의 배터리를 사용할 수 있다. 모니터(100)는 케이블(102) 및 케이블 커넥터(104)를 통해 전원(110)을 거쳐 센서 세트에 전력을 공급한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전력은 센서 세트(10)에 제공되는 전압이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전력은 센서 세트(10)에 제공되는 전류이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 전력은 센서 세트(10)에 특정 전압으로 제공되는 전압이다.
도 2a 및 도 2b는 본 발명의 일 실시형태에 따른 이식형 센서 및 그 이식형 센서를 구동하기 위한 전자기기를 도시한다. 도 2a는 전극 구성을 포함하는 제1 측면(222) 및 전자 회로를 포함하는 제2 측면(224)인 두 측면을 갖는 기판(220)을 도시한다. 도 2a에 도시된 바와 같이, 기판의 제1 측면(222)은 기준 전극(248)의 양 측면에 2개의 카운터 전극-작동 전극 쌍(240, 242, 244, 246)을 포함한다. 기판의 제2 측면(224)은 전자 회로를 포함한다. 도시된 바와 같이, 전자 회로는 이 전자 회로를 위한 보호 하우징을 제공하는 기밀되게 밀봉된 케이싱(226)에 둘러싸일 수 있다. 이는 전자 회로를 유체에 노출되게 할 수 있는 혈관 환경 또는 기타 환경에 센서 기판(220)을 삽입할 수 있게 한다. 전자 회로를 기밀되게 밀봉된 케이싱(226) 내에 밀봉함으로써, 그 전자 회로는 주변 유체에 의한 단락 위험 없이 작동할 수 있다. 도 2a에는 전자 회로의 입력 라인 및 출력 라인이 연결될 수 있는 패드(228)도 도시되어 있다. 전자 회로 자체는 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에 따르면, 전자 회로는 당해 산업계에 보편적인 기술을 사용하여 집적 회로로 제조될 수 있다.
도 2b는 본 발명의 일 실시형태에 따른, 센서의 출력을 감지하기 위한 전자 회로의 개략적인 블록도를 예시한다. 적어도 한 쌍의 센서 전극(310)은, 출력부가 카운터(314)에 인터페이스될 수 있는 데이터 변환기(312)에 인터페이스될 수 있다. 카운터(314)는 제어 로직(316)에 의해 제어될 수 있다. 카운터(314)의 출력부는 라인 인터페이스(318)에 연결될 수 있다. 라인 인터페이스(318)가 입력 및 출력 라인(320)에 연결될 수 있고, 또한 제어 로직(316)에도 연결될 수 있다. 입력 및 출력 라인(320)은 또한 전력 정류기(322)에 연결될 수 있다.
센서 전극(310)은 다양한 감지 응용에 사용될 수 있으며 다양한 방식으로 구성될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(310)은 몇몇 유형의 생체 분자가 촉매제로서 사용되는 생리학적 파라미터 감지 응용에 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(310)은 이 센서 전극(310)과의 반응을 촉진시키는 글루코오스 산화효소(GOx) 효소(enzyme)를 갖는 글루코오스 및 산소 센서에 사용될 수 있다. 센서 전극(310)은 생체 분자 또는 어떤 다른 촉매제와 함께 혈관 또는 비혈관 환경에서 인체 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 센서 전극(310) 및 생체 분자는 정맥에 배치되어 혈류에 노출될 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 복수의 전극을 포함하는 센서와 센서 전자기기 장치의 블록도를 예시한다. 센서 세트 또는 시스템(350)은 센서(355) 및 센서 전자기기 장치(360)를 포함한다. 센서(355)는 카운터 전극(365), 기준 전극(370), 및 작동 전극(375)을 포함한다. 센서 전자기기 장치(360)는 전원(380), 조정기(385), 신호 프로세서(390), 측정 프로세서(395), 및 디스플레이/전송 모듈(397)을 포함한다. 전원(380)은 조정기(385)에 전력(전압의 형태, 전류의 형태, 또는 전류를 포함한 전압의 형태)을 제공한다. 조정기(385)는 조정된 전압을 센서(355)로 보낸다. 본 발명의 일 실시형태에서, 조정기(385)는 전압을 센서(355)의 카운터 전극(365)으로 보낸다.
센서(355)는 측정되는 생리적 특성의 농도를 나타내는 센서 신호를 생성한다. 예를 들어, 센서 신호는 혈당 판독치를 나타낼 수 있다. 피하 센서를 이용하는 본 발명의 일 실시형태에서, 센서 신호는 대상체 내의 과산화수소의 수준을 나타낼 수 있다. 혈액 또는 두개골 센서가 사용되는 본 발명의 일 실시형태에서, 산소의 양이 센서에 의해 측정되어 센서 신호로 표현된다. 이식형 또는 장기 센서를 이용하는 본 발명의 일 실시형태에서, 센서 신호는 대상체 내의 산소의 수준을 나타낼 수 있다. 센서 신호는 작동 전극(375)에서 측정될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 센서 신호는 작동 전극에서 측정된 전류일 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 센서 신호는 작동 전극에서 측정된 전압일 수 있다.
신호 프로세서(390)는 센서(355)(예를 들어, 작동 전극)에서 센서 신호가 측정된 후에 센서 신호(예를 들어, 측정된 전류 또는 전압)를 수신한다. 신호 프로세서(390)는 센서 신호를 처리하고, 처리된 센서 신호를 생성한다. 측정 프로세서(395)는 처리된 센서 신호를 수신하고, 기준 값을 이용하여 처리된 센서 신호를 교정한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 기준 값은 기준 메모리에 저장되어 측정 프로세서(395)에 제공된다. 측정 프로세서(395)는 센서 측정치를 생성한다. 센서 측정치는 측정 메모리(도시되지 않음)에 저장될 수 있다. 센서 측정치는 디스플레이/전송 장치로 전송되어, 센서 전자기기가 있는 하우징의 디스플레이에 표시되거나 외부 장치로 전송될 수 있다.
센서 전자기기 장치(360)는 생리적 특성 판독치를 표시하기 위한 디스플레이를 포함하는 모니터일 수 있다. 센서 전자기기 장치(360)는 또한 데스크탑 컴퓨터, 호출기, 통신 기능을 포함하는 텔레비전, 랩탑 컴퓨터, 서버, 네트워크 컴퓨터, 개인용 정보 단말기(PDA), 컴퓨터 기능을 포함하는 휴대 전화기, 디스플레이를 포함하는 주입 펌프, 디스플레이를 포함하는 글루코오스 센서 및/또는 조합 주입 펌프/글루코오스 센서에 설치될 수도 있다. 센서 전자기기 장치(360)는 셀룰러폰, 스마트폰, 네트워크 장치, 홈 네트워크 장치 및/또는 홈 네트워크에 연결된 기타 기기에 내장될 수 있다.
도 4는 센서 및 센서 전자기기 장치를 포함하는 대안적 실시형태를 예시한다. 센서 세트 또는 시스템(400)은 센서(355) 및 센서 전자기기 장치(360)를 포함한다. 센서는 카운터 전극(365), 기준 전극(370), 및 작동 전극(375)을 포함한다. 센서 전자기기 장치(360)는 마이크로컨트롤러(410) 및 디지털-아날로그 변환기(DAC: digital-to-analog converter)(420)를 포함한다. 센서 전자기기 장치(360)는 또한 전류-주파수 변환기(I/F 변환기)(430)도 포함할 수 있다.
마이크로컨트롤러(410)는 실행될 때 마이크로컨트롤러(410)로 하여금 센서(355)에 인가되는 전압 수준 또는 값을 나타내는 신호를 DAC(420)로 전송하게 하는 소프트웨어 프로그램 코드 또는 프로그램 가능한 로직을 포함한다. DAC(420)는 신호를 수신하여, 마이크로컨트롤러(410)에 의해 지시된 레벨에서 전압 값을 생성한다. 본 발명의 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 신호의 전압 수준의 표시를 빈번하게 또는 드물게 변화시킬 수 있다. 예시적으로, 마이크로컨트롤러(410)로부터의 신호는 DAC(420)에게 1초 동안 제1 전압 값을 인가하고 2초 동안 제2 전압 값을 인가하도록 지시할 수 있다.
센서(355)는 전압 수준 또는 값을 수신할 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 카운터 전극(365)은 DAC(420)로부터 기준 전압 및 전압 값을 입력치로서 갖는 연산 증폭기의 출력을 수신할 수 있다. 전압 수준의 인가는 센서(355)로 하여금 측정되는 생리적 특성의 농도를 나타내는 센서 신호를 생성하게 한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 작동 전극으로부터의 센서 신호(예를 들어, 전류 값)를 측정할 수 있다. 예시적으로, 센서 신호 측정 회로(431)가 센서 신호를 측정할 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 센서 신호 측정 회로(431)는 저항기를 포함할 수 있고, 센서 신호의 값을 측정하기 위해 저항기에 전류를 통과시킬 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, 센서 신호는 전류 수준 신호일 수 있고, 센서 신호 측정 회로(431)는 전류-주파수(I/F) 변환기(430)일 수 있다. 전류-주파수 변환기(430)는 전류 판독의 관점에서 센서 신호를 측정하고, 이를 주파수 기반 센서 신호로 변환하여, 그 주파수 기반 센서 신호를 마이크로컨트롤러(410)로 전송할 수 있다. 본 발명의 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 주파수 기반 센서 신호를 비주파수 기반 센서 신호보다 더 쉽게 수신할 수 있다. 마이크로컨트롤러(410)는 센서 신호를 주파수 기반이든지 비주파수 기반이든지 간에 수신하고, 혈당 수준과 같은 대상체의 생리적 특성에 대한 값을 결정한다. 마이크로컨트롤러(410)는, 실행되거나 작동될 때 센서 신호를 수신하고 그 센서 신호를 생리적 특성 값으로 변환할 수 있는 프로그램 코드를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 센서 신호를 혈당 수준으로 변환할 수 있다. 일부 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 대상체의 혈당 수준을 결정하기 위해 내부 메모리 내에 저장된 측정치를 이용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 대상체의 혈당 수준을 결정하는 데 도움이 되도록 하기 위해 마이크로컨트롤러(410) 외부의 메모리에 저장된 측정치를 이용할 수 있다.
생리적 특징 값이 마이크로컨트롤러(410)에 의해 결정된 후, 마이크로컨트롤러(410)는 생리적 특징 값의 측정치를 다수의 시간 기간 동안 저장할 수 있다. 예를 들어, 혈당 값이 매초 또는 5초마다 센서로부터 마이크로컨트롤러(410)로 전송될 수 있고, 마이크로컨트롤러는 5분 또는 10분의 BG 판독 동안의 센서 측정치들을 저장할 수 있다. 마이크로컨트롤러(410)는 생리적 특성 값의 측정치를 센서 전자기기 장치(360)의 디스플레이로 전송할 수 있다. 예를 들어, 센서 전자기기 장치(360)는 대상체에 대한 혈당 판독치를 제공하는 디스플레이를 포함하는 모니터일 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 생리적 특성 값의 측정치를 마이크로컨트롤러(410)의 출력 인터페이스로 전송할 수 있다. 마이크로컨트롤러(410)의 출력 인터페이스는 생리적 특성 값, 예를 들어, 혈당 값의 측정치를 외부 장치, 예를 들어, 주입 펌프, 조합된 주입 펌프/글루코오스 측정기, 컴퓨터, 개인 정보 단말기, 호출기, 네트워크 기기, 서버, 셀루러폰, 또는 임의의 컴퓨팅 장치로 전송할 수 있다.
도 5는 일 실시형태에 따른 센서 전극 및 센서 전극에 인가되는 전압의 전자 블록도를 예시한다. 도 5에 도시된 실시형태에서, 연산 증폭기(530) 또는 기타 서보 제어형 장치는 회로/전극 인터페이스(538)를 통해 센서 전극(510)에 연결될 수 있다. 센서 전극을 통한 피드백을 이용하는 연산 증폭기(530)는 카운터 전극(536)에서 전압을 조정함으로써 기준 전극(532)과 작동 전극(534) 사이에 규정된 전압(DAC가 인가되기를 원하는 전압)을 유지하려고 한다. 이어서, 전류는 카운터 전극(536)으로부터 작동 전극(534)으로 흐를 수 있다. 이러한 전류는 센서 전극들(510) 근처에 배치되어 촉매화제로 사용되는 센서의 생체 분자와 센서 전극들(510) 사이의 전기 화학 반응을 확인하기 위해 측정될 수 있다. 도 5에 개시된 회로는 장기 또는 이식형 센서에 사용될 수 있거나, 단기 또는 피하 센서에 사용될 수 있다.
글루코오스 산화효소(GOx) 효소가 센서에서 촉매제로서 사용되는 장기 센서 실시형태에서, 전류는 효소와 센서 전극(510) 근처에 산소가 있는 경우에만 카운터 전극(536)으로부터 작동 전극(534)으로 흐를 수 있다. 예시적으로, 기준 전극(532)에 설정된 전압이 약 0.5 볼트로 유지되면, 카운터 전극(536)으로부터 작동 전극(534)으로 흐르는 전류의 양은 효소와 전극을 둘러싸는 영역에 존재하는 산소의 양에 대한 단일 기울기와 상당히 선형 관계를 갖는다. 따라서, 기준 전극(532)을 약 0.5 볼트로 유지하고 다양한 수준의 혈액 산소 수준을 위해 전류-전압 곡선의 이 영역을 이용함으로써 혈액 내의 산소량을 결정하는 정확도가 증가될 수 있다. 다른 실시형태들은 글루코오스 산화효소 효소 이외의 생체 분자를 갖는 다른 센서를 이용할 수 있고, 따라서 기준 전극에 0.5 볼트가 아닌 전압이 설정될 수 있다.
전술한 바와 같이, 센서(510)의 초기 이식 또는 삽입 동안, 센서(510)는, 대상체를 센서에 대해 조정함으로 인해서 그리고 센서에 사용된 촉매에 의해 야기된 전기 화학적 부산물로 인해, 부정확한 판독치를 제공할 수 있다. 센서(510)가 대상체의 생리적 파라미터의 정확한 판독치를 제공하기 위해서는 많은 센서에 안정화 기간이 필요하다. 안정화 기간 동안, 센서(510)는 정확한 혈당 측정치를 제공하지 못한다. 센서 사용자 및 제조자는 센서가 대상체의 신체 또는 대상체의 피하층에 삽입된 후 빨리 사용할 수 있도록 센서의 안정화 기간이 개선되는 것을 희망할 수 있다.
이전의 센서 전극 시스템에서, 안정화 주기 또는 기간은 1시간 내지 3시간 범위 내에 있을 수 있다. 안정화 주기 또는 기간을 감소시키고 센서의 정확도의 적시성을 높이기 위해, 센서(또는 센서의 전극)는 하나의 펄스를 인가한 후에 다른 전압을 인가하는 대신에 다수의 펄스를 받을 수 있다. 도 6a는 안정화 기간을 줄이기 위해 안정화 기간 동안 펄스를 인가하는 한 가지 방법을 예시한다. 이 실시형태에서, 전압 인가 장치는 제1 시간 또는 시간 기간 동안 전극에 제1 전압을 인가한다(600). 일 실시형태에서, 제1 전압은 DC 정전압일 수 있다. 이 결과로서 양극 전류가 생성된다. 대안적인 실시형태에서, 디지털-아날로그 변환기 또는 또 다른 전압원은 제1 시간 기간 동안 전극에 전압을 공급할 수 있다. 양극 전류는 전압이 인가되는 전극 쪽으로 전자가 몰리고 있음을 의미한다. 특정 실시형태에서, 소정의 인가 장치(application device)는 전압 대신 전류를 인가할 수 있다. 센서에 전압이 인가되는 실시형태에서, 전극에 제1 전압이 인가된 후, 전압 조정기는 제2 시간, 기간, 또는 시간 기간 동안 대기할 수 있다(즉, 전압을 인가하지 않을 수 있다)(605). 바꾸어 말하면, 전압 인가 장치(voltage application device)는 제2 시간 기간이 경과할 때까지 대기한다. 전압을 인가하지 않은 결과로 음극 전류가 발생하고, 이는 전압이 인가되지 않은 전극이 전자를 획득하게 되는 결과로 이어진다. 전극에 제1 전압을 제1 시간 기간 동안 인가한 후 제2 시간 기간 동안에는 전압을 인가하지 않는 것을 다수의 반복 횟수 동안 반복한다(610). 이것은 양극 및 음극 사이클로 지칭될 수 있다. 일 실시형태에서, 안정화 방법의 총 반복 횟수는 3회, 즉 제1 시간 기간 동안 세 번의 전압 인가이며, 이들 각각에 후속해서 제2 시간 기간 동안에는 전압이 인가되지 않는다. 일 실시형태에서, 제1 전압은 1.07 볼트일 수 있다. 추가적인 실시형태에서, 제1 전압은 0.535 볼트일 수 있거나, 대략 0.7 볼트일 수 있다.
반복된 전압 인가와 전압 비인가 결과로서 센서가 (그리고 그에 따라 전극들이) 양극-음극 사이클을 겪게 된다. 양극-음극 사이클로 인해, 센서의 삽입 또는 센서의 이식에 반응하는 환자의 신체에 의해 생성되는 전기 화학적 부산물이 감소된다. 전기 화학적 부산물은 배경 전류의 생성을 야기하고, 그 결과 대상체의 생리적 파라미터의 측정치가 부정확해진다. 특정 작동 조건 하에서, 전기 화학적 부산물이 제거될 수 있다. 다른 작동 조건 하에서는, 전기 화학적 부산물이 감소되거나 현저히 감소될 수 있다. 성공적인 안정화 방법은 양극-음극 사이클이 평형에 도달하게 되며, 전기 화학적 부산물이 현저히 감소하게 되며, 배경 전류가 최소화되는 결과를 가져온다.
일 실시형태에서, 센서의 전극에 인가되는 제1 전압은 양의 전압일 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 인가되는 제1 전압은 음의 전압일 수 있다. 또한, 제1 전압은 작동 전극에 인가될 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 전압은 카운터 전극 또는 기준 전극에 인가될 수 있다.
일부 실시형태에서, 전압 펄스와 전압 비인가의 지속 시간은 각각 예를 들어 3분일 수 있다. 다른 실시형태에서, 전압 인가 또는 전압 펄스의 지속 시간은 상이한 값일 수 있는데, 예를 들면, 제1 시간과 제2 시간이 상이할 수 있다. 일 실시형태에서, 제1 시간 기간은 5분일 수 있고, 대기 기간은 2분일 수 있다. 변형 예에서, 제1 시간 기간은 2분일 수 있고 대기 기간(또는 제2 기간)은 5분일 수 있다. 바꾸어 말하면, 제1 전압 인가의 지속 시간은 2분일 수 있고, 5분 동안 전압이 인가되지 않을 수 있다. 이 기간은 예시적인 의미일 뿐이고, 제한이 되어서는 안 된다. 예를 들어, 제1 기간은 2, 3, 5, 또는 10분일 수 있고, 제2 기간은 5분, 10분, 20분 등일 수 있다. 기간(예를 들어, 제1 시간 및 제2 시간)은 여러 가지 전극들, 센서들, 및/또는 환자의 생리적 특징들의 고유한 특성에 의존할 수 있다.
전술한 것과 관련하여, 글루코오스 센서를 안정화시키기 위해 3회 초과 또는 미만의 펄스가 이용될 수 있다. 바꾸어 말하면, 반복 횟수는 3회 초과이거나 또는 3회 미만일 수 있다. 예를 들어, 4회의 전압 펄스(예를 들어, 고전압과 이에 후속한 무전압)가 전극들 중 하나에 인가될 수 있거나, 6회의 전압 펄스가 전극들 중 하나에 인가될 수 있다.
예시적으로, 피하에 이식된 센서에 1.07 볼트의 3회 연속 펄스(이에 각 대기 기간이 뒤따름)가 충분할 수 있다. 일 실시형태에서, 0.7 볼트의 3회 연속 전압 펄스가 이용될 수 있다. 3회 연속 펄스는 혈액 또는 뇌액 중에 이식된 센서, 예를 들어 장기 또는 영구 센서에 있어서는 음이거나 양이거나 간에 더 높거나 더 낮은 전압 값을 가질 수 있다. 또한, 3회 초과(예를 들어, 5, 8, 12회)의 펄스가 피하 센서, 혈액 센서, 또는 뇌액 센서 중 임의의 것에서 양극 전류와 음극 전류 사이의 양극-음극 사이클링을 생성하는 데 이용될 수 있다.
도 6b는 본원의 발명의 일 실시형태에 따른, 센서 안정화 방법을 예시한다. 도 6b에 예시된 실시형태에서, 전압 인가 장치는 센서의 전극에 양극 사이클을 개시시키기 위해 센서에 제1 전압을 제1 시간 동안 인가할 수 있다(630). 전압 인가 장치는 DC 전력 공급 장치, 디지털-아날로그 변환기, 또는 전압 조정기일 수 있다. 제1 시간 기간이 경과한 후, 센서의 전극에 음극 사이클을 개시시키기 위해 센서에 제2 전압을 제2 시간 동안 인가한다(635). 예시적으로, 도 6a의 방법에 예시된 바와 같이 전압이 인가되지 않고, 오히려 소정의 다른 전압(제1 전압과 다른 전압)이 제2 시간 기간 동안 센서에 인가된다. 본 발명의 일 실시형태에서, 제1 시간 동안의 제1 전압 인가와 제2 시간 동안의 제2 전압 인가가 다수의 반복 횟수 동안 반복된다(640). 특정 실시형태에서, 제1 시간 동안의 제1 전압 인가와 제2 시간 동안의 제2 전압 인가는 다수의 반복 횟수 동안이 아닌 안정화 기간 동안, 예를 들어, 10분, 15분, 또는 20분 동안 인가될 수 있다. 이 안정화 기간은 안정화 시퀀스 동안의 전체 기간, 예를 들어, 센서(및 전극들)가 안정화될 때까지의 전체 기간이다. 이 안정화 방법의 장점은 센서의 빠른 실행, 적은 배경 전류(즉, 일부 배경 전류의 억제), 및 더 양호한 글루코오스 반응이다.
일 실시형태에서, 제1 전압은 5분 동안 인가된 0.535 볼트일 수 있고, 제2 전압은 2분 동안 인가된 1.070 볼트일 수 있고, 0.535 볼트의 제1 전압이 5분 동안 인가될 수 있고, 1.070 볼트의 제2 전압이 2분 동안 인가될 수 있고, 0.535 볼트의 제1 전압이 5분 동안 인가될 수 있고, 1.070 볼트의 제2 전압이 2분 동안 인가될 수 있다. 바꿔 말하면, 이 실시형태에는 전압 펄스 인가를 3회 반복하는 방식이 존재한다. 펄스 인가 방법은, 제2 시간 기간, 예를 들어 제2 전압 인가 기간이 2분에서 5분, 10분, 15분, 또는 20분으로 연장될 수 있다는 점에서, 변경될 수 있다. 또한, 본 발명의 이 실시형태에 3회 반복이 적용된 후에, 0.535 볼트의 공칭 작동 전압이 인가될 수 있다.
1.070 볼트 및 0.535 볼트는 예시적인 값이다. 다양한 요인들에 기초하여 다른 전압 값들이 선택될 수 있다. 이들 인자에는, 센서에 사용된 효소의 유형, 센서에 사용되는 막, 센서의 작동 기간, 펄스의 길이, 및/또는 펄스의 크기가 포함될 수 있다. 특정 작동 조건 하에서, 제1 전압은 1.00 내지 1.09 볼트의 범위일 수 있고, 제2 전압은 0.510 내지 0.565 볼트의 범위일 수 있다. 다른 작동 실시형태에서, 제1 전압 및 제2 전압의 한계를 정하는 범위는 센서의 전극의 전압 감도 여하에 따라 더 높은 범위, 예를 들어 0.3 볼트, 0.6 볼트, 0.9 볼트를 취할 수 있다. 다른 작동 조건 하에서, 한 전압은 0.8 내지 1.34 볼트의 범위일 수 있고, 타 전압은 0.335 내지 0.735 볼트의 범위일 수 있다. 다른 작동 조건 하에서, 상기 높은 쪽의 전압의 범위는 상기 낮은 쪽의 전압의 범위보다 작을 수 있다. 예시적으로, 상기 높은 쪽의 전압은 0.9 내지 1.09 볼트의 범위일 수 있고, 상기 낮은 쪽의 전압은 0.235 내지 0.835 볼트의 범위일 수 있다.
일 실시형태에서, 제1 전압 및 제2 전압은 양의 전압일 수 있거나, 대안적으로 다른 실시형태에서는 음의 전압일 수 있다. 다른 실시형태에서, 제1 전압은 양의 전압이고 제2 전압은 음의 전압일 수 있거나, 대안적으로, 제1 전압은 음의 전압이고 제2 전압은 양의 전압일 수 있다. 제1 전압은 각각의 반복마다 상이한 전압 수준일 수 있다. 또한, 제1 전압은 DC 정전압일 수 있다. 또한, 제1 전압은 램프 전압, 사인파형 전압, 계단형 전압, 또는 기타 일반적으로 사용되는 전압 파형일 수 있다. 일 실시형태에서, 제2 전압은 DC 정전압, 램프 전압, 사인파형 전압, 계단형 전압, 또는 기타 일반적으로 사용되는 전압 파형일 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 제1 전압 또는 제2 전압은 DC 파형을 타는 AC 신호일 수 있다. 일반적으로, 제1 전압은 한 유형의 전압, 예를 들어 램프 전압일 수 있고, 제2 전압은 제2 유형의 전압, 예를 들어 사인파형 전압일 수 있고, 제1 전압(또는 제2 전압)은 각 반복마다 상이한 파형 모양을 가질 수 있다. 예를 들어, 안정화 방법에 3개의 사이클이 있는 경우, 제1 사이클에서 제1 전압은 램프 전압일 수 있고, 제2 사이클에서 제1 전압은 정전압일 수 있고, 제3 사이클에서 제1 전압은 사인파형 전압일 수 있다.
일 실시형태에서, 제1 기간의 지속 시간 및 제2 기간의 지속 시간은 동일한 값을 가질 수 있거나, 대안적으로, 제1 기간의 지속 시간과 제2 기간의 지속 시간은 상이한 값을 가질 수 있다. 예를 들어, 제1 기간의 지속 시간은 2분일 수 있고 제2 기간의 지속 시간은 5분일 수 있으며, 반복 횟수는 3회일 수 있다. 위에서 논의된 바와 같이, 안정화 방법은 다수의 반복 횟수를 포함할 수 있다. 다양한 실시형태들에서, 안정화 방법의 상이한 횟수의 반복 동안, 제1 기간들 각각의 지속 시간이 바뀔 수 있고 제2 기간들 각각의 지속 시간이 바뀔 수 있다. 예시적으로, 양극-음극 사이클링의 제1 반복 동안, 제1 기간은 2분일 수 있고 제2 기간은 5분일 수 있다. 제2 반복 동안, 제1 기간은 1분일 수 있고 제2 기간은 3분일 수 있다. 제3 반복 동안, 제1 기간은 3분일 수 있고 제2 기간은 10분일 수 있다.
일 실시형태에서, 양극 사이클을 개시시키기 위해 센서의 전극에 0.535 볼트의 제1 전압이 2분 동안 인가되고, 음극 사이클을 개시시키기 위해 상기 전극에 1.07 볼트의 제2 전압이 5분 동안 인가된다. 그 다음 양극 사이클을 개시시키기 위해 0.535 볼트의 제1 전압이 2분 동안 다시 인가되고, 센서에 1.07 볼트의 제2 전압이 5분 동안 인가된다. 세 번째 반복에서, 양극 사이클을 개시시키기 위해 0.535 볼트가 2분 동안 인가되고 1.07 볼트가 5분 동안 인가된다. 그 다음 센서의 실제 작동 기간 동안에, 예를 들어, 센서가 대상체의 생리적 특성의 판독치를 제공할 때에 센서에 인가된 전압은 0.535이다.
도 6a 및 도 6b의 실시형태에 더 짧은 지속 시간의 전압 펄스가 이용될 수 있다. 더 짧은 지속 시간의 전압 펄스는 제1 전압, 제2 전압, 또는 이들 둘 다를 인가하는 데 이용될 수 있다. 일 실시형태에서, 제1 전압을 위한 더 짧은 지속 시간의 전압 펄스의 크기는 -1.07 볼트이고, 제2 전압을 위한 더 짧은 지속 시간의 전압 펄스의 크기는 상기 높은 크기의 대략 절반, 예를 들어 -0.535 볼트이다. 대안적으로, 제1 전압을 위한 더 짧은 지속 시간의 전압 펄스의 크기는 0.535 볼트이고, 제2 전압을 위한 더 짧은 지속 시간의 전압 펄스의 크기는 1.07 볼트이다.
짧은 지속 시간의 펄스를 이용하는 실시형태에서, 전압은 전체 제1 시간 기간 동안 연속적으로 인가되지 않을 수 있다. 대신에, 전압 인가 장치는 제1 시간 기간 동안 다수의 짧은 지속 시간의 펄스를 보낼 수 있다. 바꾸어 말하면, 다수의 소폭 또는 짧은 지속 시간의 전압 펄스가 센서의 전극에 제1 시간 기간에 걸쳐 인가될 수 있다. 각각의 소폭 또는 짧은 지속 시간의 펄스는 다수의 밀리초의 폭을 가질 수 있다. 예시적으로, 이 펄스 폭은 30 밀리초, 50 밀리초, 70 밀리초, 또는 200 밀리초일 수 있다. 이들 값은 예시적임을 의미하는 것이지, 제한적인 것이 아니다. 일 실시형태에서, 예컨대 도 6a에 도시된 바와 같은, 이들 짧은 지속 시간의 펄스가 센서(전극)에 제1 시간 기간 동안 인가된 다음에 제2 시간 기간 동안에는 전압이 인가되지 않는다.
각각의 짧은 지속 시간의 펄스는 제1 시간 기간 내에서 동일한 지속 시간을 가질 수 있다. 예를 들어, 각각의 짧은 지속 시간의 전압 펄스는 50 밀리초의 시간 폭을 가질 수 있고, 펄스들 사이의 각각의 펄스 지연은 950 밀리초일 수 있다. 이 예에서, 제1 시간 기간 동안 측정된 시간이 2분이면, 120회의 짧은 지속 시간의 전압 펄스가 센서에 인가될 수 있다. 대안적으로, 짧은 지속 시간의 전압 펄스들 각각은 상이한 지속 시간을 가질 수 있다. 다양한 실시형태들에서, 짧은 지속 시간의 전압 펄스들 각각은 동일한 진폭 값을 갖거나, 상이한 진폭 값을 가질 수 있다. 센서에 전압을 연속적으로 인가하는 대신에 짧은 지속 시간의 전압 펄스를 이용함으로써, 동일한 양극 및 음극 사이클링이 발생할 수 있고, 센서(예를 들어, 전극들)는 시간이 지남에 따라 총 에너지 또는 전하에 덜 영향을 받는다. 짧은 지속 시간의 전압 펄스를 사용하게 되면 센서에 인가되는(그리고 그에 따라 전극들에 인가되는) 에너지가 적기 때문에 전극들에 연속적으로 전압을 인가하는 것과 비교하여 더 적은 전력을 사용하게 된다.
도 6c는 일 실시형태에 따른, 센서를 안정화시키는 데 피드백을 이용하는 것을 예시한다. 센서 시스템은 센서를 안정화시키기 위해 추가 펄스가 필요한지 여부를 결정하기 위한 피드백 메커니즘을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 전극(예를 들어, 작동 전극)에 의해 생성된 센서 신호는 그 센서 신호가 안정화되는지 여부를 결정하기 위해 분석될 수 있다. 양극 사이클을 개시시키기 위해 전극에 제1 전압이 제1 시간 기간 동안 인가된다(630). 음극 사이클을 개시시키기 위해 전극에 제2 전압이 제2 시간 기간 동안 인가된다(635). 본 발명의 일 실시형태에서, 분석 모듈이 센서 신호(예를 들어, 센서 신호에 의해 방출된 전류, 센서의 특정 지점에서의 저항, 센서의 특정 노드에서의 임피던스)를 분석하고, 임계치 측정치에 도달했는지 여부를 결정한다(예를 들어, 센서가 임계치 측정치와 비교함으로써 정확한 판독치를 제공하는지를 결정한다)(637). 센서 판독치가 정확하다고 결정되면, 이는 전극이 안정화되어 있다는 것을(그래서 센서가 안정화되어 있다는 것을) 나타내어(642), 제1 전압 및/또는 제2 전압의 추가적인 인가가 발생하지 않을 수 있다. 안정성이 달성되지 못하면, 전극에 제1 전압을 제1 시간 기간 동안 인가하고(630) 그 다음 전극에 제2 전압을 제2 시간 기간 동안 인가함으로써(635) 추가적인 양극/음극 사이클을 개시시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 분석 모듈은 센서의 전극에 제1 전압 및 제2 전압을 3회 인가하는 양극/음극 사이클 후에 이용될 수 있다. 그러나, 분석 모듈은 도 6c에 예시된 바와 같이 제1 전압 및 제2 전압을 한 번 인가한 후에 사용될 수 있다.
분석 모듈은 전류가 하나의 전극 또는 2개의 전극을 가로질러 도입된 후에 방출된 전압을 측정하는 데 이용될 수 있다. 분석 모듈은 전극 또는 수신 수준에서의 전압 수준을 모니터링할 수 있다. 일 실시형태에서, 전압 수준이 특정 임계치를 초과하면, 이는 센서가 안정화되었음을 의미할 수 있다. 일 실시형태에서, 전압 수준이 임계 수준 아래로 떨어지면, 이는 센서가 안정화되어 판독치를 제공할 준비가 되었음을 나타낼 수 있다. 일 실시형태에서, 전류는 전극으로 또는 몇 개의 전극을 가로질러 도입될 수 있다. 분석 모듈은 전극으로부터 방출된 전류 수준을 모니터링할 수 있다. 이 실시형태에서, 분석 모듈은 전류가 센서 신호 전류와 소정의 크기 차수만큼 다른 경우 전류를 모니터링할 수 있다. 전류가 전류 임계치보다 높거나 낮으면 센서가 안정화되었음을 의미할 수 있다.
본원의 발명의 일 실시형태에서, 분석 모듈은 센서의 두 전극들 사이의 임피던스를 측정할 수 있다. 분석 모듈은 임피던스를 임계치 또는 목표 임피던스 값과 비교할 수 있으며, 측정된 임피던스가 목표 또는 임계치 임피던스보다 낮으면 센서(및 그에 따른 센서 신호)가 안정화될 수 있다. 일 실시형태에서, 분석 모듈은 센서의 두 전극들 사이의 저항을 측정할 수 있다. 본 발명의 이 실시형태에서, 분석 모듈이 저항을 임계치 또는 목표 저항 값과 비교하여서 측정된 저항 값이 임계치 또는 목표 저항 값보다 작으면, 분석 모듈은 센서가 안정화되고 센서 신호가 이용될 수 있다고 결정할 수 있다.
도 7은 본 발명의 일 실시형태에 따른 센서의 안정화 효과를 예시한다. 라인(705)은 이전의 단일 펄스 안정화 방법이 사용된 글루코오스 센서에 대한 혈당 센서 판독 값을 나타낸다. 라인(710)은 3개의 전압 펄스가 인가되는(예를 들어, 2분의 지속 시간을 갖는 3개의 전압 펄스 각각에 전압이 인가되지 않는 5분이 이어짐) 펄스 센서에 대한 혈당 판독치를 나타낸다. x축(715)은 시간의 양을 나타낸다. 도트(720, 725, 730, 735)는 측정된 글루코오스 판독 값을 나타내며, 핑거스틱을 이용하여 취한 다음 글루코오스 측정기에 입력된다. 그래프로 예시된 바와 같이, 이전의 단일 펄스 안정화 방법은 원하는 글루코오스 판독 치, 예를 들어 100단위로 안정화시키기 위해 대략 1시간 30분이 소요되었다. 대조적으로 3개의 펄스 안정화 방법은 글루코오스 센서를 안정화하는 데 대략 15분이 소요되었으며, 그 결과 안정화 시간이 크게 개선되었다.
도 8a는 전압 발생 장치를 포함하는 센서 및 센서 전자기기 장치의 블록도를 예시한다. 전압 발생 혹은 인가 장치(810)는 전압 펄스를 생성하는 전자기기, 로직, 또는 회로를 포함한다. 센서 전자기기 장치(360)는 또한 기준 값 및 다른 유용한 데이터를 수신하기 위한 입력 장치(820)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 센서 전자기기 장치는 센서 측정 값을 저장하기 위한 측정 메모리(830)를 포함할 수 있다. 이 실시형태에서, 전력 공급기(380)는 센서 전자기기 장치에 전력을 공급할 수 있다. 전원(380)은 조정기(385)에 전력을 공급할 수 있고, 조정기는 전압 발생 또는 인가 장치(810)에 의해 조절된 전압을 공급한다. 연결 단자(811)는, 도시된 실시형태에서 연결 단자가 센서(355)를 센서 전자기기 장치(360)에 연결 또는 연결한 것을 나타낸다.
도 1에 도시된 실시형태에서 도 8a에 도시된 바와 같이, 전압 발생 또는 인가 장치(810)는 연산 증폭기(840)의 입력 단자에 전압, 예를 들어 제1 전압 또는 제2 전압을 공급한다. 전압 발생 혹은 인가 장치(810)는 또한 센서(355)의 작동 전극(375)에 전압을 공급할 수 있다. 연산 증폭기(840)의 다른 입력 단자는 센서의 기준 전극(370)에 연결된다. 전압 발생 또는 인가 장치(810)로부터 연산 증폭기(840)로의 전압의 인가는 카운터 전극(365)에서 측정된 전압을 작동 전극(375)에서 인가된 전압에 가깝거나 동일하게 구동한다. 일 실시형태에서, 전압 발생 또는 인가 장치(810)는 상대 전극과 작동 전극 사이에 원하는 전압을 인가하기 위해 이용될 수 있다. 이는 고정 전압을 카운터 전극에 직접 적용함으로써 발생할 수 있다.
도 6a 및 도 6b에 예시된 바와 같은 일 실시형태에서, 전압 발생 장치(810)는 제1 시간 기간 동안 센서에 인가될 제1 전압을 생성한다. 전압 발생 장치(810)는 제1 전압을, 센서(355)의 대향 전극(365)에서 제1 전압으로 구동하는 연산 증폭기(840)에 전송한다. 일부 실시형태에서, 전압 발생 장치(810)는 또한 제1 전압을 센서(355)의 카운터 전극(365)으로 직접 전송할 수 있다. 도 1에 도시된 실시형태에서 도 6a에 도시된 바와 같이, 전압 발생 장치(810)는 제2 시간 프레임 동안 제1 전압을 센서(355)에 전송하지 않는다. 즉, 전압 발생 장치(810)가 꺼지거나 전원 차단된다. 전압 발생 장치(810)는, 수차례의 반복 혹은 안정화 기간 동안, 예컨대 20분 동안, 제1 전압 인가와 전압 비인가 사이에서의 사이클링을 계속하도록 프로그램될 수 있다. 도 8b는 본 발명의 이 실시 형태를 구현하기 위한 전압 발생 장치를 예시한다. 전압 조정기(385)는 조정된 전압을 전압 발생 장치(810)로 전달한다. 제어 회로(860)는 스위치(850)의 폐쇄 및 개방을 제어한다. 스위치(850)가 폐쇄되면, 전압이 인가된다. 스위치(850)가 켜지면, 전압이 인가되지 않는다. 타이머(865)는 제어 회로(860)에 제어 회로(860)에 스위치(850)를 켜고 끄도록 지시하는 신호를 제공한다. 제어 회로(860)는 회로에 스위치(850)를 여러 번(필요한 반복과 일치하게끔) 개폐하도록 지시하는 로직을 포함한다. 또한 일 실시형태에서, 타이머(865)는 안정화 시퀀스의 완료, 즉 안정화 기간의 경과를 식별하기 위하여 안정화 신호를 전송할 수 있다.
일 실시형태에서, 전압 발생 장치는 제1 시간 기간 동안 제1 전압을 생성하고 제2 시간 기간 동안 제2 전압을 생성한다. 도 8c는 본 발명의 이 실시 형태를 구현하기 위한 전압 발생 장치를 도시한다. 이 실시형태에서, 2개의 위치 스위치(870)가 사용된다. 예시적으로, 제어 회로(860)를 지시하는 타이머(865)에 의해 제1 스위치 위치(871)가 꺼지거나 폐쇄되면, 전압 발생 장치(810)는 제1 시간 기간 동안 제1 전압을 생성한다. 제1 전압이 제1 시간 기간 동안 인가된 이후에 타이머는 제1 기간이 경과되었음을 나타내는 신호를 제어 회로(860)에 전송하고, 제어 회로(860)는 스위치(870)가 제2 위치(872)로 이동하도록 지시한다. 스위치(870)가 제2 위치(872)에 있을 때 조절된 전압을 더 작은 값으로 줄이기 위해, 조절된 전압이 전압 강하 또는 벅 컨버터(880)로 보내진다. 그 다음 더 작은 값은 제2 시간 기간 동안 연산 증폭기(840)로 전달된다. 타이머(865)가 제2 시간 기간이 경과했다는 신호를 제어 회로(860)에 보낸 이후에, 제어 회로(860)는 스위치(870)를 제1 위치로 다시 이동시킨다. 이 과정은 원하는 반복 횟수가 완료되거나 안정화 시간을 경과할 때까지 계속된다. 본 발명의 실시형태에서, 센서 안정화 기간이 경과한 후에, 센서는 센서 신호(350)를 신호 프로세서(390)로 전송한다.
도 8d는 센서에 대한 보다 복잡한 전압의 인가를 수행하는 것에 이용되는 전압 인가 장치(810)를 도시한다. 전압 인가 장치(810)는 제어 장치(860), 스위치(890), 정현파 전압 발생 장치(891), 램프 전압 발생 장치(892) 및 정전압 발생 장치(893)를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 전압 인가는 DC 신호 상의 AC 파나 혹은 다른 다양한 전압 펄스 파형들을 생성할 수 있다. 도 8d에 도시된 바와 같이, 제어 장치(860)는 스위치가 3개의 전압 발생 시스템(891)(정현파), 892(램프), 893(일정한 직류) 중에서 하나로 이동하게 할 수 있다. 이것은 각각의 전압 생성 시스템이 식별된 전압 파형을 생성하게 한다. 예를 들어 정현파 펄스가 3개의 펄스에 인가되는 등의 특정 동작 조건 하에서, 전압 인가 장치(810)가 정현파 전압을 발생시키게 하기 위해, 제어 장치(860)는 스위치(890)가 전압 조정기(385)에서 정현파 전압 발생기(891)로 전압을 연결하게 할 수 있다. 다른 작동 조건 하에서, 예를 들어 램프 전압이 3개의 펄스 중 제1 펄스에 해당하는 제1 전압으로서 센서에 인가되고, 정현파 전압이 3개의 펄스 중 제2 펄스에 해당하는 제1 전압으로서 센서에 인가되고, 일정한 DC 전압이 3개의 펄스 중 제3 펄스에 대한 제1 전압으로서 센서에 인가될 때, 제어 장치(860)는 양극/음극 사이클의 제1 시간 기간 동안 스위치(890)가 전압 발생 또는 인가 장치(810)로부터의 전압을 램프 전압 발생 시스템(892)으로 연결시키고, 그 다음 정현파 전압 발생 시스템(891)으로 연결시키고, 그 다음 일정한 DC 전압 발생 시스템(893)에 연결시키는 것 사이에서 움직인다. 이 실시형태에서, 제어 장치(860)는 또한 제2 시간 기간, 예를 들어 제2 전압을 인가하는 동안, 전압 생성 서브 시스템 중 어느 하나를 조정기(385)로부터의 전압에 연결하도록 스위치를 지시하거나 제어할 수 있다.
도 9a는 전압 펄스 발생에 대한 마이크로컨트롤러를 포함하는 센서 전자기기 장치를 예시한다. 고급 센서 전자기기 장치는 마이크로컨트롤러(410)(도 4 참조), 디지털-아날로그 변환기(DAC)(420), 연산 증폭기(840) 및 센서 신호 측정 회로(431)를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 센서 신호 측정 회로는 전류-주파수(I/F) 변환기(430)일 수 있다. 도 9a에 도시된 바와 같이, 마이크로컨트롤러(410)의 소프트웨어나 프로그램 가능 로직은 DAC(420)에 신호를 전송하기 위한 명령을 제공하고, DAC(420)가 특정 전압을 연산 증폭기(840)에 출력하도록 지시한다. 마이크로컨트롤러(410)는 또한 도 9a의 선 911로 예시된 바와 같이 특정 전압을 작동 전극(375)에 출력하도록 하는 지시를 받을 수 있다. 전술한 바와 같이, 연산 증폭기(840) 및 작동 전극(375)에 특정 전압을 인가하는 것은 카운터 전극에서 측정된 전압을 특정 전압 크기로 구동시킬 수 있다. 즉 마이크로컨트롤러(410)는 센서(355)에 인가될 전압 또는 전압 파형을 나타내는 신호(예를 들어, 센서(355)에 연결된 연산 증폭기(840))를 출력한다. 대안적인 실시형태에서, 기준 전압과 작동 전극(375) 사이에 DAC(420)로부터 직접 전압을 인가함으로써 고정 전압이 설정될 수 있다. 기준전극과 작동 전극 사이에 인가된 고정 전압을 동일한 차이를 가지는 각각의 전극에 전압을 인가함으로써 유사한 결과를 얻을 수 있다. 또한 기준 전압과 상대 전극 사이에 전압을 인가하여 고정 전압을 설정할 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, DAC(420)가 특정 크기의 전압이 센서에 인가된 것을 인식하는 특정 크기의 펄스를 마이크로컨트롤러(410)는 생성할 수 있다. 제1 시간 기간 이후에, (프로그램이나 프로그램 가능 로직을 통해) 마이크로컨트롤러(410)는 (도 6a에 설명된 방법에 따라 작동하는 센서 전자기기 장치(360)에 대해) 전압을 출력하지 않게 DAC(420)를 지시하는 제2 신호를 출력하거나, 또는 (도 6b에 기술된 방법에 따라 동작하는 센서 전자기기 장치(360)에 대한) 제2 전압을 출력한다. 제2 시간 기간이 경과한 후, 마이크로컨트롤러(410)는 (제1 시간 기간에 대해) 인가될 제1 전압을 지시하는 신호를 전송하는 사이클을 반복하고, 어떤 전압도 인가되지 않았거나 제2 전압이 (제2 시간 기간 동안) 인가되었다는 것을 지시하는 신호를 전송한다.
다른 동작 조건들에서, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC가 램프 전압을 출력하도록 지시하는 신호를 DAC(420)에 생성할 수 있다. 다른 동작 조건들에서, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC(420)에 정현파 전압을 시뮬레이션하는 전압을 출력하도록 지시하는 신호를 DAC(420)에 생성할 수 있다. 전술한 단락이나 본 출원에서 앞서 논의된 바와 같이, 이들 신호는 어떤 펄스 방법론에도 통합될 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 일련의 명령 및/또는 펄스를 생성할 수 있으며, DAC(420)는 특정 시퀀스의 펄스가 인가될 것을 수신하고 이해한다. 예를 들어, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC(420)에게 제1 시간 기간의 제1 반복에 대한 일정한 전압, 제2 시간 기간의 제1 반복에 대한 램프 전압, 제1 시간 기간의 제2 반복에 대한 정현파 전압, 제2 시간 기간의 제2 반복에 대해 2개의 값을 갖는 구형파 등을 발생시키도록 지시하는 일련의 명령을 (신호 및/또는 펄스를 통해) 전송할 수 있다.
안정화 주기 또는 다수의 반복횟수 동안 사이클링을 계속하기 위해 마이크로컨트롤러(410)는 프로그램 가능한 로직 또는 프로그램을 포함할 수 있다. 예시적으로, 마이크로컨트롤러(410)는 제1 시간 기간 또는 제2 시간 기간이 언제 경과했는지를 식별하기 위한 카운팅 로직을 포함할 수 있다. 또한 마이크로컨트롤러(410)는 안정화 기간이 경과되었음을 식별하기 위한 카운팅 로직을 포함할 수 있다. 이전의 임의의 시간 기간이 경과한 후에, 카운팅 로직은 마이크로컨트롤러에게 새로운 신호를 보내거나 DAC(420)로 신호의 전송을 중지하도록 지시할 수 있다.
마이크로컨트롤러(410)의 사용은 다양한 전압 크기가 다수의 시간 지속 기간 동안 다수의 시퀀스로 적용될 수 있게 한다. 본 발명의 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 디지털-아날로그 변환기(420)에게 1분의 제1 시간주기 동안 약 1.0 볼트의 크기를 갖는 전압 펄스의 전송을 지시하도록 제어 로직이나 프로그램을 포함할 수 있다. 그리고 4분의 제2 시간주기 동안 대략 0.5 볼트의 크기를 갖는 전압 펄스를 전송하고, 이 과정을 4회 반복한다. 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(420)는 DAC(420)가 각각의 반복에서 각각의 제1 전압에 대해 동일한 크기의 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다. 마이크로컨트롤러(410)는 DAC가 각각의 반복에서 각각의 제1 전압에 대해 상이한 크기의 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다. 이 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 또한 DAC(420)가 각각의 반복에서 각각의 제2 전압에 대해 상이한 크기의 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다. 예시적으로, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC(420)로 하여금 제1 반복에서 대략 1.0 볼트의 제1 전압 펄스를 인가시키고, 제1 반복에서 대략 0.5 볼트의 제2 전압 펄스를 인가시키고, 제2 반복에서 0.7볼트의 제1 전압과 0.4볼트의 제2 전압을 인가시키며, 제3 반복에서 1.2볼트의 제1 전압 및 0.8볼트의 제2 전압을 인가하게 하는 등의 신호를 전송하도록 프로그램될 수 있다.
마이크로컨트롤러(410)는 또한 DAC(420)에게 제1 시간 기간 동안 다수의 단시간 전압 펄스를 제공하는 것을 지시하도록 프로그램될 수 있다. 본 발명의 이 실시형태에서, 전체 제1 시간 기간 (예를 들어, 2분)에 대해 하나의 전압이 인가되는 대신에, 다수의 더 짧은 지속 기간 펄스가 센서에 인가될 수 있다. 이 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 또한 DAC(420)에게 제2 시간 기간 동안 다수의 단시간 전압 펄스를 센서에 제공하는 것을 지시하도록 프로그램될 수 있다. 예시적으로 마이크로컨트롤러(410)는 DAC로 하여금 짧은 지속 시간이 50밀리 초나 혹은 100밀리 초인 다수의 짧은 지속 시간에 전압 펄스를 인가하게 하는 신호를 전송할 수 있다. 이러한 짧은 지속 시간에 펄스들 사이에서 DAC는 전압을 인가하지 않거나 DAC는 최소 전압을 인가할 수 있다. 마이크로컨트롤러는 DAC(420)가 제1 시간 프레임, 가령 2분 동안 지속 시간이 짧은 전압 펄스를 인가하게 할 수 있다. 마이크로컨트롤러(410)는 DAC가 임의의 전압을 인가하지 않거나 제2 시간 프레임 동안 제2 전압의 크기로 단시간 전압 펄스를 센서에 인가하도록 하는 신호를 전송할 수 있다. 예컨대 제2 전압은 0.75볼트 일 수 있으며, 제2 기간은 5분일 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC(420)로 하여금 제1 시간 프레임 및/또는 제2 시간 프레임에서 각각의 짧은 지속 시간 펄스에 대해 상이한 크기의 전압을 인가하게 하는 신호를 DAC(420)에 전송할 수 있다. 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC(420)가 제1 시간 프레임 또는 제2 시간 프레임 동안 짧은 지속 시간 전압 펄스에 전압 크기의 패턴을 적용하게 하도록 신호를 DAC(420)에 전송할 수 있다. 예를 들어, 제1 시간 기간 동안 센서에 30개의 20-밀리초 펄스를 인가하도록 지시하는 신호 또는 펄스를 마이크로컨트롤러가 DAC(420)에 전송할 수 있다. 30개의 20-밀리초 펄스 각각은 동일한 크기를 갖거나 다른 크기를 가질 수 있다. 이 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC(420)에게 제2 시간 기간 동안 짧은 지속 기간의 펄스를 인가하도록 지시하거나 DAC(420)에게 제2 시간 기간 동안 다른 전압 파형을 인가하도록 지시할 수 있다.
도 6 내지 도 8에 개시된 내용은 전압의 인가를 개시하지만, 안정화 프로세스를 개시하기 위해 센서에 전류가 인가될 수도 있다. 예시적으로, 실시형태에서 도 6b에 도시된 바와 같이, 제1 전류는 양극 또는 음극 응답을 개시하기 위해 제1 시간 기간 동안 인가될 수 있고, 제2 전류는 반대의 양극 또는 음극 응답을 개시하기 위해 제2 시간 기간 동안 인가될 수 있다. 제1 전류 및 제2 전류의 인가는 다수의 반복 동안 계속되거나 안정화 기간 동안 계속될 수 있다. 일 실시형태에서, 제1 시간 기간 동안 제1 전류가 인가될 수 있고 제2 시간 기간 동안 제1 전압이 인가될 수 있다. 즉 양극 또는 음극 사이클 중 하나는 센서에 인가되는 전류에 의해 작동할 수 있고, 양극 또는 음극 사이클 중 다른 하나는 센서에 인가되는 전압에 의해 작동할 수 있다. 전술한 바와 같이, 인가되는 전류는 정전류, 램프 전류, 스텝 펄스 전류 또는 정현파 전류 일 수 있다. 특정 동작 조건 하에서, 전류는 제1 시간 기간 동안 짧은 지속 기간의 펄스의 시퀀스로서 인가될 수 있다.
도 9b는 본 발명의 실시형태에 따른 안정화 기간에 피드백을 위해 분석 모듈을 이용하는 센서 전자 기기와 센서를 도시한다. 도 9b는 분석 모듈(950)을 센서 전자기기 장치(360)에 도입한다. 분석 모듈(950)은 센서의 안정화 여부를 결정하기 위해 센서로부터의 피드백을 이용한다. 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 DAC(420)를 제어하기 위한 명령 또는 지시를 포함할 수 있고, 그 결과 DAC(420)가 센서(355)의 일부 전류나 전압을 인가시킬 수 있다. 도 9b는 기준 전극(370)과 작동 전극(375) 사이에 전압 또는 전류가 인가될 수 있음을 보여준다. 그러나 전압 또는 전류는 전극 사이에 또는 전극 중 하나에 직접 인가될 수 있으며, 본 발명은 도 9b에 예시된 실시형태에 의해 제한되지 않아야 한다. 전압 또는 전류의 인가는 점선 955로 도시되어 있다. 분석 모듈(950)은 센서(355)에서 전압, 전류, 저항 또는 임피던스를 측정할 수 있다. 도 9b는 측정이 작동 전극(375)에서 발생한다는 것을 예시하지만, 다른 실시형태들은 전압, 전류, 저항, 또는 임피던스를 센서의 전극들 사이에서나 또는 기준 전극(370) 또는 카운터 전극(365)에서 직접 측정할 수 있기 때문에, 이는 본 발명을 제한하지 않아야 한다. 분석 모듈(950)은 측정된 전압, 전류, 저항 또는 임피던스를 수신하고 측정치를 저장된 값(예를 들어, 임계치)과 비교할 수 있다. 점선 956은 전압, 전류, 저항 또는 임피던스의 판독 또는 측정을 수행하는 분석 모듈(950)을 나타낸다. 특정 작동 조건에서 측정된 전압, 전류, 저항 또는 임피던스가 임계치를 초과하면, 센서가 안정화되고 센서 신호는 환자의 생리학적 상태를 정확하게 판독한다. 다른 작동 조건에서 측정된 전압, 전류, 저항 또는 임피던스가 임계치보다 낮으면 센서가 안정화된다. 다른 동작 조건들에서, 분석 모듈(950)은 측정된 전압, 전류, 저항 또는 임피던스가 예를 들어 1분 또는 2분 등의 특정 시간 프레임 동안 안정적이라는 것을 검증할 수 있다. 이는 센서(355)가 안정화되고 센서 신호가 대상의 생리학적 파라미터, 예를 들어 혈당 수준의 정확한 측정치를 전송하고 있음을 나타낼 수 있다. 분석 모듈(950)이 센서가 안정화되었으며 센서 신호가 정확한 측정을 제공하고 있다고 결정한 이후에는, 분석 모듈(950)이 센서가 안정화되었다는 것을 나타내는 신호(예를 들어, 센서 안정화 신호)를 마이크로컨트롤러(410)에 전송할 수 있으며, 마이크로컨트롤러(410)는 센서(355)로부터 센서 신호의 사용하거나 또는 수신받는 것을 시작할 수 있다. 이는 점선 957로 나타낸다.
도10은 본 발명의 일 실시형태에 따른, 함수 전자기기(hydration electronics)를 포함하는 센서 시스템의 블록도를 예시한다. 센서 시스템은 커넥터(1010), 센서(1012), 및 모니터 또는 센서 전자기기 장치(1025)를 포함한다. 센서(1012)는 전극(1020) 및 연결(1024)를 포함한다. 일 실시형태에서, 센서(1012)는 커넥터(1010) 및 케이블을 통해 센서 전자기기 장치(1025)에 연결될 수 있다. 다른 실시형태들에서, 센서(1012)는 센서 전자기기 장치(1025)에 직접 연결될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 센서(1012)는 센서 전자기기 장치(1025)와 동일한 물리적 장치에 통합될 수 있다. 모니터 또는 센서 전자기기 장치(1025)는 전원(1030), 조정기(1035), 신호 프로세서(1040), 측정 프로세서(1045) 및 프로세서(1050)를 포함할 수 있다. 모니터 또는 센서 전자기기 장치(1025)는 또한 함수 검출 회로(1060)를 포함할 수 있다. 수화 검출 회로(1060)는 센서(1012)의 전극(1020)이 충분히 함수되었는지를 결정하기 위해 센서(1012)와 연결한다. 전극(1020)이 충분히 함수되지 않으면, 전극(1020)은 정확한 글루코오스 판독치를 제공하지 않으므로, 전극(1020)이 충분히 함수되는 시기를 아는 것이 중요하다. 전극(1020)이 충분히 함수되면, 정확한 글루코오스 판독값을 얻을 수 있다.
도 10에 도시된 바와 같이, 함수 검출 회로(1060)는 지연 또는 타이머 모듈(1065) 및 연결 검출 모듈(1070)을 포함할 수 있다. 단기 센서 또는 피하 센서를 이용하는 실시형태에서, 센서(1012)가 피하 조직에 삽입된 후에 센서 전자기기 장치 혹은 모니터(1025)가 센서(1012)에 연결된다. 연결 검출 모듈(1070)은 센서 전자기기 장치(1025)가 센서(1012)에 연결되었음을 식별하고 신호를 타이머 모듈(1065)에 전송한다. 이것은 도 10에 화살표(1084)로 예시되어 있는데, 상기 화살표는, 연결을 검출하며 센서(1012)가 센서 전자기기 장치(1025)에 연결되었음을 나타내는 신호를 연결 검출 모듈(1070)로 전송하는 검출기(1083)를 나타낸다. 이식 가능하거나 장기적인 센서가 사용되는 실시형태에서, 연결 검출 모듈(1070)은 이식 가능 센서가 신체에 삽입되었음을 식별한다. 타이머 모듈(1065)은 연결 신호를 수신하고 설정된 함수 시간을 기다린다. 예컨대 함수 시간은 2분, 5분, 10분 또는 20분일 수 있다. 이 예들은 예시적이라는 것을 의미하는 것이지, 제한을 의미하는 것이 아니다. 시간 기간은 분 단위로 설정될 필요는 없으며 초 단위도 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 타이머 모듈(1065)이 설정된 함수 시간 동안 대기한 후, 타이머 모듈(1065)은 함수 신호를 전송함으로써 센서(1012)가 함수되었음을 프로세서(1050)에 통지할 수 있으며, 이는 선 1086으로 도시된다.
이 실시형태에서, 프로세서(1050)는 함수 신호를 수신하고 함수 신호가 수신된 후에 만 센서 신호(예를 들어, 센서 측정) 이용을 시작할 수 있다. 다른 실시형태에서, 함수 검출 회로(1060)는 센서(센서 전극(1020))와 신호 처리기(1040) 사이에 연결될 수 있다. 이 실시형태에서, 함수 검출 회로(1060)는 타이머 모듈(1065)이 설정된 함수 시간이 경과한 것을 함수 검출 회로(1060)에 통지할 때까지 센서 신호가 신호 프로세서(1040)로 전송되는 것을 방지할 수 있다. 이는 참조 번호1080 및 1081로 표시된 점선으로 예시되어 있다. 예컨대, 타이머 모듈(1065)은 스위치(또는 트랜지스터)에 연결 신호를 전송하여 스위치를 켜고 센서 신호가 신호 프로세서(1040)로 진행하게 할 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 타이머 모듈(1065)은 함수 검출 회로(1060)에서 스위치(1088)를 켜기 위한(또는 스위치(1088)를 닫기 위한) 연결 신호를 전송하여 조정기(1035)로부터의 전압이 함수화 시간 경과 후에 센서(1012)에 인가되게 할 수 있다. 바꾸어 말하면, 이 실시형태에서, 조정기(1035)로부터의 전압은 함수화 시간이 경과하기 전까지는 센서(1012)에 인가되지 않는다.
도 11은 함수화 시간의 결정을 돕는 기계식 스위치를 포함하는 일 실시형태를 예시한다. 일 실시형태에서, 단일 하우징은 센서 어셈블리(1120) 및 센서 전자기기 장치(1125)를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 센서 어셈블리(1120)는 한 개의 하우징에 있을 수 있고 센서 전자기기 장치(1125)와는 별도의 하우징에 있을 수 있지만, 센서 어셈블리(1120)와 센서 전자기기 장치(1125)는 서로 연결될 수 있다. 이 실시형태에서, 연결 검출 메커니즘(1160)은 기계적 스위치일 수 있다. 기계식 스위치는 센서(1120)가 센서 전자기기 장치(1125)에 물리적으로 연결되어 있음을 검출할 수 있다. 기계식 스위치(1160)가 센서(1120)가 센서 전자기기 장치(1125)에 연결된 것을 검출할 때 타이머 회로(1135) 또한 활성화될 수 있다. 즉 기계식 스위치가 닫힐 수 있고 신호가 타이머 회로(1135)로 전달될 수 있다. 수화 시간이 경과하면, 타이머 회로(1135)는 조정기(1035)가 센서(1120)에 전압을 인가할 수 있도록 신호를 스위치(1140)에 전송한다. 즉, 함수 시간이 경과할 때까지 전압이 인가되지 않는다. 실시형태에서, 전류는 함수 시간이 경과하면 센서에 인가되는 것으로 전압을 대체할 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 기계식 스위치(1160)가 센서(1120)가 센서 전자기기 장치(1125)에 물리적으로 연결되었음을 식별할 때, 전력이 센서(1120)에 먼저 인가될 수 있다. 센서(1120)로 전송되는 전력은 센서(1120)의 작동 전극으로부터 센서 신호가 출력되게 한다. 센서 신호는 측정되어 프로세서(1175)로 전송될 수 있다. 프로세서(1175)는 카운터 입력을 포함할 수 있다. 특정 작동 조건에서, 센서 신호가 프로세서(1175)에 입력된 시점으로부터 설정된 함수 시간이 경과한 후, 프로세서(1175)는 대상체의 글루코오스의 정확한 측정으로서 센서 신호의 처리를 시작할 수 있다. 다시 말해, 프로세서(1170)는 일정 시간 동안 정전위기 회로(1170)로부터 센서 신호를 수신했지만, 함수 시간의 경과를 식별하는 프로세서의 카운터가 입력될 때부터 명령을 수신할 때까지 신호를 처리하지 않을 것이다. 실시형태에서, 정전위기 회로(1170)는 전류-주파수 변환기(1180)를 포함할 수 있다. 이 실시형태에서, 전류-주파수 변환기(1180)는 센서 신호를 전류 값으로 수신하고 전류 값을 주파수 값으로 변환할 수 있으며, 이는 프로세서(1175)가 다루기가 더 쉽다.
기계식 스위치(1160)는 또한 센서(1120)가 센서 전자기기 장치(1125)로부터 분리되었을 때 프로세서(1175)에 통지할 수 있다. 이것은 도 11에서 점선1176으로 표시된다. 이는 프로세서(1170)가 센서 전자기기 장치(1125)의 다수의 컴포넌트, 칩 및/또는 회로에 대한 전력을 차단하거나 감소시킬 수 있다. 센서(1120)가 연결되지 않은 경우, 센서 전자기기 장치(1125)의 컴포넌트 또는 회로가 전원이 켜진 상태에 있으면 배터리 또는 전원이 방전될 수 있다. 따라서, 기계식 스위치(1160)가 센서 전자기기 장치(1125)로부터 센서(1120)가 분리된 것을 검출하면, 기계식 스위치는 이를 프로세서(1175)에 표시할 수 있고, 프로세서(1175)는 전자 회로들, 칩들, 또는 센서 전자기기 장치(1125)의 컴포넌트들 중 하나 이상으로의 전원을 끄거나 전력을 낮출 수 있다.
도 12는 본 발명의 일 실시형태에 따른 전기식 함수 검출 방법을 예시한다. 일 실시형태에서, 센서의 연결을 검출하기 위한 전기 검출 메커니즘을 이용할 수 있다. 이 실시형태에서, 함수 검출 전자기기(1250)는 AC 전원(1255) 및 검출 회로(1260)를 포함할 수 있다. 수화 검출 전자기기(1250)는 센서 전자기기 장치(1225) 내에 위치될 수 있다. 센서(1220)는 상대 전극(1221), 기준 전극(1222) 및 작동 전극(1223)을 포함할 수 있다. 도 12에서 도시된 바와 같이, AC 전원(1255)은 전압 설정 장치(1275), 기준 전극(1222) 및 검출 회로(1260)에 연결된다. 이 실시형태에서, AC 전원으로부터의 AC 신호는 도 12의 점선1291으로 도시된 바와 같이 기준 전극 연결에 인가된다. AC 신호는 임피던스를 통해 센서(1220)에 결합될 수 있고, 센서(1220)가 센서 전자기기 장치(1225)에 연결되면 결합된 신호는 상당히 감쇠된다. 따라서 검출 회로(1260)에 대한 입력에서 저레벨 AC 신호가 존재한다. 이것은 또한 고도로 감쇠된 신호나 고레벨의 감쇠를 갖는 신호로 지칭할 수 있다. 특정 작동 조건에서 AC 신호의 전압 레벨은 Vapplied * (Ccoupling)/(Ccoupling + Csensor)일 수 있다. 검출 회로(1260)가 검출 회로(1260)의 입력 단자에 있는 고레벨 AC 신호(저감쇠 신호)를 검출하면, 인터럽트가 마이크로컨트롤러(410)에 전송되지 않는다. 왜냐하면 센서(1220)가 충분히 함수되거나 활성화되지 않았기 때문이다. 예를 들어 검출 회로(1260)의 입력은 비교기일 수 있다. 센서(1220)가 충분히 함수화(혹은 습윤)될 경우, 상대 전극과 기준 전극 사이에 유효 커패시턴스(예컨대 도 12의 커패시턴스 Cw-r)가 형성되고, 또한 기준 전극과 작동 전극 사이에 유효 커패시턴스(예를 들어, 도 12의 커패시턴스 Cw-r)가 형성된다. 즉, 유효 커패시턴스는 두 노드 사이에 형성되는 커패시턴스와 관련이 있으며 실제 커패시터가 두 전극 사이의 회로에 배치되는 것을 나타내지 않는다. 일 실시형태에서, AC 전원(1255)의 AC 신호는 입력 단자 커패시턴스 Cr-c와 Cw-r에 의해 충분히 감쇠되고, 검출 회로(1260)는 검출 AC 전원(1255)으로부터 낮은 수준의 또는 높게 감쇠된 AC 신호를 검출 회로(1260)에서 검출한다. 센서(1120)와 센서 전자기기 장치(1125) 사이의 기존 연결의 이용이 센서에 대한 연결 수를 감소시키기 때문에 이 실시형태는 중요하다. 즉, 도 11에 개시된 기계적 스위치는 센서(1120)와 센서 전자기기 장치(1125) 사이의 관련 연결과 스위치를 필요로 한다. 센서(1120)의 크기가 지속적으로 감소하고 구성 요소의 제거가 이러한 크기 감소를 달성하는 데 도움을 주기 때문에 기계적 스위치를 제거하는 것이 유리하다. 대안적인 실시형태들에서, AC 신호는 상이한 전극들(예를 들어, 카운터 전극 또는 작동 전극)에 인가될 수 있고 본 발명은 유사한 방식으로 작동할 수 있다.
전술한 바와 같이, 검출 회로(1260)가 검출 회로(1260)의 입력 단자에 저레벨 AC 신호가 존재하는 것을 검출한 후에는, 검출 회로(1260)가 입력 단자에 낮은 수준의 감쇠를 지닌 고레벨 AC 신호가 존재하는 것을 검출할 수 있다. 이는 센서(1220)가 센서 전자기기 장치(1225)로부터 분리되었거나 센서가 올바르게 작동하지 않음을 나타낸다. 센서가 센서 전자기기 장치(1225)로부터 분리된 경우, AC 전원은 검출 회로(1260)의 입력에 감쇠가 작거나 거의 없이 결합될 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 검출 회로(1260)는 마이크로컨트롤러에 대한 인터럽트를 생성할 수 있다. 이 인터럽트는 마이크로컨트롤러에 의해 수신될 수 있고, 마이크로컨트롤러는 센서 전자기기 장치(1225)에서 하나 혹은 다수의 컴포넌트나 회로에 대한 전력을 감소시키거나 제거할 수 있다. 이를 제2의 인터럽트로 지칭할 수 있다. 또한, 이것은 특히 센서(1220)가 센서 전자기기 장치(1225)에 연결되지 않은 경우에 센서 전자기기 장치(1225)의 전력 소비를 감소시키는 것을 돕는다.
대안적인 실시형태에서, AC 신호는 참조 번호 1291로 도시된 바와 같이 기준 전극(1222)에 인가될 수 있고, 임피던스 측정 장치(1277)는 센서(1220) 내의 영역의 임피던스를 측정할 수 있다. 예컨대, 영역은 도 12의 점선1292로 도시된 바와 같이 기준 전극과 작동 전극 사이의 영역일 수 있다. 특정 작동 조건 하에서, 임피던스 측정 장치(1277)는 측정된 임피던스가 임피던스 임계치 또는 다른 설정 기준 아래로 감소된 경우 신호를 검출 회로(1260)에 전송할 수 있다. 이는 센서가 충분히 함수되었음을 나타낸다. 일단 임피던스가 임피던스 임계치보다 높으면, 다른 작동 조건 하에서는 임피던스 측정 장치(1277)가 신호를 검출 회로(1260)에 전송할 수 있다. 검출 회로(1260)는 이어서 인터럽트를 마이크로컨트롤러(410)에 전송한다. 다른 실시형태에서, 임피던스 측정 장치(1277)는 인터럽트 또는 신호를 마이크로컨트롤러로 직접 전송할 수 있다.
대안적인 실시형태에서, AC 전원(1255)은 DC 전원으로 대체될 수 있다. DC 전원이 이용되는 경우, 임피던스 측정 소자(1277) 대신에 저항 측정 소자가 사용될 수 있다. 저항 측정 소자를 사용하는 실시형태에서, 저항이 저항 임계치 또는 설정된 기준 아래로 떨어지면, 저항 측정 소자는 센서가 충분히 함수되고 전력이 센서에 인가될 수 있음을 나타내는 신호를 검출 회로(1260)(점선 1293으로 표시됨)로 전송하거나 또는 마이크로컨트롤러로 직접 전송할 수 있다.
도 12에 예시된 실시형태에서, 검출 회로(1260)가 AC 전원으로부터 낮은 수준의 또는 높게 감쇠된 AC 신호를 검출하면, 마이크로컨트롤러(410)에 인터럽트가 발생된다. 이 인터럽트는 센서가 충분히 함수되었음을 나타낸다. 이 실시형태에서, 마이크로컨트롤러(410)는 인터럽트에 응답하여, 디지털-아날로그 변환기(420)로 전송되어서 그 디지털-아날로그 변환기(420)에게 전압 또는 전류를 센서(1220)에 인가하게 하거나 그렇게 하도록 지시하는 신호를 생성한다. 도 6a, 도 6b, 또는 도 6c, 또는 펄스의 적용을 설명하는 관련된 본문에서 위에 설명된 상이한 시퀀스의 펄스들 또는 짧은 지속 시간 펄스들 중 임의의 펄스가 센서(1220)에 적용될 수 있다. 예시적으로, DAC(420)로부터의 전압은 연산 증폭기(1275)에 인가될 수 있으며, 그 출력은 센서(1220)의 카운터 전극(1221)에 인가된다. 이는 센서에 의해, 예를 들어 센서의 작동 전극(1223)에 의해 센서 신호가 생성되게 한다. 센서가 충분히 함수되기 때문에, 인터럽트에 의해 식별되는 바와 같이, 작동 전극(1223)에서 생성된 센서 신호는 글루코오스를 정확하게 측정한다. 센서 신호는 센서 신호 측정 장치(431)에 의해 측정되고, 센서 신호 측정 장치(431)는 그 센서 신호를 마이크로컨트롤러(410)로 전송하고, 그 마이크로컨트롤러에서 대상체의 생리적 상태의 파라미터가 측정된다. 인터럽트의 발생은 센서가 충분히 함수되고 센서(1220)가 이제는 정확한 글루코오스 측정을 제공하고 있음을 나타낸다. 이 실시형태에서, 함수 기간은 센서의 유형 및/또는 제조자에 따라 좌우되며, 대상체 내의 삽입 또는 이식에 대한 센서의 반응에 따라 좌우된다. 예시 적으로, 한 센서(1220)는 5분의 함수화 시간을 가질 수 있고, 한 센서(1220)는 1분, 2분, 3분, 6분, 또는 20분의 함수화 시간을 가질 수 있다. 또한, 임의의 길이의 시간이 센서의 함수화 시간의 허용 가능한 길이일 수 있지만, 더 작은 갈이의 시간이 바람직하다.
센서(1220)가 연결되었지만 충분히 함수 또는 습윤되지 않은 경우, 유효 커패시턴스 Cr-c 및 Cw-r은 AC 전원(1255)으로부터의 AC 신호를 감쇠시키지 않을 수 있다. 센서(1120)의 전극들은 삽입 전에 건조되며, 전극들은 건조하기 때문에 두 전극 사이에 양호한 전기 경로(또는 전도성 경로)가 존재하지 않는다. 따라서, 높은 수준의 AC 신호 또는 낮게 감쇠된 AC 신호가 검출 회로(1260)에 의해 여전히 검출될 수 있고, 인터럽트가 발생하지 않을 수 있다. 센서가 삽입되면 전극들은 전도성 체액에 잠긴다. 이는 더 낮은 DC 저항을 갖는 누설 경로가 생긴다. 또한, 금속/유체 계면에 경계층 커패시터들이 형성된다. 바꾸어 말하면, 금속/유체 계면과 이 큰 커패시턴스 사이에 다소 큰 커패시턴스가 형성되고, 이러한 큰 커패시턴스는 센서의 전극들 사이에 직렬로 연결된 2개의 커패시터처럼 보인다. 이것은 유효 커패시턴스라고 지칭될 수 있다. 실제로, 전극 위의 전해질의 전도성이 측정되고 있다. 본 발명의 일부 실시형태에서, 글루코오스 제한 막(GLM)은 또한 임피던스 차단 전기 효율을 예시한다. 함수되지 않은 GLM으로 인해 높은 임피던스가 생기고, 높은 수분의 GLM으로 인해 낮은 임피던스가 생긴다. 정확한 센서 측정을 위해서는 낮은 임피던스가 필요하다.
도 13a는 본원의 발명의 일 실시형태에 따른, 센서에 함수시키는 방법을 예시한다. 일 실시형태에서, 센서는 센서 전자기기 장치에 물리적으로 연결될 수 있다(1310). 연결 후, 일 실시형태에서, 타이머 또는 카운터를 개시해서 함수 시간을 카운트할 수 있다(1320). 함수 시간이 경과한 후, 센서로의 전압 인가를 개시하기 위해 센서 전자기기 장치의 서브시스템에 신호를 전송할 수 있다(1330). 전술한 바와 같이, 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러는 신호를 수신하고 DAC에게 센서에 전압을 인가하도록 지시할 수 있거나, 또는 본 발명의 다른 실시형태에서, 스위치는 조정기로 하여금 센서에 전압을 인가하게 하는 신호를 수신할 수 있다. 함수 시간은 5분, 2분, 10분일 수 있고, 대상체에 따라 달라질 수 있으며 또한 센서 유형에 따라 달라질 수 있다.
대안적인 실시형태에서, 센서가 센서 전자기기 장치에 연결된 후, AC 신호(예를 들어, 저전압 AC 신호)가 센서에, 예를 들어 센서의 기준 전극에, 인가될 수 있다(1340). 센서가 센서 전자기기 장치에 연결되면 AC 신호가 센서에 인가될 수 있게 되므로 AC 신호가 인가될 수 있다. AC 신호 인가 후, 전압이 인가되는 센서의 전극과 다른 두 전극 사이에 유효 커패시턴스를 형성한다(1350). 검출 회로가 그 검출 회로의 입력부에 존재하는 AC 신호의 수준을 결정한다(1360). 검출 회로의 입력부에 낮은 수준의 AC 신호(또는 고도로 감쇠된 AC 신호)가 존재하는 경우, 전극들 사이에 양호한 전기 도관을 형성하는 유효 커패시턴스와 그에 따른 AC 신호의 감쇠로 인해, 인터럽트가 검출 회로에 의해 발생되어 마이크로컨트롤러로 전송된다(1370).
마이크로컨트롤러는 검출 회로에 의해 생성된 인터럽트를 수신하고, 디지털-아날로그 변환기에게 센서의 전극으로의, 예를 들어 카운터 전극으로의, 전압 인가를 지시하거나 유발시키는 신호를 디지털-아날로그 변환기로 전송한다(1380). 센서의 전극에 전압이 인가된 결과, 센서가 센서 신호를 생성 또는 발생시키게 된다(1390). 센서 신호 측정 장치(431)는 생성된 센서 신호를 측정하고, 그 센서 신호를 마이크로컨트롤러로 전송한다. 마이크로컨트롤러는 작동 전극에 연결된 센서 신호 측정 장치로부터 센서 신호를 수신하고(1395), 그 센서 신호를 처리하여 대상체 또는 환자의 생리적 특성의 측정치를 추출한다.
도 13b는 본원 발명의 일 실시형태에 따른 센서의 함수를 검증하기 위한 추가 방법을 예시한다. 도 13b에 예시된 실시형태에서, 센서는 센서 전자기기 장치에 물리적으로 연결된다(1310). 센서의 전극, 예를 들어 기준 전극에 AC 신호가 인가된다(1341). 대안적으로, 다른 실시형태에서, 센서의 전극에 DC 신호가 인가된다(1341). AC 신호가 인가되면, 임피던스 측정 소자는 센서 내의 소정의 지점의 임피던스를 측정한다(1351). 대안적으로, DC 신호가 인가되면, 저항 측정 요소는 센서 내의 소정의 지점의 저항을 측정한다(1351). 저항 또는 임피던스가 각각 저항 임계치 또는 임피던스 임계치(또는 다른 설정 기준)보다 낮으면, 임피던스(또는 저항) 측정 요소는 검출 회로로 전송하고(또는 신호가 전송되게 하고)(1361), 검출 회로는 센서가 함수되었음을 확인하는 인터럽트를 마이크로컨트롤러로 전송한다. 도 13a와 도 13b에서 도면 부호 1380, 1390, 및 1395는 동일한 동작을 나타내기 때문에 동일하다.
마이크로컨트롤러는 인터럽트를 수신하고 신호를 디지털-아날로그 변환기로 전송하여(1380) 센서에 전압을 인가한다. 대안적인 실시형태에서, 디지털-아날로그 변환기는 전술한 바와 같이 센서에 전류를 인가할 수 있다. 센서, 예를 들어 작동 전극은 환자의 생리적 파라미터를 나타내는 센서 신호를 생성한다(1390). 마이크로컨트롤러는 센서의 전극, 예를 들어 작동 전극에서 센서 신호를 측정하는 센서 신호 측정 장치로부터 센서 신호를 수신한다(1395). 마이크로컨트롤러는 센서 신호를 처리하여 대상체 또는 환자의 생리적 특성, 예를 들어 환자의 혈당 수준의 측정치를 추출한다.
도 14a 및 도 14b는 본원의 발명의 일 실시형태에 따른, 센서의 함수와 센서의 안정화를 결합하는 방법을 예시한다. 도 14a에 예시된 본 발명의 일 실시형태에서, 센서는 센서 전자기기 장치에 물리적으로 연결된다(1405). 센서의 전극에 AC 신호가 인가된다(1410). 검출 회로가 그 검출 회로의 입력부에 존재하는 AC 신호의 수준을 결정한다(1420). 검출 회로가 입력부에 낮은 수준의 AC 신호가 존재한다고 판정하면(AC 신호에 대한 높은 수준의 감쇠를 나타냄), 마이크로컨트롤러에 인터럽트가 전송된다(1430). 일단 인터럽트가 마이크로컨트롤러로 전송되면, 마이크로컨트롤러는 전술한 바와 같이 안정화 시퀀스, 즉 센서의 전극에 다수의 전압 펄스 인가를 시작 또는 개시하는 것을 알게 된다(1440). 예를 들어, 마이크로컨트롤러는 디지털-아날로그 변환기가 센서에 3개의 전압 펄스(+ 0.535 볼트의 크기)를 인가하되 3개의 전압 펄스 각각에 3개의 전압 펄스(1.07 볼트의 크기로 인가)의 소정의 주기가 이어지게 하여 인가하게 할 수 있다. 이것은 전압의 안정화 시퀀스 전송이라고 지칭할 수 있다. 마이크로컨트롤러는 읽기 전용 메모리(ROM) 또는 랜덤 액세스 메모리에서 소프트웨어 프로그램을 실행함으로써 상기 전송을 일으킬 수 있다. 안정화 시퀀스 실행이 완료된 후, 센서는 센서 신호를 생성하고(1450), 이는 측정되어서 마이크로컨트롤러로 전송된다.
검출 회로는 함수 시간 임계치가 경과한 후에도, 검출 회로의 입력부(예를 들어, 비교기의 입력부)에 높은 수준의 AC 신호가 계속 존재하고 있다고 결정할 수 있다(1432). 예를 들어, 함수 시간 임계치는 10분일 수 있다. 10분이 경과한 후, 감지 회로는 높은 수준의 AC 신호가 존재하고 있음을 여전히 검출할 수 있다. 이 시점에서, 검출 회로는 함수 보조 신호를 마이크로컨트롤러에 전송할 수 있다(1434). 마이크로컨트롤러는 함수 보조 신호를 수신하면, 센서를 함수시키는 것을 보조하기 위한 전압 펄스 또는 일련의 전압 펄스를 DAC로 하여금 인가하게 하는 신호를 전송할 수 있다(1436). 일 실시형태에서, 마이크로컨트롤러는 센서의 함수에 도움이 되도록 DAC로 하여금 안정화 시퀀스의 일부 또는 다른 전압 펄스를 적용하게 하는 신호를 전송할 수 있다. 이 실시형태에서, 전압 펄스를 인가하게 되면 검출 회로에서 낮은 수준의 AC 신호(또는 크게 감쇠된 신호)가 검출되는(1438) 결과가 일어날 수 있다. 이러한 점에서, 검출 회로는 단계 1430에서 개시된 바와 같이 인터럽트를 송신할 수 있고, 마이크로컨트롤러는 안정화 시퀀스를 개시할 수 있다.
도 14b는 안정화 프로세스에 피드백이 이용되는 안정화 방법과 함수 방법의 조합의 제2 실시형태를 예시한다. 센서가 센서 전자기기 장치에 연결된다(1405). 센서에 AC 신호(또는 DC 신호)가 인가된다(1411). 일 실시형태에서, 센서의 전극, 예를 들어 기준 전극에 AC 신호(또는 DC 신호)가 인가된다. 임피던스 측정 장치(또는 저항 측정 장치)가 센서의 특정 영역 내에서, 예를 들어 기준 전극과 작동 전극 사이에서 임피던스(또는 저항)를 측정한다(1416). 측정된 임피던스(또는 저항)는 그 임피던스(또는 저항)가 센서에서 충분히 낮은지를 - 이는 센서가 함수되었음을 나타냄 - 확인하기 위한 소정의 임피던스 또는 저항 값과 비교될 수 있다(1421). 임피던스(또는 저항)가 상기 소정의 임피던스(또는 저항) 값 또는 다른 설정 기준(임계치일 수 있음)보다 낮으면, 인터럽트가 마이크로컨트롤러로 전송된다(1431). 마이크로컨트롤러는 인터럽트를 수신한 후, DAC에게 전압(또는 전류)의 안정화 시퀀스를 센서에 적용하도록 지시하는 신호를 DAC에 전송한다(1440). 안정화 시퀀스가 센서에 적용된 후, 센서 신호가 센서에서(예를 들어, 작동 전극에서) 생성되고, 센서 신호 측정 장치에 의해 측정되고 센서 신호 측정 장치에 의해 전송되어, 마이크로컨트롤러에 의해 수신된다(1450). 센서가 함수되고 전압의 안정화 시퀀스가 센서에 적용되었기 때문에, 센서 신호는 생리적 파라미터(즉, 혈당)를 정확하게 측정하고 있는 것이다.
도 14c는 안정화 방법과 함수 방법이 조합된 제3 실시형태를 예시한다. 일 실시형태에서, 센서가 센서 전자기기 장치에 물리적으로 연결될 수 있다(1500). 센서가 센서 전자기기 장치에 물리적으로 연결된 후, 센서의 전극(예를 들어, 기준 전극)에 AC 신호(또는 DC 신호)가 인가된다(1510). 이와 동시에 또는 거의 동시에, 마이크로컨트롤러는 DAC에게 안정화 전압 시퀀스를 센서에 적용하게 하는 신호를 전송한다(1520). 대안적인 실시형태에서, 안정화 전압 시퀀스 대신에 안정화 전류 시퀀스가 센서에 적용될 수 있다. 검출 회로는 검출 회로의 입력 단자에 어느 정도의 AC 신호(또는 DC 신호)가 존재하는지를 결정한다(1530). 검출 회로의 입력 단자에 크게 감쇠된 AC 신호(또는 DC 신호)를 나타내는 낮은 수준의 AC 신호(또는 DC 신호)가 존재하는 경우, 마이크로컨트롤러로 인터럽트가 전송된다(1540). 마이크로컨트롤러는 이미 안정화 시퀀스를 시작했기 때문에, 인터럽트를 수신하고, 센서가 충분히 함수되었다는 제1 표시자를 설정한다(1550). 안정화 시퀀스가 완료된 후, 마이크로컨트롤러는 안정화 시퀀스의 완료를 나타내는 제2 표시자를 설정한다(1555). 안정화 시퀀스 전압이 인가된 결과, 센서, 예를 들어 작동 전극이 센서 신호 측정 회로에 의해 측정되어서 마이크로컨트롤러로 보내지는 센서 신호를 생성하게 된다(1560). 안정화 시퀀스가 완료되었음을 나타내는 제2 표시자가 설정되고 함수가 완료되었음을 나타내는 제1 표시자가 설정된 경우, 마이크로컨트롤러는 센서 신호를 사용할 수 있다(1570). 상기 표시자들 중 하나 또는 둘 모두가 설정되지 않은 경우, 센서 신호는 대상체의 생리적 측정치의 정확한 측정치를 나타내지 않을 수 있기 때문에 마이크로컨트롤러는 그 센서 신호를 사용하지 않을 수 있다.
전술한 함수 및 안정화 프로세스는, 일반적으로, 더 광범위한 연속식 글루코오스 모니터링(CGM) 방법의 일부로서 사용될 수 있다. 연속식 글루코오스 모니터링에 있어서의 현존하는 상태의 기술은 대부분 부수적인데, 이것이 의미하는 바는, CGM 기기(예를 들어, 이식형 또는 피하 센서 포함)에 의해 제공되는 판독치는 임상 결정을 내릴 수 있도록 하기 위해서는 기준치 없이는 사용될 수 없다는 것이다. 결국, 기준치는 예를 들어 BG 측정기를 사용하여 일반적으로 핑거스틱에서 얻어져야 한다. 센서/감지 컴포넌트로부터 얻을 수 있는 정보의 양은 제한되어 있으므로 기준치가 필요하다. 구체적으로, 미가공 센서 값(즉, 센서 전류 또는 Isig) 및 카운터 전극과 기준 전극 사이의 전압인 카운터 전압(예를 들어, 도 5 참조)만이 처리를 위해 감지 컴포넌트에 의해 제공될 수 있다. 따라서, 분석하는 동안, 미가공 센서 신호가 비정상적인 것으로 나타나는 경우(예를 들어, 신호가 감소하는 경우), 센서 고장과 사용자/환자 내의 생리적 변화(즉, 신체 내의 글루코오스 수준 변화)를 구별할 수 있는 유일한 방법은 핑거스틱을 통해 글루코오스 기준치를 획득하는 것일 수 있다. 알려진 바와 같이, 기준 핑거스틱은 센서 교정에도 사용된다.
본원에 기술된 본 발명의 실시형태들은 보다 자율적인 시스템이 생겨나게 하는 연속식 글루코오스 모니터링의 진보 및 개선에 관한 것일 뿐만 아니라, 이와 관련된 장치 및 방법에도 관한 것으로, 여기서는 기준 핑거스틱의 요건이 최소화되거나 제거될 수 있게 됨으로써, 임상 결정이 센서 신호(들)만으로부터 도출된 정보에 기초하여 높은 수준의 신뢰도를 가지고 이루어질 수 있다. 센서 설계 관점에서, 본 발명의 실시형태에 따르면, 위와 같은 자율성은 전극 대리 기능성, 센서 대리 기능성(예를 들어, 2개 이상의 센서들 간의 유사-직교 대리 기능성 포함), 센서 진단, 및 Isig 및/또는 센서(SG) 융합을 통해 달성될 수 있다.
본원에서의 논의에서, 그리고 본 발명의 목적상, "대리 기능성(redundancy)"은 두 개 이상의 전극 - 이들이 하나의 센서에/내에 포함되든지 또는 두 개 이상의 센서에/내에 포함되든지 무관 - 의 존재/사용을 지칭한다. 즉, 대리 기능성은, 예를 들어, 환자의 혈당(BG) 수준을 나타내는 다수의 신호를 생성하기 위한 다수의 작동 전극(단일 센서 내에 있거나, 또는 동일하거나 혹은 동일하지 않은 두 개 이상의 센서들 중에 있음)을 사용함으로써 달성될 수 있다. 다수의 신호는 결국에는 융합된 글루코오스 값을 생성하는 데 사용될 수 있을 뿐만 아니라, (작동) 전극들의 상대적 건전성, 센서의 전반적인 신뢰도, 및 교정 기준치에 대한 조금이라도 필요한 경우의 그 필요성의 빈도수를 평가하는 데에도 사용될 수 있다.
예를 들어, 다수의 전기 화학적 센서로부터 신호를 획득하는 것에 의하면 동일한 프로브(또는 "플렉스") 상의 다수의 전극을 통해 달성되거나 또는 공간적 분리 및 2개의 분리된 프로브를 이용함으로써 달성되는 단순한 대리 기능성의 형태로 개선된 성능이 제공될 수 있다는 것이 알려졌다. 예를 들어 Medtronic, Inc.는 각 프로브에 2개의 작동 전극이 있는 2개의 프로브를 구비하여 결과적으로 4개의 독립된 글루코오스 신호를 일으키는 병원용 글루코오스 센서를 판매한다.
단순한 대리 기능성(simple redundancy)과 대비되는 직교 대리 기능성(orthogonal redundancy)은 동일한 목표에 도달하기 위해 서로 다른 두 가지 기술을 사용하는 두 개의 장치로 정의될 수 있는데, 이 경우에서 두 장치의 고장 방식은 완전히 유일무이하고 교차하지 않는다. 따라서, 예를 들어 광학 감지 기술과 전기 화학적 감지 기술을 결합함으로써 직교 대리 기능성을 만들어낼 수 있다. 분명히, 직교 대리 기능성의 장점은 두 가지 유형의 센서 - 예를 들어 광학 센서 및 전기 화학적(또는 "echem") 센서 - 가 서로 다른 유형의 간섭, 고장 방식, 및 신체 반응을 겪을 수 있다는 것이다. 반면에, 완전히 다른 두 가지 기술을 사용하게 되면 환자의 신체 내 글루코오스 수준을 측정하고 분석하는 데에 추가적인 설계 계층과 계산 복잡성을 끌어 들이게 된다.
한편, 유사 직교 대리 기능성은, 동일한 기술이기는 하지만 추가적인 설계 및/또는 계산 복잡성을 최소화하면서 보완적인 글루코오스 측정치를 생성할 수 있도록 약간의 상당한 변경이 있는 기술을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이와 관련하여, 이하에서 더 상세히 살피게 되는 바와 같이, 본 발명의 일 실시형태에서는 두 개 이상의 전기 화학적 센서가 사용될 수 있는데, 이 경우에서 하나(또는 그 이상)의 센서(들)는 전통적인 과산화물 기반 센서(위에서 상세히 논의된 유형)일 수 있고, 다른 하나(또는 그 이상)의 센서(들)는 두 개의 작동 전극들(일반적으로는 동일한 센서 상의 전극들) 간의 산소 차이를 계산하는 것을 통해 글루코오스를 측정할 수 있다.
센서 진단에는 센서의 건전성을 실시간으로 파악할 수 있게 하는 추가 (진단) 정보의 사용이 포함된다. 이와 관련하여, 전기 화학적 임피던스 분광법(EIS)은 이러한 추가 정보를 상이한 주파수에서의 센서 임피던스 및 임피던스 관련 파라미터의 형태로 제공한다는 것을 발견해냈다. 더욱이, 특정 주파수 범위에서의 임피던스 및/또는 임피던스 관련 데이터는 글루코오스에 실질적으로 독립적이라는 것을 추가로 발견해냈다. 이러한 글루코오스 독립성은, 견고하고 신뢰성 높은 센서 글루코오스 값을 생성하기 위해서 뿐만 아니라(융합 방법을 통해 이루어짐, 아래에서 더 상세히 설명됨) 개별 전극(들) 및 전체 센서(들)의 상태, 건전성, 나이, 및 효율을 글루코오스 종속성 Isig에는 실질적으로 독립해서 평가하는 것도 하기 위한 다양한 EIS 기반 표지 또는 표지자를 사용할 수 있게 한다.
예를 들어, 글루코오스에 독립적인 임피던스 데이터의 분석은, 센서가 얼마나 빨리 함수되는가 하는 것과 그리고 예를 들어 1kHz 실수 임피던스, 1kHz 허수 임피던스, 및 나이퀴스트 기울기(이하에서보다 더 상세히 설명됨)에 대한 값들을 사용하여 얼마나 빨리 데이터를 획득할 준비가 되는가 하는 것과 관련한 센서의 효율에 대한 정보를 제공한다. 또한, 글루코오스에 독립적인 임피던스 데이터는 센서 막 표면 상에 존재할 수 있는 잠재적 폐색(들) - 이 폐색(들)은 글루코오스의 센서 안으로의 통과를 일시적으로 차단하여 신호를 하락하게 함 - 에 대한 정보를 (예를 들어, 1kHz 실수 임피던스 값을 사용하여) 제공한다. 또한 글루코오스에 독립적인 임피던스 데이터는 삽입 부위의 국소 산소 결핍으로 인해 잠재적으로 가능한 장시간 마모 중의 센서 감도 손실에 대한 정보를, 예를 들어 1kHz 이상의 고주파수에서의 위상 각 및/또는 허수 임피던스 값을 사용하여, 제공한다.
(전극) 대리 기능성 및 EIS와 관련하여, 각각의 대리 기능성 전극에 대한 EIS에 의해 제공된 진단 정보를 취하고 각각의 전극의 신뢰도를 독립적으로 평가하기 위해 융합 알고리즘이 사용될 수 있다. 그러면 신뢰도의 척도인 가중치가 각각의 독립적인 신호에 추가될 수 있고, 환자/대상체가 보게 되는 센서 글루코오스 값을 생성하는 데 사용될 수 있는 단일의 융합 신호가 계산될 수 있다.
위에서 알 수 있는 바와 같이, 대리 기능성과, EIS를 사용한 센서 진단과, EIS 기반 융합 알고리즘을 조합하여 사용하게 되면 전체 CGM 시스템이 보다 안정적이게 된다. 대리 기능성은 적어도 두 가지 측면에서 유리하다. 첫째, 대리 기능성은 다수의 신호를 제공함으로써 단일 지점의 고장의 위험을 제거한다. 둘째, 단일 전극이어도 충분할 수 있는 (작동) 전극을 다수로 제공하게 되면 대리 기능성 전극의 출력을 주 전극에 대한 점검으로서 사용할 수 있게 됨으로써, 빈번한 교정의 필요성이 감소되고 아마도 제거될 수도 있다. 또한, EIS 진단은 기준 글루코오스 값(핑거스틱)이 필요 없이 각 전극의 건정성을 자율적으로 자세히 조사함으로써, 필요한 기준 값의 개수를 줄인다.
EIS 또는 AC 임피던스 방법은 주기적인 작은 진폭 AC 신호의 적용에 대한 시스템 응답을 연구한다. 이것은 도 15a에 예시적으로 도시되어 있는데, 여기서 E는 인가 전위이고, I는 전류이고, 임피던스(Z)는 ΔE/ΔI로 정의된다. 그러나, 임피던스 그 자체는 수학적으로 간단히 ΔE/ΔI로 정의될 수 있지만, 지금까지는 EIS 기술을 연속식 글루코오스 모니터링에 적용하는 데 있어서 상용화에 성공하지 못했다. 이는 부분적으로는 글루코오스 센서가 매우 복잡한 시스템이기 때문이었고 또한 글루코오스 센서를 위한 EIS 출력부의 복잡성을 완전히 설명할 수 있는 수학적 모델이 아직 개발되지 않았기 때문이었다.
전기 화학적 임피던스 분광법을 설명하는 데 사용되고 있는 한 가지 단순화된 전기 회로 모델이 도 15b에 도시되어 있다. 이 도면에서, IHP는 내부 헬름홀쯔 평면을 나타내고, OHP는 외부 헬름홀쯔 평면을 나타내며, CE는 카운터 전극, WE는 작동 전극, Cd는 이중 층 커패시턴스, Rp는 분극 저항, Zw는 워버그 임피던스, Rs는 용액 저항이다. 후자의 4개의 컴포넌트, 즉 이중 층 커패시턴스(Cd), 워버그 임피던스(Zw), 분극 저항(Rp) 및 용액 저항(Rs) 각각은 센서 성능에서 중요한 역할을 할 수 있으며 저주파수 또는 고주파수 교번 작동 전위를 인가함으로써 별도로 측정된다. 예를 들어, 워버그 임피던스는 주로 저주파수 임피던스인 전기 화학적 시스템의 확산 임피던스와 밀접한 관련이 있고, 그렇기 때문에 모든 확산 제한 전기 화학적 센서에 존재한다. 따라서, 이들 구성 요소들 중 하나 이상을 글루코오스 센서의 하나 이상의 컴포넌트 및/또는 층과 상관시킴으로써, EIS 기술을 센서 진단 도구로서 이용할 수 있다.
알려진 바와 같이, 임피던스는 그의 크기 및 위상으로 정의될 수 있으며, 여기서 크기(｜Z｜)는 전압 차이 진폭 대 전류 진폭의 비이고, 위상(θ)은 전류를 전압보다 앞서게 하는 위상 이동이다. 회로가 직류(DC)로만 구동되는 경우, 임피던스는 저항과 동일하다. 즉, 저항은 위상 각이 0인 임피던스의 특별한 경우이다. 그러나 복소수 양으로서의 임피던스는 실수부와 허수부로 표현될 수도 있다. 이와 관련하여, 실수 및 허수 임피던스는 다음 방정식을 사용하여 임피던스 크기 및 위상으로부터 도출될 수 있다.
실수 임피던스(ω) = 크기(ω) x cos(위상(ω)/180 x π)
허수 임피던스(ω) = 크기(ω) x sin(위상(ω)/180 x π)
여기서 ω는 크기(옴)와 위상(각도)이 측정되는 입력 주파수를 나타낸다. 한편으로는 임피던스와 다른 한편으로는 전류 및 전압 사이의 관계 - 여기에는 전자를 후자의 측정에 기초하여 계산하는 방법이 포함됨 - 는 주문형 집적 회로(ASIC)를 포함해서 본원에 기술된 본 발명의 실시형태들에 사용하기 위해 개발된 센서 전자기기와 관련하여 아래에서 더 자세히 살펴볼 것이다.
도 15b에 도시된 회로 모델을 가지고 계속하면, 총 시스템 임피던스는 다음과 같이 단순화될 수 있다:
여기서 Zw(ω)는 워버그 임피던스, ω는 각속도, j는 허수 단위(전류와 혼동되지 않도록 전통적인 "i" 대신 사용), C d, Rp, 및 Rs는 각각 이중 층 커패시턴스, 분극 저항, 용액의 저항이다(앞에서 정의된 바와 같음). 워버그 임피던스는 다음과 같이 계산될 수 있다.
여기서 D는 확산도이고, L은 센서 막 두께이고, C는 과산화물 농도이며, m:1/2은 45° 나이퀴스트 기울기에 해당한다.
나이퀴스트 플롯은 주파수의 스펙트럼에 걸쳐 임피던스의 실수부(Real Z)가 허수부(Img Z)에 대해 플롯되는 그래프식 표현이다. 도 16a는 나이퀴스트 플롯의 일반화된 예를 도시하는 것으로, 여기서 X 값은 임피던스의 실수부이고 Y 값은 임피던스의 허수부이다. 위상 각은 크기 ｜Z｜를 갖는 벡터를 정의하는 임피던스 지점(X, Y)과 X축 사이의 각도이다.
도 16a의 나이퀴스트 플롯은 0.1Hz 내지 1000MHz의 선택된 주파수(즉, 주파수 스윕(frequency sweep))에서 작동 전극과 카운터 전극 사이에 AC 전압에 더하여 DC 전압(DC 바이어스)을 인가함으로써 생성된다. 주파수는 오른쪽에서 시작하여 0.1Hz로부터 증가한다. 각 주파수로, 실수 및 허수 임피던스를 계산하여 플롯될 수 있다. 도시된 바와 같이, 전기 화학적 시스템의 전형적인 나이퀴스트 플롯은 변곡점에서 직선으로 연결된 반원처럼 보일 수 있는데, 여기서 반원 및 직선은 플롯된 임피던스를 나타낸다. 특정 실시형태에서, 변곡점에서의 임피던스는 나이퀴스트 플롯에서 식별하는 것이 가장 쉽고 절편을 정의할 수 있기 때문에 특히 중요하다. 일반적으로 변곡점은 X 축에 가깝고 변곡점의 X 값은 편광 저항과 용액 저항의 합(Rp + Rs)에 가깝다.
도 16b를 참조하면, 나이퀴스트 플롯은 일반적으로 저주파수 영역(1610)과 고주파수 영역(1620)의 관점에서 설명될 수 있으며, 여기서 "고주파수" 및 "저주파수"라는 레이블은 상대적 의미로 사용되는 것이지 제한적인 의미가 아니다. 따라서, 예를 들어, 저주파수 영역(1610)은 약 0.1Hz 내지 약 100Hz(또는 그 이상)의 주파수 범위에서 획득된 데이터 지점들을 예시적으로 포함할 수 있고, 고주파수 영역(1620)은 약 1kHz(또는 그 이하) 내지 약 8kHz(및 그 이상) 사이의 주파수 범위에서 획득된 데이터 지점들을 예시적으로 포함할 수 있다. 저주파수 영역(1610)에서, 나이퀴스트 기울기는 나이퀴스트 플롯의 저주파수 데이터 지점들의 선형 맞춤(linear fit)(1630)의 기울기를 나타낸다. 도시된 바와 같이, 고주파수 영역(1620)에서, 허수 임피던스의 값은 최소이며 무시할 수 있게 될 수 있다. 이렇기 때문에, 절편(1600)은 본질적으로 더 높은 주파수(예를 들어, 이 경우에서는 대략 1kHz 내지 8kHz 범위)에서의 실수 임피던스의 값이다. 도 16b에서, 절편(1600)은 약 25kΩ이다.
도 16c 및 도 16d는 글루코오스 센서가 사인파(즉, 교번) 작동 전위에 어떻게 반응하는지를 나타낸다. 이 도면에서, GLM은 센서의 글루코오스 제한 막, AP는 접착 촉진제, HSA는 인간 혈청 알부민, GOX는 글루코오스 산화효소 효소(층), Edc는 DC 전위, Eac는 AC 전위, 는 AC 적용 중의 과산화물 농도이다. 도 16c에 도시된 바와 같이, AC 전위 주파수와 분자 확산도와 막 두께의 함수인 센서 확산 길이가 막(GOX) 길이에 비해 작으면, 시스템은 일정한 위상 각(즉, 무한)을 갖는 비교적 선형인 응답을 제공한다. 대조적으로, 확산 길이가 막(GOX) 길이와 동일하면, 시스템 응답은 유한하게 되어, 도 16d에 도시된 바와 같이 반원형 나이퀴스트 플롯을 초래한다. 후자는 일반적으로 비패러데이 처리가 무시될 수 있는 저주파수 EIS에 있어서 그렇다.
EIS 분석을 수행함에 있어서, 다양한 주파수의 AC 전압 및 DC 바이어스가 예를 들어 작동 전극과 기준 전극 사이에 인가될 수 있다. 이와 관련하여, EIS는 인가를 단순한 DC 전류 또는 단일 주파수의 AC 전압으로 제한했을 수 있는 종래의 방법에 비해 개선된 것이다. 일반적으로 EIS는 ㅅHz 내지 MHz 범위의 주파수에서 수행될 수 있지만, 본원에 기술된 발명의 실시형태들에서는 더 좁은 범위의 주파수(예를 들어, 약 0.1Hz 내지 약 8kHz)가 충분할 수 있다. 따라서, 일부 실시형태에서, 프로그램 가능 진폭이 적어도 100mV 이하, 바람직하게는 약 50mV인 약 0.1Hz 내지 약 8kHz의 주파수 범위 내에 있는 AC 전위가 인가될 수 있다.
상기 언급된 주파수 범위 내에서, 비교적 높은 주파수, 즉 일반적으로 약 1kHz 내지 약 8kHz에 해당하는 주파수가 센서의 용량 특성을 자세히 조사하는 데 사용된다. 막의 두께 및 투과도 여하에 따라, 비교적 높은 주파수에서의 전형적인 임피던스 범위는 예를 들어 약 500옴 내지 25 킬로옴일 수 있고 위상의 전형적인 범위는 예를 들어 0도 내지 -40도일 수 있다. 반면에 비교적 낮은 주파수, 즉 일반적으로 약 0.1Hz와 약 100Hz 사이에 있는 주파수는 센서의 저항 특성을 자세히 조사하는 데 사용된다. 여기서, 전극 설계 및 금속화의 정도 여하에 따라, 출력 실수 임피던스에 대한 전형적인 기능 범위는 예를 들어 약 50킬로옴 내지 300 킬로옴일 수 있고 위상의 전형적인 범위는 약 -50도 내지 약 -90도일 수 있다. 상기 예시적인 범위는 예를 들어 도 16e 및 도 16f의 보드 플롯에 도시된다.
전술한 바와 같이, "높은 주파수" 및 "낮은 주파수"라는 문구는 절대적인 의미가 아니라 서로에 대해 사용되는 것을 의미하며, 이들뿐만 아니라 위에 언급된 전형적인 임피던스 및 위상 범위도 예시적인 의미이지 제한적인 것이 아니다. 그럼에도 불구하고, 기본 원리는 동일하게 유지된다. 즉, 센서의 용량 및 저항 거동은 주파수 스펙트럼에 걸쳐 임피던스 데이터를 분석함으로써 자세히 조사될 수 있으며, 여기서, 전형적으로, 낮은 주파수는 더 저항성인 컴포넌트(예를 들어, 전극 등)에 관한 정보를 제공하는 반면, 높은 주파수는 용량성 컴포넌트(예를 들어, 막)에 대한 정보를 제공한다. 그러나, 각 경우에 실제 주파수 범위는 예를 들어 전극(들)의 유형(들), 전극(들)의 표면적, 막 두께, 막의 투과도 등을 포함한 전체 설계에 따라 좌우된다. 고주파수 회로 컴포넌트들과 센서 막 사이의 일반적인 대응 관계뿐만 아니라 예를 들어 전극(들)을 포함하는 저주파수 회로 컴포넌트들과 패러데이 프로세스 사이의 일반적인 대응에 관한 도 15b도 또한 참조한다.
EIS는 센서가 단일 작동 전극을 포함하는 센서 시스템에 사용될 수 있고, 센서가 여러 개의(대리 기능성) 작동 전극들을 포함하는 센서 시스템에도 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, EIS는 센서의 나이(또는 노화)에 관한 유용한 정보를 제공한다. 구체적으로, 여러 가지 주파수에서, 임피던스의 크기 및 위상 각도는 달라진다. 도 17에 도시된 바와 같이, 센서 임피던스, 특히 Rp와 Rs의 합은 센서의 작동 상태뿐만 아니라 센서의 나이를 반영한다. 따라서, 새로운 센서는 일반적으로 도 17의 여러 가지 플롯들에서 알 수 있는 바와 같이 사용된 센서보다 높은 임피던스를 갖는다. 이러한 방식으로, Rp와 Rs의 합의 X 값을 고려함으로써, 임계치를 사용하여 센서의 나이가 센서의 지정된 작동 수명을 초과한 때를 결정할 수 있다. 도 17 내지 도 21에 도시되고 아래에서 논의되는 예시적인 예들에 있어서는 변곡점에서의 실수 임피던스 값(즉, Rp + Rs)이 센서의 노화, 상태, 안정화, 및 함수를 결정하는 데 사용되지만, 대안적인 실시형태에서는 실수 임피던스에 부가하거나 또는 그에 대신하여 다른 EIS 기반 파라미터들, 예컨대 허수 임피던스, 위상 각, 나이퀴스트 기울기 등을 사용할 수 있다는 것을 주지해야 한다.
도 17은 센서의 수명에 대한 나이퀴스트 플롯의 예를 예시한다. 화살표로 표시된 점들은 주파수 스펙트럼에 걸친 각각의 스윕에 대한 각각의 변곡점이다. 예를 들어, 초기화 전에(시간 t = 0에서), Rs + Rp는 8.5 킬로옴보다 높고, 초기화 후에(시간 t = 0.5 시간에서), Rs + Rp의 값은 8킬로옴 아래로 떨어졌다. 다음 6일에 걸쳐, Rs + Rp가 계속 감소하여서, 지정된 센서 수명이 끝날 때에는 Rs + Rp가 6.5킬로옴 아래로 떨어졌다. 이러한 예들에 기초하여, Rs + Rp 값이 센서의 지정된 작동 수명의 종료를 나타내는 때를 지정하기 위해 임계치를 설정할 수 있다. 따라서 EIS 기술은 센서를 지정된 작동 시간을 넘어 재사용하게 두는 허점을 막을 수 있다. 바꾸어 말하면, 센서가 지정된 작동 시간에 도달한 후에 환자가 센서를 분리했다가 다시 연결하여 센서를 재사용하려고 시도하는 경우, EIS는 비정상적으로 낮은 임피던스를 측정하게 될 것이고, 이에 의해 시스템은 센서를 거부하고 환자에게 새로운 센서를 재촉할 수 있다.
또한, EIS는 센서가 정상적으로 작동하기에 너무 마모되었을 수 있음을 나타내는 낮은 임피던스 임계치 수준 아래로 센서의 임피던스가 떨어지는 때를 감지함으로써 센서 고장을 감지할 수 있게 한다. 그런 다음 시스템은 지정된 작동 수명 전에 센서를 종료시킬 수 있다. 아래에서 더 상세하게 설명되는 바와 같이, 센서 임피던스는 또한 다른 센서 고장(형태)을 검출하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서가 어떤 다양한 이유로 인해 저전류 상태(즉, 센서 고장)에 이르게 되면, 센서 임피던스는 또한 특정의 고임피던스 임계치를 초과하여 증가할 수 있다. 예를 들어 단백질 또는 폴리펩티드 오염, 대식 세포 부착 또는 기타 요인으로 인해 임피던스가 센서 작동 중에 비정상적으로 높아지면, 시스템은 또한 지정된 센서 작동 수명 전에 센서를 종료시킬 수 있다.
도 18은 특정 실시형태에 따른 것으로, 센서 안정화 동안과 센서의 나이 검출에 EIS 기술이 어떻게 적용될 수 있는지를 도시한다. 도 18의 로직은 전술한 함수 절차 및 센서 초기화 절차가 완료된 후 블록 1800에서 시작한다. 바꾸어 말하면, 센서는 충분히 함수된 것으로 간주되고, 센서를 초기화하기 위해 제1 초기화 절차가 적용되었다. 초기화 절차는 바람직하게는 상기 상세한 설명에서 전술한 바와 같이 전압 펄스 형태일 수 있다. 그러나, 대안적인 실시형태에서, 여러 가지 파형이 초기화 절차를 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 센서의 습윤 또는 컨디셔닝을 가속화시기기 위해 펄스 대신 사인파를 사용할 수 있다. 또한, 파형의 일부가 센서의 정상 작동 전압, 즉 0.535 볼트보다 큰 것이 필요할 수 있다.
블록 1810에서, EIS 절차가 적용되고, 임피던스는 제1 상한 임계치 및 제1 하한 임계치 모두와 비교된다. 제1 상한 임계치 및 제1 하한 임계치의 예는 각각 7킬로옴 및 8.5 킬로옴이지만, 이 값을 필요에 따라 더 높게 또는 더 낮게 설정할 수 있다. 임피던스, 예를 들어 Rp + Rs가 제1 상한 임계치보다 높은 경우, 센서는 블록 1820에서 추가 초기화 절차(예를 들어, 하나 이상의 추가 펄스의 적용)를 받는다. 이상적으로는, 센서를 초기화하기 위해 적용되는 총 초기화 절차의 수는 센서의 배터리 수명과 센서를 안정화시키는 데 필요한 전체 시간 길이 모두에 대한 영향을 제한하도록 최적화된다. 따라서, EIS를 적용하면, 초기에 더 적은 횟수의 초기화를 수행할 수 있으며, 센서를 사용할 준비를 하기에 딱 맞는 횟수의 초기화를 제공할 수 있도록 초기화 횟수를 점차적으로 추가할 수 있다. 마찬가지로, 대안적인 일 실시형태에서, EIS는 함수 과정에 적용되어서, 도 13 및 도 14에 설명된 바와 같이 함수 과정을 보조하는 데 필요한 초기화 횟수를 최소화하도록 할 수 있다.
한편, 임피던스, 예를 들어 Rp + Rs가 제1 하한 임계치 미만이면, 센서는 결함이 있는 것으로 판정되어 블록 1860에서 즉시 종료될 것이다. 센서를 교체하고 함수 과정을 다시 시작하라는 메시지가 사용자에게 제공될 것이다. 임피던스가 상한 임계치 및 하한 임계치 내에 있으면, 센서는 블록 1830에서 정상적으로 작동하기 시작할 것이다. 그 다음 로직은 블록 1840으로 진행하고, 거기서 센서의 나이를 점검하기 위해 추가 EIS가 수행된다. 로직이 블록 1840에 처음으로 도달하는 시점에서, 마이크로컨트롤러는 사용자가 동일한 센서를 꽂고 뺄 수 있는 허점을 막기 위해 센서의 나이를 측정하기 위해 EIS를 수행할 것이다. 로직이 블록 1840으로 복귀함에 따른 향후의 EIS 절차 반복에서, 마이크로프로세서는 지정된 센서 수명 동안 EIS를 고정된 간격으로 수행할 것이다. 바람직한 일 실시형태에서, 상기 고정된 간격은 매 2시간으로 설정되지만, 더 길거나 더 짧은 기간이 쉽게 사용될 수 있다.
블록 1850에서, 임피던스는 제2 세트의 상한 임계치 및 하한 임계치와 비교된다. 이러한 제2 상한 및 하한 임계치의 예는 각각 5.5킬로옴 및 8.5 킬로옴이지만, 이 값을 필요에 따라 더 높게 또는 더 낮게 설정할 수 있다. 임피던스 값이 제2 상한 및 하한 임계치 내에 유지되는 한, 로직은 블록 1830으로 진행하고, 거기서 센서는 지정된 센서 수명, 예를 들어 5 일에 도달할 때까지 정상적으로 작동한다. 물론, 블록 1840과 관련하여 설명된 바와 같이, EIS는 지정된 센서 수명 내내 규칙적으로 예정된 간격으로 수행될 것이다. 그러나, EIS가 수행된 후, 블록 1850에서 임피던스가 제2 하한 임계치 아래로 떨어졌거나 제2 상한 임계치를 넘어 상승한 것으로 판정되면, 센서는 블록 1860에서 종료된다. 또 다른 대안적 실시형태에서, 보조 점검이 결함 센서 판독으로 구현될 수 있다. 예를 들어, EIS가 임피던스가 제2 상한 및 하한 임계치 범위를 벗어났음을 나타내는 경우, 로직은 제2 세트의 임계치가 실제로 충족되지 않았음을 확인하기(그리고 제1 EIS가 바르게 수행되었음을 확인하기) 위해 제2 EIS를 수행하고 나서 블록 1860에서의 센서의 종료를 결정할 수 있다.
도 19는 상기 설명에 의지하는 것으로, 진단 EIS 절차를 수행하기 위한 가능한 스케줄을 상세히 설명한다. 각 진단 EIS 절차는 선택 사항이며, 필요에 따라서는, 진단 EIS 절차를 예정에 넣지 않거나 혹은 하나 이상의 진단 EIS 절차를 조합하여 사용할 수 있다. 도 19의 스케쥴은 지점 1900에서의 센서 삽입에서 시작한다. 센서 삽입에 이어, 센서는 함수 기간을 겪는다(1910). 이 함수 기간은 충분히 함수되지 않은 센서가 전술한 바와 같이 사용자에게 부정확한 측정치를 제공할 수 있기 때문에 중요하다. 지점 1920에서의 제1 선택적 진단 EIS 절차는 센서가 충분히 함수되도록 이 함수 기간 동안 예정된다(1910). 제1 진단 EIS 절차(1920)는 센서가 충분히 함수되었는지를 판정하기 위해 센서 임피던스 값을 측정한다. 제1 진단 EIS 절차(1920)에서 임피던스가 충분한 함수를 나타내는 설정된 상한 및 하한 임계치 내에 있다고 판정되면, 센서 제어기는 지점 1930에서 센서의 전원이 켜지게 할 것이다. 반대로, 제1 진단 EIS 절차(1920)에서 임피던스가 불충분한 함수를 나타내는 설정된 상한 및 하한 임계치 밖에 있다고 판정되면, 센서 함수화 기간(1910)이 연장될 수 있다. 함수화가 연장된 후에, 센서가 충분히 함수되었음을 의미하는 특정 캐퍼시턴스가 센서의 전극들 사이에서 도달되면, 지점(1930)에서 전원이 켜질 수 있다.
지점 1930에서 센서 전원이 켜진 후부터 지점 1950에서 센서 초기화가 시작되기 전에 제2 선택적 진단 EIS 절차(1940)가 예정된다. 여기서 예정된 제2 진단 EIS 절차(1940)는 지점 1950에서 초기화가 시작되기 전에 센서가 재사용되고 있는지를 검출할 수 있다. 센서의 재사용 여부를 판정하기 위한 테스트는 도 18의 설명에서 상세하게 설명되었다. 그러나, 초기화가 완료된 후에 노화 테스트가 수행되는 도 18에 대한 전술한 설명과 달리, 도 19에서는 노화 테스트가 초기화 전에 수행되는 것으로 도시되어 있다. 도 19에 도시된 EIS 절차의 시간대는 본 출원의 전체 교시 내용에 영향을 미치지 않고 재배열될 수 있다는 것과 일부 단계 들의 순서는 서로 교환될 수 있다는 것을 이해하는 것이 중요하다. 전술한 바와 같이, 제2 진단 EIS 절차(1940)는 센서의 임피던스 값을 결정한 다음 그 값을 설정된 상한 및 하한 임계치와 비교함으로써 재사용된 센서를 검출한다. 임피던스가 설정된 임계치를 벗어나서 센서가 재사용되고 있음을 나타내는 경우, 그 센서가 거부될 수 있으며 사용자는 새로운 센서로 교체하라는 재촉을 받는다. 이는 오래된 센서의 재사용으로 인해 발생할 수 있는 복잡한 문제를 방지한다. 반대로, 임피던스가 설정된 임계치 내에 있으면, 새로운 센서가 사용되고 있다는 확신을 가지고 센서 초기화(1950)를 시작할 수 있다.
제1 선택적 진단 EIS 절차(1960)는 지점 1950에서 초기화가 시작된 후로 예정된다. 제3 진단 EIS 절차(1960)는 센서의 임피던스 값을 테스트하여 센서가 완전히 초기화되었는지를 결정한다. 제3 진단 EIS 절차(1960)는 임의의 센서가 완전히 초기화되는 데 필요한 최소 길이의 시간에 수행되어야 한다. 그 길이의 시간에 수행되면, 완전히 초기화된 센서를 사용하지 않는 시간이 제한됨으로써 센서 수명이 최대화되고, 너무 많은 초기화가 발생하기 전에 센서의 충분한 초기화를 확인함으로써 과도 초기화를 피하게 된다. 과도 초기화로 인해 전류가 억제되어 판독치를 부정확하게 할 수 있으므로, 과도 초기화를 방지하는 것은 중요하다. 그러나, 과소 초기화도 문제이므로, 제3 진단 EIS 절차(1960)에서 센서 초기화가 부족하다고 표시되면, 센서를 충분히 초기화하기 위해 지점 1970에서 선택적 초기화가 수행될 수 있다. 과도 전류는 실제 글루코오스 농도와 관련이 없게 되는 결과로 이어지기 때문에 과소 초기화는 단점이 된다. 과소 초기화 및 과도 초기화의 위험으로 인해, 제3 진단 EIS 절차는 센서가 사용될 때 올바르게 기능하도록 하는 데 중요한 역할을 한다.
또한, 선택적 주기적 진단 EIS 절차(1980)는 센서가 충분히 초기화된 후의 시간 동안으로 예정될 수 있다. EIS 절차(1980)는 임의의 설정된 간격으로 예정될 수 있다. 아래에서 더 상세히 논의되는 바와 같이, EIS 절차(1980)는 또한 그 밖의 다른 센서 신호, 예컨대 비정상적 전류 또는 비정상적 카운터 전극 전압에 의해 트리거될 수 있다. 또한, EIS 절차(1980)를 원하는 대로 적은 수 또는 많은 수로 예정할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 함수화 과정, 센서 수명 점검, 초기화 과정, 또는 주기적 진단 테스트 동안 사용된 EIS 절차는 동일한 절차이다. 대안적인 실시형태에서, EIS 절차는 특정 임피던스 범위에 집중할 필요성에 따라 좌우되는 다양한 EIS 절차를 위해서 단축되거나 연장될 수 있다(즉, 주파수 범위가 더 적거나 더 많이 점검될 수 있다). 주기적 진단 EIS 절차(1980)는 센서가 최적의 수준에서 계속 작동하도록 임피던스 값을 모니터링한다.
오염 종, 센서 나이, 또는 오염 종과 센서 나이의 조합으로 인해 센서 전류가 떨어지면, 센서가 최적의 수준에서 작동하지 않을 수 있다. 특정 길이를 초과한 나이를 갖는 센서는 더 이상 유용하지 않지만, 오염 종에 의해 방해받는 센서는 수리할 수 있다. 오염 종은 전극의 표면적을 감소시키거나 또는 분석물 및 반응 부산물의 확산 경로를 감소시킴으로써 센서 전류를 떨어뜨릴 수 있다. 이러한 오염 종은 일정한 전압 하에서 충전되어서 전극 또는 막 표면에 점차적으로 모인다. 예전에는, 오염 종은 센서의 유용성을 파괴했다. 이제는, 주기적 진단 EIS 절차(1980)가 오염 종의 존재를 나타내는 임피던스 값을 검출하면, 교정 작동(remedial action)이 취해질 수 있다. 교정 작동이 취해지는 때에 대해서는 도 20과 관련하여 설명된다. 따라서, 주기적 진단 EIS 절차(1980)는 센서 전류를 정상 수준으로 복원하여 센서의 수명을 연장시킬 수 있는 센서 교정 작동을 트리거할 수 있기 때문에 매우 유용하게 된다. 센서 교정 작동의 두 가지 가능한 실시형태를 도 21a 및 도 21b의 설명에서 후술한다.
또한, 임의의 예정된 진단 EIS 절차(1980)는 특정 이벤트가 임박한 것으로 판단될 때 중단되거나 재조정될 수 있다. 이러한 이벤트는 환자가 센서 판독치를 점검하는 것이 요구되는 임의의 상황, 예를 들어 환자가 센서를 교정하기 위해 테스트 스트립 측정기를 사용하여 자신의 BG 수준을 측정하는 경우, 환자에게 교정 오류를 경고하고 테스트 스트립 측정기를 사용하여 자신의 BG 수준을 두 번째로 측정할 필요성을 경고하는 경우, 또는 고혈당 또는 저혈당 경고를 발하였으나 확인하지 않은 경우를 포함한다.
도 20은 진단 EIS 절차를 센서 교정 작동과 결합하는 방법을 예시한다. 블록 2000의 진단 절차는 도 19에 상세히 설명된 바와 같이 주기적 진단 EIS 절차들(1980) 중 임의의 것일 수 있다. 이 방법의 로직은 센서의 임피던스 값을 검출하기 위해 블록 2000에서 진단 EIS 절차가 수행될 때 시작된다. 주지된 바와 같이, 특정 실시형태에서, EIS 절차는 DC 바이어스 및 다양한 주파수의 AC 전압의 조합을 적용하며, 여기서 EIS 절차를 수행함으로써 검출된 임피던스는 나이퀴스트 플롯에 맵핑되고, 나이퀴스트 플롯의 변곡점은 분극 저항과 용액 저항의 합(즉, 실수 임피던스 값)에 가깝다. 블록 2000의 진단 EIS 절차에서 센서의 임피던스 값이 검출된 후, 로직은 블록 2010으로 이동한다.
블록 2010에서, 임피던스 값이 정상인지 여부를 결정하기 위해 임피던스를 설정된 상한 및 하한 임계치와 비교한다. 블록 2010에서 임피던스가 상한 및 하한 임계치의 설정된 경계 내에 있는 경우, 정상 센서 작동이 블록 2020에서 재개되며, 도 20의 로직은 다른 진단 EIS 절차가 예정될 때까지 종료된다. 반대로, 블록 2010에서 임피던스가 비정상적인 것(즉, 상한 및 하한 임계치의 설정된 경계를 벗어난 것)으로 판정되면, 블록 2030에서의 교정 작동이 트리거된다. 센서 수명 동안 허용될 수 있는 상한 및 하한 임계치의 예는 각각 5.5킬로옴 및 8.5 킬로옴이지만, 이 값을 필요에 따라 더 높게 또는 더 낮게 설정할 수 있다.
비정상 임피던스 값을 야기할 수 있는 임의의 오염 종을 제거하기 위해 블록 2030의 교정 작동이 수행된다. 바람직한 실시형태에서, 교정 작동은 작동 전극과 기준 전극 사이에 역전류 또는 역전압을 인가함으로써 수행된다. 교정 작동의 구체적인 사항은 도 21을 참조하여 더 상세하게 설명될 것이다. 교정 작동이 블록 2030에서 수행된 후, 블록 2040에서 진단 EIS 절차에 의해 임피던스 값이 다시 테스트된다. 블록 2040의 진단 EIS 절차로부터의 임피던스 값이 설정된 상한 또는 하한 임계치와 비교되는 블록 2050에서 교정 작동의 성공이 결정된다. 블록 2010에서와 같이, 임피던스가 설정된 임계치 내에 있으면 정상으로 간주되고, 임피던스가 설정된 임계치 밖에 있으면 비정상으로 간주된다.
블록 2050에서 센서의 임피던스 값이 정상으로 복원된 것으로 판정되면, 블록 2020에서 정상 센서 작동이 발생한다. 임피던스가 여전히 정상적이지 않아서 센서 나이가 비정상 임피던스의 원인이라는 것이나 또는 교정 작동이 오염 종을 제거하는 데 실패했다는 것을 나타내는 경우, 센서는 블록 2060에서 종료된다. 대안적인 실시형태에서, 센서를 즉시 종료시키는 대신에, 센서는 초기에 사용자에게 대기를 요청하는 센서 메시지를 생성한 다음, 설정된 시간 기간이 경과한 후에 추가의 교정 작동을 수행할 수 있다. 이 대안적인 단계는 초기 교정 작동이 수행된 후에 임피던스 값이 상한 및 하한 임계치의 경계 내로 가까워지는지를 판정하기 위해 별도의 로직과 결합될 수 있다. 예를 들어, 센서 임피던스 값에서 변화가 발견되지 않으면, 센서는 종료하기로 결정할 수 있다. 그러나 센서 임피던스 값이 초기 교정 작동 후에 사전 설정된 경계에 가까워지지만 여전히 경계를 벗어나 있으면, 추가 교정 작동이 수행될 수 있다. 또 다른 대안적인 실시형태에서, 센서는, 센서가 실제로 고장인지를 추가로 확인하기 위해 핑거스틱 측정기 측정을 수행함으로써 사용자에게 센서를 교정하도록 요청하는 메시지를 생성할 수 있다. 상기 실시형태들 모두는 부정확한 판독치를 생성하는 결함 센서를 사용자가 사용하는 것을 방지하기 위해 작동한다.
도 21a는 앞서 언급된 센서 교정 작동의 일 실시형태를 예시한다. 이 실시형태에서, 오염 종에 의해 생성된 폐색은 작동 전극과 기준 전극 사이에서 센서에 인가되는 전압을 역전시킴으로써 제거된다. 역전된 DC 전압은 전극 또는 막 표면으로부터 대전된 오염 종을 일소하여, 확산 경로를 소제한다. 경로가 명확해진 상태에서, 센서의 전류가 정상 수준으로 돌아가고, 센서가 정확한 판독치를 제공할 수 있다. 따라서, 교정 작동은 사용자에게 다른 효과적인 센서를 교체하는 것과 관련된 시간 및 비용을 절약해준다.
도 21b는 앞서 언급된 센서 교정 작동의 대안적 실시형태를 예시한다. 이 실시형태에서, 작동 전극과 기준 전극 사이에 인가된 역DC 전압은 AC 전압과 결합된다. AC 전압을 추가함으로써, AC 전압이 그 힘을 전극으로부터 더 연장할 수 있고 센서의 모든 층을 관통할 수 있기 때문에 단단히 흡수된 특정 종 또는 표면층 상의 종이 제거될 수 있다. AC 전압은 임의의 수의 다양한 파형으로 나올 수 있다. 사용될 수 있는 파형의 몇몇 예에는 구형파, 삼각파, 사인파, 또는 펄스가 포함된다. 이전 실시형태에서와 같이, 오염 종이 제거되면, 센서는 정상 작동으로 복귀할 수 있으며, 센서 수명과 정확도가 모두 개선된다.
상기 예들은 주로 센서 진단에서 실수 임피던스 데이터의 사용을 예시하지만, 본원에 기술된 본 발명의 실시형태는 센서 진단 절차에 (실수 임피던스에 추가하여) 기타 EIS 기반의 실질적으로 분석물에 독립적인 파라미터를 사용하는 것에도 관한 것이다. 예를 들어, 앞에서 언급한 바와 같이, 나이퀴스트 기울기뿐만 아니라 예를 들어 1kHz 실수 임피던스 값 및 1kHz 허수 임피던스 값과 같은 (실질적으로) 글루코오스에 독립적인 임피던스 데이터의 분석은 센서가 얼마나 빨리 함수되고 데이터를 수집할 준비가 되었는지와 관련한 센서의 효율에 대한 정보를 제공한다. 또한, 예를 들어 1kHz 실수 임피던스 값과 같은 (실질적으로) 글루코오스에 독립적인 임피던스 데이터는 센서 막 표면 상에 존재할 수 있는 잠재적 폐색(들) - 이 폐색(들)은 글루코오스의 센서 안으로의 통과를 일시적으로 차단하여 신호를 하락하게 함 - 에 대한 정보를 제공한다.
또한, 예를 들어 1kHz 이상의 고주파수에서의 위상 각 및/또는 허수 임피던스 값과 같은 (실질적으로) 글루코오스에 독립적인 임피던스 데이터는 마모가 오래 지속되는 동안의 센서 감도의 손실 - 이는 삽입 부위에서의 국소적 산소 부족에 잠재적으로 기인한 것일 수 있음 - 에 대한 정보를 제공한다. 이와 관련하여, 산소 부족에 기인한 감도 손실의 기본 메커니즘은 다음과 같이 설명될 수 있다: 국소 산소가 부족할 때, 센서 출력(즉, Isig 및 SG)은 글루코오스보다는 산소에 따라 좌우되며, 그렇기 때문에 센서는 글루코오스에 대한 감도를 잃게 될 것이다. 이하에서 더 상세히 설명되는 바와 같이, 본원에 설명된 본 발명의 유사 직교 대리 기능성 센서 시스템의 실시형태는 센서 출력이 실질적으로 산소에 독립적일 수 있게 한다.
0.1Hz 실수 임피던스, 카운터 전극 전압(Vcntr), 및 Isig 내의 EIS 유발 스파이크를 포함한 다른 표지들도 산소 부족에 기인한 감도 손실을 검출하는 데 사용될 수 있다. 또한, 대리 기능성 전극을 갖는 센서 시스템에서, 2개 이상의 작동 전극 사이의 1kHz 실수 임피던스, 1kHz 허수 임피던스 및 0.1Hz 실수 임피던스의 상대적인 차이는 생물오염으로 인한 감도 손실을 검출하는 데 사용될 수 있다.
본원에 기술된 본 발명의 실시형태들에 따르면, EIS 기반 센서 진단은 적어도 3개의 주요 인자, 즉 (1) 신호 시동, (2) 신호 하락, 및 (3) 감도 손실을 포함하는 잠재적 센서 고장 형태 중 하나 이상과 관련된 EIS 데이터의 고려 및 분석을 수반한다. 중요한 것으로서, 이러한 진단 분석 및 절차에 사용되는 대부분의 임피던스 관련 파라미터는 소정의 주파수에서 또는 소정의 주파수 범위 내에서 연구될 수 있으며 그 파라미터는 환자의 신체 내의 분석물의 수준과는 무관하게 센서 진단 절차를 구현할 수 있게 하는 실질적으로 분석물에 독립적인 것이라는 사실을 발견한 것이다. 따라서, EIS 기반 센서 진단은 예를 들어 분석물에 의존하는 Isig의 큰 변동에 의해 트리거될 수 있지만, 이러한 센서 진단 절차에 사용되는 임피던스 관련 파라미터들 자체는 분석물의 수준에 실질적으로 독립적이다. 아래에서 더 상세하게 살피게 되는 바와 같이, 글루코오스가 EIS-기반 파라미터의 크기(또는 다른 특성)에 영향을 미치는 것으로 보일 수 있는 대부분의 상황에서 그러한 영향은 예를 들어 IC의 소프트웨어를 통해 측정치로부터 필터링될 수 있을 정도로 충분히 작다는 - 예를 들어 EIS-기반 측정치 및 그에 대한 글루코오스 효과 사이의 적어도 크기 차이의 정도라는 - 것이 일반적이라는 사실도 또한 밝혀졌다.
정의에 따르면, "시동"은 삽입 후 처음 몇 시간 동안(예를 들어, t = 0 내지 6 시간)의 센서 신호의 무결성을 의미한다. 예를 들어, 많은 현재의 장치에서, 삽입 후 처음 2시간 동안의 신호는 신뢰할 수 없는 것으로 간주되고, 그렇기 때문에 그 센서 글루코오스 값은 환자/사용자에게 못 보게 한다. 센서가 함수하는 데 오랜 시간이 걸리는 상황에서, 삽입 후 몇 시간 동안은 센서 신호가 낮다. EIS를 사용하면 센서를 삽입한 직후에 (EIS 절차를 실행함으로써) 추가 임피던스 정보를 이용할 수 있다. 이와 관련하여, 총 임피던스 방정식은 1kHz 실수 임피던스를 사용하는 낮은 시동 검출의 이면의 원리를 설명하는 데 사용될 수 있다. 상대적으로 더 높은 주파수 - 이 경우에서는 1kHz 이상 - 에서, 허수 임피던스는 총 임피던스가 다음과 같이 감소할 정도로 아주 작다(생체내 데이터로 확인됨):
센서 습윤이 점진적으로 완료됨에 따라 이중 층 커패시턴스(Cd)가 증가한다. 그 결과, 총 임피던스는 상기 방정식에서 나타나는 바와 같이 CD에 반비례하기 때문에 감소하게 된다. 이것은 예를 들어 도 16b에 도시된 실tn 임피던스 축에 절편(1600)의 형태로 예시되어 있다. 중요하기로는, 1kHz 허수 임피던스도 또한 커패시턴스 성분을 포함하며 이에 반비례하므로 위와 동일한 목적을 위해 사용될 수 있다.
낮은 시동 검출을 위한 또 다른 표지는 상대적으로 저주파수의 임피던스에만 의존하는 나이퀴스트 기울기인데, 이는 결국에는 전체 임피던스의 워버그 임피던스 성분에 해당한다(예를 들어, 도 15b 참조). 도 22는 정상적으로 기능하는 센서에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시하며, 여기서 화살표 A는 시간의 진행, 즉 센서 마모 시간을 나타내며 t=0에서 시작한다. 따라서, EIS는 상대적으로 저주파수에서 센서 삽입 직후(시간 t=0) 수행되며, 이는 제1(나이퀴스트)기울기를 갖는 제1 선형 맞춤(2200)으로 플롯된 실수 및 허수 임피던스 데이터를 생성한다. t=0 이후의 시간 간격에서, 제1 나이퀴스트 기울기보다 큰 제2 (나이퀴스트)기울기를 갖는 제2 선형 맞춤(2210)을 생성하는 제2 (저)주파수 스윕이 실행된다. 센서가 함수됨에 따라, 라인(2200, 2210 등)에 의해 반사되어 요철이 가파르고 Y 축에 더 가까이 이동함에 따라 나이퀴스트 기울기가 증가하고 절편이 감소한다. 낮은 시동 감지와 관련하여 임상 데이터에 따르면 센서 삽입 및 초기화 후 나이퀴스트 기울기가 크게 증가한 후 일정 수준으로 안정화된다. 이에 대한 한 가지 설명은 센서가 서서히 습윤됨에 따라 종 확산과 농도뿐만 아니라 급격한 변화가 발생하여 워버그 임피던스에 반영된다.
도 23a에서 제1 작동 전극(WE1)에 대한 Isig(2230)는 예상 보다 낮게 시작하고(약 10nA에서), 제2 작동 전극(WE2)에 대해 Isig(2240)를 따라잡는 데 시간이 걸린다. 따라서, 이 특정 예에서, WE1은 낮은 시동을 갖는 것으로 지정된다. EIS 데이터는이 낮은 시동을 두 가지 방식으로 반영한다. 우선, 도23a에 도시된 바와 같이, WE1의 1kHz(2235)에서 실수 임피던스는 WE2의 1kHz 실수 임피던스(2245)보다 훨씬 높다. 둘째로, WE2에 대한 나이퀴스트 기울기와 비교할 때(도 23c), WE1에 대한 나이퀴스트 기울기(도 23b)는 더 낮게 시작하고, 더 큰 절편(2237)을 가지며 안정화하는 데 더 많은 시간이 걸린다. 뒤에서 논의되는 바와 같이, 이 2개의 시그니처 - 1kHz 실수 임피던스 및 나이퀴스트 기울기 - 는 융합 신호를 계산할 때 두 전극 중 어느 것이 더 높은 무게를 지닐 수 있는지 결정하기 위해 융합 알고리즘의 진단 입력으로 사용될 수 있다. 또한, 이들 표지들 중 하나 또는 둘 모두는 진단 절차에서 센서 전체가 수용 가능한지 혹은 종료 및 교체되어야 하는지 여부를 결정하는 데 사용될 수 있다.
정의에 따르면, 신호(또는 Isig) 하락은 낮은 센서 신호의 인스턴스를 지칭하며, 예컨대 몇 시간 정도로 이는 거의 일시적이다. 이러한 낮은 신호는, 예를 들어 센서 표면상의 어떤 형태의 생물학적 폐색에 의해, 혹은 삽입 부위에 가해지는 압력(예컨대, 측면으로 자고 있는 동안)에 의해 야기될 수 있다. 이 기간 동안 센서 데이터는 신뢰할 수 없는 것으로 간주된다. 그러나 신호는 결국 복구된다. 환자 신체의 혈당 변화에 의해 야기되는 것과 반대로, EIS 데이터에서 이러한 유형의 신호 하락은 도 24에 도시된 바와 같이 1kHz 실수 임피던스 데이터에 반영된다.
구체적으로 도 24에 도시된 바와 같이, 제1 작동 전극 WE1에 대한 Isig(2250) 및 제2 작동 전극 WE2에 대한 Isig(2260)는 가장 왼쪽 끝(즉, 오후 6시)에서 약 25nA에서 시작한다. 시간이 지남에 따라 두 Isigs가 변동한다. 이는 센서 주변의 글루코오스 변동을 반영한다. 대략 처음 12시간 정도(즉, 오전 6시까지), 두 Isig는 각각 1kHz 실수 임피던스(2255, 2265)와 같이 상당히 안정적이다. 그러나 WE2 용 Isig(2260)는 약 12시간에서 18시간 사이(즉, 오전 6시에서 정오 사이)에 하락하기 시작하여 다음 몇 시간 동안, 즉 오후 9시까지 하락 추세를 지속한다. 이 기간 동안 WE1 용 Isig(2250)도 약간의 하락을 나타내지만, Isig(2250)는 WE2 용 Isig(2260)보다 훨씬 안정적이며, 하락도 덜하다. WE1 및 WE2에 대한 Isig의 동작은 해당 1kHz 실수 임피던스 데이터에도 반영된다. 따라서 도 24에 도시된 바와 같이, 위에서 언급된 기간 동안, WE1에 대한 1kHz 실수 임피던스(2255)는 상당히 안정적으로 유지되지만, WE2에 대한 1kHz 실수 임피던스에서는 현저한 증가가 존재한다(2265).
정의에 의하면, 감도 손실은 센서 신호(Isig)가 오랫동안 낮고 반응이 없으며 일반적으로 복구할 수 없는 경우를 말한다. 여러가지 이유로 감도 손실이 발생할 수 있다. 예를 들어, 전극 중독은 작동 전극의 활성 표면적을 급격히 감소시켜 전류 진폭을 심각하게 제한한다. 삽입 부위의 저산소증 혹은 산소 결핍으로 인해 감도 손실이 발생할 수도 있다. 또한 센서 막을 통한 글루코오스와 산소의 통과를 제한하는 특정 형태의 극단적 인 표면 폐색(즉, 생물학적 또는 기타 요인에 의해 발생하는 더 영구적인 형태의 신호 하락)으로 인해 감도 손실이 발생할 수 있고, 이로써 전극에서 전류를 생성하는 화학 반응의 수/빈도수 및 궁극적으로 센서 신호(Isig)가 낮아진다. 위에서 언급한 다양한 감도 손실 원인은 단기 센서(7 내지 10 일 마모) 및 장기 센서(6개월 마모) 모두에 적용된다는 것을 주지해야 한다.
EIS 데이터에서, 감도 손실은 종종 비교적 높은 주파수 범위(예를 들어, 각각, 128Hz 이상, 1kHz 이상)에서 위상(|위상|) 및 허수 임피던스(|허수 임피던스|)의 절대값이 증가하기도 한다. 도 25a는 센서 전류(2500)가 글루코오스에 반응하지만 - 즉, Isig(2500)가 글루코오스 변동을 추적하지만 - 예를 들어 1kHz 실수 임피던스(2510), 1kHz 허수 임피던스(2530), 및 약 128Hz 이상의 주파수에 대한 위상(2520)과 같은 모든 관련 임피던스 출력들은 실질적으로 글루코오스에 독립적이기 때문에 일정하게 유지되는, 정상 작동 글루코오스 센서의 예를 도시한다.
구체적으로 도 25a의 상단 그래프는 처음 몇 시간 후, 1kHz 실수 임피던스(2510)가 약 5kΩ에서 상당히 일정하게 유지된다는 것을 (그리고 1kHz 허수 임피던스(2530)는 약 -400Ω에서 상당히 일정하게 유지된다는 것을) 보여준다. 다시 말해서, 1kHz에서, 실수 임피던스 데이터(2510) 및 허수 임피던스 데이터(2530)는 실질적으로 글루코오스에 독립적이므로, 이는 분석 중인 특정 센서의 건전성, 상태, 및 궁극적으로는 신뢰도의 시그니쳐 또는 독립적인 지표로서 사용될 수 있다. 그러나 전술한 바와 같이, 상이한 임피던스 관련 파라미터는 상이한 주파수 범위에서 글루코오스의 독립을 나타낼 수 있고, 각각의 경우에 범위는 전체 센서 설계, 예를 들어 전극 유형, 전극의 표면적, 막의 두께, 막의 투과성 등에 따라 달라질 수 있다.
따라서, 90% 짧은 튜브리스 전극 설계에 대한 도 25b의 예에서, 상단 그래프는 센서 전류(2501)가 글루코오스에 반응하고, 초기 몇 시간 후에 1kHz 실수 임피던스(2511)가 약 7.5 kOhms로 상당히 일정하게 유지됨을 다시 보여준다. 도 25b의 하단 그래프는 0.1Hz(2518)와 1kHz(2511) 사이의 주파수에 대한 실수 임피던스 데이터를 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 0.1Hz(2518)의 실수 임피던스 데이터는 글루코오스에 따라 상당히 다르다. 그러나, 참조 부호 2516, 2514 및 2512로 표시된 바와 같이, 주파수가 0.1Hz에서 1kHz로 증가함에 따라, 즉 1kHz에 가까운 주파수에서 측정된 임피던스 데이터에 대해 실수 임피던스는 더욱 글루코오스에 독립적이게 된다.
도 25a로 돌아가서, 중간 그래프는 상대적으로 높은 주파수에서의 위상(2520)이 실질적으로 글루코오스 독립적이라는 것을 보여준다. 그러나, 분석중인 센서에 대한 이 파라미터(위상)와 관련하여 "상대적으로 더 높은 주파수"는 128Hz 이상의 주파수를 의미한다는 것을 주지해야 한다. 이와 관련하여 그래프는 128Hz와 8kHz 사이의 모든 주파수에 대한 위상이 표시된 기간 내내 안정적임을 보여준다. 한편, 도 25c의 하단 그래프에서 알 수 있는 바와 같이, 128Hz(및 그 이상)에서 위상(2522)은 안정적이지만, 위상(2524)은 128Hz보다 점점 더 작아지는 주파수에서 점점 더 글루코오스 의존적으로 변하고, 다양한 정도로 변한다. 도 25c의 예에 대한 전극 설계는 도 25b에 사용된 전극 설계와 동일하다는 것과 전자의 상단 그래프는 후자의 상단 그래프와 동일하다는 것을 주지해야 한다.
도 26은 삽입 부위의 산소 결핍으로 인한 감도 손실의 예를 보여주고 있다. 이 경우, 삽입 부위는 딱 4일 후(도 26에 짙은 세로선으로 표시됨)에 산소가 박탈됨으로써 센서 전류(2600)가 낮아져서 응답하지 않게 된다. 1kHz 실수 임피던스(2610)는 안정적으로 유지되어 센서에 물리적 폐색이 없음을 나타낸다. 그러나, 각각의 하향 화살표로 도시된 바와 같이, 상대적으로 높은 주파수 위상(2622) 및 1kHz 허수 임피던스(2632)의 변화는 감도 손실과 일치하여, 이러한 유형의 손실은 삽입 부위에서의 산소 결핍으로 인함을 나타낸다. 구체적으로, 도 26은 더 높은 주파수(2620)의 위상 및 1kHz 허수 임피던스(2630)가 센서가 감도를 손실하기 전에 더욱 음이 되며(어두운 수직선으로 표시), 센서 감도 손실이 계속되면서 하향 추세가 지속된다. 따라서 전술한 바와 같이 감도 손실은 상대적으로 더 높은 주파수 범위(예: 각각 128Hz 이상, 1kHz 이상)에서 위상의 절대값(|위상|) 및 허수 임피던스의 절대값 (|허수 임피던스|)의 증가에 따라 선행되거나 예측된다.
상술한 시그니처는 시험관내 테스트에 의해 검증될 수 있으며, 그 예시는 도 27에 도시되어 있다. 도 27은 상이한 글루코오스 농도에서 산소 결핍이 시뮬레이션되는 센서의 시험관내 테스트 결과를 보여준다. 상단 그래프에서 Isig는 글루코오스 농도가 100mg/dl(2710)에서 200mg/dl(2720), 300mg/dl(2730) 및 400mg/dl(2740)로 증가함에 따라 변동하며, 그 후 다시 200 md/dl(2750)로 감소하였다. 하단 그래프에서는 상대적으로 높은 주파수에서의 위상은 일반적으로 안정적인데, 이는 글루코오스에 독립적임을 나타낸다. 그러나 예를 들어 0.1% O2와 같이 매우 낮은 산소 농도에서는 주변 영역 및 화살표(2760, 2770)로 표시된 바와 같이, 비교적 높은 주파수 위상이 변동한다. 변동의 크기 혹은/또는 방향(즉, 양 또는 음)은 다양한 요인에 따라 달라진다는 것을 주지해야 한다. 예를 들어, 글루코오스 농도 대 산소 농도의 비가 높을수록 위상 변동의 크기가 더 크다. 또한 특정 센서 설계와 센서의 나이(이식 후 시간으로 측정)가 이러한 변동에 영향을 끼친다. 예컨대 센서가 오래될수록 섭동에 더 민감하다.
도 28a 내지 도 28d는 대리 기능성 작동 전극(WE1 및 WE2)에서의 산소 결핍에 의한 감도 손실의 다른 예를 도시한다. 도 28a에 도시된 바와 같이, 1kHz 실수 임피던스(2810)는 센서 전류(2800)가 변동하여 결국 응답하지 않을 때에도 일정하다. 또한 이전과 마찬가지로 1kHz 허수 임피던스(2820)의 변화는 센서의 감도 손실과 일치한다. 그러나 도 28b는 0.105Hz에서 실수 임피던스 데이터 및 허수 임피던스 데이터(각각 2830 및 2840)를 도시한다. 보다 일반적으로 "0.1Hz 데이터"로 지칭될 수 있는 후자는 0.1Hz에서의 허수 임피던스가 상당히 안정된 것으로 보이지만, 센서가 감도를 잃으면 서 0.1Hz 실수 임피던스(2830)가 상당히 증가함을 나타낸다. 또한, 도 28c에 도시된 바와 같이, 산소 결핍으로 인한 감도 손실이 있는 상태에서, Vcntr(2850)은 1.2V로 레일링한다.
요컨대, 이 도면은 산소 결핍에 의한 감도 손실이 낮은 1kHz 허수 임피던스(즉, 후자가 더 음이 됨), 높은 0.105Hz 실수 임피던스(즉, 후자가 더 양이 됨), 및 Vcntr 레일링과 결합된다는 발견을 보여준다. 게다가, 산소 결핍 프로세스 및 Vcntr-레일링은 종종 전기 화학 회로에서 용량성 컴포넌트의 증가와 결합된다. 후술될 진단 절차 중 일부에서, 0.105Hz 실수 임피던스는 사용되지 않을 수 있는데, 이는 상대적으로 저주파 실수 임피던스 데이터가 분석물에 독립적일 수 있기 때문이라는 것을 주지해야 한다.
마지막으로, 도 28a 내지 28d의 예와 관련하여, 1kHz 혹은 고주파수 임피던스 측정은 일반적으로 Isig에서 EIS-유도 스파이크를 유발한다는 것을 주지해야 한다. 도 28d는 WE2에 대한 미가공 Isig가 시간에 대하여 플롯되는 것을 도시한다. 스파이크가 시작될 때 Isig의 급격한 증가는 이중 층 커패시턴스 충전으로 인한 비패러데이 프로세스다. 따라서 위에서 언급한 바와 같이, 1kHz 허수 임피던스, 0.105Hz 실수 임피던스 및 Vcntr 레일링뿐만 아니라 산소 결핍으로 인한 감도 손실은 높은 EIS-유도 스파이크와 결합될 수 있다.
도 29는 감도 손실의 다른 예를 도시한다. 이 경우는 도 24와 관련하여 위에서 설명한 Isig 하락의 극단적인 형태로 인식할 수 있다. 여기서 센서 전류(2910)는 삽입 시점부터 낮은 것으로 관찰되어, 전극 폐색을 초래하는 삽입 절차에 문제가 있음을 나타낸다. 1kHz 실수 임피던스(2920)는 상당히 더 높은 반면, 상대적으로 더 높은 주파수 위상(2930) 및 1kHz 허수 임피던스(2940)는 도 25a에 도시된 정상 작동 센서에 대한 이와 같은 파라미터 값들과 비교하여 훨씬 더 많은 음의 값들로 시프트된다. 비교적 고주파수 위상(2930) 및 1kHz 허수 임피던스(2940)에서의 시프트는 감도 손실이 산소 결핍으로 인한 것일 수 있으며, 이는 결국 센서 표면상의 폐색에 의해 야기될 수 있음을 나타낸다.
도 30a 내지 도 30d는, 2개 이상의 작동 전극들 사이의 1kHz 실수 임피던스, 1kHz 허수 임피던스, 및 0.1Hz의 실수 임피던스의 상대적인 차이는 생물오염으로 인한 감도 손실을 검출하는 데 사용될 수 있는, 또 다른 대리 기능성 센서에 대한 데이터를 보여주고 있다. 이 예에서, 높은 1kHz 실수 임피던스(3010), 낮은 1kHz 허수 임피던스(3020), 및 WE2에 대한 0.105Hz에서의 훨씬 더 높은 실수 임피던스(3030)에서 분명히 알 수 있는 바와 같이, WE1은 WE2에 비해 더 많은 감도 손실을 나타낸다. 그러나 이 예시에서 Vcntr(3050)은 레일링되지 않는다. 또한 도 30d에 도시된 바와 같이, 미가공 Isig 데이터에서 스파이크의 높이는 시간이 경과하여도 크게 변하지 않는다. 이는 생물오염으로 인한 감도 손실의 경우 Vcntr-레일링과 스파이크 높이의 증가가 서로 관련이 있음을 나타낸다. 또한, 미가공 Isig 데이터에서 스파이크의 높이가 시간에 따라 크게 변하지 않는다는 사실은 회로의 용량성 컴포넌트가 시간에 따라 크게 변하지 않음을 나타내므로 생물오염으로 인한 감도 손실은 회로의 저항 컴포넌트(즉, 확산)와 관련 있다.
상술한 임피던스 관련 파라미터의 다양성은 개별적으로 또는 조합하여 (1) EIS-기반 센서 진단 절차 및/또는 (2) 보다 안정적인 센서 글루코오스 값을 생성하기위한 융합 알고리즘으로 사용될 수 있다. 전자와 관련하여, 도 31은 EIS-기반 데이터, 즉 임피던스 관련 파라미터 또는 특성이 어떻게 진단 절차에서 실시간으로 센서가 정상적으로 동작하는지 또는 교체되어야 하는지 여부를 결정하는 방법을 도시한다.
도 31의 흐름도에 도시된 진단 절차는 예를 들어, 매시간, 30분, 10분마다, 또는 임의의 다른 간격(연속적으로 포함)과 같은 주기적으로 EIS 데이터의 수집에 기초하여 분석중인 특정 센서에 적합할 수 있다. 이러한 각각의 간격에서, EIS는 전체 주파수 스펙트럼(즉, "풀 스윕")에 대해 실행될 수 있거나, 선택된 주파수 범위에 대해 또는 심지어 단일 주파수에서 실행될 수 있다. 따라서 예를 들면 시간별 데이터 수집 방식에 대해, EIS는 ㅅHz 내지 MHz 범위의 주파수에서 수행될 수 있으며, 전술한 바와 같이, 약 0.1Hz와 약 8kHz 사이의 예시와 같이 더 좁은 범위의 주파수에서 작동할 수도 있다. 다양한 실시형태들에서, EIS 데이터 획득은 풀 스윕과 더 좁은 범위의 스펙트럼 사이에서, 혹은 다른 방식들에 따라 교대로 구현될 수 있다.
EIS 구현 및 데이터 수집의 시간적 빈도는 다양한 요소에 의해 검출될 수 있다. 예를 들어, EIS의 각 구현은 일정량의 전력을 소비하는데, 이는 일반적으로 센서의 배터리, 즉 후술하는 ASIC을 포함하여 센서 전자기기를 구동하는 배터리에 의해 제공된다. 따라서 배터리 용량과 남은 센서 수명은 EIS 실행 횟수와 각 실행에 대해 샘플링된 주파수의 폭을 결정하는 데 도움이 될 수 있다. 또한, 특정 상황은 특정 주파수(예: 1kHz에서 실수 임피던스)에서의 EIS 파라미터가 제1스케줄(예: 몇 초 또는 몇 분마다 한 번)에 기초하여 모니터링되는 반면, 다른 파라미터 및/또는 다른 주파수에서의 동일한 파라미터는 제2스케줄(예: 덜 빈번하게)에 기초하여 모니터링될 수 있다. 이러한 상황에서 진단 절차는 특정 센서 및 요구 사항에 맞춰 배터리 전원이 보존될 수 있으며 불필요하거나 중복 EIS 데이터의 수집을 피할 수 있다.
특정 실시형태에서 도 31에 도시된 것과 같은 진단 절차는 센서의 실시간 모니터링을 수행하기 위해 구현되는 일련의 개별 "테스트"를 수반한다는 것을 주지해야 한다. 매번 EIS가 실행되기 때문에(즉, 매번 EIS 절차가 수행되기 때문에), 다수의 테스트 또는 표지("다수 표지"라고도 칭함)가 구현되어, 예를 들어 센서가 고장 났는지 혹은 고장 나고 있는지 여부를 포함하여 센서의 상태나 품질을 검출하는 데 사용될 수 있는 다수의 임피던스 기반의 파라미터 혹은 특성에 관한 데이터가 수집될 수 있다. 센서 진단을 수행할 때, 때로는 고장을 나타내는 진단 테스트가 있을 수 있는 반면 다른 진단은 고장이 없음을 나타낼 있다. 따라서, 다수의 임피던스 관련 파라미터의 이용 가능성 및 다중 테스트 절차의 구현은 다수의 테스트 중 일부가 다른 테스트 중 일부에 대한 유효성 검사로서 작용할 수 있기 때문에 유리하다. 따라서, 다수 표지 절차를 이용한 실시간 모니터링은 어느 정도의 내장 대리 기능성을 포함할 수 있다.
위의 사항을 염두에 두고 설명하면, 도 31에 도시된 진단 절차의 로직은 센서가 삽입/이식된 후에 블록 3100에서 시작하여서, EIS 데이터가 입력으로 제공되도록 EIS가 실행된다. 3100에서, EIS 데이터를 입력으로서 사용하여, 센서가 여전히 제자리에 있는지 여부가 먼저 결정된다. 따라서, ｜Z｜ 기울기가 시험된 주파수 대역(또는 범위)에 걸쳐 일정하다는 것을 알았고/알았거나 위상 각이 약 -90°인 경우, 센서가 더 이상 제위치에 있지 않은 것으로 판단하여, 예를 들어 환자/사용자에게 센서 발출(sensor pullout)이 발생했음을 나타내는 경보가 전송된다. 센서 발출을 검출하기 위한 본원에 설명된 특정 파라미터들(및 이들 각각의 값)은, 센서가 체외에 있고 막이 더 이상 함수되지 않으면 임피던스 스펙트럼 응답은 단지 커패시터처럼 나타난다는 발견에, 기초한다.
센서가 여전히 제위치에 있다고 판단되면, 로직은 단계 3110으로 이동하여 센서가 올바르게 초기화되었는지 여부를 결정한다. 도시된 바와 같이, "초기 점검"은 (1) 1kHz에서 |(Zn-Z1)/Z1| > 30%인지 여부를, 여기서 Z1은 처음 측정된 실수 임피던스이고 Zn은 다음 간격에서 측정된 임피던스임, 측정하고 (2) 위상 각 변화가 0.1Hz에서 10°보다 큰지 여부를 결정함으로써 수행된다. 질문 중 하나에 대한 대답이 "예"이면, 테스트가 만족스러운 것, 즉 테스트 1이 실패하지 않은 것이다. 그렇지 않으면, 테스트 1이 실패로 표시된다.
단계 3120에서, 테스트 2는 -45°의 위상 각에서 두 개의 연속 EIS 실행 사이의 주파수 차이(f2-f1)가 10Hz보다 큰지 여부를 묻는다. 다시, "아니오" 답변은 실패로 표시되고, 그렇지 않으면, 테스트 2가 만족스럽게 충족된 것이다.
단계 3130에서의 테스트 3은 함수화 테스트이다. 여기서, 1kHz에서 전류 임피던스 Zn이 초기화 후의 임피던스 Zpi보다 작은지 여부를 묻는다. 만약 그렇다면, 이 테스트는 충족된 것이고, 그렇지 않으면 테스트 3이 실패로 표시된다. 단계 3140에서의 테스트 4도 또한 함수 테스트이지만, 이번에는 더 낮은 주파수에서 수행된다. 따라서, 이 테스트는 초기화 후의 센서 작동 중에 0.1Hz에서 Zn이 300킬로옴 미만인지 여부를 묻는다. 다시, "아니오" 답변은 센서가 테스트 4에 실패했음을 나타낸다.
단계 3150에서, 테스트 5는 저주파 나이퀴스트 기울기가 전체적으로 0.1Hz 내지 1Hz로 증가하는지를 묻는다. 앞에서 논의된 바와 같이, 정상적으로 작동하는 센서의 경우, 상대적으로 낮은 주파수의 나이퀴스트 기울기가 시간이 지남에 따라 증가해야 한다. 따라서, 질문에 대한 답변이 "예"이면 이 테스트가 충족된 것이고, 그렇지 않으면 테스트에 실패한 것으로 표시된다.
단계 3160은 이 실시형태의 진단 절차에 있어서의 마지막 테스트이다. 여기서, 실수 임피던스가 전체적으로 감소하는지 여부를 묻는다. 다시, 앞에서 논의된 바와 같이, 정상적으로 작동하는 센서에서는 실수 임피던스가 시간이 지남에 따라 감소한다는 것이 예상된다. 따라서, 여기서 "예"라는 답변은 센서가 정상적으로 작동하고 있음을 의미하고, 그렇지 않으면 센서가 테스트 6에 실패한 것이다.
6개의 테스트가 모두 구현되면, 3170에서 센서가 정상적으로 작동하는지 또는 고장 났는지 여부에 대한 결정이 내려진다. 이 실시형태에서, 센서는 6개의 테스트 중 적어도 3개를 통과하면 정상적으로 기능하는 것으로 판정된다(3172). 다시 말해, 센서는 고장으로 판정되기 위해서는(3174) 6개의 테스트 중 적어도 4개의 테스트에 실패해야 한다. 대안적인 실시형태에서는 다른 규칙이 정상 작동 대 센서 고장을 평가하는 데 사용될 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 각각의 테스트에 가중치를 부여하여, 전체 센서 작동(정상 대 고장)을 판정하는 데 있어서 할당된 가중치가 예를 들어 테스트의 중요성이나 또는 테스트를 위해 질의된 특정 파라미터(들)를 반영하도록 할 수 있다. 예를 들어, 어느 한 테스트는 다른 테스트에 비해 두 배로 가중되지만 세 번째 테스트에 비해서는 절반만 가중될 수 있다.
다른 대안적인 실시형태에서, 다른 수의 테스트가 사용되고/되거나 각 테스트마다 다른 세트의 EIS 기반 파라미터들이 사용될 수 있다. 도 32a 및 도 32b는 7개의 테스트를 포함하는 실시간 모니터링을 위한 진단 절차의 예를 도시한다. 도 32a를 참조하면, 로직은 센서가 삽입/이식된 후에 블록 3200에서 시작하여서, EIS 데이터가 입력으로 제공되도록 EIS 절차가 수행된다. 3200에서, EIS 데이터를 입력으로서 사용하여, 센서가 여전히 제자리에 있는지 여부가 먼저 결정된다. 따라서, ｜Z｜ 기울기가 시험된 주파수 대역(또는 범위)에 걸쳐 일정하다는 것을 알았고/알았거나 위상 각이 약 -90°인 경우, 센서가 더 이상 제위치에 있지 않은 것으로 판단하여, 예를 들어 환자/사용자에게 센서 발출이 발생했음을 나타내는 경보가 전송된다. 한편, 센서가 제위치에 있는 것으로 판정되면, 로직은 진단 점검의 시작으로 이동한다(3202).
3205에서, 이 테스트 1은 나중의 측정 Zn이 첫 번째 측정 후 2시간 후에 수행되도록 규정한다는 점을 제외하고는 도 31과 관련하여 위에서 논의한 진단 절차의 테스트 1과 유사하다. 그렇기 때문에, 이 예에서 Zn = Z2hr이다. 보다 구체적으로, 테스트 1은 (센서 이식 및) 초기화로부터 2시간 후의 실수 임피던스를 사전 초기화 값과 비교한다. 마찬가지로, 테스트 1의 두 번째 부분은 초기화로부터 2시간 후의 위상과 사전 초기화 위상 간의 차이가 0.1Hz에서 10°보다 큰지 묻는다. 앞에서와 같이, 질문들 중 어느 하나에 대한 답변이 긍정적인 경우, 센서가 정상적으로 함수되고 초기화된 것으로 판정되어 테스트 1이 충족된 것이고, 그렇지 않으면 센서가 이 테스트에 실패한 것이다. 본 테스트는 초기화로부터 2시간 후의 임피던스 및 위상의 변화를 질문하고 있기는 해도, 임의의 2개의 연속 EIS 실행 사이의 시간 간격은, 예를 들어 센서 디자인, 전극 대리 기능성의 수준, 진단 절차에 대리 기능성이 포함되는 수준, 배터리 전원 등을 포함한 다양한 인자 여하에 따라, 더 짧아지거나 더 길어질 수 있다는 것을 주지해야 한다.
로직은 3210으로 이동하여, 2시간 간격(n+2) 후의 1kHz에서의 임피던스 크기 변화 백분율과 Isig의 변화 백분율이 30%보다 큰지 여부를 질문함으로써 감도 손실 검사를 수행한다. 두 질문에 대한 답변이 "예"이면 센서가 감도를 잃고 있다고 판정되어 테스트 2가 실패한 것으로 판정된다. 테스트 2가 여기서는 30%의 바람직한 백분율 차이에 기초하는 것으로 예시되어 있지만, 다른 실시형태에서는 1kHz에서의 임피던스 크기의 백분율 차이 및 Isig의 백분율 차이가 이 테스트를 수행하기 위한 목적상 10% 내지 50% 범위 내에 있을 수 있음을 주지해야 한다.
테스트 3(3220)은 도 31에 예시된 알고리즘의 테스트 5와 유사하다. 여기에서, 이전과 같이, 저주파수 나이퀴스트 기울기가 전체적으로 0.1Hz 내지 1Hz로 증가하는지를 묻는다. 만약 그렇다면, 그 테스트를 통과한 것이고, 그렇지 않으면 그 테스트에 실패한 것이다. 3220에 나타낸 바와 같이, 이 테스트에도 또한, 센서를 고장난 것으로 간주할 수 있거나 또는 적어도 추가 진단 테스트를 트리거할 수 있는 기준을 넘어선, 저주파수 나이퀴스트 기울기의 변화 백분율에 대한 임계치 또는 허용 범위를 설정할 여지가 있다. 본 발명의 실시형태에서, 저주파수 나이퀴스트 기울기의 변화 백분율에 대한 이러한 임계치/허용 범위는 약 2% 내지 약 20%의 범위 내에 속할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 상기 임계치는 약 5%일 수 있다.
그 다음 로직은, 이번에는 위상과 임피던스 크기를 포함하는 또 다른 저주파수 테스트인 3230으로 이동한다. 보다 구체적으로, 위상 테스트는 0.1Hz에서의 위상이 시간이 지남에 따라 지속적으로 증가하는지를 묻는다. 만약 그렇다면, 그 테스트에 실패한 것이다. 파라미터의 추세가 모니터링되는 다른 테스트와 마찬가지로, 테스트 4의 저주파수 위상 테스트에도 또한, 센서를 고장난 것으로 간주할 수 있거나 또는 적어도 우려를 제기할 수 있는 기준을 넘어선, 저주파수 위상의 변화 백분율에 대한 임계치 또는 허용 범위를 설정할 여지가 있다. 본 발명의 실시형태에서, 저주파수 위상의 변화 백분율에 대한 이러한 임계치/허용 범위는 약 5% 내지 약 30%의 범위 내에 속할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 상기 임계치는 약 10%일 수 있다.
주지한 바와 같이, 테스트 4는 또한, 0.1Hz에서의 임피던스 크기가 시간이 지남에 따라 지속적으로 증가하는지를 묻는 저주파수 임피던스 크기 테스트도 포함한다. 만약 그렇다면, 그 테스트에 실패한 것이다. 위상 테스트 또는 임피던스 크기 테스트 중 하나라도 실패하면 테스트 4는 "실패"한 것으로 간주된다는 것을 주지해야 한다. 테스트 4의 저주파수 임피던스 크기 테스트에도 또한, 센서를 고장난 것으로 간주할 수 있거나 또는 적어도 우려를 제기할 수 있는 기준을 넘어선, 저주파수 임피던스 크기의 변화 백분율에 대한 임계치 또는 허용 범위를 설정할 여지가 있다. 본 발명의 실시형태에서, 저주파수 임피던스 크기의 변화 백분율에 대한 이러한 임계치/허용 범위는 약 5% 내지 약 30%의 범위 내에 속할 수 있다. 일부 바람직한 실시형태에서, 상기 임계치는 약 10%일 수 있으며, 여기서 정상 센서에서의 임피던스 크기의 범위는 일반적으로 약 100킬로옴 내지 약 200 킬로옴이다.
테스트 5(3240)는 테스트 2를 보완하는 것으로 생각할 수 있는 또 다른 감도 손실 점검이다. 여기서, Isig의 백분율 변화와 1kHz에서의 임피던스 크기의 백분율 변화가 모두 30%보다 크면, 센서가 감도 손실로부터 회복되고 있다고 판정된다. 바꾸어 말하면, 센서 손실이 테스트 2에 의해 어떤 이유로 검출되지 않았더라도 센서가 이전에 약간의 감도 손실을 겪은 것으로 판정된다. 테스트 2와 같이, 테스트 5는 30%의 바람직한 백분율 차이에 기초하는 것으로 예시되어 있지만, 다른 실시형태에서는 Isig의 백분율 차이 및 1kHz에서의 임피던스 크기의 백분율 차이가 이 테스트를 수행하기 위한 목적상 10% 내지 50% 범위 내에 있을 수 있음을 주지해야 한다.
3250으로 이동하여, 테스트 6은 관찰된 데이터 및 특정 센서 설계를 기반으로 결정된 특정 고장 기준을 가진 센서 기능 테스트를 제공한다. 구체적으로, 일 실시형태에서, 다음 세 가지 기준, 즉 (1) Isig가 10 nA 미만인 기준; 그리고 (2) 1kHz에서의 허수 임피던스가 -1500 옴보다 작은 기준; 그리고 (3) 1kHz에서의 위상이 -15°보다 작은 기준 중에서 적어도 2개가 충족되면, 센서가 고장 났고 그렇기 때문에 글루코오스에 반응하지 않을 것으로 판정될 수 있다. 따라서 테스트 6은 상기 기준 (1) 내지 (3) 중 임의의 2개가 충족되지 않으면 통과된 것으로 판정된다. 다른 실시형태에서는 Isig가 약 5 nA 내지 약 20 nA 범위 미만이면 이 테스트의 Isig 갈래의 테스트는 실패한 것일 수 있음을 주지해야 한다. 유사하게, 1kHz에서의 허수 임피던스가 약 -1000 옴 내지 약 -2000 옴 범위 미만이면 제2 갈래의 테스트는 실패한 것일 수 있다. 마지막으로, 1kHz에서의 위상이 약 -10° 내지 약 -20° 범위 미만이면 위상 갈래의 테스트는 실패한 것일 수 있다.
끝으로, 단계 3260은 파라미터들을 저주파수에서 평가하는 또 다른 감도 점검을 제공한다. 따라서, 테스트 7은 0.1Hz에서 한편으로는 허수 임피던스 대 Isig(n + 2)의 비율과 다른 한편으로는 그 비율의 이전의 값 사이의 차이의 크기가 그 비율의 이전의 값의 크기의 30%보다 큰지를 묻는다. 만약 그렇다면 그 테스트에 실패한 것이고, 그렇지 않으면 그 테스트를 통과한 것이다. 여기서, 테스트 7은 30%의 바람직한 백분율 차이에 기초하는 것으로 예시되어 있지만, 다른 실시형태에서는 그 백분율 차이가 이 테스트를 수행하기 위한 목적상 10% 내지 50% 범위 내에 있을 수 있다.
7개의 테스트가 모두 구현되면, 3270에서 센서가 정상적으로 작동하는지 또는 센서가 고장 났음을(또는 고장 나고 있을 수 있음을) 나타내는 경고를 보내야 하는지 여부에 대한 결정이 내려진다. 도시된 바와 같이, 이 실시형태에서, 센서는 7개의 테스트 중 적어도 4개를 통과하면 정상적으로 기능하는 것으로 판정된다(3272). 다시 말해, 센서는 고장 났거나 또는 적어도 우려가 제기된다고 판정되기 위해서는(3274) 7개의 테스트 중 적어도 4개의 테스트에 실패해야 한다. 센서가 "불량"으로 판정되면(3274), 그 효과에 대한 경고가 예를 들어 환자/사용자에게 전송될 수 있다. 앞에서 주지한 바와 같이, 대안적인 실시형태에서는 다른 규칙이 정상 작동 대 센서 고장/우려를 평가하는 데 사용될 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 각각의 테스트에 가중치를 부여하여, 전체 센서 작동(정상 대 고장)을 판정하는 데 있어서 할당된 가중치가 예를 들어 테스트의 중요성이나 또는 테스트를 위해 질의된 특정 파라미터(들)를 반영하도록 할 수 있다.
앞에서 주지한 바와 같이, 본원에 기술된 본 발명의 실시형태에서, 전술한 다양한 임피던스 관련 파라미터들이 개별적으로 또는 조합되어서 보다 안정적인 센서 글루코오스 값을 생성하기 위한 하나 이상의 융합 알고리즘으로의 입력으로서 사용될 수 있다. 구체적으로, 단일 센서(즉, 단일 작동 전극) 시스템과 달리, 복수의 감지 전극은, 2개 이상의 작동 전극으로부터 얻어진 복수의 신호가 융합되어서 단일의 센서 글루코오스 값을 제공할 수 있으므로, 보다 높은 신뢰도의 글루코오스 판독치들을 제공할 수 있다. 이러한 신호 융합에는, 대리 기능성 작동 전극들로부터 가장 신뢰할 수 있는 출력 센서 글루코오스 값이 계산될 수 있도록 하기 위해, EIS에 의해 제공되는 정량적 입력치들을 사용한다. 후속하는 논의에서는 대리 기능성 전극으로서의 제1 작동 전극(WE1) 및 제2 작동 전극(WE2)의 관점에서의 다양한 융합 알고리즘을 설명할 수 있지만, 본원에 기술된 알고리즘들과 이들의 기본 원리는 2개 초과의 작동 전극을 갖는 대리 기능성 센서 시스템에 적용 가능하고 사용될 수 있으므로, 그러한 설명은 예시적인 것이지 한정이 아니라는 것을 주지해야 한다. 또한, 전술한 바와 같이, 대리 기능성 전극은 단일 센서, 다수의 (동일한) 센서들, 또는 다수의 동일하지 않은 센서들 상에/내부에 포함될 수 있다.
도 33a 및 도 33b는 각각 융합 알고리즘을 포함하는 2개의 대안적인 방법론에 대한 최상위 흐름도를 도시한다. 구체적으로, 도 33a는 전류(Isig) 기반 융합 알고리즘을 포함하는 흐름도이고, 도 33b는 센서 글루코오스(SG) 융합에 관련된 흐름도이다. 이 도면들에서 알 수 있는 바와 같이, 두 방법론의 주요 차이점은 교정 시간이다. 따라서, 도 33a는 Isig 융합에 있어서 융합(3540)이 완료된 후에 교정(3590)이 수행되는 것을 도시한다. 즉, WE1에서 WEn까지의 대리 기능성 Isig는 단일의 Isig(3589)로 융합된 다음, 단일의 센서 글루코오스 값(3598)을 생성하도록 교정된다. 한편, SG 융합의 경우에는, WE1에서 WEn까지의 각각의 개별 Isig에 대해 교정(3435)이 완료되어서 각각의 작동 전극에 대해 교정된 SG 값(예를 들어, 3436, 3438)이 생성된다. 따라서, SG 융합 알고리즘은 복수의 Isig 각각의 독립적인 교정을 제공하며, 이는 본원에 기술된 본 발명의 일부 실시형태에서 바람직할 수 있다. 일단 교정되면, 복수의 교정된 SG 값은 단일 SG 값(3498)으로 융합된다.
도 33a 및 도 33b에 도시된 각각의 흐름도는 스파이크 필터링 프로세스(3520, 3420)를 포함한다는 것을 주지하는 것이 중요하다. 감도 손실과 관련한 논의에서 위에서 설명한 바와 같이, 1kHz 또는 고주파수 임피던스 측정은 일반적으로 Isig에 EIS 유발 스파이크를 야기한다. 따라서, SG 융합 및 Isig 융합에 있어서, 전극(WE1 내지 WEn) 각각에 대해 EIS 절차가 수행되면, 먼저 Isig(3410, 3412 등과, 3510, 3512 등)를 필터링하여 필터링된 Isig(3422, 3424 등과, 3522, 3524 등)를 얻는 것이 바람직하다. 그 다음 필터링된 Isig들은 아래에 상세히 설명된 바와 같이 Isig 융합에 사용되거나, 또는 먼저 교정된 다음에 SG 융합에 사용된다. 다음 논의에서 명백해지게 되는 바와 같이, 두 융합 알고리즘은 다양한 인자들에 기초한 가중치의 계산 및 할당을 수반한다.
도 34는 SG 융합을 위한 융합 알고리즘(3440)의 세부 사항을 도시한다. 기본적으로 융합 가중치를 결정하기 전에 점검해야 할 네 가지 인자가 있다. 먼저, 무결성 검사(3450)는 다음의 파라미터들, 즉 (i) Isig; (ii) 1kHz 실수 및 허수 임피던스; (iii) 0.105Hz 실수 및 허수 임피던스; 및 (iv) 나이퀴스트 기울기 각각이 정상 센서 작동을 위한 특정 범위(예를 들어, 미리 결정된 하한 및 상한 임계치) 내에 있는지를 결정하는 것을 포함한다. 도시된 바와 같이, 무결성 점검(3450)은 경계 점검(3452) 및 노이즈 점검(3456)을 포함하고, 여기서, 각각의 점검에 있어서, 상기 언급된 파라미터들은 입력 파라미터로 사용된다. 하나 이상의 주파수에서의 실수 및/또는 허수 임피던스를 도 33a 내지 도 35에서는 간결성을 위해 단순히 임피던스를 의미하는 "Imp"로 나타내고 있다는 것을 주지해야 한다. 또한, 실수 및 허수 임피던스는 모두 임피던스 크기 및 위상(이들은 또한 도 33a 및 도 33b에 입력으로서 도시 됨)을 사용하여 계산될 수 있다.
경계 점검(3452)과 노이즈 점검(3458) 각각으로부터의 출력은 대리 기능성 작동 전극들에 대한 각각의 신뢰도 지수(RI)이다. 따라서, 경계 점검으로부터의 출력은 예를 들어 RI_bound_We1(3543) 및 RI_bound_We2(3454)를 포함한다. 유사하게, 노이즈 점검의 경우, 출력은 예를 들어 RI_noise_We1(3457) 및 RI_noise_We2(3458)를 포함한다. 각각의 작동 전극에 대한 경계 신뢰도 지수 및 노이즈 신뢰도 지수는 정상 센서 작동을 위한 상기 언급된 범위를 준수하는 것에 기초하여 계산된다. 따라서, 임의의 파라미터가 특정 전극에 대한 지정된 범위를 벗어나면, 그 특정 전극에 대한 신뢰도 지수는 감소한다.
상기 언급된 파라미터들에 대한 임계치 또는 범위는 특정 센서 및/또는 전극 설계를 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 있음을 주지해야 한다. 그럼에도 불구하고, 바람직한 일 실시형태에서, 상기 언급된 파라미터들 중 일부에 대한 전형적인 범위는 예를 들면 다음과 같을 수 있다: 1kHz 실수 임피던스에 대한 경계 임계치 = [0.3e + 4 2e + 4]; 1kHz 허수 임피던스에 대한 경계 임계치 = [-2e + 3, 0]; 0.105Hz 실수 임피던스에 대한 경계 임계치 = [2e + 4 7e + 4]; 0.105Hz 허수 임피던스에 대한 경계 임계치 = [-2e + 5 -0.25e + 5]; 나이퀴스트 기울기에 대한 경계 임계치 = [2 5]. 노이즈는, 예를 들어, 노이즈가 각각의 가변 버퍼에 대한 중간 값의 특정 백분율(예를 들어, 30%)을 초과하는 경우에는 노이즈 경계를 벗어난 것으로 간주하는 2차 중심 차이 방법을 사용하여, 계산될 수 있다.
둘째, 센서 전류(Isig) 및 1kHz 실수 임피던스를 사용하여 센서 하락을 검출할 수 있다. 따라서, 도 34에 도시된 바와 같이, Isig 및 "Imp"는 하락 검출(3460)을 위한 입력으로서 사용된다. 여기서, 첫 번째 단계는 Isig들 사이에 임의의 발산이 있는지를 판정하며 그러한 발산이 1kHz 실수 임피던스 데이터에 반영되는지를 판정하는 것이다. 이는 Isig 유사도 지수(RI_sim_isig12)(3463)와 1kHz 실수 임피던스 유사도 지수(RI_sim_imp12)(3464) 사이의 맵핑(3465)을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이 맵핑은 하락이 실제가 아닌 경우에 거짓 양성(false positive)을 피하는 데 도움이 되므로 중요하다. Isig 발산이 실제인 경우 알고리즘은 Isig가 더 높은 센서를 선택한다.
일 실시형태에 따르면, 2개의 신호(예를 들어, 2개의 Isig 또는 2개의 1kHz 실수 임피던스 데이터 지점들)의 발산/수렴은 다음과 같이 게산될 수 있다:
diff_va1 = abs(va1 - (va1+va2)/2);
diff_va2 = abs(va2 - (va1+va2)/2);
RI_sim = 1 - (diff_va1 + diff_va2)/(mean(abs(va1+va2))/4)
여기서 va1 및 va2는 2개의 변수이고, RI_sim(유사도 지수)은 신호들의 수렴 또는 발산을 측정하기 위한 지수이다. 이 실시형태에서, RI_sim은 0과 1 사이에 구속되어야 한다. 따라서, 위에서 계산한 RI_sim이 0보다 작으면 0으로 설정되고 1보다 크면 1로 설정된다.
맵핑(3465)은 보통 선형 회귀(OLR: ordinary linear regression)를 사용하여 수행된다. 그러나 OLR이 제대로 작동하지 않으면 강건 중앙 경사 선형 회귀(RMSLR: robust median slope linear regression)를 사용할 수 있다. 예를 들어, Isig 유사도 지수 및 1kHz 실수 임피던스 지수의 경우, 두 번의 맵핑 절차, 즉 (i) Isig 유사도 지수를 1kHz 실수 임피던스 유사도 지수에 맵핑하는 절차; 및 (ii) 1kHz 실수 임피던스 유사도 지수를 Isig 유사도 지수에 맵핑하는 절차가 필요하다. 두 맵핑 절차 모두 2개의 잔차, 즉 res12 및 res21를 생성한다. 하락 신뢰도 지수(3467, 3468) 각각은 다음과 같이 계산될 수 있다:
RI_dip = 1 - (res12 + res21)/(RI_sim_isig + RI_sim_1K_real_impedance).
세 번째 인자는 감도 손실(3470)이며, 이는 예를 들어 지난 8시간 동안의 1kHz 허수 임피던스 추세를 사용하여 검출될 수 있다. 한 센서의 추세가 음수로 바뀌면 알고리즘은 다른 센서에 의존한다. 두 센서가 감도를 잃으면 단순 평균이 취해진다. 추세는, 노이즈가 들어가는 경향이 있는 1kHz 허수 임피던스를 평활화하기 위해 강한 저역 통과 필터를 사용하고 그리고 상관 계수가 음수이거나 기울기가 음수인지 여부를 판정하기 위하여 예를 들어 지난 8시간 동안의 시간에 대한 상관 계수 또는 선형 회귀를 사용하여, 계산할 수 있다. 그 다음, 감도 손실 신뢰도 지수(3473, 3474) 각각에 1 또는 0의 이진 값이 할당된다.
we1, we2, . . . wen 각각에 대한 총 신뢰도 지수(RI)는 다음과 같이 계산된다:
개별 작동 전극들의 각각의 신뢰도 지수를 계산한 후, 각각의 전극에 대한 가중치는 다음과 같이 계산될 수 있다:
그 다음, 상기에 기초하여 융합 SG 3498가 다음과 같이 계산된다:
마지막 인자는 센서 융합의 즉각적 가중치 변화로 인해 발생할 수 있는 것과 같은 최종 센서 판독치의 아티팩트와 관련이 있다. 이는 각 전극에 대한 RI를 평활화하기 위해 저역 통과 필터(3480)를 적용하거나 최종 SG에 저역 통과 필터를 적용함으로써 피할 수 있다. 전자가 사용될 때, 필터링된 신뢰도 지수, 예를 들어, RI_We1* 및 RI_We2*(3482, 3484)는 각각의 전극에 대한 가중치 계산에 사용될 수 있고 그에 따라 융합된 SG(3498)의 계산에 사용될 수 있다.
도 35는 Isig 융합을 위한 융합 알고리즘(3540)의 세부 사항을 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 이 알고리즘은 두 가지를 제외하면 도 34에 도시된 SG 융합을 위한 알고리즘과 실질적으로 유사하다. 첫째, 앞에서 주지한 바와 같이, Isig 융합의 경우, 교정은 프로세스의 최종 단계를 구성하며, 여기서 단일의 융합된 Isig(3589)는 단일의 센서 글루코오스 값(3598)이 생성되도록 교정된다. 도 33b도 참조하기를 권한다. 둘째, SG 융합은 복수의 전극에 대한 SG 값을 사용하여 최종 SG 값(3498)을 계산하지만, 융합된 Isig 값(3589)은 복수의 전극에 대한 필터링된 Isig(3522, 3524 등)를 사용하여 계산된다.
비당뇨병 집단에 관련시킨 폐루프 연구에서, 위에서 설명한 융합 알고리즘은 낮은 시동 문제가 가장 중요하고 그렇기 때문에 센서 정확도 및 신뢰도에 상당한 영향을 미칠 수 있는 때인 1일차와 전체 일(즉, 센서의 7일 수명)에 걸쳐 평균 절대 상대 차이(MARD: Mean Absolute Relative Difference)에 있어서 상당한 개선을 제공했다는 것을 알았다. 이 연구는 다음의 세 가지 다른 방법론을 사용하여 높은 전류 밀도(공칭)로 도금된 88% 분산 레이아웃 설계에 대한 데이터를 평가했다: (1) Medtronic Minimed's Ferrari Algorithm 1.0(위에서 논의된 바와 같은 SG 융합 알고리즘)을 이용한 융합을 통한 하나의 센서 글루코오스 값(SG)의 계산; (2) 1kHz EIS 데이터를 (위에서 논의된 Isig 융합 알고리즘을 통해) 사용하여 더 우수한 ISIG 값을 식별함으로써 하나의 SG 계산; 및 (3) 더 높은 ISIG 값을 사용하여(즉, EIS를 사용하지 않고) 하나의 SG를 계산. 연구를 위한 데이터의 세부 사항이 아래에 제공된다.
위의 데이터에 의하면, 첫 번째 접근법의 경우에는 1일차의 MARD(%)가 19.52%였고 전체 MARD가 12.28%라는 것이 밝혀졌다. 두 번째 접근법의 경우에는, 1일차 MARD가 15.96%였고 전체 MARD가 11.83%였다. 마지막으로, 세 번째 접근법의 경우에는, 1일차 MARD가 17.44%였고 전체가 12.26%였다. 따라서, 대리 기능성 전극들을 갖는 이 설계의 경우, 1kHz EIS(즉, 제2 방법)를 사용하는 더 우수한 ISIG에 기초한 SG 계산이 가장 큰 이점을 제공하는 것으로 보인다. 구체적으로, 더 낮은 1일차 MARD는 예를 들어 EIS를 사용한 더 우수한 낮은 시동 검출에 기인할 수 있다. 또한, 이 연구에서 전체 MARD 백분율은 WE1 및 WE2의 13.5%인 전체 평균 MARD 보다 1% 이상 낮다. 전술한 접근법들에서, 데이터 전이는, 전이의 심각성을 최소화하기 위해 예를 들어 필터링 방법을 사용함으로써, 예컨대 도 33a 내지 도 35와 관련하여 위에서 논의된 바와 같이 저역 통과 필터(3480)를 사용함으로써, 처리될 수 있음을 주지해야 한다.
예를 들어 낮은 시동, 감도 손실, 및 신호 하락 이벤트의 평가를 포함한 센서 진단은 센서 설계, 전극의 수(즉, 대리 기능성), 전극 분포/구성 등을 포함한 다양한 인자에 따라 좌우된다는 것을 반복해서 염두에 둔다. 그렇기 때문에, 상기 언급된 고장 형태들 중 하나 이상의 경우, EIS-기반 파라미터가 글루코오스에 실질적으로 독립적일 수 있는 실제 주파수 또는 주파수 범위와, 이에 따른, 독립적인 표지 또는 예측 인자도 또한 특정 센서 설계에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 전술한 바와 같이 감도 손실은 상대적으로 높은 주파수에서의 "허수" 임피던스 - 여기서 허수 임피던스는 글로코오스에 실질적으로 독립적임 - 를 사용하여 예측될 수 있다는 것을 발견하였지만, 글루코오스 의존도와, 이에 따른, 허수 임피던스를 감도 손실의 표지로 사용하기 위한 특정 주파수 범위는 실제 센서 설계에 따라 이동할 수 있다(더 높아지거나 더 낮아질 수 있다).
보다 구체적으로, 센서 설계가 대리 기능성 작동 전극의 사용 쪽으로 점점 더 많이 이동함에 따라, 작동 전극은 센서의 전체 크기를 유지하기 위해서는 크기가 점점 작아 져야 한다. 결과적으로 전극의 크기는 특정 진단을 위해 질문을 받을 수 있는 주파수에 영향을 미친다. 이와 관련하여, 본원에 기술되고 도 33a 내지 도 35에 도시된 융합 알고리즘들은 제한적인 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되어야 하는데, 왜냐하면 가장 낮은 글루코오스 의존도를 나타내는 주파수에서 EIS 기반 파라미터를 사용하기 위해 필요에 따라서 각 알고리즘을 분석 중인 센서 유형에 기초하여 수정할 수 있기 때문이다.
또한, 실험 데이터는 인간 조직 구조도 또한 상이한 주파수들에서의 글루코오스 의존도에 영향을 미칠 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 어린이의 경우 0.105Hz에서의 실수 임피던스는 낮은 시동 검출을 위한 실질적으로 글루코오스에 독립적인 지표로 밝혀졌다. 이것은 대부분 저항성 성분과 관련된 어린이의 조직 구조의 변화, 예를 들어 워버그 임피던스의 변화로 인해 일어나는 것으로 생각된다. 간섭 검출과 관련된 후속 설명도 참조하기를 권한다.
본원에 기술된 본 발명의 실시형태들은 또한 센서 교정을 최적화하는 데 EIS를 사용하는 것에도 관한 것이다. 현재의 방법론에서 배경으로서, 후속 Isig 값을 교정하는 데 사용될 수 있는 BG 대 Isig 플롯의 기울기는 다음과 같이 계산된다:
여기서 α는 시간 상수의 지수 함수이고, β는 혈당 변화의 함수이며, offset은 상수이다. 정상 상태의 센서의 경우, 이 방법은 상당히 정확한 결과를 제공한다. 예를 들어 도 36에 도시된 바와 같이, BG 및 Isig는 상당히 선형적인 관계를 따르고, offset은 상수로 취할 수 있다.
그러나 예를 들어 센서가 전이를 경험하는 기간 동안과 같이, 상기 언급된 선형 관계가 들어맞지 않는 상황이 존재한다. 도 37에 도시된 바와 같이, Isig-BG 쌍(1 및 2)이 Isig와 BG 관계의 관점에서 쌍(3 및 4)과 상당히 다르다는 것이 명백하다. 이러한 유형의 조건에서, 상수 offset을 사용하면 부정확한 결과가 생성되는 경향이 있다.
이 문제를 해결하기 위해, 일 실시형태는 센서 상태 벡터를 다음과 같이 정의하는 데 EIS 측정을 사용하는, EIS 기반 동적 오프셋의 사용에 관한 것이다.
여기서 벡터의 모든 요소는 실질적으로 BG에 독립적이다. Nyquist_R_square는 Nyquist 기울기를 계산하는 데 사용되는 선형 회귀의 R 제곱, 즉 상대적으로 낮은 주파수에서의 실수 임피던스와 허수 임피던스 사이의 상관 계수의 제곱이며, 낮은 R 제곱은 센서 성능의 이상을 나타낸다는 것을 주지해야 한다. 각 Isig-BG 쌍에 대해 상태 벡터가 할당된다. 상태 벡터의 상당한 차이가 검출되면, 예를 들어 도 37에 도시된 예에 있어서 
이면, 1 및 2와 비교할 때 다른 오프셋 값이 3 및 4에 할당된다. 따라서, 이 동적 오프셋 접근법을 사용함으로써 Isig와 BG 간의 선형 관계를 유지할 수 있다.
제2 실시형태에서, EIS 기반 세분화 접근법(EIS-based segmentation approach)이 교정을 위해 사용될 수 있다. 도 37의 예와 벡터 V를 사용하여, 1 및 2 동안의 센서 상태가 3 및 4 동안의 센서 상태와 현저하게 상이하다는 것을 판정할 수 있다. 따라서, 교정 버퍼는 다음과 같이 두 개의 세그먼트로 나눌 수 있다.
Isig_buffer1 = [Isig1, Isig2]; BG_buffer1 = [BG1, BG2]
Isig_buffer2 = [Isig3, Isig4]; BG_buffer2 = [BG3, BG4]
따라서 센서가 1 및 2 동안 작동할 때, Isig_buffer1 및 BG_buffer1이 교정에 사용된다. 그러나 센서가 3 및 4 동안, 즉 전이 기간 동안 작동하는 경우, Isig_buffer2 및 BG_buffer2가 교정에 사용된다.
또 다른 실시형태에서, EIS가 기울기를 조정하는 데 사용되는 EIS 기반 동적 기울기 접근법이 교정 목적으로 사용될 수 있다. 도 38a는 이 방법을 사용하여 센서 정확도를 개선하는 방법의 예를 도시한다. 이 도면에서, 데이터 지점들(1 내지 4)은 이산 혈당 값이다. 도 38a에서 알 수 있는 바와 같이, 데이터 지점들(1과 3) 사이에 센서 하락(3810)이 있으며, 이 하락은 전술한 센서 상태 벡터(V)를 사용하여 검출될 수 있다. 하락 동안, 도 38a의 참조 번호 3820으로 도시된 바와 같이, 기울기를 위로 조정하여 과소 판독을 줄일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, EIS 진단은 센서 교정 타이밍을 결정하는 데 사용될 수 있으며, 이는 예를 들어 낮은 시동 이벤트, 감도 손실 이벤트, 및 기타 유사한 상황에 매우 유용하다. 알려진 바와 같이, 대부분의 현재 방법론은 미리 설정된 스케줄, 예를 들어 하루에 4회를 기초로 한 정기적인 교정이 필요하다. 그러나 EIS 진단을 사용하면 교정을 필요할 때에만 수행하고 가장 생산적인 때에 수행할 수 있도록 교정은 이벤트 중심이 된다. 여기서, 상태 벡터(V)는 센서 상태가 언제 변경되었는지를 판정하는 데 사용되며 실제로 변경되었다면 교정을 요청하기 위해 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 예시적인 예에서, 도 38b는 낮은 시동 검출을 수반하는 EIS 지원 센서 교정에 대한 흐름도를 도시한다. 나이퀴스트 기울기, 1kHz 실수 임피던스, 및 경계 점검(3850)(예를 들어,도 33a 내지 35의 융합 알고리즘과 관련하여 EIS 기반 파라미터들에 대한 전술한 경계 점검 및 관련된 임계치 참조)을 사용하게 되면, 1kHz 실수 임피던스(3851) 및 나이퀴스트 기울기(3852)가 대응하는 상한 경계보다 낮을 때, 즉 RI_startup = 1일 때에는 센서가 교정을 준비할 수 있도록, 시동을 위해 신뢰도 지수(3853)가 개발될 수 있다. 바꾸어 말하면, 신뢰도 지수(3853)가 "높음"(3854)이어서, 로직은 3860에서의 교정으로 진행할 수 있다.
반면에 1kHz 실수 임피던스 및 나이퀴스트 기울기가 이들에 대응하는 상한 경계(또는 임계치)보다 높을 때, 즉 RI_startup = 0(즉, "낮음")일 때, 센서는 교정 준비가 되지 않아서(3856), 낮은 시동 문제가 존재할 수 있다. 여기서, 1kHz 실수 임피던스 및 나이퀴스트 기울기의 추세는 두 파라미터가 언제 범위 내에 있는지 예측하는 데 사용될 수 있다(3870). 이 추세가 매우 짧은 길이의 시간(예를 들어, 1시간 미만) 동안에만 취해질 것이라고 추정되면, 알고리즘은 센서가 준비될 때까지, 즉 상기 언급한 EIS 기반 파라미터가 경계 내 - 이 지점에서 알고리즘은 교정을 진행함 - 에 들어올 때까지(3874) 기다린다. 그러나 대기 시간이 상대적으로 길면(3876), 센서를 교정한 다음, 1kHz 실수부 임피던스 및 나이퀴스트 기울기 추세에 따라 기울기 또는 오프셋을 점차적으로 조정할 수 있다(3880). 이 조정을 함으로써, 낮은 시동으로 인한 심각한 과도 판독 또는 과소 판독을 피할 수 있다는 것을 주지해야 한다. 앞에서 언급한 바와 같이, 본 교정 알고리즘에 사용되는 EIS-기반 파라미터 및 관련 정보는 실질적으로 글루코오스에 독립적이다.
도 38b와 관련한 상기 설명은 단일 작동 전극 및 그 작동 전극의 시동을 위한 신뢰도 지수의 계산을 보여주고 있지만, 이는 예시적인 것이지 제한이 아니라는 것을 주지해야 한다. 따라서, 2개 이상의 작동 전극을 포함하는 대리 기능성 센서에 있어서, 복수의 (대리 기능성) 작동 전극들 각각에 대해 경계 점검이 수행되고 시동 신뢰도 지수가 계산될 수 있다. 이어서, 각각의 신뢰도 지수에 기초하여, 글루코오스 측정치를 획득하기 위해 진행될 수 있는 적어도 하나의 작동 전극이 확인될 수 있다. 바꾸어 말하면, 단일 작동 전극을 갖는 센서에 있어서, 전극이 낮은 시동을 나타내는 경우, (글루코오스 측정을 위한) 센서의 실제 사용은 낮은 시동 기간이 끝날 때까지 지연되어야 할 수 있다. 이 기간은 일반적으로 1시간 이상일 수 있는데, 이는 분명히 불리하다. 대조적으로, 대리 기능성 센서에 있어서, 본원에 기술된 방법론을 이용하게 되면 적응식 또는 "스마트" 시동이 가능해지며, 이 경우 데이터 수집을 진행할 수 있는 전극은 예를 들어 몇 분 정도의 아주 짧은 정도의 시간에 확인될 수 있다. 이는 결국에는 MARD를 줄이게 되는데, 왜냐하면 낮은 시동은 일반적으로 MARD를 약 1/2% 증가시키기 때문이다.
또 다른 실시형태에서, EIS는 교정 버퍼의 조정에 도움이 될 수 있다. 기존의 교정 알고리즘의 경우, 버퍼 크기는 항상 4, 즉 4쌍의 Isig-BG이며 가중치는, 앞에서 언급한 바와 같이 시간 상수의 지수 함수인 α와, 혈당 변화의 함수인 β에 기초한다. 여기서 EIS는 버퍼 플러싱 시기, 버퍼 무게 조정 방법, 및 적절한 버퍼 크기를 결정하는 데 도움이 될 수 있다.
일부 실시형태들에서, EIS는 또한 간섭 검출을 위해서도 사용될 수 있다. 구체적으로, 센서가 주입 카테터 내에 배치되는, 센서와 약물 주입 카테터의 조합을 포함하는 약물 주입 세트를 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 시스템에서, 센서에 대한 주입 카테터의 물리적 위치는 주입되는 약물 및/또는 그의 불활성 성분에 의해 발생할 수 있는 센서 신호에 대한 잠재적인 영향(즉, 간섭)에 주로 기인하여 다소 우려될 수 있다.
예를 들어, 인슐린과 함께 사용된 희석제는 보존제로서 m-크레졸을 함유한다. 시험관내 연구에서, 인슐린(및 그에 따른 m-크레졸)이 센서에 근접하여 주입되는 경우 m-크레졸은 글루코오스 센서에 부정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 센서와 주입 카테터를 단일 바늘 내에 결합되게 한 시스템은 센서 신호에 대한 m-크레졸의 영향을 감지하여 조정할 수 있어야 한다. m-크레졸은 센서 신호에 영향을 미치므로, 이러한 간섭을 센서 신호 자체와 무관하게 감지하는 수단을 갖추는 것이 바람직하다.
실험에 따르면 센서 신호에 대한 m-크레졸의 영향은 일시적이므로 가역적이라는 것을 보여주었다. 그럼에도 불구하고, 인슐린 주입이 센서에 너무 근접해서 일어나는 경우, m-크레졸은, 인슐린(및 m-크레졸)이 환자의 조직에 흡수되어버린 때까지도 전극이 글루코오스를 더 이상 검출할 수 없게, 전극을 "망가뜨리는" 경향이 있다. 이와 관련하여, 인슐린 주입 개시와 센서가 글루코오스를 다시 검출하는 능력을 다시 얻었을 때와의 사이에는 전형적으로 약 40분의 시간이 존재한다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 유리하게도, 이와 동일한 시간 기간 동안 1 kHz 임피던스 크기가 글루코오스 농도와 무관하게 크게 증가한다는 것도 발견했다.
구체적으로, 도 39는 시험관내 실험에 대한 Isig 및 임피던스 데이터를 도시하고 있는 것으로, 여기서 센서는 100 mg/dL 글루코오스 용액 중에 배치되고 1kHz 임피던스가 원 표시 데이터 지점들(3920)에 의해 표시된 바와 같이 10분마다 측정되었다. 이어서, m-크레졸을 첨가하여 용액을 0.35% m-크레졸로 만들었다(3930). 알 수 있는 바와 같이, m-크레졸이 추가되면 Isig(3940)는 초기에 급격히 증가한 다음 표류하기 시작한다. 이어서, 추가 100 mg/dL 글루코오스를 첨가함으로써 용액 중의 글루코오스 농도를 2배로 증가시켰다. 그러나 이는 Isig(3940)에는 영향을 미치지 않았는데, 전극이 글루코오스를 감지할 수 없었기 때문이다.
한편, m-크레졸은 임피던스 크기와 위상 모두에 큰 영향을 미쳤다. 도 40a는 m-크레졸을 첨가하기 전과 후의 위상에 대한 보드 플롯을 도시하고 있고, 도 40b는 m-크레졸을 첨가하기 전과 후의 임피던스 크기에 대한 보드 플롯을 도시하고 있다. 알 수 있는 바와 같이, m-크레졸이 첨가된 후, 임피던스 크기(4010)는 사후 초기화 값(4020)으로부터 주파수 스펙트럼에 걸쳐 적어도 크기의 차수만큼 증가하였다. 동시에, 위상(4030)은 그의 사후 초기화 값(4040)에 비해 완전히 변경되었다. 도 40c의 나이퀴스트 플롯에 있어서. 여기서, 사전 초기화 곡선 4050 및 사후 초기화 곡선 4060은 정상적으로 기능하는 센서에 대해 예상되는 것처럼 보인다. 그러나 m-크레졸을 첨가한 후, 곡선 4070은 크게 달라지게 된다.
상기 실험은 m-크레졸이 첨가된 후 Isig에 계속 의존하는 중요한 실제 함정을 식별한다. 다시 도 39를 참조하면, 센서 신호를 모니터링하는 환자/사용자는 그의 혈당 수준이 막 급상승하였고 볼루스를 투여해야 한다는 잘못된 인상을 받을 수 있다. 그러면 사용자는 볼루스를 투여하며, 이 때 Isig는 이미 다시 표류하기 시작했다. 바꾸어 말하면, 환자/사용자에게 모든 것이 정상으로 보일 수 있다. 그러나 실제로는, 볼루스 투여 전의 환자의 혈당 수준 여하에 따라서는 환자를 저혈당 사건을 겪을 위험에 처하게 할 수 있는 불필요한 복용량의 인슐린을 환자가 막 투여하였다는 것이 실제로 일어난 일이다. 이 시나리오는 가능한 한 글루코오스에 독립적인 간섭 물질을 검출하는 수단의 바람직함을 강화시킨다.
도 41은 센서가 100 mg/dL 글루코오스 용액을 초기화한 후, 글루코오스가 1시간 동안 400 mg/dL로 상승된 다음 100 mg/dL로 복귀되는 또 다른 실험을 도시한다. 이어서, 농도를 0.35%로 증가시키기 위해 m-크레졸을 첨가하였고, 이 때 센서는 이 용액 중에 20분 동안 유지시켰다. 마지막으로, 센서를 100 mg/dL 글루코오스 용액에 두어 Isig가 m-크레졸에 노출된 후 회복되도록 하였다. 알 수 있는 바와 같이, 초기화 후 1kHz 임피던스 크기(4110)는 약 2kΩ이었다. m-크레졸이 추가되었을 때, Isig(4120)은 임피던스 크기(4110)와 같이 스파이크했다. 더욱이, 센서가 100 md/dL 글루코오스 용액으로 복귀될 때, 임피던스 크기(4110)는 또한 거의 정상 레벨로 복귀되었다.
위 실험에서 알 수 있는 바와 같이, EIS를 사용하여 간섭제(이 경우 m-크레졸)의 존재를 검출할 수 있다. 구체적으로, 간섭은 전체 주파수 스펙트럼에 걸쳐 임피던스 크기를 증가시키는 방식으로 센서에 영향을 주기 때문에 임피던스 크기는 간섭을 검출하는 데 사용될 수 있다. 간섭이 감지되면 센서 작동 전압을 간섭 물질이 측정되지 않는 지점으로 변경하거나 데이터보고를 일시 중단할 수 있으며, 약물 투여를 위해 환자/사용자에게 표시되며, 센서는 (측정된 임피던스가 주입 전 레벨로 돌아올 때까지) 데이터를 보고할 수 없다. 간섭제의 영향은 인슐린에 함유된 보존제에 기인하기 때문에, 임피던스 크기는 주입되는 인슐린이 빠르게 혹은 느리게 작용하는지에 관계없이 상기 기술된 것과 동일한 동작을 보일 것이라는 것을 주지해야 한다.
중요하게, 위에서 언급한 바와 같이, 임피던스 크기 및 확실히 1kHz에서의 크기는 실질적으로 글루코오스에 독립적이다. 도 41을 참조하면, 글루코오스의 농도가 100mg/dL에서 400mg/dL로 증가함(4배 증가)에 따라 1kHz 임피던스 크기는 약 2000Ω에서 약 2200Ω으로, 즉 10% 증가함을 알 수 있다. 다시 말해, 임피던스 크기 측정에 대한 글루코오스의 영향은 측정된 임피던스에 비해 10배 작은 것으로 보인다. 이 수준의 "신호 대 노이즈" 비율은 일반적으로 노이즈(즉, 글루코오스 효과)를 필터링되게 해서 결과적인 임피던스 크기가 실질적으로 글루코오스에 독립적이게 할 정도로 충분히 작다. 또한, 임피던스 크기는 상기한 시험관내(in-vitro) 실험에 사용된 완충액과 비교하여 실제 인간 조직에서 훨씬 높은 수준의 글루코오스에 독립성을 나타냄을 강조해야 한다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 실시형태는 또한 다음을 제공하기 위해 필요한 아날로그 전자기기를 제공하는 주문형 집적 회로(ASIC)인 아날로그 프론트 엔드 집적 회로(AFE IC)에 관한 것이다: (i) 다수의 정전위기 지원, 및 산소 또는 과산화물 기반 다수의 단말 글루코오스 센서들과 인터페이스; (ii) 마이크로 파워 센서 시스템을 형성하기 위해 마이크로 컨트롤러와의 인터페이스; 그리고 (iii) EIS-기반 파라미터의 측정에 기초한 EIS 진단, 융합 알고리즘 및 다른 EIS-기반 프로세스를 구현하는 것. 보다 구체적으로, ASIC은 광범위한 주파수에 걸쳐 센서의 실수 및 허수 임피던스 파라미터를 측정하는 진단 기능과 마이크로프로세서 칩과의 양방향 통신을 가능하게 하는 디지털 인터페이스 회로를 통합한다. 또한 ASIC에는 매우 낮은 대기 및 작동 전력에서 작동할 수 있는 전력 제어 회로와 외부 마이크로프로세서의 전원을 끌 수 있는 실시간 클럭(real-time clock) 및 수정 발진기가 포함되어 있다.
도 42a 및 도 42b는 ASIC의 블록도를 도시하고, 아래의 표1은 패드 신호 설명(도 42a 및 도 42b 좌측에 도시됨)을 제공하며, 일부 신호는 단일 패드로 다중화된다.
이제부터는 도 42a 및 도 42b와 표 1을 참조하여 ASIC에 대해 설명한다.
전력 평면
ASIC에는 공급 패드 VBAT(4210)에 의해 전원이 공급되며 2.0V 내지 4.5V의 작동 입력 범위를 갖는 하나의 전력 평면이 있다. 이 전력 평면에는 일부 회로에 대한 전압을 낮추는 조정기가 있다. 이 공급 장치는 VDDBU(4212)라고 하며 테스트 및 바이패스를 위한 출력 패드가 있다. VBAT 공급 장치의 회로는 RC 발진기, 실시간 클럭(RC osc)(4214), 배터리 보호 회로, 조정기 제어, 전원 리셋 회로(POR), 및 다양한 입력/출력을 포함한다. VBAT 전력 평면의 패드는 40℃ 및 VBAT=3.50V에서 75nA 미만을 소비하도록 구성되어 있다.
ASIC에는 로직을 공급하기 위한 VDD 공급 장치도 있다. VDD 공급 전압 범위는 최소 1.6V 내지 2.4V로 프로그램될 수 있다. VDD 전력 평면에 회로는 디지털 로직의 대부분과 타이머(32kHz) 그리고 실시간 클럭(32kHz)을 포함한다. VDD 공급 평면은 필요에 따라 다른 전압 평면과 인터페이스하는 레벨 시프터가 포함된다. 레벨 시프터는, 결국에는, 다른 전력 평면에 전원이 공급되지 않는 경우 전원이 공급되는 전력 평면이 10nA보다 큰 전류 증가를 갖지 않도록 조정하는 인터페이스를 가진다.
ASIC에는 온보드 조정기(셧다운 제어 기능 포함) 및 외부 VDD 소스 옵션이 포함되어 있다. 조정기 입력은 별도의 패드인 REG_VDD_IN(4216)이며, VBAT의 다른 I/O와 공통되는 정전기 방전(ESD) 보호 기능을 가진다. 온보드 조정기에는 출력 패드 REG_VDD_OUT(4217)가 있다. ASIC에는 REG_VDD_OUT 패드와 분리된 VDD용 입력 패드도 있다.
ASIC에는 VDD 온보드 조정기 또는 외부 소스에 의해 구동되는 VDDA(4218)라는 아날로그 전력 평면이 포함되며 일반적으로 필터링된 VDD에 의해 공급된다. VDDA 공급 회로는 0.1V의 VDD 내에서 작동하도록 구성되어 VDDA와 VDD 전력 평면 사이의 레벨 시프팅이 필요하지 않다. VDDA는 센서 아날로그 회로, 아날로그 측정 회로 및 기타 노이즈 감지 회로에 전원을 공급한다.
ASIC에는 지정된 디지털 인터페이스 신호를 위한 패드 공급 장치 VPAD가 포함되어 있다. 패드 공급 장치는 적어도 1.8V 내지 3.3V의 작동 전압 범위를 갖는다. 이 패드에는 별도의 공급 패드가 있으며 외부 소스에서 전원이 공급된다. 패드는 또한 VDD 로직 공급 전압과 독립적으로 유연한 패드 전원 공급 범위를 허용하기 위해 다른 온보드 회로에 레벨 시프터를 통합한다. ASIC은 VPAD 공급 장치가 활성화되지 않은 경우 다른 공급 전류가 10nA 이상 증가하지 않도록 VPAD 패드 링 신호를 조정할 수 있다.
바이어스 생성기
ASIC에는 VBAT 전원에서 공급되는 바이어스 생성기 회로인 BIAS_GEN(4220)이 있으며 시스템의 공급 전압으로 안정적인 바이어스 전류를 생성한다. 출력 전류는 다음 사양을 갖는다. (i) 공급 감도: 1.6V 내지 4.5V의 공급 전압에서 < ± 2.5%; 및 (ii) 전류 정확도: 트리밍 후 < ± 3%.
BIAS_GEN 회로는 작동을 위해 바이어스 전류가 필요한 회로에 공급하기 위해 스위칭 및 스위칭되지 않은 출력 전류를 생성한다. BIAS_GEN 회로의 작동 전류 드레인은 25V에서 2.5V 내지 4.5V의 VBAT(바이어스 출력 전류 제외)에서 0.3uA 미만이다. 마지막으로 바이어스 전류의 온도 계수는 일반적으로 4,000ppm/℃ 내지 6,000ppm/℃이다.
전압 기준
본원에 기술된 ASIC은 저전력 전압 기준을 갖도록 구성되며, VBAT 전원으로부터 전력을 공급받는다. 전압 기준에는 VBAT 또는 VDDBU에 의해 구동되는 로직의 신호를 수신할 수 있는 활성화 입력을 가진다. ASIC은 VBAT에 전원이 공급될 때 활성화 신호가 이 신호 인터페이스의 공급 장치에서 10nA를 초과하는 전류를 증가시키지 않도록 설계되었다.
기준 전압은 다음 사양을 갖는다: (i) 출력 전압: 트리밍 후 1.220 ± 3 mV; (ii) 공급 감도: 1.6V 내지 4.5V 입력에서 < ± 6mV; (iii) 온도 감도: 0℃ 내지 60℃에서 < ± 5mV; 및 (iv) 출력 전압 디폴트 정확도(트리밍 제외): 1.220V ± 50mV. 또한 공급 전류는 4.5V, 40℃에서 800nA 미만이어야 한다. 이 실시형태에서, VDD 전압 조정기가 로직의 항복 전압 이상의 레벨로 오버슈트되는 것을 방지하기 위해 기준이 비활성화될 때 기준 출력은 VSSA로 강제될 것이다.
32kHz 발진기
ASIC에는 VDDA 전원에서 파생된 전력으로 전력을 공급받고 소프트웨어로 수정 발진기 패드(XTALI, XTALO)의 커패시턴스를 트리밍할 수 있는 저전력 32.768kHz 수정 발진기(4222)가 포함되어 있다. 특히 주파수 트림 범위는 트림 범위 전체에서 최대 2ppm의 스텝 크기로 최소 -50ppm 내지 +100ppm이다. 여기서, 결정은 각각의 결정 단자에서 7pF의 로드 커패시턴스, Ls=6.9512kH, Cs =3.3952fF, Rs=70k, 션트 커패시턴스=1pF 및 2pF의 PC 보드 기생 커패시턴스로 가정될 수 있다.
ASIC에는 패드 CLK_32kHZ에서 사용할 수 있는 VPAD 레벨 출력이 있으며, 소프트웨어 및 로직 제어에서 출력을 비활성화할 수 있다. 디폴트는 32kHz 발진기를 구동하는 것이다. 입력 핀 OSC32K_BYPASS(4224)는 32kHz 발진기를 비활성화(파워 드레인 없음)하고 XTALI 패드에 디지털 입력을 허용한다. 이 기능과 관련된 회로는 OSC32K_BYPASS가 낮을 때 발진기 전류 이외의 OSC32K_BYPASS 신호 상태에서 10nA를 초과하는 ASIC 전류를 추가하지 않도록 구성된다.
바이패스 조건을 제외하고 VDDA 평면에 전원이 공급될 때는 항상 32kHZ 발진기가 작동해야 한다. OSC32K_BYPASS가 참인 경우 32KHZ 발진기 아날로그 회로는 저전력 상태가 되고 XTALI 패드는 레벨이 0에서 VDDA 인 디지털 입력을 허용하도록 구성된다. 32kHz 발진기 출력의 듀티 사이클은 40% 내지 60%라는 것을 주지해야 한다.
타이머
ASIC에는 2로 나눈 32kHz 발진기에서 클럭킹된 타이머(4226)이 포함되어 있다. 사전 설정이 가능하며 두 개의 프로그램 가능 타임아웃이 있다. 24개의 프로그램 가능 비트가 있으며 총 시간은 17분 4초이다. 또한 타이머에는 CLK_32KHz 패드에 대한 클럭을 비활성화하고 VPAD 평면의 마이크로프로세서(uP) 인터페이스 신호를 미리 결정된 상태로 설정하기 위해 프로그램 가능한 지연이 있다(마이크로프로세서 웨이크업 제어 신호에 대한 아래의 설명 부분 참조). 이를 통해 마이크로프로세서는 외부 클럭 없이 일시 중단 모드로 전환될 수 있다. 그러나 이 기능은 프로그램 가능한 비트가 있는 소프트웨어에 의해 비활성화될 수 있다.
또한 타이머에는 CLK_32KHZ 클럭 출력을 활성화하고 UP_WAKEUP을 높게 설정하여 마이크로프로세서를 깨우기 위한 프로그램 가능한 지연 기능이 포함되어 있다. POR2(VDD POR)를 공급 저 상태에서 공급 OK 상태로 전환하면 32kHz 발진기, CLK_32KHZ 클럭 출력이 활성화되고 UP_WAKEUP이 높게 설정된다. 전원 차단 및 전원 켜기는 프로그램 가능한 제어 비트로 컨트롤되도록 구성된다.
실시간 클럭(RTC)
ASIC에는 또한 48 비트 읽기/쓰기 가능한 이진 계수기가 있는데, 이 계수기는 언게이트식 자유 실행 32kHz 발진기에서 작동한다. 실시간 클럭(4228)에 대한 기록은 클럭이 기록되기 전의 키로 어드레스에 대한 기록을 필요로 한다. 클럭에 대한 기록 액세스는 키 어드레스에 대한 기록 후 1msec에서 20msec 사이에서 종료되도록 구성된다.
실시간 클럭(4228)은 POR1_IN(VBAT POR) 또는 POR2_IN(VDD_POR)에 의해 반 카운트(MSB=1, 다른 모든 비트 0)에 의해 파워 온 리셋에 의해 리셋되도록 구성된다. 본 발명의 실시형태에서, 실시간 클럭은 프로그램 가능한 인터럽트 능력을 가지며, 단일 이벤트 업셋(SEU)에 대해 견고하도록 설계되며, 이는 필요하다면 레이아웃 기술에 의해 혹은 적절한 노드에 커패시턴스를 추가함으로써 달성될 수 있다.
RC 발진기
ASIC에는 VBAT 공급 장치 또는 VBAT 파생 공급 장치에서 전원이 공급되는 RC 클럭이 추가로 포함된다. 아날로그 테스트 모드에서 레지스터 비트에 기록함으로써(디지털 테스트에 대한 설명 부분 참조) 그리고 0 내지 VBAT 레벨로 GPIO_VBAT에 신호를 인가하면서 발진기가 우회될 수 있다는 것을 제외하고 RC 발진기는 항상 작동한다. RC 발진기는 트리밍할 수 없으며, 다음 사양을 포함한다: (i) 750Hz 내지 1500Hz의 주파수; (ii) 50% ± 10%의 듀티 사이클; (iii) 25℃에서 200nA 미만의 전류 소비; (iv) 1V 내지 4.5V VBAT 전원에서 ± 2% 미만, 1.8V 내지 4.5V VBAT 전원에서 1% 이상의 주파수 변화; 및 (v) VBAT = 3.5V에서 15℃ 내지 40℃의 온도에서 +2, -2% 미만의 주파수 변화. RC 주파수는 32kHz 수정 발진기 또는 외부 주파수 소스(발진기 교정 회로 참조)를 사용하여 측정할 수 있다.
실시간 RC 클럭(RC 발진기 기반)
ASIC에는 RC 발진기에 기반한 48 비트 읽기/쓰기 가능한 이진 리플 카운터가 포함되어 있다. RC 실시간 클럭에 대한 기록은 클럭이 기록되기 전의 키로 어드레스에 대한 기록을 필요로 한다. 클럭에 대한 기록 액세스는 키 어드레스에 기록 후 1m에서 20msec 사이에서 종료되며, 여기서 보호 윈도우를 위한 시간은 RC 클럭으로 생성되도록 구성된다.
실시간 RC 클럭은 수정 발진기가 종료된 경우 상대 타임 스탬프를 허용하며 POR1_IN(BAT POR)에서 반 카운트(MSB=1, 기타 0)로 재설정되도록 구성된다. 실시간 RC 클럭은 레이아웃 기술 또는 필요한 경우 적절한 노드에 커패시턴스를 추가하여 단일 이벤트 업셋(SEU)에 대해 견고하게 설계되었다. POR2_IN의 하강 에지에서 혹은 ASIC이 배터리 부족 상태가 되면 RT 실시간 클럭 값이 SPI 포트를 통해 읽을 수 있는 레지스터로 캡처될 수 있다. 이 레지스터 및 관련 로직은 VBAT 또는 VDDBU 전력 평면에 있다.
배터리 보호 회로
ASIC은 비교기를 사용하여 배터리 전압을 모니터링하고 VBAT 전력 평면으로부터 유도된 전력으로 전력을 공급받는 배터리 보호 회로(4230)를 포함한다. 배터리 보호 회로는 VBAT 공급 장치에 전원이 공급되어 항상 작동하도록 구성되어 있다. 배터리 보호 회로는 신호를 클럭킹하기 위해 RC 발진기를 사용할 수 있으며, 3MΩ 총 저항 외부 전압 분배기를 포함하여 30nA 미만의 평균 전류 드레인을 갖는다.
배터리 보호 회로는 2.90V 배터리 임계치에 대해 0.421의 비율을 갖는 외부 스위칭 전압 분배기를 사용한다. ASIC에는 또한 0.421 ± 0.5%의 비율의 내부 전압 분배기를 가진다. 이 분배기는 BATT_DIV_EN(4232)과 VSSA(4234) 사이에 연결되며 분배기 출력은 BATT_DIV_INT(4236)라는 핀이다. 패키지 부품에 핀을 저장하기 위해, 본 실시형태의 BATT_DIV_INT는 패키지 내부의 BATT_DIV에 연결된다. 또한 이 구성에서 BATT_DIV_EN은 패키지에서 나오지 않아도 되므로 두 개의 패키지 핀을 절약할 수 있다.
배터리 보호 회로는 입력 핀 BATT_DIV(4238)의 전압을 초당 약 2회 샘플링하도록 구성되어 있으며, 샘플 시간은 RC 발진기에서 생성된다. ASIC은 RC 발진기가 작동 공차 내에서 작동하면서 샘플링 시간 간격을 0.500 초 ± 5msec로 조정하도록 RC 발진기의 분배기를 조정할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, ASIC은 테스트 동안 더 빈번한 샘플링 간격을 허용하는 테스트 모드를 갖는다.
비교기 입력은 0 내지 VBAT 볼트 입력을 수용하도록 구성된다. 비교기 입력 BATT_DIV에 대한 입력 전류는 0 내지 VBAT 볼트 입력에 대해 10nA 미만이다. 비교기 샘플링 회로는외부 회로에 의해 샘플링 시간 동안에만 오프-칩 저항기 분배기를 활성화하여 전력을 절약할 수 있는 포지티브 펄스 패드인 BATT_DIV_EN으로 출력한다. 전압 높은 로직 레벨은 VBAT전압이고 낮은 레벨은 VSS레벨이다.
BATT_DIV_EN 패드의 출력 저항은 VBAT=3.0V에서 2kΩ 미만이어야 한다. 이를 통해 전압 분배기가 이 출력에서 직접 구동될 수 있다. 배터리 부족 상태를 나타내는 프로그램 가능한 연속 샘플 수 후, 비교기 제어 회로는 인터럽트 출력 패드 UP_INT에 대한 인터럽트를 트리거한다. 연속 샘플 수는 4에서 120까지 프로그램할 수 있지만 디폴트 샘플 수는 4이다.
상기 UP_INT 생성 후 배터리 부족을 나타내는 프로그램 가능한 연속 샘플 수 다음에, 비교기 제어 회로가 ASIC을 저전력 모드로 전환하는 신호를 생성하도록 구성된다. VDD 조정기는 비활성화되고 낮은 신호가 VPAD_EN 패드에 어서트된다. 이것을 배터리 부족 상태라고 한다. 다시, 연속 샘플의 수는 4개에서 120개까지 샘플을 프로그램할 수 있으며 디폴트는 4개 샘플이다.
비교기는 BATT_DIV의 전압 강하 및 상승에 대한 개별 프로그램 가능한 임계치를 갖는다. 이것은 배터리 부족 상태의 상태에 따라 두 값을 회로에 다중화하기 위해 디지털 로직으로 구현된다. 따라서 배터리 부족 상태가 낮으면 하강 임계치가 적용되고 배터리 부족 상태가 높으면 상승 임계치가 적용된다. 구체적으로, 비교기는 1.22 내지 1.645 ± 3%의 16개의 프로그램 가능한 임계치를 가지며, 프로그램 가능한 임계치의 DNL은 0.2 LSB 미만으로 설정된다.
비교기 임계치는 20℃ 내지 40℃에서 +/- 1% 미만으로 변한다. 하강 전압의 디폴트 임계치는 1.44V(공칭 전압 분배기에서 3.41V의 VBAT 임계치)이고, 상승 전압의 디폴트 임계치는 1.53V(공칭 전압 분배기에서 3.63V의 VBAT 임계치)이다. ASIC이 배터리 부족 상태가 된 후, 비교기가 네 번의 연속적인 배터리 OK 표시를 감지하면, ASIC은 마이크로프로세서 시동 시퀀스를 시작한다.
배터리 전력 평면 전원 온 리셋
입력 VBAT가 50usec 기간 동안 1.2 볼트 이상으로 돌리거나 VBAT 전압이 1.6±0.3V 미만인 경우, 전원 켜기 리셋(POR: Power On Reset) 출력이 패드 nPOR1_OUT(4240)에서 생성된다. 이 POR은 5 밀리 초의 최소 펄스 폭으로 늘어난다. POR 회로의 출력은 액티브 로우가 되게 구성되어, VBAT 전력 평면의 패드 nPOR1_OUT으로 이동한다.
IC는 배터리 전력 평면 POR, nPOR1_IN(4242)용 입력 패드를 가진다. 이 입력 패드에는 RC 필터링 기능이 있어 50nsec보다 짧은 펄스는 로직을 재설정하지 않는다. 이 실시형태에서, nPOR1_OUT은 정상 동작에서 nPOR1_IN에 외부적으로 연결되고 이에 의해 테스트를 위해 아날로그 회로를 디지털 회로로부터 분리한다. nPOR1_IN은 모든 전력 평면에서 모든 로직을 재설정하고 모든 레지스터를 디폴트 값으로 초기화한다. 따라서, 리셋 상태 레지스터 POR 비트가 설정되고, 다른 모든 리셋 상태 레지스터 비트가 소거된다. POR 리셋 회로는 전원을 켠 후 5 초 이상 동안 VBAT 전원에서 0.1uA 이상을 소비하지 않도록 구성된다.
VDD
전원 온 리셋(
POR
)
ASIC에는 전원을 켤 때 또는 VDD가 프로그램 가능 임계치 아래로 떨어지는 경우, VDD 전압 평면 리셋 신호를 생성하는 전압 비교기 회로도 있다. 이 범위는 여러 전압 임계치로 프로그램할 수 있다. 디폴트 값은 1.8V-15%(1.53V)이다. POR2에는 상승 전압에 대한 프로그램 가능한 임계치가 있고, 이는 히스테리시스를 구현한다. 상승 임계치도 프로그램 가능하며 디폴트 값은 1.60V±3%이다.
POR 신호는 액티브 로우이며 VDD 전력 평면에 출력 패드 nPOR2_OUT(4244)가 있다. ASIC은 또한 VBAT 전력 평면에서 액티브 로우 POR 오픈 드레인 출력인 nPOR2_OUT_OD(4246)를 갖는다. 다른 시스템 구성 요소에 POR을 적용하는 데 사용할 수 있다.
VDD 전원 로직에는 입력 패드 nPOR2_IN(4248)에서 파생된 POR이 있다. nPOR2_IN 패드는 VDD 전력 평면에 있으며 50nsec보다 짧은 펄스가 로직을 재설정하지 않도록 RC 필터링 기능이 있다. nPOR2_OUT은 정상적인 사용시 nPOR2_IN 입력 패드에 외부 연결되도록 구성되어 있고, 이에 의해 아날로그 회로를 디지털 회로로부터 분리시킨다.
VDD가 프로그램 가능한 임계치를 초과한 후 수정 발진기가 안정적이게 되도록 생성된 리셋은 최소 700msec의 활성 시간으로 늘어난다. POR 리셋 회로는 전원을 켠 후 5초 이상 동안 VDD 전원에서 0.1uA 이하, 전원을 켠 후 5 초 이상 동안 VBAT 전원에서 0.1uA 이하를 소비해야 한다. POR 임계치를 저장하는 레지스터는 VDD 전력 평면에서 전원을 공급받는다.
센서 인터페이스 전자
본원에 기술된 본 발명의 실시형태에서, 센서 회로는 과산화물 또는 산소 센서들의 임의의 조합으로 최대 5개의 센서 WORK 전극(4310)을 지원하지만, 추가의 실시형태에서는 더 많은 수의 이러한 전극이 수용될 수도 있다. 과산화물 센서 WORK 전극이 전류를 공급하는 동안 산소 센서 WORK 전극은 전류를 싱크한다. 본 실시형태에서, 센서는 도 43에 도시된 바와 같이 정전위기(potentiostat) 구성으로 구성될 수 있다.
센서 전자기기에는 사용하지 않는 센서 전자기기의 전류를 차단하여 전류 드레인을 최소화하기 위해 각 전극 인터페이스 회로에 대해 프로그램 가능한 전원 제어 기능이 있다. 센서 전자기기는 또한 RE(기준) 전극(4330)으로부터의 피드백을 사용하는 COUNTER 전극(4320)을 구동하기 위한 전자기기를 포함한다. 이 회로에 대한 전류는 전력을 절약하기 위해 사용하지 않을 때는 OFF로 프로그램될 수 있다. 인터페이스 전자기기는 멀티플렉서(4250)를 포함하여 COUNTER 및 RE 전극이 (대리 가능성) WORK 전극들 중 임의의 것에 연결될 수 있다.
ASIC은 다음의 센서 인터페이스를 제공하도록 구성된다: (i) RE: WORK 전압을 설정하기 위한 전자기기용 솔루션의 기준 전위를 설정하는 기준 전극; (ii) WORK1 내지 WORK5: 원하는 환원/산화(redox) 반응이 일어나는 작동 센서 전극; 및 (iii) COUNTER: 이 패드로부터의 출력은 시스템 VSS에 대해 RE 전극에 기지의 전압을 유지함. 이 실시형태에서, ASIC은 5mV 이상의 해상도 및 정확도로 최대 5개의 WORK 전극에 대한 WORK 전압을 개별적으로 설정할 수 있도록 구성된다.
WORK 전압은 산소 모드에서 VSSA에 대해 최소 0과 1.22V 사이에서 프로그램 가능하다. 과산화물 모드에서 WORK 전압(들)은 VSSA에 대해 0.6 볼트 내지 2.054 볼트에서 프로그램 가능하다. VDDA가 2.15V 미만이면 WORK 전압이 VDDA -0.1V로 작동하는 것이다. ASIC에는 과산화물 센서 모드에서 WORK 전극 전류를 측정하기 위한 전류 측정 회로가 포함되어 있다. 이는, 예를 들어, 다음의 사양, 즉 (i) 전류 범위: 0 내지 300nA; (ii) 전압 출력 범위: 과산화물/산소 모드의 WORK 전극과 동일; (iii) 출력 오프셋 전압: 최대 ± 5mV; 및 (iv) 교정되지 않은 분해능: ± 0.25nA를 가질 수 있는 전류-전압 또는 전류-주파수 변환기로 구현될 수 있다.
이득에 교정 계수를 적용하고 획득 시간을 10초 이하로 취한 후의 전류 측정 정확도는 다음과 같다:
5pA - 1nA : ± 3% ± 20 pA
1nA - 10nA : ± 3% ± 20 pA
10nA - 300nA : ± 3% ± 0.2 nA
전류-주파수 변환기(ItoF)의 경우에만 주파수 범위는 0Hz 내지 50kHz일 수 있다. 전류 변환기는 과산화물 모드에서 WORK 전극의 VSS를 기준으로 지정된 전압 범위에서 작동해야 한다. 여기서 전류 드레인은 DAC(digital-to-analog) 전류를 포함하여 컨버터 당 10nA 미만의 WORK 전극 전류가 있는 2.5V 전원에서 2uA 미만이다.
소프트웨어 제어를 통해 전류 변환기를 활성화 또는 비활성화할 수 있다. 비활성화되면 WORK 전극은 매우 높은 임피던스 값, 즉 100MΩ보다 큰 임피던스 값을 나타낸다. 다시 말하지만, ItoF의 경우에만 I-F 변환기의 출력이 32 비트 카운터로 이동하여 마이크로프로세서 및 테스트 로직에서 읽고 쓸 수 있다. 카운터를 읽는 동안 정확한 읽기를 위해 카운터의 클럭킹이 일시 중단된다.
본 명세서에 기술된 본 발명의 실시형태에서, ASIC은 또한 산소 센서 모드에서 WORK 전극 전류를 측정하기 위한 전류 측정 회로를 포함한다. 회로는 전류-전압 또는 전류-주파수 변환기로서 구현될 수 있고, 프로그램 가능 비트는 전류 변환기가 산소 모드에서 동작하도록 구성하는데 사용될 수 있다. 이전과 같이 전류 변환기는 산소 모드에서 VSS에 대한 WORK 전극의 지정된 전압 범위에서 작동해야 한다. 여기서, 다시, 전류 범위는 3.7pA 내지 300nA이고, 전압 출력 범위는 산소 모드에서 WORK 전극과 동일하고, 출력 오프셋 전압은 최대 ± 5mV이며, 교정되지 않은 분해능은 3.7pA ± 2pA이다.
이득에 교정 계수를 적용하고 획득 시간을 10초 이하로 취한 후의 전류 측정 정확도는 다음과 같다:
5pA - 1nA : ± 3% ± 20 pA
1nA - 10nA : ± 3% ± 20 pA
10nA - 300nA : ± 3% ± 0.2 nA
전류-주파수 변환기(ItoFs)의 경우에만, 주파수 범위는 0Hz 내지 50kHz일 수 있고, 전류 드레인은 DAC 전류를 포함하여 변환기 당 10nA 미만의 WORK 전극 전류가 있는 2.5V 전원 공급 장치로부터의 2uA 미만이다. 소프트웨어 제어를 통해 전류 변환기를 활성화 또는 비활성화할 수 있다. 비활성화되면 WORK 전극은 매우 높은 임피던스 값, 즉 100MΩ보다 큰 임피던스 값을 나타낸다. 또한 ItoF의 경우에만 I-F 변환기의 출력이 32 비트 카운터로 이동하여 마이크로프로세서 및 테스트 로직에서 읽고 쓸 수 있습니다. 카운터를 읽는 동안 정확한 읽기를 위해 카운터의 클럭킹이 일시 중단된다.
여기에 설명된 본 발명의 실시형태에서, 기준 전극(RE)(4330)은 40℃에서 0.05nA 미만의 입력 바이어스 전류를 갖는다. COUNTER 전극은 RE 전극에서 원하는 전압을 유지하도록 출력을 조정한다. 이는 COUNTER 전극(4320)으로의 출력이 실제 RE 전극 전압과 목표 RE 전압 사이의 차이를 최소화하려고 하는 증폭기(4340)에 의해 달성되며, 상기 목표 RE 전압은 DAC에 의해 설정된다.
RE 설정 전압은 0 내지1.80V에서 프로그램 가능하며, COUNTER 증폭기의 공통 모드 입력 범위에는 최소 0.20 내지 (VDD-0.20)V가 포함된다. 필요한 경우 공통 모드 입력 범위를 선택하고 COUNTER의 작동 모드를 프로그램하기 위해 레지스터 비트를 사용할 수 있다. WORK 전압은 5mV 이상의 해상도와 정확도로 설정된다. 정상 모드에서 COUNTER 전압은 프로그램된 RE 목표값으로 RE 전압을 유지하는 레벨을 찾는다는 것을 주지해야 한다. 그러나 강제 카운터(force counter) 모드에서는 COUNTER 전극 전압이 프로그램된 RE 목표 전압으로 강제 설정된다.
모든 전극 구동 회로는 전극을 전극 로드로 구동할 수 있고 임의의 사용 시나리오에 대해 진동이 없도록 구성된다. 도 44는 도 43에 도시된 정전위기 구성을 갖는 실시형태에 따른 등가 AC 전극간 회로를 도시한다. 도 44에 도시된 등가 회로는 각각의 회로 컴포넌트에 대해 다음과 같은 값 범위를 갖는 임의의 전극들 즉, WORK1 내지 WORK5, COUNTER 및 RE에 있을 수 있다.
Ru = [ 200 - 5k ] 옴
Cc = [ 10 - 2000 ] pF
Rpo = [ 1 - 20 ] 킬로옴
Rf = [200 - 2000 ] 킬로옴
Cf = [ 2 - 30 ] uF
초기화하는 동안 WORK 전극 및 COUNTER 전극의 구동 전류는 앞에서 설명한 정상 정전위기 작동보다 높은 전류를 공급해야 한다. 이와 같이, 프로그램 가능 레지스터 비트는 추가 구동을 위해 필요한 경우 전극 구동 회로를 더 높은 전력 상태로 프로그램하는 데 사용될 수 있다. 전극 전위가 일반적으로 300nA 미만인 정상 정전위기 모드에서는 저전력 작동을 달성하는 것이 중요하다.
바람직한 실시형태에서, 초기화 동안, WORK1 내지 WORK5 전극은 0 내지 VDD 볼트로부터 5mV 이하로 단계적으로 프로그램 가능하고, 이들의 구동 또는 싱크 전류 출력 능력은 최소 20uA, 0.20V 내지 (VDD-0.20V)이다. 또한 초기화 중에, ASIC은 일반적으로 하나의 WORK 전극의 전류를 측정 값의 ± 2% ± 40nA의 정확도로 20uA까지 측정할 수 있도록 구성된다. 또한, 초기화 중에, RE 설정 전압은 앞에서 설명한 바와 같이 프로그램할 수 있고, COUNTER DRIVE CIRCUIT 출력은 0.20V 내지 (VDD-0.20V)의 COUNTER 전극을 사용하여 최소 50uA를 소싱 또는 싱크할 수 있어야 하고, 초기화 회로에 대한 공급 전류(VDD 및 VDDA)는 공급되는 임의의 출력 전류를 초과하여 50uA 미만이어야 한다.
전류 교정기
본 발명의 실시형태에서, ASIC은 교정을 위해 임의의 WORK 전극으로 나아갈 수 있는 전류 기준을 갖는다. 이와 관련하여, 교정기는 전류 출력이 전류 또는 소스 전류를 싱크(sink)하게 하는 프로그램 가능 비트를 포함한다. 프로그램 가능 전류에는, 0 공차 외부 정밀 저항기를 가정할 때, ± 1% ± 1nA보다 더 양호한 정확도로 적어도 10nA, 100nA, 및 300nA이 포함된다. 교정기는 기준 저항을 위해 패드 TP_RES(4260)에 연결된 1메가옴 정밀 저항기를 사용한다. 또한, 전류 기준은 초기화 및/또는 센서 상태를 위해 COUNTER 또는 RE 전극으로 나아갈 수 있다. COUNTER 또는 RE 전극에 정전류가 인가될 수 있고, 전극 전압은 ADC로 측정될 수 있다.
고속 RC 발진기
다시 도 42를 참조하면, ASIC은, 아날로그-디지털 변환기(ADC)(4264), ADC 시퀀서(4266), 및 32kHz보다 더 높은 속도 클럭을 요구하는 기타 디지털 기능을 지원하는 고속 RC 발진기(4262)를 더 포함한다. 고속 RC 발진기는 32kHz 클럭(32.768kHz)에 위상 고정되어 524.3kHz 내지 1048kHz에서 프로그램 가능한 출력 주파수를 제공한다. 또한, 고속 RC 발진기는 50% ± 10%의 듀티 사이클, 0.5% rms 미만의 위상 지터, 10uA 미만의 전류, VDD 작동 범위(전압)(1.6 내지 2.5V의 전압 범위)에 걸쳐서 안정적인 주파수를 갖는다. 고속 RC 발진기의 디폴트는 "오프"(즉, 비활성)이며, 이 경우 전류 사용량(current draw)은 10nA 미만이다. 그러나 ASIC에는 고속 RC 발진기를 활성화하기 위해 프로그램 가능한 비트가 있다.
아날로그-디지털 변환기
ASIC에는 다음과 같은 특성을 가진 12비트 ADC(4264)가 포함되어 있다: (i) 32kHz 클럭에서 동작하는 상태에서 1.5msec 이내에 변환을 수행하는 능력; (ii) 고속 RC 발진기로부터 클럭될 때 더 빠른 변환을 수행하는 능력; (iii) 적어도 10 비트 정확도(12 비트 ± 4 카운트)를 가짐; (iv) 20℃ 내지 40℃ 에서 0.2mV/℃ 미만의 온도 감도를 갖는 1.220V의 기준 전압 입력부를 가짐; (v) 0 내지 1.22V, 0 내지 1.774V, 0 내지 2.44V, 및 0 - VDDA의 풀 스케일 입력 범위, 여기서 1.774 및 2.44V 범위는 낮은 VDDA 전압을 수용하기 위해 변환 범위를 낮은 값으로 감소시키는 프로그램 가능 비트를 가짐; (vi) 전력 공급 장치로부터 50 uA 미만의 전류 소비; (vi) 32kHz 클럭 또는 고속 RC 클럭으로부터 작동할 수 있는 변환기를 구비; (vii) 1 LSB 미만의 DNL을 가짐; (viii) 변환이 끝날 때 인터럽트를 발함.
도 42a 및 도 42b에 도시된 바와 같이, ASIC은 ADC(4264)의 입력부에 아날로그 멀티플렉서(4268)를 가지며, 이들 둘 다 소프트웨어에 의해 제어될 수 있다. 바람직한 일 실시형태에서, 적어도 다음 신호들이 멀티플렉서에 연결된다:
(i) VDD - 코어 전압 및 조정기 출력
(ii) VBAT - 배터리 전원
(iii) VDDA - 아날로그 공급
(iv) RE - 센서의 기준 전극
(v) COUNTER - 센서의 카운터 전극
(vi) WORK1 내지 WORK5 - 센서의 작동 전극
(vii) 온도 센서
(viii) 최소 2개의 외부 핀 아날로그 신호 입력
(ix) EIS 적분기 출력
(x) ItoV 전류 변환기 출력.
ASIC은 COUNTER 입력, RE 입력, WORK1 내지 WORK5 입력, 온도 센서 입력, 및 부하에 악영향을 받는 기타 입력에 대해 ADC의 부하가 ± 0.01nA를 초과하지 않도록 구성된다. 멀티플렉서는 ADC의 입력 전압 범위보다 높은 전압을 갖는 임의의 입력부에 대한 분배기와, 부하 민감성 입력의 경우에 분배된 입력의 입력 저항을 1nA 미만으로 낮추는 버퍼 증폭기를 포함한다. 버퍼 증폭기는 결국에는 적어도 0.8V 내지 VDDA 전압의 공통 모드 입력 범위와, 0.8V 내지 VDDA-0.1V의 입력 범위로부터의 3mV 미만의 오프셋을 갖는다.
바람직한 실시형태에서, ASIC은 ADC 측정이 프로그램된 시퀀스로 수행되는 모드를 갖는다. 따라서 ASIC에는 다음과 같은 프로그램 가능 매개 변수를 사용하여 ADC 측정을 위해 최대 8 개의 입력 소스 측정을 감독하는 프로그램 가능 시퀀서(4266)가 포함되어 있다.
(i) ADC MUX 입력
(ii) ADC 범위
(iii) 측정 전 지연 시간, 여기서 지연은 0.488msec 단계로 0 내지 62msec로 프로그램 가능하다.
(iv) 0 내지 255의 각 입력에 대한 측정 횟수
(v) 측정주기의 수: 0 내지 255, 여기서 측정주기는 최대 8개의 입력 측정 시퀀스를 여러 번 (예를 들어, 프로그램의 외부 루프로서) 반복하는 것을 나타낸다.
(vi) 측정 주기들 사이의 지연, 여기서 지연은 0.488msec 단계로 0 내지 62msec로 프로그램 가능하다.
시퀀서(4266)는 자동 측정 시작 명령을 수신하면 시작하도록 구성되고, 측정은 SPI 인터페이스를 통한 검색을 위해 ASIC에 저장될 수 있다. 시퀀서 타임베이스는 32kHz 클럭 내지 고속 RC 발진기(4262)에서 프로그램 가능하다는 것을 주지해야 한다.
센서 진단
전술한 바와 같이, 본 명세서에 기술된 본 발명의 실시형태는 예를 들어 센서 진단 절차 및 Isig/SG 융합 알고리즘에서의 임피던스 및 임피던스 관련 파라미터 사용에 관한 것이다. 이를 위해, 바람직한 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 ASIC은 정전위기 구성에 있을 때 RE 및 COUNTER 전극에 대한 임의의 WORK 센서 전극의 임피던스 크기 및 위상 각을 측정하는 능력을 갖는다. 이는 예를 들어, WORK 전극 전압에 중첩된 사인 파형에 응답하여 전류 파형의 진폭 및 위상을 측정함으로써 수행된다. 예를 들어, 도 42b의 진단 회로(4255)를 참조한다.
ASIC은 예를 들어 전극 멀티플렉서(4250)를 통해 임의의 전극에 대한 임의의 전극의 저항성 및 용량성 컴포넌트를 측정하는 능력을 갖는다. 이러한 측정은 센서 평형을 방해할 수 있고 안정된 전극 전류를 기록하기 위해 안정 시간 또는 센서 초기화를 요구할 수 있음을 주지해야 한다. 전술한 바와 같이, ASIC은 넓은 주파수 스펙트럼에 걸친 임피던스 측정에 사용될 수 있지만, 본 발명의 실시형태의 목적을 위해 비교적 좁은 주파수 범위가 사용될 수 있다. 구체적으로, ASIC의 사인파 측정 능력은 약 0.10Hz 내지 약 8192Hz의 테스트 주파수를 포함할 수 있다. 이러한 측정을 함에 있어서, 본 발명의 실시형태에 따른 최소 주파수 해상도는 아래 표 2에 도시된 바와 같이 제한될 수 있다.
사인파 진폭은 5mV 단계에서 최소 10mVp-p에서 50mVp-p까지, 10mV 단계에서 60mVp-p에서 100mVp-p까지 프로그램할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 진폭 정확도는 ± 5% 또는 ± 5mV 이상으로 더 큰 쪽이다. 또한 ASIC은 아래 표 3에 지정된 정확도로 전극 임피던스를 측정할 수 있다:
본 발명의 일 실시형태에서, ASIC은 Time Base에 대한 입력 파형 위상을 측정할 수 있으며, 정확도를 증가시키기 위해 임피던스 계산에 사용될 수 있다. ASIC은 또한 상기 전극 임피던스 회로를 교정하기 위해 온-칩 저항기를 가질 수 있다. 온-칩 저항기는 결국에는 알려진 1메가옴의 오프-칩 정밀 저항기와 비교하여 교정될 수 있다.
파형의 데이터 샘플링을 사용하여 임피던스를 결정할 수도 있다. 데이터는 계산 및 처리를 위해 직렬 주변 장치 인터페이스(SPI)를 통해 외부 마이크로프로세서로 전송될 수 있다. 변환된 전류 데이터는 데이터 손실없이 SPI 인터페이스를 통해 외부 장치로 데이터의 2000 ADC 변환을 전송할 수 있도록 충분히 buffered된다. 데이터 전송 요청 인터럽트를 처리하기 위해 대기 시간이 최대 8msec라고 가정한다.
본 발명의 실시형태에서, 정현파로 전극 임피던스를 측정하기보다는, 혹은 이에 추가하여, ASIC은 단계 입력을 통해 전극 전류를 측정할 수 있다. 여기서 ASIC은 5mV 이상의 해상도로 10 내지 200mV의 프로그램 가능 진폭 단계를 전극에 공급하고, 그 결과 전류 파형을 샘플링(측정)할 수 있다. 샘플링 지속 시간은 0.25초 단계로 2초 이상으로 프로그램 가능할 수 있고, 전류를 측정하기 위한 샘플링 간격은 대략 0.5msec 내지 8msec의 5개 프로그램 가능 이진 가중 단계를 포함할 수 있다.
전극 전압 샘플의 분해능은 최대 ±.25V 범위에서 1mV보다 작다. 이 측정은 데이터 변환의 필요한 동적 범위를 감소시키기 위해 적합한 안정된 전압에 대한 것일 수 있다. 마찬가지로 전극 전류 샘플의 분해능은 최대 20uA의 범위에서 0.04uA보다 작다. 측정 극성을 프로그램할 수 있는 경우 전류 측정값은 단극성일 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 전류 측정은 I-V 변환기를 사용할 수 있다. 또한 ASIC에는 전류 측정을 교정하기 위해 온-칩 저항기가 있을 수 있다. 온-칩 저항기는 결국에는 알려진 1메가옴 오프-칩 정밀 저항기와 비교하여 교정될 수 있다. 전류 측정 샘플 정확도는 ± 3% 또는 ± 10nA 중 큰 값보다 우수하다. 이전과 같이, 변환된 전류 데이터는 데이터의 손실없이 SPI 인터페이스를 통해 2000ADC의 데이터 변환을 외부 장치로 전송할 수 있도록 충분히 버퍼링된다. 데이터 전송 요청 인터럽트를 처리하기 위해 대기 시간이 최대 8msec라고 가정한다.
교정 전압
ASIC에는 ADC를 교정하기 위한 정밀 전압 기준이 포함되어 있다. 출력 전압은 생산에서 ±1.5% 미만의 변동으로 1.000V ± 3%이며 안정성은 20℃ 내지 40℃의 온도 범위에서 ± 3mV보다 우수하다. 이 정밀 교정 전압은 제조 과정에서 외부 정밀 전압과 비교하여 온-칩 ADC를 통해 교정할 수 있다. 제조 과정에서 교정 계수는 높은 정확도를 달성하기 위해 시스템에서 (ASIC이 아닌) 비휘발성 메모리에 저장될 수 있다.
교정 전압 회로의 전류 드레인은 바람직하게는 25uA 미만이다. 또한, 교정 전압 회로는 사용하지 않을 때 배터리 전력을 절약하기 위해 10nA 미만으로 전력을 낮출 수 있다.
온도 센서
ASIC은 -10℃ 내지 60℃ 사이의 섭씨 온도에서 9 내지 11mV의 감도를 갖는 온도 변환기를 갖는다. 온도 센서의 출력 전압은 ADC가 0 내지 1.22V의 ADC 입력 범위로 온도 관련 전압을 측정할 수 있도록 한다. 온도 센서의 전류 드레인은 바람직하게는 25uA 미만이며, 온도 센서는 사용하지 않을 때에는 배터리 전력을 보존하기 위해 10nA 미만으로 전력을 낮출 수 있다.
VDD
전압 조정기
ASIC은 다음의 특성을 가진 VDD 전압 조정기를 구비한다:
(i) 최소 입력 전압 범위: 2.0V 내지 4.5V.
(ii) 최소 출력 전압: 1.6 내지 2.5V ± 5%, 디폴트: 2.0V.
(iii) 드롭아웃 전압: Iload = 100uA에서 Vin - Vout < 0.15V, Vin = 2.0V.
(iv) 출력 전압은 프로그램 가능하며 아래 표 4에 따라 표시된 값의 2% 이내의 정확도를 갖는다:
(v) 이 조정기는 2.5V에서 1mA의 출력을 2.8V의 입력 전압으로 공급할 수 있다.
(vi) 또한 조정기에는 외부 조정기를 사용하는 경우 개방 회로로 연결될 수 있는 입력 및 출력 패드가 있다. 이 비-동작 모드에서 조정기의 회로의 전류 소모는 100nA 미만인 것이 바람직하다.
(vii) 10uA의 부하에서 1mA 로의 출력 전압 변화는 25mV 미만인 것이 바람직하다.
(viii) 1mA 부하에서 출력 전류를 제외한 전류 드레인은 소스로부터 100uA 미만이다.
(ix) 0.1mA 부하에서 출력 전류를 제외한 전류 드레인은 소스로부터 10uA 미만이다.
(x) 10uA 부하에서 출력 전류를 제외한 전류 드레인은 소스로부터 1uA 미만이다.
범용 비교기
ASIC은 VDDA로부터 전력을 공급받는 적어도 2개의 비교기(4270, 4271)를 포함한다. 비교기는 1.22V의 전압을 기준값으로 사용한다. 비교기의 출력은 프로세서가 읽을 수 있으며, 구성 레지스터에 의해 결정되는 상승 또는 하강 에지에서 마스크 가능한 인터럽트를 생성한다.
비교기에는 사용하지 않을 때 전력을 줄이기 위한 전력 제어 기능이 있으며, 전류 공급 장치는 비교기 당 50nA 미만이다. 비교기의 응답 시간은 바람직하게는 20mV 오버 드라이브 신호에 대해 50usec 미만이고, 오프셋 전압은 ±8mV 미만이다.
비교기에는 프로그램 가능한 히스테리시스가 있으며, 여기서 히스테리시스 옵션에는 상승 입력에 대한 임계치 = 1.22V + Vhyst, 하강 입력에 대한 임계치 = 1.22-Vhyst, 또는 무 히스테리시스(Vhyst = 25 ± 10 mV)가 포함된다. 두 비교기의 출력은 모든 전력 평면의 모든 GPIO에서 사용할 수 있다. (GPIO 설명 부분 참조).
RE 상의 센서 연결 감지 회로
아날로그 스위치드 커패시터 회로는 RE 연결의 임피던스를 모니터링하여 센서가 연결되어 있는지 확인한다. 특히, 약 20pF의 커패시터는 VSS에서 VDD 로의 출력 스윙을 갖는 인버터에 의해 구동되는 16Hz의 주파수에서 스위칭된다. 비교기는 RE 패드에서 전압 스윙을 감지하고 스윙이 임계치보다 작으면 비교기 출력에 연결이 표시된다. 상기 언급된 비교는 펄스의 두 전이에 대해 이루어진다. 연결을 나타내려면 두 전이 모두에서의 임계치 미만의 스윙이 필요하며, 각 위상에서의 높은 스윙을 나타내는 비교는 연결 해제를 나타낸다. 연결 신호/연결 해제 신호는 그 상태의 전환에 적어도 1/2 초 동안 새로운 상태로의 안정적인 표시가 필요하도록 디바운스(debounce)된다.
이 회로는 20pF 커패시터와 병렬로 500킬로옴, 1메가옴, 2메가옴, 4메가옴, 8메가옴 및 16 메가옴의 저항으로 한정된 6개의 임계치를 갖는다. 이 병렬 등가 회로는 RE 패드와 전력 레일 사이의 모든 전압에 있을 수 있는 가상 접지 사이에 있다. 임계치의 정확도는 ±30%보다 좋다.
센서 연결 감지 회로의 출력은 센서가 연결되거나 연결 해제된 경우, 프로그램 방식으로 인터럽트나 프로세서의 시작을 생성할 수 있다. 이 회로는 nPOR2_IN이 높고 VDD 및 VDDA가 존재할 때마다 활성화된다. 이 회로의 전류 Drain은 평균 100nA 미만이다.
웨이크업 패드
WAKEUP 회로는 VDD 전원으로 공급되며 입력 범위는 0V 내지 VBAT이다. WAKEUP 패드(4272)는 약 80±40nA의 약한 풀다운(pulldown)을 갖는다. 이 전류는 BIAS_GEN4220의 출력에서 파생될 수 있다. 회로에서 소비하는 평균 전류는 0V입력에서 50nA미만이다.
WAKEUP 입력의 상승입력 전압 임계치 Vih는 1.22 ± 0.1V이며, 하강입력 임계치는 상승 임계치의 -25mV ± 12mV이다. 바람직한 실시형태에서, 웨이크업 입력과 관련된 회로는 값이 -0.2 내지 VBAT 전압(이 전류는 입력 풀다운 전류를 제외함)인 임의의 입력에 대해 100nA 이하를 인출한다. WAKEUP 패드가 적어도 1/2초 동안 디바운스된다.
WAKEUP 패드의 상태가 변경되면, WAKEUP 회로의 출력이 프로그램 방식으로 인터럽트나 프로세서 시동을 생성할 수 있다. (이벤트 핸들러에 대한 설명 부분 참조). 배터리 보호 회로가 배터리 부족 상태를 나타내는 경우, WAKEUP 패드 회로는 <1nA 미만의 저 전류를 가정하도록 구성되어 있다.
UART 웨이크업
ASIC은 nRX_EXT 패드4274를 모니터링하도록 구성된다. nRX_EXT 레벨이 1/2초 이상 지속적으로 높으면(UART BREAK), UART WAKEUP 이벤트가 생성된다. 샘플링으로 인해 ㅌ초의 짧은 시간에 연속적으로 UART WAKEUP 이벤트가 생성될 수 있다. UART WAKEUP 이벤트는 프로그램 방식으로 인터럽트, WAKEUP 및/또는 마이크로프로세서 재설정(nRESET_OD)을 생성할 수 있다. (이벤트 핸들러에 대한 설명 부분 참조).
바람직한 실시형태에서 UART WAKEUP 입력과 관련된 회로는 100nA 이하를 소비하고, 만약 UART WAKEUP 패드 회로가 배터리 보호 회로의 배터리 부족 상태를 나타내는 경우에는 1nA 미만의 저 전류를 가정하도록 구성된다. UART Wakeup 입력의 입력 전압 임계치 Vih는 1.22±0.1V이다. 하강 입력 임계치는 상승 임계치의 -25mV±12mV이다.
마이크로프로세서 웨이크업 제어 신호
ASIC은 마이크로프로세서의 전원 관리를 제어하기 위해 신호를 생성할 수 있다. 특히 ASIC은 다음과 같은 신호를 생성할 수 있다.
(i) nSHUTDN - nSHUTDN은 off-chip VDD 조정기의 활성화 전력을 제어할 수 있다. nSHUTDN 패드는 VBAT 전력 레일에 있다. 배터리 보호 회로(Battery Protection Circuitry)에 배터리 부족 상태가 표시되면 nSHUTDN이 낮아야 하며, 그렇지 않으면 nSHUTDN이 높아야 한다.
(ii) VPAD_EN-VPAD_EN은 VPAD 전원을 공급하는 외부 조정기의 활성화 전력을 제어할 수 있다. 이 외부 신호에 해당하는, VPAD 전원이 비활성화된 경우에 VPAD 패드의 입력이 플로팅 입력으로 인한, 내부 신호는 추가 전류를 발생시키지 않도록 한다. VPAD_EN 패드는 VBAT 전력 레일의 출력이다. 배터리 보호 신호가 배터리 부족을 나타내는 경우 VPAD_EN 신호가 낮다. VPAD_EN 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 낮게 설정될 수 있으며, 타이머의 터미널 카운트는 VPAD_EN을 낮게 한다. 배터리 보호 신호가 양호한 배터리 상태를 나타내는 경우, 다음 이벤트로 인해 VPAD_EN 신호가 높아질 수 있다(자세한 내용은 Event Handler 참조): 낮음에서 높음으로 전이되는 nPOR2_IN; SW/타이머(프로그램 가능); 웨이크업 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); 센서 연결 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); UART 브레이크; 및 RTC 시간 이벤트(프로그램 가능).
(iii) UP_WAKEUP-UP_WAKEUP은 마이크로프로세서 웨이크 업 패드에 연결될 수 있다. 이는 마이크로프로세서를 절전 모드나 이와 유사한 전원 차단 모드로부터 깨우기 위한 것이다. UP_WAKEUP 패드는 VPAD 전력 레일의 출력이다. UP_WAKEUP 신호는 active low, active high 혹은 펄스로 프로그램할 수 있다. UP_WAKEUP 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 낮게 설정될 수 있으며, 타이머의 터미널 카운트는 UP_WAKEUP을 낮게 한다. 배터리 보호 신호가 양호한 배터리 상태를 나타내는 경우, 다음 이벤트로 인해 UP_WAKEUP 신호가 높아질 수 있다(자세한 내용은 이벤트 핸들러에 대한 설명 참조): 낮음에서 높음으로 전이되는 nPOR2_IN; SW/타이머(프로그램 가능); 웨이크 업 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); 센서 연결 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); UART 브레이크; 및 RTC 시간 이벤트(프로그램 가능). WAKEUP 신호는 프로그램 가능한 양만큼 지연될 수 있다. WAKEUP이 소정의 펄스로 프로그램된 경우, 펄스 폭이 프로그램될 수 있다.
(iv) CLK_32KHZ - CLK_32KHZ 패드는 저속 클럭을 공급하기 위해 마이크로프로세서에 연결될 수 있다. 클럭은 프로그램 가능하고 프로그램 가능하게 활성화되어 깨우기 이벤트를 켠다. CLK_32KHZ 패드는 VPAD 전력 레일의 출력이다. 배터리 보호 신호가 배터리 부족을 나타내는 경우, CLK_32KHZ 신호는 낮다. CLK_32KHZ 출력은 프로그램 가능한 비트로 프로그램될 수 있다. 디폴트는 ON이다. CLK_32KHZ 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 비활성화될 수 있으며, 타이머의 터미널 수는 CLK_32KHZ를 낮게한다. 배터리 보호 신호가 양호한 배터리 상태를 나타내는 경우, 다음 이벤트로 인해 CLK_32KHZ 신호가 활성화될 수 있다(자세한 내용은 Event Handler 참조): 낮음에서 높음으로 전이되는 nPOR2_IN; SW/타이머(프로그램 가능); 웨이크 업 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); 센서 연결 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); UART 브레이크; RTC 시간 이벤트(프로그램 가능); 및 배터리 보호 회로에 의한 배터리 부족 감지.
(v) nRESET_OD - nRESET_OD가 마이크로프로세서에 연결되어 마이크로프로세서가 재설정될 수 있다. nRESET_OD는 웨이크 업 이벤트를 프로그램할 수 있다. nRESET_OD 패드는 VPAD 전력 레일의 출력이다. 이 패드는 오픈 드레인이다(nfet 출력). 배터리 보호 신호가 배터리 부족을 나타내는 경우, nRESET_OD 신호가 낮다. nRESET_OD 활성 시간은 1 내지 200msec 범위에서 프로그램 가능하다. 디폴트는 200ms이다. 다음 이벤트로 인해 nRESET_OD 신호가 낮은 것으로 표시될 수 있다(자세한 내용은 Event Handler 참조): nPOR2_IN, SW/타이머(프로그램 가능); 웨이크업 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); 센서 연결 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); UART 브레이크; 및 RTC 시간 이벤트(프로그램 가능).
(vi) UP_INT - UP_INT는 마이크로프로세서에 연결되어 인터럽트를 통신할 수 있다. UP_INT는 웨이크업 이벤트를 프로그램할 수 있다. UP_INT 패드는 VPAD 전력 레일의 출력이다. 배터리 보호 신호가 배터리 부족을 나타내는 경우, UP_INT 신호가 낮다. UP_INT 신호는 타이머를 시작하는 소프트웨어 명령에 의해 높게 설정될 수 있고, 타이머의 터미널 카운트는 UP_INT를 강제로 높인다. 배터리 보호 신호가 양호한 배터리 상태를 나타내는 경우, 다음 이벤트로 인해 UP_INT 신호가 활성화될 수 있다(자세한 내용은 Event Handler 참조): SW/타이머(프로그램 가능); 웨이크 업 전환, 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); 센서 연결 전환; 낮음에서 높음 및/또는 높음에서 낮음(프로그램 가능); UART 브레이크; RTC 시간 이벤트(프로그램 가능); 배터리 보호 회로에 의한 배터리 부족 감지; 및 마스크 해제 시 ASIC 인터럽트들 중 임의의 인터럽트.
ASIC에는 마이크로프로세서의 부팅 모드 제어 역할을 할 수 있는 GPIO1 및 GPIO0 패드가 있다. POR2 이벤트는 비트가 GPIO1 및 GPIO0(각각 MSB, LSB)에 매핑되는 2비트 카운터를 재설정한다. UART 브레이크의 상승 edge는 카운터를 1씩 증가시키고, 카운터는 모듈로 4로 카운트되며, 상태 11에서 증가하면 0이 된다. 부팅 모드 카운터는 SPI를 통해 사전 설정이 가능하다.
이벤트 핸들러/감시
ASIC은 이벤트 핸들러를 통합하여 시스템 상태 및 입력 신호의 변경을 포함하여 이벤트에 대한 응답을 정의한다. 이벤트에는 모든 인터럽트 소스(예: UART_BRK, WAKE_UP, 센서 연결 등)가 포함된다. 자극에 대한 이벤트 핸들러 응답은 SPI 인터페이스를 통해 소프트웨어로 프로그램할 수 있다. 그러나 일부 응답은 고정 배선(프로그램 불가)될 수 있다.
이벤트 핸들러 조치에는 VPAD_EN 활성화/비활성화, CLK_32KHZ 활성화/비활성화, nRESET_OD 주장, UP_WAKEUP 주장, 및 UP_INT 주장이 포함된다. 이벤트 감시 타이머 1에서 타이머 5까지는 250msec에서 16,384초까지 250msec 증분으로 개별적으로 프로그램될 수 있다. 이벤트 감시 타이머 6 내지 8의 시간 초과는 하드코딩된다. 타이머 6 및 타이머 7의 시간 초과는 1분이며, 타이머 8의 시간 초과는 5분이다.
ASIC에는 이벤트에 의해 트리거될 때 마이크로프로세서의 응답을 모니터링하는 워치독 기능도 있다. 마이크로프로세서가 이벤트 유발 활동을 인식하지 못하면 이벤트 워치독 기능이 활성화된다. 일단 이벤트 워치독이 활성화되면, 이벤트 워치독 타이머1 내지 타이머 5의 프로그램 가능한 동작 시퀀스를 수행한 다음, 이벤트 프로세서 워치독 타이머 6 내지 타이머 8의 고정된 동작 시퀀스를 수행하여 마이크로프로세서의 응답을 다시 얻는다. 일련의 동작에는 인터럽트, 리셋, 웨이크 업, 32KHz 클럭 표명, 전원 차단 및 마이크로프로세서 전원 켜기가 포함된다.
일련의 동작 중에 마이크로프로세서가 기록된 활동을 인식할 수 있는 능력을 회복하면 이벤트 워치독이 재설정된다. ASIC이 마이크로프로세서로부터 승인을 얻지 못하면, 이벤트 워치독은 UART_BRK가 마이크로프로세서를 재부팅하고 경보를 활성화하는 조건에서 마이크로프로세서의 전원을 끈다. 활성화될 경우, 알람 조건은 프로그램 가능한 반복 패턴으로 패드 ALARM에서 약 1kHz의 주파수로 구형파를 생성한다. 프로그램 가능 패턴에는 프로그램 가능 버스트 켜기 시간 및 끄기 시간을 가진 두 개의 프로그램 가능 시퀀스가 있다. 알람에는 SPI 포트를 통해 프로그램될 수 있는 또 다른 프로그램 가능 패턴이 있다. 이는 프로그램 가능 버스트 켜기 시간 및 끄기 시간을 가진 두 개의 프로그램 가능 시퀀스를 가질 것이다.
디지털-아날로그(D/A)
바람직한 실시형태에서, ASIC은 다음과 같은 특성을 갖는 2개의 8비트 D/A 변환기(4276, 4278)를 갖는다:
(i) D/A는 50pF 미만의 부하에서 1msec 미만으로 안정화된다.
(ii) D/A의 정확도는 8비트 이상이다.
(iii) 출력 범위는 0 내지 1.22V 또는 0 내지 VDDA로 프로그램할 수 있다.
(iv) D/A 전압 기준의 온도 감도가 1mV/℃ 미만이다.
(v) DNL은 1LSB보다 작다.
(vi) D/A가 소비하는 전류는 VDDA전원에서 2uA 미만이다.
(vii) 각 D/A에는 패드에 대한 출력 l이 있다.
(viii) D/A 출력은 높은 임피던스이다. 부하 전류는 1nA 미만이어야 한다.
(ix) D/A 패드는 레지스터에서 디지털 신호를 출력하도록 프로그램할 수 있다. 출력 스윙은 VSSA에서 VDDA로다.
충전기/데이터 다운로더 인터페이스
TX_EXT_OD(4280)는 입력이 TX_UP 입력 패드 상의 신호 인 오픈 드레인 출력이다. 그러면 TX_EXT_OD 패드가 UART 유휴 상태에서 열린다. TX_EXT_OD 패드에는 전압을 모니터링하는 비교기가 있다. 전압이 디 바운스 기간(1/4초)동안 비교기 임계치 전압보다 높으면, 출력 nBAT_CHRG_EN(4281)이 낮아진다. 이 기능을 갖춘 비교기 및 기타 관련 회로는 VBAT 및/또는 VDDBU 평면에 있다.
이 기능과 관련된 회로는 nBAT_CHRG_EN의 어서트를 비활성화하지 않고 외부 장치와 정상적으로 통신하는 결과를 일으키는 TX_EXT_OD 패드에서의 로우(low)를 허용해야 한다. POR1이 활성화되면 nBAT_CHRG_EN이 높아진다(어서트되지 않는다). 비교기의 임계 전압은 0.50V 내지 1.2V이다. 비교기는 히스테리시스를 가질 것이며, 하강 임계치는 상승 임계치보다 약 25mV 낮다.
nRX_EXT 패드는 이 패드의 신호를 반전시켜 RX_UP으로 출력한다. 이러한 방식으로 nRX_EXT신호가 유휴 상태가 된다. nRX_EXT는 최대 VBAT 전압의 입력을 수용해야 한다. nRX_EXT 임계치는 1.22V±3%이다. 이 비교기의 출력은 마이크로프로세서가 읽을 수 있도록 SPI 버스를 통해 사용할 수 있다.
nRX_EXT 패드에는 프로그램 가능하게 전류를 공급하는 수단이 포함되어 있으며, 최대 전압은 VBAT인 80±30nA이다. 마스크 레이어 변경 횟수를 최소화하면서 50nA 미만의 단계로 30nA에서 200nA까지 이 전류를 조정하는 마스크 프로그램 가능 옵션이 ASIC 레이아웃에 있다. UART 중단 감지를 차단하고 RX_UP을 강제로 높이기 위해 프로그램 가능한 비트를 사용할 수 있다. 정상 작동에서, 이 비트는 nRX_EXT로의 전류 소싱을 활성화하기 전에 높게 설정되고, 그 다음에 전류 소싱이 비활성화된 후 낮게 설정되어, RX_UP에서 글리치가 생성되지 않도록 하거나 UART 중단 이벤트가 생성되도록 한다. 습식 커넥터 검출기를 구현하는 데 주목할 것으로, nRX_EXT로의 전류 소스가 활성화되어 있는 동안, 낮은 입력 전압을 나타내는 RX 비교기 출력은 누설 전류를 나타낸다. ASIC에는 nRX_EXT 패드에 약 100k옴의 풀다운 저항기가 포함되어 있다. 이 풀다운은 전류 소스가 활성화되면 연결이 끊어진다.
센서 연결 스위치
ASIC은 VSS(4284)에 대한 낮은 저항을 감지할 수 있는 패드 SEN_CONN_SW(4282)를 가져야 한다. SEN_CONN_SW는 SEN_CONN_SW=0V로 5 내지 25uA의 전류를 공급하며 최대 개방 회로 전압은 0.4V이다. ASIC 레이아웃에는, 마스크 레이어 변경 횟수를 최소화하면서 5uA 미만의 단계로 1uA에서 20uA까지 이 전류를 조정하는 마스크 프로그램 가능 옵션이 있다. SEN_CONN_SW에는 SEN_CONN_SW와 VSSA(4234) 사이의 임계치가 2k 내지 15kΩ인 저항의 존재를 감지하는 관련 회로가 있다. 이 회로의 평균 전류 드레인은 최대 50nA이다. 이러한 저 전류를 달성하려면 샘플링을 사용해야 한다.
발진기 교정 회로
ASIC에는 입력을 내부 또는 외부 클럭 소스로 조정할 수 있는 카운터가 있다. 한 카운터는 다른 카운터에 대해 프로그램 가능한 게이팅 간격을 생성한다. 게이팅 간격은 32kHz 발진기에서 1 내지 15초다. 카운터로 조향할 수 있는 클럭은 32kHz, RC발진기, 고속RC발진기 및 GPIO패드의 입력이다.
발진기 우회
ASIC은 각 발진기의 출력에 대해 외부 클럭을 대체할 수 있다. ASIC에는 특정 TEST_MODE가 어서트(assert)된 경우에만 기록할 수 있는 레지스터가 있다. 이 레지스터에는 RC발진기의 외부 입력을 활성화하는 비트가 있으며 다른 아날로그 테스트 제어 신호와 공유될 수 있다. 그러나 이 레지스터는 TEST_MODE가 활성화되어 있지 않으면 발진기 우회 비트를 활성화할 수 없다.
ASIC에는 RC발진기를 우회하기 위한 외부 클럭용 입력 패드도 있다. GPIO_VBAT패드는 VBAT전원 평면에 있다. ASIC에는 32KHZ 발진기인 OSC32K_BYPASS에 대한 우회 활성화 패드가 추가로 포함되어 있다. 높으면 OSC32KHZ_IN 패드를 구동하여 32KHZ 발진기 출력이 공급된다. 일반적으로 OSC32KHZ_IN 패드는 수정에 연결되어 있다는 것을 주지해야 한다.
ASIC에는 HS_RC_OSC를 우회하기 위한 외부 클럭 입력이 있다. 우회는 프로그램 가능한 레지스터 비트에 의해 활성화된다. HS_RC_OSC는 VDD평면의 GPIO 또는 VPAD평면의 GPIO에 의해 프로그램 가능하게 제공될 수 있다.
SPI 슬레이브 포트
SPI 슬레이브 포트는 칩 선택 입력(SPI_nCS)(4289), 클럭 입력(SPI_CK)(4286), 직렬 데이터 입력(SPI_MOSI)(4287) 및 직렬 데이터 출력(SPI_MISO)(4288)으로 구성된 인터페이스를 포함한다. 칩 선택 입력(SPI_nCS)은 오프 칩 SPI 마스터가 SPI 트랜잭션을 시작하고 규정하기 위해 사용하는 액티브 로우 입력이다. SPI_nCS가 낮게 어서트되면, SPI 슬레이브 포트는 자신을 SPI 슬레이브로 구성하고 클럭 입력(SPI_CK)을 기반으로 데이터 트랜잭션을 수행한다. SPI_nCS가 비활성화되면, SPI 슬레이브 포트가 자체적으로 재설정되고 재설정 모드로 유지된다. 이 SPI 인터페이스는 블록 전송을 지원하므로 마스터는 전송이 끝날 때까지 SPI_nCS를 낮게 유지해야 한다.
SPI 클럭 입력(SPI_CK)은 항상 SPI 마스터에 의해 선언된다. SPI 슬레이브 포트는 SPI_CK의 상승 에지를 사용하여 SPI_MOSI 입력부에 수신 데이터(incoming data)를 래치하고, SPI_CK의 하강 에지를 사용하여 SPI_MISO 출력부에 발신 데이터(outgoing data)를 드라이브한다. 직렬 데이터 입력(SPI_MOSI)은 SPI 마스터에서 SPI 슬레이브로 데이터를 전송하는 데 사용된다. 모든 데이터 비트는 SPI_CK의 하강 에지에 따라 어서트된다. 직렬 데이터 출력(SPI_MISO)은 SPI 슬레이브에서 SPI 마스터로 데이터를 전송하는 데 사용된다. 모든 데이터 비트는 SPI_CK의 하강 에지에 따라 어서트된다.
SPI 마스터의 전원이 꺼지지 않으면 SPI_nCS, SPI_CK 및 SPI_MOSI는 항상 SPI 마스터에 의해 구동된다. VPAD_EN이 낮으면, 이 입력과 관련된 전류 드레인이 10nA 미만이고 SPI 회로가 리셋 또는 비활성 상태가 되도록 이러한 입력이 조정된다. SPI_MISO는 SPI_nCS가 활성화된 경우에만 SPI 종속 포트에 의해 구동되며, 그렇지 않으면 SPI_MISO는 트라이-상태(tri-stated)가 된다.
칩 선택(SPI_nCS)은 SPI 데이터 트랜잭션의 데이터 전송 패킷을 한정하고 프레이밍한다. 데이터 전송 패킷은 세 부분으로 구성된다. 4비트 명령 섹션과 12비트 어드레스 섹션이 있고, 그 뒤에 8비트 데이터 바이트가 있다. 명령 비트3은 방향 비트로 사용된다. "1"은 쓰기 작동을 나타내고 "0"은 읽기 작동을 나타낸다. 명령 비트2, 1 및 0의 조합은 다음과 같은 정의를 갖는다. 미사용 조합은 정의되지 않는다.
(i) 0000:
데이터 읽고 및 어드레스 증분.
(ii) 0001:
데이터 읽기, 어드레스 변경 없음
(iii) 0010:
데이터 읽기, 어드레스 감분
(iv) 1000:
데이터 쓰기 및 어드레스 증분
(v) 1001:
데이터 쓰기, 어드레스 변경 없음
(vi) 1010:
데이터 쓰기, 어드레스 감분
(vii) x011:
테스트 포트 어드레스 지정
12 비트 주소 섹션은 시작 바이트 주소를 정의한다. 다중 바이트 전송을 나타내기 위해 첫 번째 데이터 바이트 이후 SPI_nCS가 활성 상태를 유지하면 각 바이트가 전송된 후 어드레스가 1씩 증가한다. 어드레스(어드레스<11:0>)의 비트<11>은 가장 높은 어드레스 비트를 나타낸다. 어드레스는 경계에 도달한 후 래핑(wrap)된다.
데이터는 바이트 형식이며, 모든 바이트를 한 패킷으로 전송할 수 있도록 SPI_nCS를 확장하여 블록 전송을 수행할 수 있다.
마이크로프로세서 인터럽트
ASIC에는 호스트 마이크로프로세서에 인터럽트를 보내기 위한 VPAD 로직 레벨의 출력, UP_INT을 가진다. 마이크로프로세서 인터럽트 모듈은 인터럽트 상태 레지스터, 인터럽트 마스크 레지스터 및 모든 인터럽트 상태를 하나의 마이크로프로세서 인터럽트로 Logically OR하는 기능으로 구성된다. 인터럽트는 에지 감지 및 레벨 감지 스타일을 모두 지원하도록 구현된다. 인터럽트의 극성은 프로그램 가능하다. 디폴트 인터럽트 극성은 TBD이다.
바람직한 실시형태에서, AFE ASIC상의 모든 인터럽트 소스는 인터럽트 상태 레지스터에 기록될 것이다. 해당 인터럽트 상태 비트에 "1"을 쓰면 보류 중인 해당 인터럽트가 지워진다. AFE ASIC의 모든 인터럽트 소스는 인터럽트 마스크 레지스터를 통해 마스크 가능하다. 해당 인터럽트 마스크 비트에 "1"을 쓰면 해당 보류 중인 인터럽트를 마스킹할 수 있다. 해당 인터럽트 마스크 비트에 "0"을 쓰면 해당 인터럽트의 마스킹이 비활성화된다. 인터럽트 마스크 레지스터의 디폴트 상태는 TBD이다.
범용 입력/출력(GPIO)/병렬 테스트 포트
실시형태들에서, ASIC은 VPAD레벨 신호에서 작동하는 8개의 GPIO를 가질 수 있다. ASIC에는 VBAT레벨 신호에서 작동하는 GPIO와, VDD레벨 신호에서 작동하는 GPIO 등이 있다. 모든 GPIO는 최소한 다음과 같은 특징을 가진다:
(i) 레지스터 비트는 각 GPIO의 선택과 방향을 제어한다.
(ii) ASIC에는 GPIO를 SPI 인터페이스를 통해 읽을 수 있는 입력으로 구성하는 수단이 있다.
(iii) ASIC에는 GPIO를 입력으로 구성하여 인터럽트를 생성하는 수단이 있다.
(iv) ASIC에는 SPI 인터페이스를 통해 쓸 수 있는 레지스터 비트로 제어할 출력으로서의 각 GPIO를 구성하는 수단이 있다.
(v) 프로그램 가능하게, ASIC은 GPIO_VBAT 또는 GPIO_VDD에 적용된 입력 신호를 GPIO(VPAD 전원 평면)에 출력할 수 있다. (레벨 이동 기능).
(vi) ASIC에는 각 GPIO를 발진기 교정 회로의 입력으로 구성할 수 있는 수단이 있다.
(vii) ASIC에는 각 범용 비교기 출력을 각 전력 평면에서 하나 이상의 GPIO로 구성하는 수단이 있다. 비교기 출력의 극성은 프로그램 가능한 비트로 프로그램할 수 있다.
(vii) GPIO에는 마이크로프로세서 인터럽트 생성 기능이 있다.
(ix) GPIO는 드레인 출력을 열도록 프로그램 가능하다.
(x) VPAD 전력 평면의 GPIO는 마이크로프로세서의 부팅 제어를 구현하도록 구성할 수 있다.
병렬 테스트 포트는 VPAD 전압 플레인에서 8비트 GPIO를 공유한다. 테스트 포트는 레지스터 내용과 다양한 내부 신호를 관찰하는 데 사용된다. 이 포트의 출력은 일반 모드의 포트 구성 레지스터에 의해 제어된다. GPIO_O1S_REG 및 GPIO_O2S_REG 레지스터 모두로의 8'hFF 쓰기는 GPIO 출력부에서의 테스트 포트 데이터를 조정하는 반면, GPIO_ON_REG 레지스터로의 8'h00 쓰기는 테스트 포트 데이터를 비활성화하며 GPIO 출력부의 GPIO 데이터를 활성화한다.
레지스터와 사전에 그룹화된 내부 신호는, SPI 슬레이브 포트를 통해 대상 레지스터를 지정하여 테스트 포트를 통해 관찰할 수 있다. SPI 패킷의 명령 비트는 4'b0011로 설정되고 12비트 대상 레지스터 어드레스가 설정된다. 병렬 테스트 포트는 다음 테스트 포트 어드레스 지정 명령이 수신될 때까지 어드레스가 지정된 레지스터의 내용을 계속 표시한다.
아날로그 테스트 포트
IC에는 패드로 공급하는 멀티플렉서 TP_ANAMUX(4290)가 있고, 이는 테스트를 위해 내부 아날로그 회로 노드들에 대한 가시성을 제공할 것이다. IC에는 패드로 공급하는 멀티플렉서 TP_RES(4260)가 있고, 이는 테스트를 위해 내부 아날로그 회로 노드들에 대한 가시성을 제공할 것이다. 이 패드는 또한 다양한 시스템 교정을 수행하기 위해 일반적인 응용에서 정밀한 1메가 저항기를 수용한다.
칩 ID
ASIC에는 32비트 마스크의 프로그램 가능한 ID가 포함되어 있다. SPI 인터페이스를 사용하는 마이크로프로세서는 이 ID를 읽을 수 있다. 이 ID는 아날로그 전자기기 블록에 배치되므로 ID를 변경해도 칩 reroute가 필요하지 않다. ID를 변경하기 위해서 하나의 금속이나 하나의 콘택트 마스크 변경만 필요하도록 설계가 이뤄져야 한다.
예비 테스트 출력
ASIC에는 16개의 예비 디지털 출력 신호가 있으며 SPI인터페이스를 통해 전송된 명령에 따라 8비트 GPIO로 멀티플렉싱될 수 있다. 이 신호는 두 개의 8비트 바이트로 구성되며 사용하지 않으면 VSS에 연결된다.
디지털 테스팅
ASIC에는 TEST_CTL0(4291) 및 TEST_CTL1(4292)의 두 입력 핀을 사용하는 테스트 모드 컨트롤러가 있다. 테스트 컨트롤러는 다음 기능(TEST_CTL <1 : 0>)을 가진 테스트 제어 신호의 조합에서 신호를 생성한다.
(i) 0은 정상 작동 모드이고;
(ii) 1은 아날로그 테스트 모드이고;
(iii) 2는 스캔 모드이고;
(iv) 3은 GPIO_VBAT로의 입력에 의해 VDD_EN이 제어되는 아날로그 테스트 모드이다.
테스트 컨트롤러 로직은 VDD와 VDDBU전원 평면 사이에서 분할된다. 스캔 모드동안 아날로그 출력을 디지털 로직으로 조정하려면 LT_VBAT 테스트를 높게 설정해야 한다. ASIC에는 빠른 디지털 테스트를 위해 합리적으로 가능한 많은 디지털 로직으로 구현된 스캔 체인이 있다.
누설 테스트 핀
ASIC에는 LT_VBAT라는 핀이 있는데, 이 핀이 높으면 모든 아날로그 블록을 비활성 모드로 설정하여 누설 전류만 전원 공급 장치에서 끌어온다. LT_VBAT는 인터페이스 로직 전류 드레인에 영향을 미치지 않도록 아날로그 블록으로부터의 모든 디지털 출력을 안정적인 하이 또는 로우 상태가 되게 한다. LT_VBAT 패드는 VBAT 평면에 있으며 저항은 10k 내지 40kΩ이다.
전력 요건
본 발명의 실시형태에서, ASIC은 저전력 모드, 즉, 최소한, 마이크로프로세서 클럭이 꺼져 있고, 32kHz 실시간 클럭이 실행되고, 회로가 센서 연결, WAKE_UP 핀의 레벨 변화, 또는 nRX_EXT 입력부의 BREAK를 검출하도록 활성화되는, 저전력 모드를 포함한다. 이 모드는 VBAT(VDDBU), VDD 및 VDDA의 총 전류 드레인이 최대 4.0uA이다. 배터리 보호 회로가 배터리 부족 상태를 감지하면(배터리 보호 회로 설명 참조), ASIC은 VBAT 및 VDDBU전원 평면만 활성화된 모드로 전환된다. 이를 배터리 부족 상태라고 한다. 이 모드에서 VBAT전류는 0.3uA 미만이다.
전압이 1.535V로 설정된 상태 하에 H2O2(과산화물) 모드에서 임의의 하나의 WORK 전극이 활성화되고, VSET_RE가 1.00V로 설정된 COUNTER 증폭기가 켜지고, WORK와 COUNTER 사이에 20MEG 부하 저항기가 연결되어 있고, COUNTER와 RE가 서로 연결되어 있으며, 분 당 하나의 WORK 전극 전류 측정을 취하는 정전위기 구성에 대해 프로그램된 ASIC에 있어서, 모든 전원 공급 장치의 평균 전류 드레인은 7uA 미만이다. 교정 후 측정된 전류는 26.75nA±3%이어야 한다. 추가 WORK 전극을 활성화하면 WORK 전극 전류가 25nA인 상태에서 결합된 전류 드레인이 2uA미만으로 증가한다.
COUNTER 전극에 대한 WORK 전극 중 하나의 임피던스를 측정하도록 진단 기능이 활성화되는 정전위기 구성에 대해 프로그램된 ASIC에 있어서, ASIC은 다음을 충족하도록 구성된다:
(i) 테스트 주파수: 0.1, 0.2, 0.3, 0.5Hz, 1.0, 2.0, 5.0, 10, 100, 1000 및 4000Hz.
(ii) 상기 주파수의 측정은 50초를 초과하지 않아야 한다.
(iii) ASIC에 공급되는 총 충전량은 8밀리그램 미만이다.
환경
본 발명의 바람직한 실시형태들에서, ASIC은:
(i) 0 내지 70℃의 상업용 온도 범위에서 작동하며 모든 사양을 충족시킨다.
(ii) 기능적으로 -20℃ 내지 80℃에서 작동하지만 떨어진 정확도로 그렇게 작동할 수 있다.
(iii) -30 내지 80℃의 온도 범위에서 보관된 후에 작동할 것으로 예상된다.
(iv) 1% 내지 95%의 상대 습도 범위에서 작동할 것으로 예상된다.
(v) 달리 명시되지 않는 한 ESD 보호는 TBD 패키지에 패키징된 경우 모든 핀에서 ± 2KV, 인체 모델(Human Body Model)보다 크다.
(vi) WORK1 - WORK5, COUNTER, RE, TX_EXT_OD 및 nRX_EXT 패드가 ±4KV 인체 모델보다 더 크게 견딜 수 있도록 구성되어 있다.
(vii) WORK1 내지 WORK5 및 RE 패드의 누설 전류가 40℃에서 0.05nA 미만이 되도록 구성되어 있다.
본 발명의 실시형태에서, ASIC은 0.25미크론 CMOS 공정으로 제조될 수 있으며, ASIC에 대한 백업 데이터는 DVD 디스크, 916-TBD에 있다.
상기에 상세히 기술된 바와 같이, ASIC은 특히 다음의 것을 제공하는 데 필요한 아날로그 전자기기를 제공한다: (i) 다수의 전위차기 지원, 및 산소 또는 과산화물 기반 다수의 단말 글루코오스 센서들과의 인터페이스; (ii) 마이크로파워 센서 시스템을 형성하도록 마이크로컨트롤러와의 인터페이스; 그리고 (iii) EIS 기반 파라미터의 측정에 기초한 EIS 진단을 구현하는 것. EIS-기반 파라미터의 측정 및 계산은 이제 본 발명의 실시형태에 따라 설명될 것이다.
앞서 언급한 바와 같이, 0.1Hz 내지 8kHz 범위의 주파수에서의 임피던스는 센서 전극의 상태에 관한 정보를 제공할 수 있다. AFE IC 회로에는 측정 강제 신호를 생성하는 회로와 임피던스 계산에 사용되는 측정을 수행하는 회로가 통합되어 있다. 이 회로 설계의 고려 사항에는 전류 드레인, 정확도, 측정 속도, 필요한 처리량 및 제어 마이크로프로세서에 필요한 시간이 포함된다.
본 발명의 바람직한 일 실시형태에서, 전극의 임피던스를 측정하기 위해 AFE IC를 사용하는 기술은 전극을 구동하는 dc 전압 상에 사인파 전압을 중첩시키고 결과적인 AC 전류의 위상 및 진폭을 측정하려는 것이다. 사인파를 생성하기 위해 AFE IC는 디지털 합성 사인파 전류를 통합한다. 이 디지털 기술은 주파수와 위상을 결정 파생 시간축(crystal derived timebase)에 의해 정확하게 제어할 수 있고 DC에서 최대 8kHz까지 주파수를 쉽게 생성할 수 있기 때문에 사용된다. 사인파 전류는 AC 성분을 전극 전압에 추가하기 위해 전압 소스와 직렬로 저항기에 걸쳐 인가된다. 이 전압은 AC 강제 전압이다. 그런 다음 선택한 센서 전극을 구동하는 증폭기에 의해 버퍼링된다.
전극을 구동하는 전류는 강제 사인파로부터의 결과적인 AC 전류 성분을 포함하고 전압으로 변환된다. 이 전압은 합성된 사인파에 대해 위상이 고정된 구형파를 곱하여 처리된다. 그런 다음이 곱해진 전압이 적분된다. 프로그램 가능한 수의 적분 간격 - 한 간격은 구동 사인파의 1/2주기의 정수 - 이 끝난 후에 ADC에 의해 전압이 측정된다. 적분된 전압들의 값을 관련시킨 계산에 의해 임피던스의 실수부와 허수부를 얻을 수 있다.
임피던스 측정을 위해 적분기를 사용하는 장점은 단지 파형을 샘플링하는 것에 비해 측정의 노이즈 대역폭이 상당히 줄어든다는 것이다. 또한, 샘플링 시간 요건이 크게 줄어들어서 ADC의 속도 요건이 완화된다.
도 45는 AFE IC(도 42b에 참조 번호 4255로 표시됨) 내의 EIS 회로의 메인 블록을 도시한다. IDAC(4510)은 시스템 클럭과 동기하여 계단형 사인파를 생성한다. 이 시스템 클럭의 고주파수는 디지털 코드를 포함하는 조견표를 통해 IDAC를 스테핑한다. 이 코드는 IDAC를 구동하여 사인파에 가까운 출력 전류를 생성한다. 이 사인파 전류는 저항기를 가로지르도록 강제되어 DC 오프셋 VSET8(4520)과 함께 AC 성분 Vin_ac를 제공한다. IDAC 회로가 비활성화되면, DC 출력 전압이 VSET8로 되돌아가므로, 전극 평형에 대한 방해가 최소화된다. 이 전압은 이어서 직렬 저항기 Rsense를 통해 전극을 구동하는 증폭기(4530)에 의해 버퍼링된다. Rsense를 가로지르는 차동 전압은 전류에 비례한다. 이 전압은 전압에 +1 또는 -1을 곱하는 승산기(4540)에 제공된다. 이는 스위치와 차동 증폭기(계기 증폭기)에 의해 이루어진다. 시스템 클럭은 곱셈 기능을 제어하는 위상 클럭(4550)을 생성하도록 분할되고, 사인파에 대해 0, 90, 180 또는 270도로 설정될 수 있다.
도 46a 내지 도 46f 및 도 47a 내지 도 47f의 플롯은 도 45에 도시된 회로의 신호를, 실제 저항을 나타내는 0도 위상 천이를 갖는 전류로 시뮬레이션하는 것을 보여주고 있다. 이들 예의 시뮬레이션의 경우, 전류 감지 전압을 0.150V로 제공하도록 시뮬레이션 입력 값을 선택하였다. 임피던스와 위상을 도출하기에 충분한 정보를 얻으려면 두 개의 적분, 즉 0도 위상 곱셈을 한 적분(도 46a 내지 도 46f)과, 90도 위상 곱셈을 한 적분(도 47a 내지 도 47f)이 필요하다.
임피던스 계산
적분기 출력을 기술하는 방정식을 아래에 제공한다. 간단히 하기 위해 사인파 주기의 1/2만 고려된다. 도 46a 내지 도 46f 및 도 47a 내지 도 47f의 플롯으로부터 알 수 있는 바와 같이, 총 적분기 출력은 대략, 1/2 사인파 사이클의 적분 값에 적분된 1/2 사이클 수를 곱한 값이 된다. 적분 시간과 관련하여 승산 스위치는 적분기에 대한 신호의 "게이팅" 기능을 수행하며, 이것은 적분 한계를 설정하는 것으로 볼 수 있음을 주지해야 한다. 곱셈 신호는 생성된 사인파에 대해 고정 위상을 갖는다. 이는 소프트웨어를 사용하여 0, 90, 180, 또는 270도로 설정할 수 있다. 사인파가 곱셈 구형파와 위상이 같은 경우(0도 천이), 적분 한계는 π(180°) 및 0(0°)이다. 사인파가 90도만큼 천이되면, 적분 한계는 3/4π(270°) 및 1/4π(90°)로 볼 수 있다.
구동 사인파와 위상이 일치하는(0°) 곱셈 구형파 위상을 갖는 공식을 아래에 나타낸다. 이는 전류의 실제 성분에 비례하는 전압을 산출할 것이다. Φ는 곱셈 구형파에 대한 사인파의 위상 천이이며; Vout은 적분기 출력이고 Aampl은 전류 사인파 진폭이라는 것을 주지해야 한다. 또한 사인파의 주기는 1/f이고, RC는 적분기의 시정수이다.
Φ=0이면, 
. 이것은 전류의 실수부에 해당한다.
전류의 허수 성분에 비례하는 출력을 산출하기 위한 구동 사인파에 대한 곱셈 구형파 직교 위상(90°)의 경우:
Φ=0이면, 
. 이것은 전류의 허수부에 해당한다.
도 46a 내지 도 46f에 도시된 제1 예시 플롯에서, Aampl은 0.150v, 주파수는 1kHz, Φ = 0, 적분기에 대한 RC는 RC = 0.5msec를 제공하는 20메가옴 및 25pF이다. 이 수치들을 방정식에 집어넣으면, 0.09549v가 주어지며, 이는 도 46의 플롯의 적분기 출력과 비교하기에 유리하다. 적분 기간에 걸친 적분기 출력은 적분 시작부터 측정까지의 델타 전압이라는 것을 주지해야 한다.
90° 구형파 곱셈의 경우, sin(0)=0이므로 결과는 0이어야 한다. 시뮬레이션 결과는 이 값에 가깝다.
위상을 계산하기 위해서는,
전류의 크기는 
및 
또는 
, 또는 
으로부터 알아낼 수 있다. 이 전류는 위에서 계산된 위상 각을 가진다.
위의 분석은 곱셈 신호와 관련하여 전류 진폭과 위상을 결정할 수 있음을 보여주고 있다. 강제 전압은 신호 승산 - 이는 디지털 방식으로 행해지므로 정밀하게 제어됨 - 과 관련하여 고정 위상(0, 90, 180, 또는 270도)에 생성된다. 그러나 강제 사인파가 전극에 인가되기 전에 경로에 적어도 하나의 증폭기가 존재하는데, 이로 인해 바람직하지 못한 위상 천이 및 진폭 오류가 유발된다. 이는 전극 근처에서 전기적으로 얻어진 강제 사인파 신호를 적분함으로써 보상될 수 있다. 따라서, 강제 전압의 진폭 및 임의의 위상 천이가 결정될 수 있다. 전류와 전압 파형 모두의 경로는 동일한 회로로 처리되므로, 모든 아날로그 회로 이득 및 위상 오류를 소멸시키게 된다.
관심 변수가 임피던스이기 때문에 Aampl을 실제로 계산할 필요가 없을 수 있다. 전류 파형과 전압 파형은 동일한 경로를 통해 통합되므로, 전류와 전압의 비율 사이에는 간단한 관계가 있다. 곱셈 함수의 위상을 기술하기 위한 추가 첨자를 가지고 통합 전류 감지 전압을 VI_out로, 그리고 통합 전극 전압을 VV_out으로 부르면:
임피던스는 전압을 전류로 나눈 값이 된다. 따라서,
전압 및 전류의 크기는 또한 0도 및 90도 위상 적분 전압의 제곱의 제곱근으로부터 얻을 수도 있다. 그렇기 때문에, 다음을 사용할 수도 있다:
파형들의 통합은 비교적 높은 주파수, 예를 들어 약 256Hz 이상의 주파수에 대한 하나의 하드웨어 적분기로 수행될 수 있다. 고주파수에는 4개의 측정 사이클, 즉 (i) 동위상 센서 전류를 위한 것; (ii) 90도 위상차 센서 전류를 위한 것; (iii) 동위상 강제 전압을 위한 것; 및 (iv) 90도 위상차 강제 전압을 위한 것이 필요하다.
비교적 낮은 주파수, 예를 들어 약 256Hz보다 낮은 주파수에 대해 2개의 적분기가, 시스템 마이크로프로세서에서 적분기 결과를 수치적으로 결합하는 것으로 구성된 적분 값과 함께, 사용될 수 있다. 사이클 당 몇 번의 통합이 있는지 알면 마이크로프로세서에게 0도 및 90도 성분을 적절하게 계산하게 할 수 있다.
강제 AC 파형과의 통합들을 동기화하고 통합을 더 낮은 주파수에서의 적어도 4개 부분으로 분해하게 되면, 마이크로프로세서에서의 통합 부분들의 결합이 곱셈 기능을 달성할 수 있으므로, 하드웨어 승산기의 필요성이 배제될 것이다. 따라서, 단지 하나의 통합 패스만이 실수 및 허수 전류 정보를 얻는 데 필요하다. 더 낮은 주파수의 경우에서는 증폭기 위상 오류가 더 작아질 것이고, 따라서 소정의 주파수 아래에서, 예를 들어 1Hz와 50Hz 사이, 바람직하게는 약 1Hz 아래에서는 강제 전압 위상을 결정할 필요가 없을 것이다. 또한, 진폭은 저주파수에 대해서는 일정한 것으로 가정할 수 있어서, 안정화 후 하나의 측정 사이클만이 임피던스를 결정하는 데 필요할 수 있다.
위에서 언급한 바와 같이, 상대적으로 높은 주파수에 대해서는 하나의 하드웨어 적분기가 사용되고, 상대적으로 낮은 주파수에 대해서는 2개의 적분기가 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 도 45의 개략도는 상대적으로 높은 EIS 주파수에 사용되는 AFE IC 내의 EIS 회로를 도시한다. 이들 주파수에서, 적분기는 소정의 사이클에 걸쳐 적분하는 동안 포화되지 않는다. 실제로, 이는 더 큰 신호 대 노이즈 비를 일으키는 더 큰 출력 신호를 제공할 것이므로, 가장 높은 주파수에 대해 다수의 사이클이 통합된다.
예를 들어 약 500Hz 이하의 주파수와 같은 상대적으로 낮은 주파수의 경우, 적분기 출력은 공통의 파라미터들로 포화될 수 있다. 따라서, 이러한 주파수의 경우, 교대로 절환되는 2개의 적분기가 사용된다. 즉, 제1 적분기가 적분하는 동안, 제2 적분기가 ADC에 의해 읽힌 다음 재설정되어(영으로 됨) 제1 적분기의 적분 시간이 끝날 때에 적분할 준비가 된다. 이러한 방식으로, 신호가 적분 간격 없이 적분될 수 있다. 이는 제2 적분기 및 관련된 타이밍 제어를 도 45에 도시된 EIS 회로에 추가하게 된다.
안정화 사이클 고려 사항
위의 분석은 전류 파형이 사이클마다 변하지 않는 정상 상태 조건에 대한 것이다. 이 조건은 사인파를 저항기-커패시터(RC) 네트워크에 적용할 때에는 커패시터의 초기 상태 때문에 즉시 충족되지 않는다. 전류 위상은 0도에서 시작하여 정상 상태 값으로 진행한다. 그러나, 전류 드레인을 감소시키기 위해서 그리고 DC 센서 측정(Isig)을 수행하기에 충분한 시간을 허용하기 위해서는 측정에 최소의 시간을 소비하는 것이 바람직할 것이다. 따라서, 충분히 정확한 측정치를 얻는 데 필요한 사이클 수를 결정할 필요가 있다.
저항기와 커패시터가 직렬로 연결된 간단한 RC 회로에 대한 방정식은 다음과 같다.
위 식을 I(t)에 대해 풀면 다음이 주어진다:
여기서 Vc0는 커패시터 전압의 초기 값이고, Vm은 구동 사인파의 크기이고, ω는 라디안 주파수(2πf)이다.
첫 번째 항은 비정상 상태 조건을 정의하는 항들을 포함한다. 시스템의 안정화 속도를 높이는 한 가지 방법은 첫 번째 항을 0으로 하는 것이고, 이는 예를 들어 아래와 같이 설정함으로써 이루어진다.
실제에서는 이것이 필요하지 않을 수 있겠지만, 강제 사인파의 초기 위상을 DC 정상 상태 지점으로부터 Vcinit으로 바로 점프하도록 설정할 수 있다. 이 기법은 가능한 시간 감소를 찾기 위해 특정 주파수 및 예상 위상 각에 대해 평가될 수 있다.
비정상 상태 항에 시간의 지수 함수를 곱한다. 이는 정상 상태 조건에 얼마나 빨리 도달하는지를 결정한다. RC 값은 임피던스 계산 정보로부터 1차 근사치로서 결정될 수 있다.
위상 각이 5도인 100Hz의 센서의 경우, 이는 18.2msec의 시간 상수를 의미한다. 1% 미만으로의 안정화의 경우, 이는 약 85msec의 안정화 시간 또는 8.5 주기를 의미한다. 반면, 65도 위상 각을 갖는 0.10Hz의 센서의 경우, 이는 0.75초의 시간 상수를 의미한다. 1% 미만으로의 안정화의 경우, 이는 약 3.4초의 안정화 시간을 의미한다.
따라서, 위에서 상세히 설명한 바와 같은 본 발명의 실시형태에서, ASIC은 (적어도) 7개의 전극 패드를 포함하며, 그 중 5개는 WORK 전극(즉, 감지 전극 또는 작동 전극, 또는 WE)으로서 할당되고, 그 중 하나에는 COUNTER(즉, 카운터 전극 또는 CE) 라벨을 붙이고, 그 중 하나에는 REFERENCE(즉, 기준 전극 또는 RE) 라벨을 붙인다. 카운터 증폭기(4321)(도 42b 참조)는 COUNTER, REFERENCE, 및/또는 WORK로 할당된 패드들 중 임의의 것, 및 이들의 임의의 조합에 프로그램 가능하게 연결될 수 있다. 언급한 바와 같이, 본 발명의 실시형태는 예를 들어 5개 초과의 WE를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 실시형태들은 또한 5개 초과의 작동 전극과 인터페이스하는 ASIC에 관한 것일 수 있다.
본원에 기술된 바와 같은 ASIC에 있어서, 상기 언급된 5개의 작동 전극, 카운터 전극, 및 기준 전극 각각은 개별적이고 독립적으로 어드레싱될 수 있다는 것을 주지하는 것이 중요하다. 그렇기 때문에, 5개의 작동 전극들 중 임의의 하나가 켜져서 Isig(전극 전류)를 측정할 수 있고, 임의의 하나가 꺼질 수 있다. 또한, 5개의 작동 전극들 중 임의의 하나는 EIS 관련 파라미터들, 예를 들어 임피던스 및 위상을 측정하기 위한 EIS 회로에 작동 가능하게 연결/결합될 수 있다. 바꾸어 말하면, EIS는 임의의 하나 이상의 작동 전극에서 선택적으로 실행될 수 있다. 또한, 5개의 작동 전극 각각의 각 전압 레벨은 기준 전극에 대해 진폭 및 부호로 독립적으로 프로그램될 수 있다. 여기에는, 예를 들어, 전극(들)을 간섭에 덜 민감하게 하기 위해 하나 이상의 전극 상의 전압을 변경하는 것과 같은, 많은 응용이 있다.
2개 이상의 작동 전극이 대리 기능성 전극으로서 사용되는 실시형태에서, 본원에 설명된 EIS 기술은, 예를 들어, 다수의 대리 기능성 전극들 중 어느 것이 최적으로 기능하는지(예를 들어, 더 빠른 시동, 최소의 하락 또는 무하락, 최소의 감도 손실 또는 감도 무손실 등) 결정하여 최적의 작동 전극만 글루코오스 측정치를 얻는 데 어드레싱될 수 있도록 하는 데 사용될 수 있다. 후자는 결국에는 연속적인 교정의 필요성을 제거하지는 못한다 해도 철저하게 감소시킬 수 있다. 이와 동시에, 다른 (대리 기능성) 작동 전극(들)에 대해서는 (i) 끌 수 있거나, 이는 "꺼진" 전극들에 대해서는 EIS가 실행되지 않을 수 있으므로 전력 관리를 용이하게 하는 함; (ii) 전력을 낮추거나; 그리고/또는 (iii) EIS를 통해 주기적으로 모니터링하여 그 전극들의 회복 여부를 판단하여 온라인 상태로 되돌릴 수 있다. 한편, 최적이 아닌 전극(들)은 교정 요청을 트리거할 수 있다. ASIC은 또한 예를 들어 고장 작동 전극 또는 오프라인 작동 전극을 포함하여 임의의 전극을 카운터 전극이 되게 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태에서, ASIC은 하나 초과의 카운터 전극을 가질 수 있다.
위의 내용은 일반적으로, 대리 기능성 전극들이 동일한 크기이고 동일한 화학제, 동일한 디자인 등을 가지는 단순한 대리 기능성에 역점을 두어 다루어졌지만, 전술한 진단 알고리즘, 융합 방법론, 및 관련된 ASIC은 또한, 센서 이식 무결성을 이식 시간의 함수로서 평가하는 한 방안으로서, 공간적으로 분포되고 비슷한 크기 또는 다른 크기의 작동 전극들과 관련하여서도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태에서, 상이한 형상, 크기 및/또는 구성을 가질 수 있는 전극들을 동일한 플렉스 상에 포함하거나, 예를 들어 특정 환경을 표적으로 하는 데 사용되는 동일하거나 상이한 화학제들을 함유하는, 센서들이 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 전체 센서 설계는 상이한 크기의 WE를 포함할 수 있다. 이러한 작은 WE는 일반적으로 낮은 Isig(작은 기하학적 영역)를 출력하고, 특히 저혈당 검출/정확도를 위해 사용될 수 있는 반면, 큰 Isig를 출력하는 큰 WE는 특히 정상혈당 및 고혈당 정확도에 사용될 수 있다. 크기 차이를 감안하면, 이러한 전극들 중 진단용으로는 다른 EIS 임계치 및/또는 주파수를 사용해야 한다. 전술한 바와 같이, ASIC은 전극 특정 EIS 기준을 프로그램 가능하게 함으로써 위와 같은 요건을 수용한다.
앞에서 언급한 바와 같이, ASIC은 자극의 시작 및 정지를 명령하고 약 100Hz 이상의 주파수에 대한 EIS-기반 파라미터의 측정들을 조정하는 프로그램 가능 시퀀서(4266)를 포함한다. 시퀀스 종료 시, 데이터는 버퍼 메모리에 있게 되며 마이크로프로세서가 필요한 파라미터(이의 값)를 빠르게 얻기 위해 사용할 수 있다. 이는 시간을 절약해주며, 마이크로프로세서 개입이 덜 요구됨으로써 시스템 전력 요구도 줄여준다.
약 100Hz보다 낮은 주파수의 경우, 프로그램 가능 시퀀서(4266)는 EIS를 위한 자극의 시작 및 정지를 조정하고 데이터를 버퍼링한다. 측정 사이클 종료 시, 또는 버퍼가 가득 찬 상태에 가까워지게 되면, ASIC이 마이크로프로세서를 중단시켜서 사용 가능한 데이터를 수집할 필요가 있음을 나타낼 수 있다. 버퍼의 깊이는 EIS-기반 파라미터가 수집됨에 따라 마이크로프로세서가 다른 작동을 수행할 수 있거나 절전 모드로 들어가는 시간 길이를 결정한다. 예를 들어, 바람직한 일 실시형태에서, 버퍼는 64 측정 깊이이다. 다시 말하지만, 마이크로프로세서가 데이터 조각을 수집할 필요가 없으므로 이는 에너지를 절약한다. 시퀀서(4266)는 또한 0과 다른 위상 - 이는 더 빨리 안정화되는 전위를 가짐 - 에서 자극을 시작하는 능력을 가진다는 것도 주지해야 한다.
전술한 바와 같이, ASIC은 마이크로프로세서로의 전력을 제어할 수 있다. 따라서, 예를 들어 기계식 스위치 또는 용량성 또는 저항성 감지를 사용한 센서 연결/분리의 검출에 기초하여 전원을 완전히 끄고 마이크로프로세서의 전원을 켤 수 있다. 또한, ASIC은 마이크로프로세서의 웨이크업을 제어할 수 있다. 예를 들어, 마이크로프로세서는 그 자체를 저전력 모드로 전환시킬 수 있다. 그 다음 ASIC은 예를 들어 센서 연결/분리 검출이 ASIC에 의해 이루어지는 경우 마이크로프로세서에 신호를 보낼 수 있고, 그 신호가 프로세서를 깨운다. 여기에는 예를 들어 기계식 스위치 또는 용량성 기반 감지 방식과 같은 기술을 사용하여 ASIC에 의해 생성된 신호에 응답하는 것이 포함된다. 이는 마이크로프로세서를 장시간 동안 절전 모드로 들어가게 함으로써, 전력 유출이 상당히 감소된다.
전술한 바와 같은 ASIC으로 산소 감지와 과산화물 감지 모두가 동시에 수행될 수 있으며 그 이유는 5개(또는 그 이상)의 작동 전극들이 모두 독립적이고, 독립적으로 어드레싱될 수 있으며, 그렇기 때문에 어떠한 원하는 방식으로도 구성될 수 있기 때문이라는 것을 되풀이해서 말하는 것은 중요하다. 또한, EIS가 각각 고유한 임계치를 갖는 다양한 인자들, 예를 들어 Vcntr 수준, 커패시턴스 변경, 신호 노이즈, Isig의 큰 변경, 드리프트 검출 등에 의해 트리거될 수 있도록, ASIC은 여러 표지들에 대해 여러 임계치를 허용한다. 또한, 이러한 인자 각각에 대해, ASIC은 여러 수준의 임계치를 활성화시킨다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 도 48에 도시된 등가 회로 모델은 작동 전극(WE)과 기준 전극(RE) 사이에서 측정된 EIS를 모델링하는 데 사용될 수 있다. 도 48에 도시된 회로는 총 6개의 요소들을 가지며, 상기 요소들은 세 가지 일반 부류, 즉 (i) 반응 관련 요소; (ii) 막 관련 요소; 및 (iii) 용액 관련 요소로 나누어질 수 있다. 후자의 부류에서, Rsol은 용액 저항성이며, 센서 시스템의 외부 환경의 특성(예를 들어, 생체 내 간질 액)에 해당한다.
반응 관련 요소는 분극 저항(즉, 전압 바이어스 및 전극과 전해질 사이의 전하 전달에 대한 저항)인 Rp와, 전극-전해질 계면에서의 이중 층 커패시턴스인 Cdl을 포함한다. 이 모델에서 이중 층 커패시턴스는 인터페이스의 불균일성으로 인해 일정한 위상 요소(CPE: constant phase element)로 도시되지만 순수 커패시턴스로도 모델링될 수 있음을 주지해야 한다. CPE로서, 이중 층 커패시턴스는 2개의 파라미터, 즉 어드미턴스를 나타내는 Cdl과 CPE의 일정한 위상을 나타내는(즉, 커패시터가 얼마나 누설되는지를 나타내는) α를 갖는다. CPE의 주파수 종속성 임피던스는 다음과 같이 계산될 수 있다.
따라서, 이 모델은 Rp, Cdl, 및 α인 총 3개의 파라미터로 표시되는 2개의 반응 관련 요소, 즉 Rp 및 Cdl를 포함한다.
막 관련 요소는 막 저항(또는 화학제 층으로 인한 저항)인 Rmem 및 막 커패시턴스(또는 화학제 층으로 인한 커패시턴스)인 Cmem을 포함한다. Cmem은 도 48에는 순수 커패시턴스로 도시되어 있지만 특별한 경우에는 CPE로 모델링될 수도 있다. 도시된 바와 같이, W는 경계 워버그 요소이며, 2개의 파라미터, 즉 화학제 층 내 글루코오스/H2O2 확산으로 인한 워버그 요소의 어드미턴스를 나타내는 Y0와, 워버그 요소의 확산 시간 상수를 나타내는 λ를 갖는다. 워버그는 다른 방식(예를 들어, 무제한 방식)으로 모델링될 수도 있다는 것을 주지해야 한다. 경계 워버그 요소의 주파수 종속 임피던스는 다음과 같이 계산될 수 있다.
따라서, 이 모델은 Rmem, Cmem, Y0, 및 λ인 총 4개의 파라미터로 표시되는 3개의 막 관련 요소, 즉 Rmem, Cmem, 및 W를 포함한다.
도 48의 상단부는 본 발명의 실시형태에 따른 센서의 전체 구조를 도시하는 것이며, 여기서 플래티넘 블랙은 전극을 지칭한다. 여기서, 단일 전극이 도시되어 있지만 이는 제한이 아니라 단지 예시적인 것이며, 그 이유는 상기 모델이 도 48에 도시된 예시적인 3층 단일 전극 구조에 비해 더 많은 수의 층과 더 많은 수의 전극을 갖는 센서에 적용될 수 있기 때문이라는 점을 주지하는 것은 중요하다. 본원에서 전술한 바와 같이, GLM은 센서의 글루코오스 제한 막이고, HSA는 인간 혈청 알부민이고, GOX는 글루코오스 산호효소 효소(촉매제로서 사용됨)이고, Solution은 전극이 배치된 환경, 예를 들어, 사용자의 체액(들)을 가리킨다.
이어지는 논의에서, 센서 거동의 물리적 특성들 중 일부를 설명하는 데 도 48의 등가 회로 모델이 사용될 것이다. 그럼에도 불구하고, 글루코오스 확산이 어떻게 모델링되는지에 따라, 다른 회로 구성도 또한 가능할 수 있음을 언급해야 한다. 이와 관련하여, 도 49a 내지 도 49c는 몇몇 추가 회로 모델의 예시를 도시하는 것으로, 이들 중 일부는 더 많은 수의 요소 및/또는 파라미터를 포함한다. 그러나, 본 논의의 목적상, 도 48의 회로 모델은 - 여기서 질량 수송 제한, 즉 워버그 성분이 막을 통한 글루코오스 확산의 원인이 됨 - 경험적 데이터와 비교하여 최상의 맞춤을 제공한다는 것을 발견했다. 도 50a는 등가 회로 시뮬레이션(5020)이 경험적 데이터(5010)에 매우 밀접하게 맞춰진다 것을 나타내는 나이퀴스트 플롯이다. 도 50b는 도 50a의 고주파수 부분의 확대도로서, 시뮬레이션이 그 영역에서 실제 센서 데이터를 매우 정확하게 추적한다는 것을 또한 보여주고 있다.
위에 설명된 회로 요소들 및 파라미터들 각각은 다양한 방식으로 EIS 출력에 영향을 미친다. 도 51은 나이퀴스트 플롯을 나타내고, 여기서 Cdl은 화살표 A의 방향으로 증가한다. 알 수 있는 바와 같이, Cdl의 값이 증가함에 따라 (저주파수) 나이퀴스트 플롯의 길이가 감소하고 기울기가 증가한다. 따라서, 나이퀴스트 플롯의 길이는 플롯 5031로부터 플롯 5039까지 감소하고, 이와 아울러 플롯 5033, 플롯 5035, 및 플롯 5037 각각은 Cdl이 플롯 5031로부터 플롯 5039까지 증가함에 따라 점차 감소하는 각각의 길이를 갖는다. 따라서, 나이퀴스트 플롯의 기울기는 플롯 5031로부터 플롯 5039까지 증가하고, 이와 아울러 플롯 5033, 플롯 5035, 및 플롯 5037 각각은 Cdl이 플롯 5031로부터 플롯 5039까지 증가함에 따라 점차 증가하는 각각의 기울기를 갖는다. 그러나 나이퀴스트 플롯의 고주파수 영역은 일반적으로 영향을 받지 않는다.
도 52는 나이퀴스트 플롯을 나타내고, 여기서 α는 화살표 A의 방향으로 증가한다. 여기서, α가 증가함에 따라 나이퀴스트 플롯의 기울기는 저주파수 영역에서는 증가한다. 도 53에서, Rp가 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 저주파수 나이퀴스트 플롯의 길이 및 기울기가 증가한다. Rp가 높을수록 화학 반응에 대한 저항의 양이 더 커지고, 따라서 전자 및 이온 교환 속도가 더 느려진다. 따라서, 현상학적으로, 도 53은 전자-이온 교환 속도가 감소함에 따라, 즉 화학 반응에 대한 저항이 증가함에 따라, 이는 결국에는 더 낮은 전류(Isig) 출력을 의미함, 저주파수 나이퀴스트 플롯의 길이와 기울기가 증가함을 도시한다. 다시 말하자면, 나이퀴스트 플롯의 고주파수 영역에 대한 영향은 최소이거나 없다.
워버그 어드미턴스 변화의 효과가 도 54에 도시되어 있다. 워버그 어드미턴스가 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 저주파수 나이퀴스트 플롯의 길이와 기울기 모두가 증가한다. 현상학적으로, 이것은 저주파수 나이퀴스트 플롯의 길이와 기울기가 반응물의 유입이 증가함에 따라 증가하는 경향이 있다는 것을 의미한다. 도 55에서, λ가 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 나이퀴스트 플롯의 기울기가 감소한다.
전술한 요소들 및 파라미터들과 대조적으로, 막 관련 요소들 및 파라미터들은 일반적으로 나이퀴스트 플롯의 고주파수 영역에 영향을 미친다. 도 56은 나이퀴스트 플롯 상에 막 커패시턴스의 효과를 도시한다. 도 56에서 알 수 있는 바와 같이, Cmem의 변화는 고주파수 영역의 반원이 얼마나 많이 보이는지에 영향을 미친다. 따라서, 막 커패시턴스가 화살표 A 방향으로 증가함에 따라, 반원이 점진적으로 덜 보일 수 있다. 마찬가지로, 도 57에 도시된 바와 같이, 막 저항이 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 고주파수 영역 반원이 더 보일 수 있게 된다. 또한 Rmem이 증가함에 따라 전체 나이퀴스트 플롯이 왼쪽에서 오른쪽으로 이동한다. 후자의 평행-이동 현상은 또한 도 58에 도시된 바와 같이 Rsol에 대해서도 들어맞는다.
도 48의 등가 회로 모델과 관련한 상기 논의는 다음과 같이 요약될 수 있다. 첫째, Cdl, α, Rp, Warburg, 및 λ는 일반적으로 저주파수 응답을 제어한다. 보다 구체적으로, 저주파수 나이퀴스트 기울기/Zimag는 주로 Cdl, α, Rp, 및 λ에 종속되며, 저주파 길이/Zmagnitude는 주로 Cdl, Rp, 및 워버그 어드미턴스에 종속된다. 둘째, Rmem과 Cmem은 고주파수 응답을 제어한다. 특히, Rmem은 고주파수 반원 직경을 결정하고, Cmem은 나이퀴스트 플롯에 대한 전체적인 영향을 최소화하면서 전환점 주파수를 결정한다. 마지막으로, Rmem과 Rsol의 변화는 나이퀴스트 플롯에서 평행 이동을 일으킨다.
도 59a 내지 도 59c, 도 60a 내지 도 60c, 및 도 61a 내지 도 61c는 센서 시동 및 교정 중 위에서 설명한 회로 요소의 변화에 대한 시험관내 실험 결과를 보여주고 있다. 도 59a와 도 60a와 도 61a는 동일하다. 도 59a에 도시된 바와 같이, 실험은 일반적으로 2개의 대리 기능성 작동 전극(5050, 5060)으로 (7일 내지) 9일의 기간 동안 실행되었다. 100 mg/dL의 기준 글루코스 양이 사용되었지만, 그 양은 실험 전체에 걸쳐 다양한 시점에 0 내지 400 mg/dL 사이에서 변화되었다(5070). 또한, 32℃와 42℃ 사이의 (용액) 온도 변화(5080) 및 0.1mg/dL 아세트아미노펜 반응(5085)의 효과가 조사되었다. 마지막으로, 실험은 산소 응력 시험을 포함하였으며, 여기서 용액에 용해된 산소의 공급은 0.1% 내지 5% 사이에서 변화(즉, 제한)되었다(5075). 이 실험의 목적을 위해, 완전한 EIS 스윕(즉, 0.1Hz 내지 8kHz)이 실행되었고, 출력 데이터는 약 30분마다 한 번씩 기록(및 플롯)되었다. 그러나 더 짧거나 긴 간격을 사용할 수도 있다.
도 59c에서, Rsol과 Rmem의 합 - 다시, 나이퀴스트 플롯의 변곡점에서 실수 임피던스의 크기에 의해 추정될 수 있음 - 은 시간의 함수로서 일반적인 하향 추세를 나타낸다. 이것은, 막이 함수하는 데 시간이 걸리므로 시간이 지남에 따라 전하에 대한 저항이 낮아지게 된다는 사실에, 주로 기인한다. Isig에 대한 플롯(도 59a)과 Rsol + Rmem에 대한 플롯(도 59c) 사이에 약간의 상관 관계도 또한 보일 수 있다.
도 60b는 Cdl에 대한 EIS 출력을 보여주고 있다. 여기서, 센서 활성화/센서 충전 프로세스로 인해, 수 시간의 기간에 걸쳐 초기에 비교적 급격한 하강(5087)이 존재한다. 그러나, 그 후에 Cdl은 상당히 일정하게 유지되어 Isig와 강한 상관 관계를 보인다(도 60a). 후자의 상관 관계를 감안하면, EIS 파라미터로서의 Cdl 데이터는 글루코오스 독립성이 요구되는 응용에 덜 유용할 수 있다. 도 60c에 도시된 바와 같이, Rp의 경향은 일반적으로 Cdl에 대한 플롯의 거울 이미지로서 묘사될 수 있다. 막이 더 함수됨에 따라 유입이 증가하는데, 이는 도 61b의 워버그 어드미턴스(Warburg admittance) 플롯에 반영된다. 도 61c에 도시된 바와 같이, λ는 전반적으로 일정하게 유지된다.
도 62 내지 도 65는 전술한 실험의 다양한 부분에 대한 실제 EIS 반응을 보여준다. 특히 처음 3일 동안의 변화 즉, 도 59a, 도 60a, 및 도 61a에 도시된 바와 같은, 글루코오스 변화, 산소 응력, 및 온도 변화는 도 62에 박스로 표시되었는데(5091), 여기서 Vcntr 응답(5093)은 이 도면과 도 59b의 하단 부분에 도시되어 있다. 도 63은 글루코오스의 증가를 통한 Isig 교정이 나이퀴스트 플롯의 기울기와 길이를 감소시켰음을 보여주고 있다. 도 64에서, 산소(또는 Vcntr) 반응은 2일차에 도시되며, 여기서 Vcntr은 산소 함량이 감소함에 따라 더욱 음이 된다. 여기서, 나이퀴스트 플롯의 길이가 더 짧아지게 되고 기울기가 감소되는데(5094), 이는 허수 임피던스가 크게 감소한 것을 나타낸다. 플롯 길이는 주로 Cdl 및 Rp에 종속되며, 글루코오스 및 산소의 변화에 반응하는 Vcntr과 강하게 상관된다. 도 65에서, Isig는 2일차에서 3일차까지 무시할 정도로 변경된다. 그럼에도 불구하고, 나이퀴스트 플롯은 32℃(5095) 및 42℃(5097)에서 취해진 데이터에 대해 (37℃의 플롯으로부터) 수평으로 이동한다. 그러나 나이퀴스트 플롯의 길이, 기울기, 또는 Isig에 대한 유의적인 영향은 없다.
위에서 설명한 EIS 출력과 시그니처 정보를 함께 놓고 보면, 센서 시동 중에 Rmem + Rsol의 크기는 시간이 지남에 따라 감소하는데, 이는 나이퀴스트 플롯에서 오른쪽에서 왼쪽으로의 이동에 해당한다. 이 기간 동안 Cdl은 감소하고 Rp는 증가하고, 이에 대응하여 나이퀴스트 기울기가 증가한다. 마지막으로, 워버그 어드미턴스도 증가한다. 앞에서 주지한 바와 같이, 전술한 것은 함수화 과정과 일치하며, 이 때 EIS 플롯들과 파라미터 값들은 안정화를 위해 1일 내지 2일(예를 들어, 24시간 내지 36시간) 정도에서 취해진다.
본 발명의 실시형태들은 또한 실시간 자체 교정, 보다 구체적으로는 EIS 데이터에 기초한 글루코오스 센서의 생체내 자체 교정에도 관한 것이다. 자체 교정 알고리즘을 포함한 임의의 교정 알고리즘은 감도 손실을 해결해야 한다. 전술한 바와 같이, 두 가지 유형의 감도 손실, 즉 (1) 일시적인 감도 손실로서, 전형적으로는 센서 작동의 처음 며칠 동안 발생하는 Isig 하락; 및 (2) 일반적으로 센서 수명이 끝날 때 발생하는 것으로서, 때로는 Vcntr 레일링의 존재와 상관되는 영구 감도 손실이 발생할 수 있다.
감도 손실은 그 자체가, 나이퀴스트 플롯에서 오른쪽으로의 평행 이동으로 관찰될 수 있는 Rsol 또는 Rmem(또는 이들 둘 다)의 증가로 나타날 수 있거나, 또는 Rmem이 변경되면, 더 높은 주파수에서 반원으로의 더 눈에 띄는 시작(이로 인해 고주파수 허수 임피던스 증가)으로 나타날 수 있다는 것을 발견했다. Rsol 및 Rmem 외에 또는 그 대신에, Cmem만 증가할 수 있다. 이것은 고주파수 반원의 변화로 볼 수 있다. 감도 손실에는 (나이퀴스트 플롯의 저주파수 세그먼트에서 더 긴 꼬리를 거쳐) Cdl의 변화가 동반될 것이다. 전술한 시그니처는 EIS 출력의 여러 가지 변화들이 감도의 변화를 보상하기 위해 어떻게 사용될 수 있는지를 결정하는 수단을 제공한다.
정상적으로 작동하는 글루코오스 센서의 경우, 혈당(BG)과 센서의 전류 출력(Isig) 사이에 선형 관계가 있다. 따라서,
여기서 "CF"는 교정 계수이고 "c"는 오프셋이다. 이는 도 66에 도시되어 있는데, 거기서 교정 곡선은 선 6005에 의해 도시된 바와 같고, "c"는 기준선 오프셋(6007)(nA 단위)이다. 그러나 Rmem 증가 및/또는 Cmem 감소가 있는 경우, 가 영향을 받는다. 따라서, 선 6009는 Rmem이 증가하고 Cmem이 감소하며 - 이는 막 특성의 변화를 의미함 - 이에 의해 오프셋 "c"의 6011로의 이동이 야기되는, 즉 교정 곡선의 하향 이동이 야기되는 상황을 나타낸다. 마찬가지로, (글루코오스와 관련이 없는) Cdl의 변화가 있고 Rp의 증가가 있으면 - 이 결과로 (저주파수) 나이퀴스트 플롯의 길이가 증가함 - 기울기가 영향을 받고, 이 경우 기울기 = 1/CF. 따라서, 도 66에서, 선 6013은 선 6005와는 다른(더 작은) 기울기를 갖는다. 결합된 변화가 또한 발생할 수 있으며, 이는 감도 손실을 나타내는 선 6015로 예시되어 있다.
간결성을 위해 128Hz 임피던스와 0.105Hz (실수) 임피던스 사이의 길이로 예시적으로 추정될 수 있는 나이퀴스트 플롯의 저주파 세그먼트 길이(
)는 글루코오스와 크게 상관된다. 글루코오스 변화 동안 변화하는 유일한 파라미터는 이중 층 커패시턴스 Cdl이고 특히 이중 층 어드미턴스라는 것을 모델 맞춤을 통해 발견했다. 따라서, 도 48의 등가 회로 모델에서 유일한 Isig 종속적 - 및 확장에 의한 글루코오스 종속적 - 파라미터는 Cdl이며, 이 때 다른 모든 파라미터는 실질적으로 Isig 독립적이다.
상기를 고려하여, 일 실시형태에서, Rmem 및 Cmem의 변화는 교정 계수(BG/Isig)의 재조정에 도달하도록 추적될 수 있고, 이에 의해 연속적 핑거스틱 테스트가 필요 없는 센서의 실시간 자체 교정을 가능하게 한다. 이것은 부분적으로 가능한데, 그 이유는 Rmem 및 Cmem의 변경으로 인해 교정 곡선의 기울기가 아니라 오프셋(c)이 변경되기 때문이다. 바꾸어 말하면, 모델의 막 관련 파라미터들의 이러한 변화는 일반적으로 센서가 여전히 제대로 기능할 수 있음을 나타낸다.
도식적으로, 도 67a는 작동 전극으로부터의 Isig 출력(6060)에 의해 오버레이되는, 기록되고 있는 실제 혈당(BG) 데이터(6055)를 보여주고 있다. 대략 1 내지 4일(6051)을 포함하는 제1 기간(또는 시간 윈도우)으로부터의 데이터를 대략 6 내지 9일(6053)을 포함하는 제2 기간으로부터의 데이터와 비교하여서, 도 67a는 센서가 제2 시간 기간 동안 일반적으로 하향으로 표류하는 것 - 이는 아마도 센서에서 약간의 감도 손실을 나타냄 - 을 보여주고 있다. 도 67b에 도시된 바와 같이, 제2 시간 기간 동안 Vcntr의 증가도 있다.
도 68 및 도 69를 참조하면, 감도 손실은 6일에서 9일 사이의 제2 시간 기간 동안의 막 저항(6061)의 오히려 현저한 증가뿐만 아니라 워버그 어드미턴스(6063)의 대응한 하강에 의해 명확하게 보이는 것을 알 수 있다. 따라서, 도 70은 제2 기간(6053) 동안의 교정 곡선 6073이 제1 기간(6051) 동안의 교정 곡선 6071과 평행하지만 그로부터 아래로 이동된 것을 보여주고 있다. 마찬가지로, 도 57과 관련하여 위에서 논의된 바와 같이, 막 저항이 화살표 A의 방향으로 증가함에 따라, 고주파수 영역 반원이 더 보일 수 있게 된다. 도 67a 내지 도 70의 데이터에 대하여, 이 현상은 도 71에 도시되어 있으며, 여기서 나이퀴스트 플롯의 확장된 고주파수 영역은 제2 기간(6053)으로부터의 데이터가 제1 기간(6051)으로부터의 데이터에 비하여 플롯을 좌측에서 우측으로 이동시킨다는 것을 보여주고 있으며, 나이퀴스트 플롯의 이동이 왼쪽에서 오른쪽으로 진행됨에 따라 반원이 더욱더 눈에 보이게 되는 것(6080)을 보여주고 있다. 또한, 플롯의 확장된 저주파수 영역은 
에 유의적 변화가 없다는 것을 보여주고 있다.
한편, Cdl 및 Rp의 변화는, 일반적으로, 전극(들)이 더 이상 회복이 불가능할 수 있는 정도로 이미 손상되어 있다는 것을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, Cdl 및 Rp의 변화는 또한, 이러한 파라미터들의 변화의 방향/추세에 기초하여 드리프트 또는 감도 손실이 적절한 센서 작동을 더 이상 회복할 수 없거나 달성할 수 없는 지점에 사실상 도달했는지 여부를 결정하기 위해 예를 들어 진단 도구로서 추적될 수도 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 실시형태에서, 각각의 Cdl 및 Rp에 대해 또는 기울기의 변화에 대해 그 각각의 하한 및/또는 상한 임계치 또는 임계치의 범위가 계산되되, 각각의 임계치(범위)를 벗어나는 이들 파라미터에 대한 EIS 출력값이 예를 들어 회복 불가능한 감도 손실로 인해 센서의 종료 및/또는 교체를 트리거할 수 있도록, 계산될 수 있다. 특정 실시형태에서, 센서 설계 및/또는 환자-특정 범위 또는 임계치가 계산될 수 있으며, 여기서 범위/임계치는 예를 들어 Cdl, Rp 및/또는 기울기의 변화에 상대적일 수 있다.
도식적으로, 도 72a는 2개의 작동 전극, 즉 WE1(6160) 및 WE2(6162)로부터의 Isig출력에 의해 오버레이되는, 기록되고 있는 실제 혈당(BG) 데이터6155를 도시한다. 그래프는 1일차(6170)의 제1 시간 윈도우, 3일차 내지 5일차(6172)의 제2 시간 윈도우, 3일차(6174)의 제3 시간 윈도우, 및 5ㅍ일차 내지 9ㅍ일차의 제4 시간 윈도우 데이터를 보여주고 있다(6176). 3일차에서 시작하여, 도 72b는 Vcntr이 1.2볼트에서 레일링함을 보여주고 있다. 그러나 감도 감소는 약 5일차 정도(6180)부터 발생한다. Vcntr 레일링이 끝나면 Cdl이 크게 증가하고 이에 상응하는 Rp가 감소하여 전체 전기 화학 반응에 대한 저항이 높아진다. 예상한 바와 같이, 교정 곡선의 기울기도 변하고(감소), 
는 더 짧아진다(도 73 내지 도 75 참조). 본 발명의 실시형태에서, Vcntr 레일링의 발생은 복구 불가능한 것으로 센서의 종료를 유발하는 데 사용될 수 있다는 것을 주지해야 한다.
막 저항 증가, Cdl 감소, 및 Vcntr 레일링의 조합된 효과가 도 76a, 도 76b 및 도 77 내지 도 80에 도시되어 있다. 도 76a에서, 실제 혈당(BG) 데이터(6210)는 2개의 작동 전극 WE1 6203 및 WE2 6205로부터의 Isig출력에 의해 오버레이된다. 알 수 있는 바와 같이, WE1은 일반적으로 실제 BG 데이터(6210)를 추적한다. 즉, WE1이 정상적으로 기능한다. 한편, WE2로부터의 Isig는 낮은 지점에서 시작하는 것으로 보이며, 시작부터 10일차까지 계속해서 하향 추세를 유지하여 점진적인 감도 손실을 나타낸다. 이는 도 77에 도시된 바와 같이 WE1(6213)에 대한 Cdl보다 낮은 WE2(6215)에 대한 Cdl과 일치하지만, 두 작동 전극 모두에 대한 Cdl은 일반적으로 하향 추세를 나타낸다.
도 79는 교정 곡선에 대한 결합 효과를 도시하는 것으로, 여기서 감도 손실(6235)의 기간에 대한 선형 맞춤의 기울기와 오프셋은 모두 정상적으로 기능하는 시간 윈도우에 대한 교정 곡선 6231에 상대적으로 변한다. 또한, 도 80의 나이퀴스트 플롯은, 저주파수 영역에서, 감도 손실이 있는 경우(6245)의 나이퀴스트 플롯의 길이는 센서가 정상적으로 기능하는 경우(6241)에 비하여 더 길다는 것을 보여주고 있다. 더욱이 변곡점 근처에서, 반원(6255)은 감도 손실이 있는 곳에서 점점 더 눈에 띄게 된다. 중요하게도 감도 손실이 있는 경우, 도 80의 나이퀴스트 플롯은 시간의 함수로서 왼쪽에서 오른쪽까지 수평으로 이동한다. 본 발명의 실시형태에서, 후자의 이동은 센서에서의 보상 또는 자체 교정을 위한 척도로 사용될 수 있다.
따라서 본 명세서에서 논의된 바와 같이, EIS 시그니처로서, 일시적인 하락은 증가된 막 저항(Rmem) 및/또는 국소 Rsol증가에 의해 야기될 수 있다. Rmem의 증가는 고주파수 허수 임피던스의 증가에 의해 반영된다. 이러한 증가는 고주파수에서의 기울기(
)로 특징지을 수 있고, 이는 간략화를 위해 예시적으로 8kHz와 128Hz 사이의 기울기로 추정될 수 있다. 또한, Vcntr 레일링은 Cdl을 증가시키고 Rp를 감소시켜서 길이와 기울기가 감소하고, 이에 이어서 감도 손실과 관련된 점진적인 Cdl 감소 및 Rp 증가가 뒤따를 수 있다. 일반적으로 Rp의 증가(길이 증가) 및 Rmem의 증가와 결합된 Cdl의 감소는 감도 손실을 유발하기에 충분할 수 있다.
본 발명의 실시형태에 따르면, 감도 변화 및/또는 손실의 검출에 기초한 센서 자체 교정을 위한 알고리즘이 도 81에 도시되어 있다. 블록 6305 및 6315에서, 센서 수명이 시작될 때 EIS 상태를 반영하도록 기준선 나이퀴스트 플롯의 길이(
)와 기준선 고주파수 기울기가 각각 설정된다. 언급한 바와 같이, 나이퀴스트 플롯 길이는 Cdl과 상관 관계가 있고, 고주파수 나이퀴스트 기울기는 막 저항과 상관 관계가 있다. 그런 다음 나이퀴스트 플롯의 길이(6335)와 고주파수 기울기(6345)와 Vcntr 값(6325)을 모니터링하여 프로세스를 계속한다. Vcntr레일링의 경우 Vcntr의 레일링이 Cdl을 크게 변경하므로 기준선 
가 조정되거나 6355을 재설정한다. 따라서 모니터링된 EIS 파라미터의 실시간 변경을 수용하기 위해 피드백 루프6358이 있다.
블록 6375에 도시된 바와 같이, 나이퀴스트 플롯의 길이가 모니터링되면, 그 길이의 상당한 증가는 감소된 감도를 나타낼 것이다. 특정 실시형태에서, 센서 설계 및/또는 환자-특정 범위 또는 임계치가 계산될 수 있으며, 여기서 범위/임계치는 예를 들어 나이퀴스트 플롯의 길이의 변화에 대한 것일 수 있다. 유사하게, 더 큰 음의 고주파수 경사 
는 고주파수 반원의 증가된 외형에 대응하며, 가능한 하락(6365)을 나타낼 것이다. 이러한 
및 
의 변화는 예를 들어 연속적으로 또는 주기적으로 모니터링되고, 감도 감소의 지속 시간 및 추세에 기초하여, 총(즉, 심각한) 감도 손실이 발생했는지에 대한 판정이 이루어져서 특정 센서 글루코오스(SG) 값(들)은 폐기되도록 한다(6385). 블록 6395에서 "무교정"의 CGM 센서를 제공하기 위해, 교정 계수가 모니터링된 파라미터에 기초하여 조정될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 "무교정"이라는 용어는 특정 센서가 전혀 교정을 필요로 하지 않음을 의미하지는 않는다는 것을 주지해야 한다. 오히려, 센서가 추가 핑거스틱 또는 측정기 데이터를 필요로 하지 않고 실시간으로 (예를 들어, EIS 출력 데이터에 기초하여) 자체 교정될 수 있음을 의미한다. 이러한 의미에서, 자체 교정은 미리 결정된 시간적 스케줄에 의거하여 수행되지 않고 필요에 따라 실시간으로 수행되기 때문에 "지능형" 교정이라고 지칭될 수도 있다.
본 발명의 실시형태에서, 교정 계수(CF) 및/또는 오프셋을 조정하기 위한 알고리즘은, 결국에는 Rmem과 Rsol의 합에 의해 추정될 수 있는 막 저항에 기초할 수 있다. 막 저항은 센서의 물리적 특성을 나타내므로 일반적으로 단일 주파수에 대해 실행되는 EIS 데이터를 가지고 추정할 수 없다. 달리 말하면, 주파수는 센서 상태에 따라 변하기 때문에 단일 주파수가 막 저항을 일관되게 나타내지 않는 것으로 관찰되었다. 따라서 감도 손실이 있을 때, 도 82는 나이퀴스트 플롯에 수평 이동이 있고 그에 따라 변곡점에서 Rmem+Rsol의 값을 추정하는 이동이 있음을 보여준다. 이 경우 임피던스의 실수부의 이동은 상당히 크다. 그러나 고주파수의 (예를 들어, 8 kHz에서) 실수 임피던스만 모니터링되는 경우, 도 82의 둘러싸인 영역에 의해 지시된 것처럼 거의 이동이 없거나 전혀 없다.
따라서 물리적으로 의미 있는 방식으로 막 저항을 추적할 필요가 있다. 이상적으로는 Rmem 및 Rsol이 모델 맞춤에서, 파생된 모델 맞춤을 통해 수행될 수 있으며 Rm은 Rm=Rmem+Rsol로 계산된다. 하지만 이 방법은 실질적으로 계산 비용이 많이들 뿐만 아니라 예측할 수 없는 시간이 오래 걸릴 수 있고 일부 상황에서는 전혀 수렴하지 않을 수도 있다. 따라서 휴리스틱 측정지표가 Rm=Rmem+Rsol의 값을 근사화하거나 추정하기 위해 개발될 수 있다. 이러한 한 측정지표에서 Rmem+Rsol은 상당히 안정적인 허수 임피던스 값에서 실제 임피던스 차단값에 의해 근사된다. 따라서 도 83에 도시된 바와 같이, 예컨대 (Y축 상의) 허수 임피던스에 대한 일반적인 안정성 영역은 약 2000Ω에서 식별될 수 있다. 이를 기준값으로 취하고 X 축에 평행하게 이동하면, Rm에 비례하는 값은 기준선이 나이퀴스트 플롯을 넘어서는 경우의 실수 임피던스 값으로 어림잡을 수 있다. ΔRm ∝ Δ(Rmem + Rsol)을 추정하기 위해 주파수들 사이의 보간이 수행될 수 있다.
위에서 논의된 바와 같이 Rm의 값이 추정된 후에, Rm과 교정 계수(CF) 및/또는 Isig사이의 관계가 조사될 수 있다. 구체적으로 도 84는 추정된 Rm과 CF 사이의 관계를 도시하며, 전자는 후자와 직접 비례한다. 도 84의 목적을 위한 데이터 값들은 정상 상태 센서 작동을 위해 도출된다. 도 85는 정규화된 Isig 대 1/Rm의 플롯을 도시하는 것으로, 여기서 Isig는 (Isig의) BG 범위에 의해 정규화되었다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, Isig는 Rm의 변화에 따라 조정할 수 있다. 구체적으로, 1/Rm의 증가(즉, 막 저항 감소)는 Isig와 1/Rm 사이에 선형 관계가 있기 때문에 Isig의 비례적인 증가를 초래할 것이다.
따라서, 일 실시형태에서, 교정 계수 조정을 위한 알고리즘은 기준 교정 계수에 기초하여 막 저항의 변화를 모니터링하고 그 다음 Rm과 CF 사이의 상관 관계에 기초하여 교정 계수를 비례적으로 수정하는 것을 수반할 것이다. 환언하면,
다른 실시형태에서, 교정 계수 조정 알고리즘에는 1/Rm의 비례 변화에 기초한 Isig의 수정이 CF 계산과는 무관하게 수반될 수 있다. 따라서, 이러한 알고리즘을 위해, 상기 조정된 Isig는 다음과 같이 도출된다.
실험에 의해 센서 수명의 가장 극적인 CF 변화가 처음 8시간 동안 발생하는 것으로 나타났다. 구체적으로 한 세트의 관내 실험에서, Isig는 센서의 수명에 걸쳐 다양한 글루코오스 수준을 일정하게 유지하면서 시간의 함수로서 플로팅되었다. EIS는 처음 2시간동안 3분마다 실행되었으며, 모든 모델의 파라미터는 시간이 지남에 따라 추정 및 추적되었다. 앞서 언급한 바와 같이, 제한된 스펙트럼 EIS가 주어지면, Rmem과 Rsol은 (독립적으로) 강건하게 추정될 수 없다. 그러나 Rm=Rmem+Rsol을 추정할 수 있다.
도 86은 400mg/dL(6410), 200mg/dL(6420), 100mg/dL(6430), 60mg/dL(6440) 및 0mg/dL(6450)을 포함한 다양한 글루코오스 수준에 대한 시간 경과에 따른 Isig의 플롯을 보여준다. 시작에서 일반적으로 모든 파라미터에 극적인 변화가 나타난다. 한 예가 도 87에 도시되어 있으며, 여기서 Cdl은 시간의 함수로서 플롯되는데, 플롯 6415는 400 mg/dL 글루코오스에 해당하고, 플롯 6425는 200 mg/dL 글루코오스에 해당하고, 플롯 6435는 100 mg/dL 글루코오스에 해당하고, 플롯 6445는 60 mg/dL 글루코오스에 해당하고, 플롯 6455는 0 mg/dL 글루코오스에 해당한다. 도 87에서 설명된 예와 같이, 대부분의 파라미터는 처음 0.5시간의 변화와 상관관계가 있지만, 일반적으로 0.5시간보다 작은 타임 프레임 변화를 설명하지 못할 수 있다.
그러나 Rm=Rmem+Rsol은 유사한 시작 시간 프레임에서 Isig의 변경을 설명할 수 있는 유일한 파라미터다. 구체적으로 약 T=1 시간, 특히 낮은 글루코오스 수준, 예를 들어 100mg/dL 이하에서 발생하는 피크 또는 제2 변곡점이 있다는 표시를 제외하고는, 도 88은 도 86과 동일한 그래프를 도시한다. 그러나 연구된 모든 EIS 파라미터 중 막 저항은 Isig에서 이러한 변화와 관련이 있는 것 중에서 유일하다. 다른 파라미터는 일반적으로 정상 상태로 상당히 순조롭게 진행하는 경향이 있다. 따라서 도 89에 도시된 바와 같이, Rm은 또한 Isig의 피크에 동시에 대응하는 약 T=1 시간에서의 제2 변곡점을 나타낸다.
도 90은 센서 작동 이후의 처음 8시간의 생체 내 데이터에 대한 교정 계수와 Rm의 관계를 보여준다. 여기서 EIS는 시작시에 약 30분마다 한 번씩 실행되었으며 그 사이의 기간동안 보간되었다. 알 수 있는 바와 같이, Rm=Rmem+Rsol은 센서 작동의 처음 8시간 동안 교정 계수(CF)와 관련이 있다. 도 90에서의 다이어그램의 목적 상, 기준 오프셋은 3nA로 가정되었다.
도 83 내지 도 85와 관련하여 위에서 지지한 바와 같이, 일 실시형태에서, 시동 시 교정 계수를 조정하기 위한 알고리즘은 교정 계수에 대한 기준 값(CFreference)을 선택하는 단계; CF = CFreference에 대한 막 저항의 값(Rreference)을 추정하는 단계; 막 저항의 변화(Rm = Rmem + Rsol)를 모니터링하는 단계; 및 그 변화의 크기에 기초하여, 도 90에 도시된 관계에 따라 교정 계수를 조정하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서,
여기서 m은 도 90에서의 상관도의 기울기이다. 상기 알고리즘의 목적 상, CFreference의 값은 센서들 간의 차이를 설명하기 위해 센서에 따라 다르다는 것을 주지해야 한다.
다른 실시형태에서, 교정 계수의 조정 알고리즘은 조정이 발생하는 제한된 범위의 R m 을 사용하여 수정될 수 있다. 이는, 노이즈로 인해 발생할 수 있는 바와 같은, R m 이 약 7000Ω보다 작은 때의 작은 차이에 도움이 될 수 있다. 센서 함수/안정화가 매우 느리기 때문에 발생할 수 있는 바와 같은, R m 이 매우 클 때, 제한된 R m 범위도 또한 도움이 될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 예를 들어 CF에 대한 하한을 4.5로 설정함으로써 허용 가능한 CF의 범위가 제한될 수 있다.
도 91a는 본 발명의 실시 형태에 따른 것으로, 대략 처음 8시간의 센서 나이에서 모든 유효 BG들에 대한 MARD에 있어서의 생체내 결과를 보여주는 차트이다. 시작 후 1시간, 1.5시간 또는 2시간에 첫 번째 BG로 단일 (첫 번째) 교정이 수행된다. 알 수 있는 바와 같이, 교정 계수 조정없이 1시간 교정의 MARD는 2시간 교정(22.23 vs. 19.34)보다 훨씬 높다. 그러나, 전술한 바와 같은 조정 또는 수정된 조정에 의하면, 각각의 MARD 수치들 사이의 차이는 더 작아진다. 따라서, 예를 들어 조정에 의하면, 1시간에서의 교정을 위한 MARD는 2시간에서 수행되는 교정을 위한 15.42와 비교하여 16.98이다. 또한 1시간에서의 교정에 대한 조정이 있는 MARD는 2시간에서 수행되는 교정에 대한 조정이 없는 MARD보다 훨씬 작다(16.98 대 19.34). 그렇기 때문에, 본 발명의 실시형태들에 따르면, 교정 계수 조정(및 수정된 조정)은, 예를 들어 이 예에서는 센서를 한 시간 더 일찍 시작함으로써, MARD를 유지 또는 개선하면서 센서의 사용 수명을 연장하는 데 사용될 수 있다. 도 91b의 차트는 대략 처음 8시간 동안 모든 유효한 BG에 대한 중앙 ARD 수를 제공한다.
도 92a 내지 도 92c, 도 93a 내지 도 93c, 및 도 94a 내지 도 94c는 위에서 설명된 교정 계수 조정 알고리즘이 현재의 비EIS 기반 방법보다 더 잘 작동하는 예를 보여준다. 일반적으로 "1일차 교정(First Day Compensation)"(또는 FDC)으로 지칭되는 한 가지 이러한 방법에서, 제1 교정 계수가 측정된다. 측정된 교정 계수가 미리 결정된 범위를 벗어나면, 감쇠율에 의해 결정된 예상 시간에 교정 계수를 다시 정상 범위 내로 가져오기 위해 일정한 선형 감쇠 함수가 적용된다. 도 92a 내지 도 94c에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 교정 계수 조정 알고리즘(도면에서 "보상"으로 지칭됨) 6701, 6711, 6721은 FDC 방법 6703, 6713, 6723에 의해 얻어진 결과보다 실제 혈당(BG) 측정치 6707, 6717, 6727에 더 가까운 결과를 생성한다.
EIS 관련 파라미터 추정의 복잡성을 고려하면, FDC를 포함하는 현재의 방법 중 일부는 여기에서 설명된 EIS 교정 계수 조정 알고리즘보다 계산상 덜 복잡할 수 있다. 그러나 제시된 두 가지 접근법은 또한 상보적인 방식으로 구현될 수 있다. 구체적으로 인스턴트 교정 계수 조정 알고리즘에 의해 FDC를 증강할 수 있는 상황이 있을 수 있다. 예를 들어, 후자는 FDC의 변화율을 정의하는 데 사용되거나, FDC가 적용되어야 하는 범위(즉, CF만 사용하는 것을 제외)를 식별하는 데 사용되거나, 또는 특별한 경우에 FDC의 방향을 반전시키는 데 사용될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 교정 계수가 아닌 오프셋이 조정될 수 있다. 추가로, 혹은 대신에, R m 및 CF의 적용 가능한 범위에 한계가 부과될 수 있다. 특정 실시형태에서, 상대값이 아닌 절대값이 사용될 수 있다. 또한 교정 계수와 막의 관계는 덧셈이 아니라 곱셈으로 표현될 수 있다. 따라서,
EIS 기반 동적 오프셋을 사용하는 일 실시형태에서, 측정되는 총 전류는 패러데이 전류와 비패러데이 전류의 합으로 정의될 수 있으며, 여기서 전자는 글루코오스에 종속적이고 후자는 글루코오스에 독립적이다. 따라서, 수학적으로,
이상적으로는, 하기와 같이 되도록 하기 위해서는, 고정된 작동 전위와 더불어, 비패러데이 전류는 0이어야 한다.
여기서, A는 표면적이고, 
은 과산화물의 구배이다.
그러나, 이중 층 커패시턴스가 변할 때에는 비패러데이 전류를 무시할 수 없다. 구체적으로, 비패러데이 전류는 다음과 같이 계산될 수 있다.
여기서 q는 전하, V는 전압, C는 (이중 층) 커패시턴스이다. 위에서 알 수 있는 바와 같이, 전압(V)과 커패시턴스(C)가 모두 일정한 경우, 방정식의 우변의 시간-유도 값은 0과 같아져서 
= 0이 된다. 이러한 이상적인 상황에서, 초점을 확산과 반응으로 돌릴 수 있다.
V와 C가 모두 시간의 함수인 경우(예를 들어, 센서 초기화에서),
반면에, V가 일정하고 C가 시간의 함수인 경우,
이러한 조건은 예를 들어 센서 작동 1일차에 존재한다. 도 95는 1일 동안의, 이 경우에서는 센서 삽입 후 처음 6시간 동안의, 이중 층 커패시턴스의 전형적인 (초기) 감쇠의 예를 도시한다. 그래프에 나타난 바와 같이, 플롯 6805는 30분 간격으로 얻은 EIS 데이터를 기반으로 한 미가공 Cdl 데이터를 보여주고, 플롯 6810은 5분 시간 간격 동안 미가공 Cdl 데이터에 대한 스플라인 맞춤을 보여주고, 플롯 6815는 5분 시간 간격 동안의 평활화 곡선을 보여주고, 플롯 6820은 5분 시간 간격 동안 평활화된 Cdl 데이터에 대한 다항식 맞춤(polynomial fit)을 보여준다.
Cdl 감쇠는 기하급수적이지 않다는 것을 주지해야 한다. 그렇기 때문에, 그 감쇠는 지수 함수로 시뮬레이션할 수 없다. 오히려, 6차 다항식 맞춤(6820)이 적절한 시뮬레이션을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, V가 일정하고 C가 시간의 함수인 전술한 시나리오를 위해, 다항식 계수가 알려진 경우 
가 계산될 수 있다. 구체적으로,
여기서, P는 다항식 계수 배열이고, 는 시간이다. 그 다음, 비패러데이 전류가 다음과 같이 계산될 수 있다.
마지막으로, 
이므로, 전류의 비패러데이 성분은 재배열에 의해 제거될 수 있고, 그 결과
도 96은 커패시턴스 감쇠(6850)에 기초한 비패러데이 전류의 제거 후의 Isig뿐만 아니라 시간의 함수로서의 총 전류(6840)에 기초한 Isig를 도시한다. 전류의 비패러데이 성분은 10 내지 15 nA만큼 높을 수 있다. 도면에서 알 수 있는 바와 같이, 비패러데이 전류를 제거하게 되면 센서 수명이 시작될 때 대부분의 낮은 시동 Isig 데이터를 제거하는 데 도움이 된다.
위의 접근법은 센서 수명 시작 시에 교정 계수를 조정하는 데뿐만 아니라 MARD를 줄이는 데 사용될 수 있음이 밝혀졌다. 후자와 관련하여, 도 97a는 제1 작동 전극(WE1)(6860) 및 제2 작동 전극(WE2)(687)에 대한 비패러데이 전류 제거 전의 교정 계수를 도시한다. 한편, 도 97b는 비패러데이 전류를 제거한 후의 WE1(6862) 및 WE2(6872)에 대한 교정 계수를 도시한다. 도 97a에서의 WE1에 대한 교정 계수(6860)를 도 97b에서의 WE1에 대한 교정 계수(6862)와 비교하면, 비패러데이 성분을 제거함에 따라 교정 계수(6862)는 예상 범위에 훨씬 더 가깝다는 것을 알 수 있다.
또한, 도 98a 및 도 98b에 도시된 예에서는 MARD의 감소를 볼 수 있는데, 여기서 센서 글루코오스 값은 시간에 대해 플롯된다. 도 98a에 도시된 바와 같이, 비패러데이 전류 제거 전, 낮은 시동에서의 교정은 WE1(6880)에서 유의적인 센서 과다 판독을 야기하고, 이 때 MARD는 11.23%이다. 비패러데이 전류를 제거한 후에는 WE1에 대해 10.53%의 MARD가 얻어진다. 도 97a 내지 도 98b의 예시의 목적에서, 비패러데이 전류는 관계식 
실시간으로, 패러데이 전류와 비패러데이 전류의 분리를 사용하여 첫 번째 교정을 수행할 시간을 자동으로 결정할 수 있다. 도 99는 시간 경과에 따른 이중 층 커패시턴스 감쇠를 도시한다. 구체적으로, 일정한 시간 간격(ΔT)에 걸쳐, 이중 층 커패시턴스는 제1 값 
(7005)에서 제2 값 
(7010)으로의 변화를 겪는다. 그 다음, 예를 들어 1차 시차 방법을 사용하여 비패러데이 전류를 다음과 같이 계산할 수 있다.
예를 들어 2차 정확한 유한값 방법(FVM), 사비츠키-골레이(Savitzky-Golay) 등과 같은 다른 방법들이 도함수 
를 계산하는 데 사용될 수 있다.
다음으로, 비패러데이 전류로 구성된 총 전류, 즉 Isig의 백분율은 간단히 비율 
로 계산될 수 있다. 이 비율이 더 낮은 임계치에 도달하면, 센서가 교정 준비가 되었는지 실시간으로 판단할 수 있다. 따라서, 일 실시형태에서, 임계치는 5% 내지 10%일 수 있다.
다른 실시형태에서, 전술한 알고리즘은 실시간으로 오프셋 값, 즉 EIS 기반 동적 오프셋 알고리즘을 계산하는 데 사용될 수 있다. 하기 식을 상기하고,
센서 전류 Isig는 패러데이 성분 및 비패러데이 성분을 포함한 합계 전류가 다음과 같음을 상기할 때,
패러데이 성분은 다음과 같이 계산된다.
따라서, 일 실시형태에서, 비패러데이 전류 
는 Isig에 대한 추가 오프셋으로 취급될 수 있다. 실제로, 예를 들어 센서 수명의 1일차 동안 이중 층 커패시턴스가 감소하면, 
는 음수이고 시간의 함수로 감소한다. 따라서, 본 발명의 이 실시형태에 따르면, 더 큰 오프셋, 즉 전류 방법으로 계산된 통상적인 오프셋에 
를 더한 것이 센서 수명 초기에 Isig에 추가되고 5차 다항식 곡선을 따라 감쇠되게 될 것이다. 즉, 추가 오프셋 
는 계수가 결정되어야 하는 5차 다항식을 따른다. 이중 층 커패시턴스의 변화가 얼마나 극적인지에 따라, 본 실시형태에 따른 알고리즘은 센서 수명의 처음 몇 시간, 예를 들어 처음 6 내지 12 시간에 적용될 수 있다.
다항식 맞춤은 다양한 방식으로 계산될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 실시형태에서, 계수 P는 기존 데이터에 기초하여 미리 결정될 수 있다. 그런 다음, 위에서 논의된 동적 오프셋이 적용되지만 첫 번째 교정 계수가 정상 범위, 예를 들어 약 7을 초과하는 경우에만 적용된다. 실험에 따르면, 일반적으로 이 방법은 실시간 이중 층 커패시턴스 측정이 원하는 것보다 덜 신뢰될 때에 가장 효과적이라는 것이 밝혀졌다.
대안적인 실시형태에서, 인라인 맞춤 알고리즘이 사용된다. 구체적으로, 인라인 이중 층 커패시턴스 버퍼가 시간 T에서 생성된다. 그 다음, 시간 T에서의 다항식 맞춤을 사용하여 상기 버퍼에 기초하여 P가 계산된다. 마지막으로, 시간 T + ΔT에서의 비패러데이 전류(동적 오프셋)가 시간 T에서의 P를 사용하여 계산된다. 이 알고리즘은 이중 층 커패시턴스 측정을 전류 수준보다 더 빈번하게(30분마다) 할 것이 요구된다는 것과 그 측정은 신뢰할 수 있다는 것(즉, 아티팩트 없음)을 주지해야 한다. 예를 들어, EIS 측정은 센서 수명의 처음 2 내지 3시간 동안 5분마다 한 번씩, 또는 10분마다 한 번씩 수행될 수 있다.
실시간 자체 교정 센서를 개발하는 데 있어서, 궁극적인 목표는 BG 측정기에 대한 의존성을 최소화하거나 제거하는 것이다. 그러나 여기에는 다른 것들 중에서도 EIS 관련 파라미터들과 Isig, 교정 계수(CF) 및 오프셋과의 관계를 이해하는 것이 필요하다. 예를 들어, 생체내 실험에 따르면, Isig와 Cdl 및 워버그 어드미턴스 각각 간에는, 후자 각각이 Isig에 (적어도 어느 정도까지는) 종속적일 수 있도록 하는, 상관 관계가 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 센서의 공장 교정 측면에서는 Isig 및 Rm(= Rmem + Rsol)이 교정 계수에 있어서 가장 중요한 파라미터(즉, 기여 인자)인 반면에 워버그 어드미턴스, Cdl 및 Vcntr은 오프셋에 있어서 가장 중요한 파라미터라는 것이 밝혀졌다.
시험관내 연구에서, EIS(예를 들어, Rmem)에서 추출한 측정지표들(metrics)은 교정 계수와 강한 상관 관계를 나타내는 경향이 있다. 그러나 동일한 상관 관계가 생체내에서는 약할 수 있다. 이는 환자별 또는 (센서) 삽입 부위별 특성들이 자체 교정 또는 공장 교정에 EIS를 사용할 수 있게 하는 센서의 양상들을 가린다는 것에 부분적으로 기인한다. 이와 관련하여, 특정 실시형태에서, 대리 기능성 센서는 환자별 반응을 추정하는 데 이용될 수 있는 기준점을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이는 결과적으로 더 강력한 공장 교정을 가능하게 할 뿐만 아니라 센서 고장 형태(들)의 근원을 센서 내부나 혹은 외부로 식별하는 데 도움이 될 수 있다.
일반적으로, EIS는 센서 전극들 사이에 형성되는 전기장의 함수이다. 전기장은 센서 막을 넘어 확장될 수 있고, 센서 삽입 부위의 (환자) 신체의 특성을 탐사할 수 있다. 따라서, 센서가 삽입/배치되는 환경이 모든 테스트에 걸쳐서 균일한 경우, 즉 조직 성분이 항상 동일한 생체내인 경우(또는 버퍼가 항상 동일한 생체외인 경우), EIS는 센서 전용 특성들과 상관될 수 있다. 바꾸어 말하면, 센서의 변화가 EIS의 변화를 직접적으로 유발시킨다고 가정할 수 있으며, 이는 예를 들어 교정 계수와 상관될 수 있다.
그러나, 환자별 조직 특성은 삽입 부위의 성분에 따라 다르므로 생체내 환경이 아주 가변적이라는 것은 잘 알려져 있다. 예를 들어, 센서 주변 조직의 전도도는 그 주변의 지방량에 따라 다르다. 지방의 전도도는 순수한 간질 액(ISF)의 전도도보다 훨씬 낮으며, ISF에 대한 국부 지방의 비율은 상당히 다를 수 있다. 삽입 부위의 성분은 삽입 부위, 삽입 깊이, 환자별 체성분 등에 따라 달라진다. 따라서, 센서가 동일하더라도 EIS 연구에서 관찰된 Rmem은 기준 환경이, 설사 동일하다 하더라도, 좀처럼 동일하지 않기 때문에 훨씬 더 크게 달라진다. 즉, 삽입 부위의 전도도는 센서/시스템의 Rmem에 영향을 미친다. 그렇기 때문에, Rmem을 신뢰성 있는 교정 도구로 한결같이 일관되게 사용할 수 없다.
앞에서 설명한 바와 같이 EIS는 진단 도구로도 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 실시형태에서, EIS는 전반적 고장 분석에 사용할 수 있다. 예를 들어, EIS는 심각한 감도 손실을 검출하는 데 사용할 수 있고, 이는, 결국에는, 센서 데이터를 차단할지 여부와 그 시기를 판정하고, 최적의 교정 시간을 결정하고, 그리고 센서를 종료시킬지 여부와 그 시기를 판정하는 데 유용하다. 이와 관련하여, 연속식 글루코오스 모니터링 및 분석에서는 두 가지 주요 유형의 심각한 감도 손실, 즉 (1) 전형적으로 센서 수명 초기에 발생하며 일반적으로 외부 센서 차단의 결과로 여겨지는 일시적 감도 손실(즉, Isig 하락); 및 (2) 전형적으로 센서 수명이 끝날 때 발생하며 절대로 회복되지 않으므로 센서 종료가 필요한 영구 감도 손실이 전형적으로 고려된다는 점을 반복해서 염두에 두어야 한다.
생체내 및 생체외 데이터 모두는, 감도 손실 및 Isig 하락 동안 변화하는 EIS 파라미터가 Rmem, Rsol, 및 Cmem 중 임의의 하나 이상일 수 있음을 보여준다. 후자의 변화는 결국에 가서는 나이퀴스트 플롯의 고주파수 영역에서의 평행 이동 및/또는 고주파수 반원의 증가된 출현으로 나타난다. 일반적으로 감도 손실이 더 심해질수록 이러한 증상은 더 현저해진다. 도 100은 2.6일(7050), 3.5일(7055), 6일(7060), 및 6.5일(7065)의 데이터에 대한 나이퀴스트 플롯의 고주파수 영역을 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 감도 손실(7070) 동안 왼쪽에서 오른쪽으로의 수평 이동, 즉 Rmem+Rsol 이동이 있을 수 있으며, 이는 막 저항의 증가를 나타낸다. 또한 6일, 특히 6.5일(7065)에 대한 플롯은 감도 손실(7075) 동안 고주파수 반원의 모습을 명확하게 보여주며, 이는 막 커패시턴스의 변화를 나타낸다. 상황과 감도 손실의 심각성 여하에 따라 위에서 언급한 징후들 중 하나 또는 둘 다가 나이퀴스트 플롯에 나타날 수 있다.
영구 감도 손실과 달리 특히 Isig 하락 검출과 관련하여, 일부 현재 방법론은 예를 들어 Isig가 하강하는 속도 또는 시간 경과에 따른 Isig의 증분 변화의 정도/없음을 모니터링함으로써 Isig 하락을 검출하기 위해서만 Isig를 사용하고, 이에 의해 아마도 센서가 글루코오스에 반응하지 않음을 나타낸다. 그러나 이는 매우 신뢰성이 없을 수 있는데, 왜냐하면 Isig는 실제 하락이 있더라도 정상 BG 범위에 머무르는 경우가 있기 때문이다. 이러한 상황에서, 감도 손실(즉, Isig 하락)은 저혈당과 구별되지 않는다. 따라서, 일 실시형태에서, EIS는 Isig로부터 도출된 정보를 보완하기 위해 사용될 수 있고, 이에 의해 검출 방법의 특이성 및 감도가 증가된다.
영구 감도 손실은 일반적으로 Vcntr 레일링과 관련될 수 있다. 여기서, 일부 현재의 센서-종료 방법론은, 예를 들어 Vcntr이 하루 동안 레일링할 때 센서가 종료될 수 있도록, Vcntr 레일링 데이터에만 의존한다. 그러나, 본 발명의 실시형태들에 따르면, 감도 손실로 인해 센서를 종료시킬 시기를 결정하는 한 가지 방법은 Vcntr이 레일링한 후에 감도 손실이 발생하는지 여부 및 언제 발생하는지를 확인하기 위해 EIS 데이터를 사용하는 것을 수반한다. 구체적으로, 나이퀴스트 플롯의 고주파수 영역에서의 평행 이동은 Vcntr 레일링이 관찰되면 영구 감도 손실이 실제로 발생했는지를 판정하는 데 사용될 수 있다. 이와 관련하여, Vcntr이 예를 들어 센서 수명 내의 5일차에 레일링되는 상황이 있지만, EIS 데이터는 나이퀴스트 플롯에서 천이를 거의 또는 전혀 보이지 않는다. 이 경우 일반적으로 센서는 5 내지 6일 후에 종료되었다. 그러나 실제로 영구 감도 손실이 없음을 나타내는 EIS 데이터를 사용하게 되면, 센서가 종료되지 않게 됨으로써, 센서의 나머지 유용한 수명을 절약(즉, 사용)할 수 있다.
전술한 바와 같이, 감도 손실 검출은 하나 이상의 EIS 파라미터의 변화(들)에 기초할 수 있다. 따라서, 예를 들어 막 저항의 변화(Rm = Rmem + Rsol)는 그 자체가 중간 주파수(약 1kHz) 실수 임피던스 영역에서 나타날 수 있다. 막 커패시턴스(Cmem)의 경우, 반원 증가로 인해 고주파수(약 8kHz) 허수 임피던스에서 변화가 나타날 수 있다. 이중 층 커패시턴스(Cdl)는 평균 Isig에 비례한다. 그렇기 때문에, 이는 저주파수 나이퀴스트 기울기의 길이 로서 어림잡을 수 있다. Vcntr은 산소 수준과 상관되기 때문에, 정상적인 센서 거동에는 전형적으로 Isig의 감소에 따른 Vcntr의 감소가 수반된다. 따라서, Isig의 감소와 결합된 Vcntr의 증가(즉, 더 음이 됨)도 또한 감도 손실을 나타낼 수 있다. 또한, 낮거나 생리적으로 있을 것 같지 않은 신호의 평균 Isig 수준, 변화율, 또는 변동성이 모니터링될 수 있다.
그럼에도 불구하고 EIS 파라미터들이 먼저 결정되어야 한다. 교정 계수 조정 및 이와 관련된 개시와 관련하여 앞에서 설명된 바와 같이, EIS 파라미터들을 추정하는 가장 강력한 방법은 측정된 EIS와 모델 출력 사이의 오차가 최소화될 때까지 모델 방정식의 파라미터들을 변동시키는 모델 맞춤(model fitting)을 수행하는 것이다. 이 추정을 수행하는 방법이 많이 있다. 그러나 실시간 적용의 경우, 계산 부하, 추정 시간의 변동성, 및 수렴이 열악한 상황으로 인해, 모델 맞춤이 최적이 아닐 수 있다. 일반적으로 실현성은 하드웨어에 따라 달라진다.
위에서 언급한 완전한 모델 맞춤이 가능하지 않은 경우, 일 실시형태에서, 실시간 적용을 위한 한 가지 방법은 휴리스틱 방법론을 사용하는 것이다. 목표는 측정된 EIS에 적용되는 간단한 휴리스틱 방법을 사용하여 실제 파라미터 값(또는 각 파라미터로 표시되는 추세에 비례하는 대응하는 측정지표)을 어림잡는 것이다. 이와 관련하여, 다음은 각 파라미터의 변화를 추정하기 위한 구현이다.
이중 층 커패시턴스(Cdl)
일반적으로 Cdl의 대략적인 추정치는 저주파 나이퀴스트 기울기의 길이 (예를 들어, 약 128Hz보다 낮은 주파수)를 측정하는 어떠한 통계량으로부터도 얻을 수 있다. 예를 들어, 
(나이퀴스트 플롯에서 128Hz와 0.1Hz에서 EIS 사이의 카르테시안(Catesian) 거리)를 측정하여 수행할 수 있다. 다른 주파수 범위가 사용될 수도 있다. 다른 실시형태에서, Cdl은 저주파수 임피던스의 진폭을 사용하여 (예를 들어, 0.1Hz에서) 추정될 수 있다.
막 저항(Rmem) 및 용액 저항(Rsol)
위에서 논의한 바와 같이, 나이퀴스트 플롯에서, Rmem+Rsol은 저주파와 고주파 반원 사이의 변곡점에 해당한다. 따라서, 일 실시형태에서, Rmem+Rsol은 나이퀴스트 기울기의 방향성 변화를 (예를 들어, 미분 및/또는 차분을 사용하여) 검출하여 변곡점을 국소화함으로써 추정될 수 있다. 대안적으로, 나이퀴스트 기울기의 이동을 측정함으로써 Rmem+Rsol의 상대적인 변화를 추정할 수 있다. 이를 위해 허수 축의 기준점이 선택될 수 있고(도 83 참조), 보간은 실수 축 상의 대응점을 결정하는 데 사용될 수 있다. 이 보간된 값은 시간 경과에 따른 Rmem+Rsol의 변화를 추적하는 데 사용될 수 있다. 선택한 기준은, 소정의 센서 구성에 있어서 나이퀴스트 기울기의 저주파수 부분의 큰 변화(예를 들어, Vcntr 레일링 때문)에 크게 영향을 받지 않는 값 범위 내에 있어야 한다. 전형적인 값은 1 kW 내지 3kW일 수 있다. 다른 실시형태에서, 단일 고주파 EIS의 실수부 값(예를 들어, 1kHz, 8kHz)를 사용하는 것이 가능할 수 있다. 특정 센서 구성에서 대부분의 경우 Rmem을 시뮬레이션할 수 있지만 모든 상황에서 단일 주파수로 Rmem을 정확하게 표현할 수는 없다는 것을 주지해야 한다.
막 커패시턴스(Cmem)
Cmem의 증가는 고주파 반원을 더 두드러지게(혹은 더 분명하게) 나타나게 한다. 따라서 이 반원의 존재를 추정하여 Cmem의 변화를 감지할 수 있다. 따라서 실시형태에서, Cmem은 임피던스의 고주파수 허수 성분을 추적함으로써 추정될 수 있다. 이와 관련하여 더 음의 값은 반원의 증가된 부분에 해당한다.
대안적으로, Cmem은 주파수 범위(예를 들어, 1kHz 내지 8kHz) 내에서 반원의 최고점을 추적함으로써 추정될 수 있다. 이 주파수 범위는 변곡점이 발생하는 주파수를 식별하고, 식별된 주파수보다 높은 모든 주파수에 대해 가장 큰 허수 임피던스를 얻음으로써 결정될 수 있다. 이와 관련하여, 더 음의 값은 반원의 증가된 부분에 해당한다.
제3 실시형태에서, Cmem은 예를 들어 8kHz 및 1kHz와 같은 나이퀴스트 플롯에서 2개의 고주파 지점들 사이의 카르테시안 거리를 측정함으로써 추정될 수 있다. 이것은 본 출원에서 이전에 정의된 고주파수 기울기(
)이다. 여기서, 큰 절대값은 증가한 반원에 해당하고, 음의 기울기(y축 상의 음의 허수 임피던스와, x축 상의 양의 실수 임피던스)는 반원이 없는 것에 해당한다. 전술한 방법론에서, 반원에서 검출된 변화 중 일부가 Rmem의 변화에도 기인될 수 있는 경우가 있을 수 있다는 것을 주지해야 한다. 그러나 둘 중 하나의 변화는 감도 손실을 나타내기 때문에 중첩이 허용되는 것으로 간주된다.
비 EIS 관련 측정지표
맥락 상 EIS 측정지표의 이용 전에 감도 손실이 여러 비-EIS 기준에 따라 감지되었다는 점이 주목된다. 이러한 측정지표 자체는 일반적으로 탐지에서 완벽한 감도와 특이성을 달성할 만큼 충분히 신뢰할 수 없다. 그러나 EIS 관련 측정지표와 결합하여 감도 손실의 존재에 대한 증거를 제공할 수 있다. 이들 측정지표들 중 일부는 다음을 포함한다: (1) Isig가 특정 임계치(nA 단위) 미만인 시간, 즉 "낮은 Isig" 기간; (2) Isig의 변화가 생리적으로 가능한지 또는 감도 손실에 의해 유발되었는지의 표시로서 사용되는 "낮은 Isig"상태로 이어지는 Isig의 1차 또는 2차 미분계수; 및 (3) 센서가 글루코오스에 반응하는지 또는 편평한 라이닝인지를 나타낼 수 있는 "낮은 Isig" 기간에 걸친 Isig의 변동성/분산.
감도 손실 감지 알고리즘
본 발명의 실시형태는 또한 감도 손실의 검출을 위한 알고리즘에 관한 것이다. 알고리즘은 일반적으로 (예를 들어, 전술한 바와 같이) EIS 측정 및 비-EIS 관련 측정지표로부터 추정된 파라미터의 벡터에 액세스할 수 있다. 따라서, 예를 들어 벡터는 Rmem을 포함할 수 있고 및/또는 (나이퀴스트 플롯의) 수평축의 시프트, Cmem의 변화 및 Cdl의 변화를 포함할 수 있다. 유사하게 벡터는 Isig가 "낮은" 상태, Isig의 변동성, Isig의 변화율에 관한 데이터를 포함할 수 있다. 이 파라미터의 벡터는 시간이 지남에 따라 추적될 수 있으며, 여기서 알고리즘의 목표는 감도 손실의 강건한 증거를 수집하는 것이다. 이러한 맥락에서, "강건한 증거"는 예를 들어 투표 시스템, 결합된 가중치 측정지표, 클러스터링 및/또는 기계 학습에 의해 정의될 수 있다.
구체적으로 투표 시스템은 하나 이상의 EIS 파라미터의 모니터링을 수반할 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 이것은 파라미터 벡터 내의 요소들의 미리 결정된 또는 계산된 수보다 많은 수가 절대 임계치를 넘어서는 시점을 결정하는 것을 포함한다. 대안적인 실시형태에서, 임계치는 상대(%) 임계치일 수 있다. 유사하게 벡터의 특정 파라미터 조합이 절대 또는 상대 임계치를 초과하는 시점을 결정하기 위해 벡터요소가 모니터링될 수 있다. 다른 실시형태에서, 벡터 내의 부분집합 요소들 중 임의의 것이 절대 또는 상대 임계치를 초과할 때, 감도 손실의 충분한 증거가 얻어질 수 있는지를 결정하기 위해 나머지 파라미터들에 대한 점검이 트리거될 수 있다. 이는 파라미터의 하위 집합 중 하나 이상이 감도 손실을 안정적으로 감지하기 위해 필요한 (그러나 불충분한) 조건인 경우에 유용하다.
조합된 가중 측정지표는 예를 들어 미리 결정된 임계치를 얼마나 초과하는지에 따라 벡터의 요소를 가중하는 것을 수반한다. 집계 가중 측정지표가 절대 또는 상대 임계치를 초과할 때 감도 손실이 검출(즉, 발생하는 대로 결정)될 수 있다.
머신러닝이 보다 복잡한 "블랙박스" 분류기로 사용될 수 있다. 예를 들어, 현실적인 생체내 실험에서 추출한 파라미터 벡터를 사용하여 인공 신경망(ANN), 지원 벡터 머신(SVM: support vector machine), 또는 감도 손실을 검출하기 위한 유전자 알고리즘을 훈련시킬 수 있다. 그 다음에 훈련된 망을 매우 시간 효율적인 방식으로 실시간으로 적용할 수 있다.
도 101a 및 도 101b는 결합 로직을 이용한 감도 손실 검출을 위한 흐름도의 두 가지 예시적인 예를 도시한다. 도시된 바와 같이, 두 방법론 모두에서, 하나 이상의 측정 기준(1 내지 N)이 모니터링될 수 있다. 도 101a의 방법론에서, 각각의 측정지표는 임계치와 교차하는지 여부와 그 시점을 결정하기 위해 추적되며, 이 과정은 위에서 설명되었다. 임계치 결정 단계의 출력은 조합 로직을 통해 집계되고, 감도 손실에 관한 결정은 조합 로직의 출력에 기초하여 이루어진다. 도 101b에서, 모니터링된 측정지표 1-N의 값은 먼저 조합 로직을 통해 처리되고, 그 다음 후자의 합계 출력을 임계치(들)과 비교하여 감도 손실이 발생했는지를 판정한다.
추가적인 실시형태는 또한 지능형 진단 알고리즘에서 EIS를 사용하는 것에 관한 것이다. 따라서, 일 실시형태에서, EIS 데이터는 센서가 새로운 것인지 또는 재사용되고 있는지를 판정하는 데 (환자가 센서를 재사용하는 것과 관련하여 이전에 제시된 방법론에 더하여) 사용될 수 있다. 후자와 관련하여, 센서가 새로운 것인지 또는 재사용되고 있는지를 아는 것은, 이 정보가 어떤 유형의 초기화 시퀀스 - 만약에 있는 경우라면 - 를 사용해야 하는지 판정하는 데 도움이 되므로, 중요하다. 또한, 이 정보는 센서의 라벨을 벗어난 사용을 방지할 수 있게 할 뿐만 아니라 여러 번의 재초기화로 인한 센서 손상을 방지할 수 있게 한다(즉, 센서의 연결을 끊었다가 다시 연결할 때마다, 새 센서이므로 다시 연결할 때 다시 초기화시키려고 하는 것이라고 "여긴다"). 이 정보는 수집된 센서 데이터의 사후 처리에도 도움이 된다.
센서 재사용 및/또는 재연결과 관련하여, 초기화 전의 새로운 센서에 대한 저주파 나이퀴스트 기울기는 분리되었다가 다시 연결된 센서에 대한 저주파수 나이퀴스트 기울기와는 다른(즉, 이보다 낮은) 것으로 밝혀졌다. 특히 시험관내 실험에 따르면 나이퀴스트 기울기가 새로 삽입된 것과 반대로 재사용 센서의 경우가 더 높다. 따라서 나이퀴스트 기울기는 새로운 센서와 재사용된 센서를 구별하는 표지로 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 특정 센서가 재사용되는지 여부를 나이퀴스트 기울기에 기초하여 임계치가 결정될 수 있다. 일 실시형태에서, 그 임계치는 나이퀴스트 기울기 = 3일 수 있다. 도 102는 기준 기울기 = 3인 저주파수 나이퀴스트 플롯(8030)뿐만 아니라, 새로운 센서(사전 초기화)(8010), 새로운 센서(사후 초기화)(8015), 재연결된 센서(사전 초기화)(8020), 및 재연결된 센서(사후 초기화)(8020)의 플롯들을 도시한다. 언급한 바와 같이, 새로운 센서(사전 초기화)(8010)의 기울기는 기준 또는 임계치(8030)보다 낮지만, 재연결된 센서(사전 초기화)(8020)의 기울기는 임계치(8030)보다 높다.
다른 실시형태에서, 사용되는 센서의 유형을 결정하기 위해 EIS 데이터가 사용될 수 있다. 여기서 센서 설계가 크게 다르면 각 EIS 출력도 평균적으로 크게 달라야 한다는 것이 밝혀졌다. 센서 구성마다 서로 다른 모델의 파라미터를 가져야 한다. 따라서 센서의 수명동안 어느 시점에서나 이들 파라미터의 식별을 사용하여 현재 삽입된 센서 유형을 결정할 수 있다. 파라미터는 예컨대 전체 고장/감도 손실 분석과 관련하여 전술한 방법에 기초하여 추정될 수 있다. 식별은, 예들 들어 특정(단일 또는 다수의) 파라미터, 기계 학습(ANN, SVM), 또는 이들 두 방법에 대한 설정 임계치와 같은 값들을 분리하는 일반적인 방법에 기초할 수 있다.
이 정보는 예를 들어 알고리즘 파라미터 및 초기화 시퀀스를 변경하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 이는 센서 수명이 시작될 때에 단일 처리장치(GST, GSR)에게 교정 알고리즘에 대한 최적의 파라미터를 설정하게 하는 데 사용될 수 있다. 오프라인(실시간이 아닌)의 센서 유형 식별은 현장 센서 성능의 분석/평가를 지원하는 데 사용될 수 있다.
저주파 나이퀴스트 기울기의 길이는 상이한 센서 유형을 구별하기 위해 사용될 수 있다는 것 또한 발견되었다. 도 103a 내지 도 103c는 Medtronic Minimed(미국 캘리포니아 노스리지 소재)에 의해 제조되는 Enlite(8050), Enlite 2(즉, "Enlite Enhanced")(8060) 및 Enlite 3(8070)으로 식별되는 세 가지 센서(즉, 각기 다른 센서 구성)에 대한 나이퀴스트 플롯을 도시한다. 알 수 있는 바와 같이, 사전 초기화, 사후 초기화, 및 2차 사후 초기화(각각 도 103a 내지 도 103c)를 포함한 다양한 단계에서 Enlite 센서는 최단 저주파수 나이퀴스트 기울기 길이(8050)를 가지고, Enlite 2(8060)가 그 다음의 길이를 가지며, Enlite 3(8070)가 최장 길이를 가진다. 후자는 또한, 0.105Hz와 1Hz의 EIS 사이의 카르테시안 거리로 계산된 나이퀴스트(기울기) 길이가 시간에 대해 플롯된 도 104에 도시되어 있다.
본 발명의 실시형태들은 또한 수행되어야 하는 초기화 유형을 판정하는 데 있어서의 가이드로서 진단 EIS 측정치를 사용하는 것에도 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 초기화 시퀀스는 검출된 센서 유형에 기초한(EIS 기반 또는 기타) 그리고/또는 새로운 센서 또는 오래된 센서의 삽입 여부의 검출에 기초하여(EIS 기반) 달라질 수 있다. 추가적으로, 그럼에도 불구하고, EIS 기반 진단은 또한 센서 초기화 시간을 적절히 최소화하기 위해, (예를 들어, 워버그 임피던스를 추적함으로써) 초기화 전의 최소 함수 상태를 결정하는 데 있어서나, 또는 (예를 들어, 반응-종속적 파라미터, 예컨대 Rp, Cdl, Alpha 등을 추적함으로써) 초기화를 종료할 시점을 결정하는 데 있어서 사용될 수 있다.
보다 구체적으로, 초기화 응답 시간을 최소화하려면 초기화 중에 발생하는 프로세스를 제어하기 위해 추가 진단이 필요하다. 이와 관련하여 EIS는 필요한 추가 진단을 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어 추가적인 펄스가 필요한지 여부를 결정하기 위해서 각각의 초기화 펄스 사이에서 EIS가 측정될 수 있다. 대안적으로, 또는 추가적으로 EIS는 높은 펄스동안 측정될 수 있고, 센서가 충분히 초기화될 때를 결정하기 위해 최적의 초기화 상태의 EIS와 비교될 수 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 마지막으로 EIS는 특정 모델의 파라미터, 특히 Rp, Cdl, Alpha 등과 같은 하나 이상의 반응 의존 파라미터를 추정하는 데 사용될 수 있다.
알려진 바와 같이, 일반적으로 센서 교정, 특히 실시간 센서 교정은 강건한 연속 글루코오스 모니터링(CGM) 시스템의 핵심이다. 이와 관련하여, 교정 알고리즘은, 일반적으로, 핑거스틱을 취함으로써 BG를 수신하면 그 새로운 BG 값을 사용하여 오류 메시지를 생성하거나, 또는 결국에는 센서 글루코오스를 계산하는 데 사용되는 교정 계수를 업데이트하는 데 사용되도록, 설계된다. 그러나, 일부 이전의 알고리즘에서는, 핑거스틱이 들어간 시간과, 핑거스틱이 받아들여진 것이나 혹은 교정에 새 핑거스틱이 필요하다는 것을 사용자가 통지받는 시간과의 사이에는 10 내지 20분의 지연이 존재할 수 있다. 이는, 사용자가 몇 분 안에 그의 BG 측정기가 다시 필요할지 여부를 알 수 없기 때문에, 부담이 된다.
또한, 일부 상황에서, 교정 버퍼에 오래된 BG 값이 존재하면 100% 미만의 가중치를 보유하는 최신 BG 값으로 인해 감지된 시스템 지연이 야기되거나, 또는 계산된 SG의 부정확성이 (더 이상 시스템의 현재 상태를 나타내지 못하는 오래된 BG 값으로 인해) 야기된다. 또한, 잘못된 BG 값이 때때로 입력되지만 시스템에 의해 포착되지 않아서, 이로 인해 다음 번 교정까지 부정확성이 커질 수 있다.
상기를 고려하여, 본 발명의 실시형태는, 특히 폐루프 시스템에 사용하기 위한 센서 성능과 관련하여, 종래의 방법론에서의 잠재적인 단점들을 해결하고자 한다. 예를 들어, 시스템을 보다 예측 가능하게 하기 위해, 예를 들어 10 내지 15분 후가 아니라 송신기에 의해 핑거스틱(BG 값)이 수신되는(즉, 입력되는) 때에만 교정 오류가 통지될 수 있다. 또한, 일정한 교정 오류(CE) 임계치가 사용되는 일부 기존 시스템과 달리, 본원의 특정 실시형태들은 더 많은 오류들이 (예를 들어, 센서의 낮은 신뢰도 또는 높은 변화율로 인해) 예상될 때에는 가변 교정 오류 임계치를 이용할 수 있고, 이에 의해 불필요한 교정 오류 알람 및 핑거스틱 요청가 방지된다. 따라서, 일 양태에서, 센서가 FDC 모드, Isig 하락 교정 모드에 있거나, 또는 높은 변화율을 겪을 때(예를 들어, 2- 패킷 변화율 x CF > 1.5mg/dL/분), 50% 또는 50mg/dL에 해당하는 한계가 사용될 수 있다.
반면에, 낮은 오류가 예상되는 경우에는, 시스템은 예를 들어 40% 또는 40mg/dL과 같은 더 엄격한 교정 오류 한계를 사용할 수 있다. 이는 잘못된 BG 값이 교정에 사용될 수 있는 가능성을 줄이면서 교정 시도 상태(즉, 교정 승인, 또는 교정 오류)를 즉시 발할 수도 있게 한다. 또한, 새로운 Isig 값이 교정 오류를 야기하게 되는 상황을 처리하기 위해, 교정 시간에서의 점검(예를 들어, 핑거스틱 후 5 내지 10분)에서 교정에 사용할 가장 적합한 필터링된 Isig(fIsig) 값을 선택할 수 있다.
BG 값 및 BG 버퍼에 수반되는 전술한 문제와 관련하여, 본 발명의 실시형태들은 이전 알고리즘에 할당된 것보다 더 새로운 BG 값에 더 높은 가중치를 부여하고 초기 교정 업데이트가 더 자주 발생하도록 함으로써 상기 지연 및 지연 인지를 감소시키는 것을 목표로 한다. 또한, 확인된(예를 들어, 앞에서 언급되고 아래에서 조사되는 스마트 교정에 의해, 그리고 최근의 교정 BG/Isig 비율에 의해, 확인된 바와 같이) 감도 변화가 있는 상황에서, 교정 버퍼는 부분적으로 소거될 수 있다. 마지막으로, 종래의 알고리즘은 상수인 예상 교정 계수(CF) 가중치를 채용했을 수 있지만, 본 발명의 실시형태는 센서 나이에 기초하여 가변 CF 값을 제공한다.
요컨대, 교정 시도 동안의 오류 예상에 기초하여서 뿐만 아니라, 추가 센서 데이터, 작아진 교정 지연(예를 들어, 5 내지 10 분), 센서 나이를 기준으로 한 업데이트된 예상 교정 계수 값, 및 교정 버퍼의 적절한 부분적 소거를 기다리지 않고 행하는 교정 오류 메시지(들) 발행에 기초하여, 가변 교정 오류 임계치가 제공될 수 있다. 구체적으로, 1일차 교정(FDC)과 관련하여, 본 발명의 실시형태는 센서 성능을 보다 신속하게 교정하기 위해 더 높은 교정 계수 임계치가 트리거될 때의 추가적인 교정 요청을 제공한다. 이러한 더 높은 CF 임계체는 예를 들어 7 내지 16 mg/dL/nA로 설정될 수 있고, 이 때 후자는 일부 실시형태에서는 교정 오류를 표시하기 위한 임계치 역할을 한다.
따라서, 일 양태에서, 첫 번째 교정 후에 높은 CF 임계치가 트리거되면, 시스템은 다음 교정이 3시간 내에 수행될 것을 요구한다. 그러나 두 번째 교정 후에 또는 교정에 후속해서 높은 CF 임계치가 트리거되면, 시스템은 다음 교정이 6시간 내에 수행될 것을 요구한다. 전술한 절차는 센서 연결로부터 12시간동안 구현될 수 있다.
다른 양태에서, 교정 동안 교정 계수를 계산하기 위해 사용되는 예상 교정 계수는 과소 판독 가능성을 감소시키기 위해 시간이 지남에 따라 증가된다. 배경으로서, 기존 방법론은 센서 감도의 가능한 천이를 고려하지 않고 센서 수명 전체에 걸쳐 고정된 예상 교정 계수를 사용할 수 있다. 이러한 방법론에서, 예상 교정 계수는 최종 교정 계수를 계산할 때 가중될 수 있고 노이즈를 감소시키는 데 사용될 수 있다.
그러나 본 발명의 실시형태에서, 예상 CF는 센서의 나이로 표현되는 시간의 함수로서 계산된다. 구체적으로,
여기서 센서 나이는 일 단위로 표시된다. 추가의 실시형태에서, 감도의 임의의 변화가 예상 CF에 반영될 수 있도록, 예상 교정 계수는 기존의 CF와 임피던스의 함수로서 계산될 수 있다. 또한, 본 발명의 양태에서, 교정들 간의 교정 계수를 점진적으로 조정하기 위해 예상 CF를 BG 엔트리에서만 계산하지 않고 모든 Isig 패킷에서 계산할 수 있다.
교정 버퍼 및 교정 오류 계산과 관련하여, 특정 실시형태는 교정 버퍼 가중치의 수정 및/또는 교정 버퍼의 소거를 제공한다. 특히, 임피던스 측정치(예를 들어, EIS를 통한 측정)이 교정 계수가 변경되었을 수 있음을 나타내는 경우와, 교정 시도가 변경이 발생했음을 나타내는 경우, 현재 BG의 CR을 교정 버퍼 내의 가장 최근의 CR과 비교함으로써 교정 비율(CR)의 변화를 점검한다. 여기서, 이러한 변화는, 관련된 EIS 절차와 관련하여 앞에서 상세히 설명된 바와 같이, 예를 들어 1kHz 임피던스의 값에 의해 검증될 수 있다. 또한, 신뢰도 지수, 교정 계수가 변경될 것으로 예상되는 방향 및/또는 교정 변화율에 기초하여 교정 버퍼 계산에 가중치가 추가될 수 있다. 후자의 상황에서, 예를 들어, 교정이 높은 변화율에 있다면, 더 낮은 가중치가 할당되거나 CF가 일시적으로 업데이트될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 교정 버퍼에 대한 필터링된 Isig(fIsig) 값의 선택은 BG 진입 후 제2 Isig 패킷에서 개시될 수 있다. 특히 교정 오류를 유발하지 않는 가장 최근 과거의 3개의 fIsig값이 선택될 수 있다. 그런 다음 교정이 승인되면 교정 오류가 발생하지 않고 교정 프로세스가 진행된다. 이러한 교정 오류는 예를 들어 유효하지 않은 Isig값, Cal Ratio범위 확인, 백분율 오류 확인 등으로 인해 발생할 수 있다.
다른 실시형태들에서 fIsig의 값들은 1분 해상도를 도출하기 위해 보간될 수 있다. 대안적으로 fIsig 값은 그 값의 변화율 (및 지연을 고려)에 기초하여 최근 값으로부터 선택될 수 있다. 또 다른 대안적인 실시형태에서, fIsig 값은 예측된 CR 값에 가장 가까운 CR의 값에 기초하여 선택될 수 있다. 예측된 CR 값은 후자 또는 EIS 데이터가 CF가 변경되어야 한다는 것을 나타내지 않는 한, 교정 계수의 현재 값에 가장 가깝다.
앞에서 언급한 바와 같이, 도 24 및 도 34와 관련하여, 예를 들어 1kHz 실수 임피던스 값은 센서 막 표면 상에 존재할 수 있는 잠재적 폐색(들) - 이 폐색(들)은 글루코오스의 센서 안으로의 통과를 일시적으로 차단하여 신호를 하락하게 함 - 에 대한 정보를 제공한다. 보다 광범위하게, 1kHz 실제 임피던스 측정은 일반적으로 갑작스러운 센서 이벤트를 검출하는 데 사용될 수 있으며 센서가 더 이상 완전히 삽입되지 않았음을 나타낼 수 있다. 이와 관련하여, 도 105는 일 실시형태에 따른, 센서 데이터를 블랭킹하거나 센서를 종료하는 방법에 대한 흐름도를 도시한다.
본 방법은 블록 9005에서 시작하는데, 여기서 1kHz 실수 임피던스 값은 예를 들어 이동 평균 필터를 사용하여 필터링되고, 그에 기초하여 EIS-유도 값이 안정적인지에 대한 결정이 이루어진다(9010). EIS-유도된 값이 안정하지 않다고 결정되면, 방법은 블록 9015로 진행하고, 여기서 1kHz 임피던스의 크기에 기초하여 추가 결정이 이루어진다. 구체적으로, 1kHz 실수 임피던스의 필터링된 값과 필터링되지 않은 값이 모두 7,000Ω 미만이면 EIS는 안정적으로 설정된다(9020). 반면 1kHz 실제 임피던스의 필터링된 값과 필터링되지 않은 값이 모두 7,000Ω 이상이면 EIS가 불안정한 것으로 설정된다(9025). 위에서 설명한 7,000Ω 임계치는 안정화되지 않은 센서의 데이터 블랭킹 또는 센서 종료를 방지한다는 것을 주지해야 한다.
EIS가 안정되면, 알고리즘은 블록 9030으로 진행된다. 여기서, 1kHz 실수 임피던스가 12,000Ω 미만이고(9030), 또한 10,000Ω 미만인 경우(9040), 알고리즘은 센서가 정상 작동 범위 내에 있다고 판단하여 센서 데이터를 계속 표시할 수 있게 한다(9045). 반면에 1kHz 실수 임피던스 값이 10,000Ω보다 큰 경우(즉, 1kHz 실수 임피던스가 10kΩ과 12kΩ 사이인 경우), 로직은 1kHz 실수 임피던스 값이 지난 3시간 동안 높은지(즉, 10kΩ보다 큰지)를 결정한다(9050). 지난 3 시간 동안 1kHz 실수 임피던스 값이 높다고 판단되면, 센서가 당겨진 것으로 간주되어 센서 데이터가 유효하지 않게 되므로 9060에서 센서가 종료된다. 그렇지 않으면 센서 신호가 단순히 표류할 수 있기 때문에 센서가 종료되지 않고, 이는 전술한 바와 같이 복구 가능한 현상일 수 있다. 그럼에도 센서에 복구 기회가 있는 동안 센서 데이터는 비워진다(9055).
또 다른 실시형태에서, 데이터가 비워져야 하는지 또는 센서가 종료되어야 하는지의 여부를 결정함에 있어서, 로직은 예를 들어 임피던스 미분계수를 전통적 미분계수와 비교함으로써 상기 언급된 임계치 외에도 임피던스의 갑작스러운 증가를 고려할 수도 있다는 것을 주지해야 한다. 또한 알고리즘은 노이즈가 적은 센서 신호 조합의 지속 기간에 따라 노이즈 기반 블랭킹 또는 종료를 포함할 수 있다. 이와 관련하여, 종래의 방법론은 노이즈가 높고 센서 신호가 낮은 3개의 연속 2시간 윈도우 후에 센서를 종료하는 것을 포함하였다. 그러나, 신뢰할 수 없는 데이터가 사용자에게 표시되는 것을 방지하기 위해, 본원의 실시형태들은 노이즈 기반 블랭킹을 사용하는데, 이 경우 알고리즘은 높은 노이즈와 낮은 신호를 동반하는 2개의 연속 2시간 윈도우 후에(즉, 세 번째 연속 윈도우 시작 시) SG 값을 계산하는 것을 중지한다. 또 다른 양태에서, 알고리즘은 센서 신호가 회복된 것으로 보이는 2시간이 아닌 1시간의 블랭킹 후에 계산된 SG 값을 추가로 계산하고 표시할 수 있게 할 수 있다. 이는 신뢰할 수 있는 데이터를 장기간 비우는(blank) 방법에 비해 개선된 것이다.
1kHz의 실수 임피던스는 갑작스러운 센서 장애를 검출하는 데 사용될 수 있는 반면, 더 높은 주파수(예: 8kHz)에서 허수 임피던스의 측정은 보다 점진적인 변화를 검출하는 데 사용될 수 있으며, 센서 감도는 일반적인 감도와 상당한 차이가 난다. 이와 관련하여, 8kHz 허수 임피던스의 큰 이동은 일반적으로 센서가 글루코오스 감도의 큰 변화를 경험했거나 더 이상 안정적이지 않다는 것을 의미한다.
도 106은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 센서 종료를 위한 흐름도를 도시한다. 도 106에 도시된 바와 같이, 알고리즘은 1.5일(센서 시작 이후) 기준을 사용하는데, 이는 보다 강력한 로직을 제공하고 로직이 장기 감도 변화에 초점을 맞추도록 보장한다. 따라서 센서가 적어도 1.5일 동안 작동하지 않으면(9002), 아무런 조치도 취하지 않고 알고리즘은 "대기"(9012), 즉 주기적으로 단계 9002로 루프백한다. 블록 9002의 조건이 충족되면, 기준 허수 임피던스 값이 설정되어 있는지에 대한 결정이 이루어진다(9022). 기준값이 사전에 설정되지 않은 경우, 알고리즘은 센서 초기화 이후 최소 8kHz 허수 임피던스 값을 기준 값으로 할당함으로써 기준 값을 -1,000Ω 내지 800Ω 범위 내로 잘라낸 설정을 착수한다(9032). 기준값이 설정되면 변화값은, 기준값과 8kHz 허수 임피던스의 전류값 사이의 차이의 절대값으로 계산된다(9052). 블록 9062에서, 알고리즘은 2개의 연속 측정에 대해 변화 값이 1,200Ω보다 큰지 여부와 Cal Ratio가 14보다 큰지 여부를 결정한다. 후자의 질의 중 하나 이상이 부정적으로 응답되면, 센서는 계속 작동하여 SG값을 표시할 수 있다(9072). 그러나 두 번의 연속 측정에서 변경 값이 1,200Ω보다 크고 Cal Ratio가 14보다 큰 경우 센서는 블록 9082에서 종료된다.
본 발명의 실시형태들은 또한, SG가 사용자에게 표시될 때의 시스템의 신뢰도를 나타내는 표시자를 사용자와 자동 인슐린 전달 시스템 - 폐루프 시스템을 포함함 - 에게 제공하기 위한, 센서 글루코오스 값의 신뢰도의 평가뿐만 아니라 센서 데이터 오류 방향의 추정에도 관한 것이다. 센서 데이터의 신뢰도에 따라, 이러한 자동화 시스템은 SG에 해당 무게를 할당하고 사용자에게 얼마나 적극적으로 치료를 제공해야 하는지 결정할 수 있다. 또한, 오류의 방향은 SG가 "거짓 낮음" 또는 "거짓 높음" 값인 것과 관련하여 사용자 및/또는 인슐린 전달 시스템에 알리기 위해 사용될 수 있다. 전술한 것은, 예를 들어, 1일차 동안 센서 데이터에서 하락을 검출하고(EIS 하락 검출), 센서 지연을 검출하고, 저주파수(예: 10Hz) 임피던스 변화에 의해 달성될 수 있다.
구체적으로, 한 실시형태에 따르면, 약 9 mg/dL/nA 초과의 교정 계수(CF)는 낮은 센서 신뢰도 및 그에 따라 더 높은 오류의 예측자를 나타낼 수 있음이 발견되었다. 따라서, 이 범위 밖의 CF 값은 일반적으로 다음 중 하나 이상을 나타낼 수 있다: 비정상 글루코오스 감도; 신호 하락 중에 발생하는 교정; BG 정보 입력 지연, 또는 교정 시의 높은 변화율; 교정 시의 BG 오류; 글루코오스 감도의 일시적 변화가 있는 센서.
도 107은 필터링되지 않은 실수 1kHz 임피던스의 증가가 낮은 Isig 값과 함께 사용되어 하락의 시작을 식별할 수 있는 본 발명의 일 실시형태에 따른 신호 하락 검출 방법에 대한 흐름도를 도시한다. 흐름도에 도시된 바와 같이, 블록 9102에서, 로직은 신호 하락으로 인해 센서 데이터가 현재 비워지고 있는지를 결정한다. 데이터가 공백이 아닌 경우, 로직은 센서 시작 이후 시간이 4시간 미만으로 지났는지 여부를 판별한다(9104). 센서 시작 이후 4시간 이상이 경과하면, 로직은 센서 시작(9106)이후 12시간 이상이 지났는지 여부를 결정하는데, 이 경우 하락 검출 또는 데이터 블랭킹(blanking)이 없을 것이다(9108). 따라서 이와 관련하여, 이러한 방법은 센서 데이터의 처음 12시간 동안의 과도 하락을 식별하는 것에 관한 것이다.
블록 9106으로 돌아가서, 센서 시작 이후 12시간 미만이 지난 경우, 최근의 EIS, Isig 및 SG값에 관한 조회가 이루어진다. 구체적으로, 블록 9110에서, 가장 최근의 2개의 (1kHz에서의) 실수 임피던스 값이 증가하고 Isig < 18nA이고 SG < 80 mg/dL이면, 알고리즘은 하락의 시작이 검출되었다고 결정하고, 시스템에 SG 값 표시를 중지하도록 통지한다(9112). 한편 전술한 모든 조건이 충족되지 않으면, 하락 검출 또는 데이터 블랭킹이 없을 것이다(9108).
블록 9104에서, 센서 시작 이후 4시간 미만이 경과한 것으로 판정되면, 센서 하락 이벤트는 여전히 발생할 수 있다. 구체적으로, 가장 최근의 2개의 EIS(즉, 1kHz 임피던스)값이 증가하고 Isig < 25nA이면, 알고리즘은 하락의 시작이 검출되었다고 결정하고 시스템에 SG 값(9114, 9116) 표시를 중지하도록 통지한다. 그러나 가장 최근의 1kHz 임피던스 값 2개가 증가하지 않거나, Isig가 25nA 이상인 경우, 이전과 같은 하락 감지 또는 데이터 블랭킹(9108)이 없다.
블록 9102로 돌아가서, 데이터가 하락으로 인해 현재 비워지고 있다고 판정된 경우, 그럼에도 불구하고 데이터가 보일 가능성은 여전히 있다. 즉, 하락 이벤트가 시작될 때 Isig가 Isig의 약 1.2배를 초과하면(9118), Isig가 회복되었다고, 즉 하락 이벤트가 종료되었다고 판단되어, 데이터 표시가 재개될 것이다(9122). 한편, Isig가 하락 이벤트(9118) 시작 시 Isig의 약 1.2 배보다 크지 않다면, Isig가 아직 복구되지 않은 것으로, 즉 하락 이벤트가 종료되지 않은 것으로 판단되어, 센서 데이터(9120)를 계속 비운다.
본 발명의 실시형태들에 따르면, 일반적으로 SG에서의 오류 방향(과소 판독 또는 과다 판독)은 과소 및/또는 과다 파독과 관련된 하나 이상의 인자를 고려함으로써 결정될 수 있다. 따라서, 센서에서의 과소 판독은, (1) Vcntr이 극단적인 때(예를 들어, Vcntr <-1.0 V); (2) CF가 높은 때(예를 들어, CF > 9); (3) 저주파수(예를 들어, 10Hz) 임피던스가 높은 때(예를 들어, 실수 10Hz 임피던스 > 10.2kΩ); (4) FDC가 낮은 CF 모드에 있을 때; (5) 센서 지연이 과소 판독을 시사할 때; (6) 저주파수(예를 들어, 10Hz) 임피던스가 증가하는 때(예를 들어, 10Hz 임피던스가 700Ω을 초과하여 증가); 및/또는 (7) EIS가 하락을 감지한 때에, 발생할 수 있음을 발견했다. 반면에, 과다 판독은 (1) 저주파수 임피던스(예: 10Hz)가 감소한 때(예를 들어, 저주파수 임피던스 < -200Ω); (2) 센서 지연이 과다 판독을 시사하는 때; 및/또는 (3) CF가 극한 모드에 있을 때의 FDC인 경우에 발생할 수 있다.
이러한 과도 판독 혹은 과소 판독은, 특히 닫힌 루프 시스템에서 환자 안전에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 저혈당 범위(즉, <70mg/dL) 근처에서 과도 판독하면 환자에게 인슐린 과다 복용이 투여될 수 있다. 이와 관련하여, 오류 방향의 여러 지표가 확인되었으며, 이는 다음을 포함하는 테스트 기준으로 사용될 수 있다: (1) 낮은 감도 지표; (2) 센서 지연; (3) FDC 모드; 및 (4) 교정 이후 감도 손실/획득.
이러한 두 개의 낮은 감도 표시기는 일반적으로 고주파(저주파) 실수 임피던스(예: >10kΩ)와 높은 Vcntr(예: Vcntr<-1.0V)의 감도 손실을 나타낸다. 도 108a는 Vcntr(9130)이 시간의 함수로서 점차 증가하는(즉, 더 음이 되는) 예를 도시한다. 선 9135로 나타낸 약 115시간에서, Vcntr은 선 9137로 표시된 바와 같이 -1.0V를 교차하고, 계속해서 약 -1.2V까지 증가한다(즉, Vcntr<-1.0V). 도시된 바와 같이, 약 115시간 이전에, Isig 트렌드(9132)는 일반적으로 Vcntr트렌드를 따른다. 그러나 Vcntr이 임계치를 통과하면(즉, 선 9135의 오른쪽으로) Isig가 Vcntr에서 출발하여 계속 떨어진다. 동시에, 도 108b에 도시된 바와 같이, 글루코오스(9134)는 또한 일반적으로 하향 추세를 가지며, 약 130시간 및 약 165시간에 교정 오류(9136)이 표시된다.
앞에서 설명한 것처럼(EIS) 센서 하락은 일시적인 감도 손실을 나타낸다. 마찬가지로 높은 교정 계수는 감도 감소를 보상하려는 센서의 시도를 나타낸다. 일 예에서 도 109a 및 도 109b에서, 교정 계수(9140)는 시간의 함수로서 꾸준히 증가한다. 약 120시간(9145)에서, 교정 계수(9140)는 9인 임계치(9147)를 초과한다. 도 109b에 도시된 바와 같이, 교정 계수가 임계치를 넘어서면, 글루코오스 값들(9142)은 BG 값들로부터 더 빈번한 이탈을 나타내며, 약 135시간 내지 170시간 사이에 몇몇 오류들(9144)이 발생한다.
앞에서 언급한 바와 같이, 센서 지연은 오류 방향의 또 다른 지표이다. 따라서 본 발명의 실시형태에서, 센서 지연에 의해 야기되는 오류는 글루코오스 값이 무엇인지 근삿값으로써 보상된다. 구체적으로, 일 실시형태에서, 센서 지연으로부터의 오류는 다음을 정의함으로써 근사화될 수 있다:
여기서 sg(t)는 센서 글루코오스 함수이고, "h"는 센서 지연이다. 오류는 다음과 같이 계산될 수 있다.
또는
교정 계수(CF)가 예상 범위 내에 있지 않으면 1일차 교정(FDC)이 발생한다. CF는 교정에 의해 표시된 값으로 설정되고, 예를 들어 도 110a 및 도 110b에 도시된 바와 같이 예상 범위까지 상승 또는 하강한다. 이 시간 동안 보통 높지만 일반적으로 예측 가능한 오차가 존재하여, 잠재적인 과다 판독 또는 과소 판독이 발생할 수 있다. 도 110a 및 도 110b에 도시된 바와 같이, CF는 상승 또는 하강함에 따라 일반적으로 일정한 기울기에서 변화하고, 이 경우 4.5 또는 5.5에서 안정화된다.
마지막으로 교정 후 감도 변경, 즉 교정 이후 감도의 손실/획득은 오차/오차 방향의 한 지표이다. 정상적인 상황에서, 그리고 위에서 논의된 1일차 교정을 제외하고, 교정 계수는 일반적으로 새로운 교정이 수행될 때까지 일정하게 유지된다. 따라서, 교정 후 감도의 천이는, 결과적으로 저주파수(예를 들어, 10Hz) 실수 임피던스 값에 의해 반영될 수 있는 과다 판독 및 과소 판독을 야기할 수 있다.
구체적으로, 저주파수 실수 임피던스의 감소는 과다 판독을 야기하고 오류의 방향이 실수 임피던스 곡선으로 표시되는 것으로 밝혀졌다. 반대로 저주파수 실수 임피던스 증가는 가소 판독의 원인이 되고 오류 방향은 실수 임피던스 곡선으로 표시된다. 그러나 현재의 방향성 테스트로는 글루코오스 프로파일의 피크 및 골의 지점들을 쉽게 판독하지 못할 수 있다. 따라서 실시형태에서, 이러한 피크 및 골의 선명도는 예를 들어 저역 통과 필터링에 의한 디컨볼루션(deconvolution)에 의해 필터링됨으로써 감소될 수 있다.
도 81과 관련하여 전술한 바와 같이, 예를 들어 감도의 변경 및/또는 손실은 적절한 센서 교정을 알리기 위해 사용될 수 있다. 이와 관련하여, 본 발명의 또 다른 양태에서, 센서 감도의 변화는 "스마트 교정"의 구현을 가능하게 하도록 이전의 교정 계수 또는 임피던스에 기초하여 예측될 수 있으며, 이는 예를 들어 센서 감도가 변경된 때에 부정확한 글루코오스 데이터를 지속적으로 생성하고/하거나 표시하는 것을 해결하는 데 도움이 된다.
기존의 일부 연속 글루코오스 모니터링 시스템(CGMS)에서는 12시간마다 교정 핑거스틱이 필요하다는 것이 알려져 있다. CGMS는 교정을 통해 측정된 센서 전류를 표시된 글루코오스 농도값으로 변환하는 데 사용되는 기능을 업데이트할 수 있다. 이러한 시스템에서, 12시간 교정 간격은 (너무 많은 핑거스틱을 수행하는) 사용자의 부담을 줄이는 것과 부정확성이 너무 큰 문제를 야기할 수 있기 전에 센서 감도의 변화를 조정하기에 충분한 간격을 사용하는 것 사이의 균형으로 선택된다. 그러나 이 간격은 일반적으로는 적절할 수 있지만, 센서 감도가 변경되면, 높은 수준의 정확도(폐루프 인슐린 전달을 지원하는 데 있어서의 정확도)가 기대되는 경우에는 12시간은 기다리기에 너무 길 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시형태는 감도가 변경되었는지 예측하기 위해 이전의 교정 계수(아래에서의 FDC에 대한 설명 참조) 또는 임피던스(아래에서의 EIS 기반 "스마트 교정"에 대한 설명 참조)를 사용하여 전술한 문제들을 해결한다. 다양한 실시형태들은 또한 사용자들에 대한 예측성을 유지하기 위해 시간 제한을 사용하고, 검출이 센서들 사이의 변화에 대해 강건성을 보장하기 위한 (관련된 방법에서의) 단계들을 포함한다.
도 111은 본 발명의 실시형태에 따른 것으로, 1일차 교정(FDC: First Day Calibration)을 위한 흐름도를 도시한다. 블록 9150에서 시작하여, 교정에 성공한 후 FDC가 켜지지 않으면, 단순히 스마트 교정 요청이 없다(9151). 그러나, FDC가 켜지면, 블록 9153에서 그것이 첫 번째 교정인지에 대한 결정이 이루어지며, 그렇지 않은 경우, 타이머가 6시간 동안으로 설정되는 스마트 교정 요청, 즉 6시간 안에 추가 교정이 이루어지도록 하는 요청이 이루어진다(9155). 한편 이것이 첫 번째 교정이면, 블록 9157은 Cal Ratio가 4보다 작은지 혹은 7보다 큰지를 결정한다. 블록 9157의 조건이 충족되지 않으면, 로직은 블록 9155로 진행하여, 위에서 언급된 바와 같이, 타이머가 6시간 동안 설정된 스마트 교정 요청이 이루어진다. 그러나 블록 9157의 기준이 충족되지 않으면, 타이머가 3시간 동안 설정된 스마트 교정 요청이 이루어지며, 즉 3시간 내에 추가 교정이 요청된다(9159). 따라서 교정 조정이 필요한 센서의 정확도를 향상시키기 위해, 추가 (스마트) 교정이 요청되며, 이로 인해 조정이 잘못되는 시간을 제한한다.
FDC 모드와 달리 EIS 기반 스마트 교정 모드는 임피던스가 변경될 경우 추가 교정을 제공한다. 따라서, 도 112에 도시된 일 실시형태에서, 임피던스 값들과 관련된(및 이하에 정의된 바와 같은) 허용 범위는 교정 후 1시간 내로 설정되고, 그리고 교정 후에 임피던스가 범위를 벗어나면 추가 교정을 요청한다. 따라서 교정 이후 1시간 내에 있지 않으면, 필터링된 1kHz 허수 임피던스 값이 범위를 벗어났는지 여부가 결정된다(9160, 9162). 임피던스 값이 범위를 벗어나면 변경되지 않는다(9164). 그러나 필터링된 1kHz 허수 임피던스 값이 범위를 벗어난 경우, 이전 교정(9168)으로부터 6시간 후에 교정을 수행하도록 교정 타이머가 업데이트된다. 더 높은 주파수의 허수 임피던스는 주파수 스펙트럼의 더 높은 쪽으로는 글루코오스 감도의 변화를 더 잘 식별하는 경향이 있지만, 그 측정치에는 일반적으로 노이즈가 더 많고, 그렇기 때문에, 필터링이 필요할 수 있다는 것을 주지해야 한다.
블록 9160으로 돌아가서, 교정 이후 1시간 미만이 경과한 것으로 판정되면, 임피던스 값의 범위가 업데이트될 수 있다(9166). 구체적으로 실시형태에서, 임피던스 범위 계산은 교정 1시간 후 마지막 EIS측정에서 수행된다. 양호한 일 실시형태에서, 상기 범위는 다음과 같이 정의된다.
여기서 j는 현재 측정 값이고, i는 가장 최근 2시간의 값이다. 또한 상기 범위는 50Ω와 100Ω 사이의 값으로 제한될 수 있다. 상기 정의된 바와 같은 범위는 3배 중앙값을 허용한다는 것을 주지해야 한다. 후자는 몇몇 사전 알고리즘에 사용된 2-표준 편차 접근법보다 더 강건한 것으로 밝혀졌고, 이 알고리즘은 노이즈와 특이치(outlier)가 불일치성을 일으키게 한다.
연속 글루코오스 모니터링(CGM)을 위한 본 발명의 실시형태는 또한 대상 센서(들)의 실제 설계와 무관하게 센서 교정을 위해 칼만 필터를 사용하는 것에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 센서 교정은 일반적으로 기준 혈당(BG), 관련 Isig 및 오프셋 값에 기초하여 교정 계수(CF)의 결정을 포함한다. BG 및 Isig는 결국에는 노이즈를 포함할 수 있으며, 오프셋은 센서(디자인)에 따라 달라질 수 있으며, 따라서 교정 계수도 센서에 따라 다르다. 그러나, 무향 칼만 필터를 사용함으로써, 센서가 선형인 한, 센서에 특정적이지 않은 기본적인 교정 방법론이 개발될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 단일의 교정 방법(및 관련된 시스템)은, 각 특정 센서에 대한 교정 계수 및/또는 오프셋 값을 다시 계산할 필요없이 그리고 노이즈를 보상하기 위한 (별도의) 필터링 메커니즘을 설계할 필요없이, 다양한 센서를 교정하는 데 사용될 수 있다. 이런 방식으로 교정 알고리즘이 작동하는 코드베이스를 변경할 필요없이 시간이 지남에 따라 교정 계수와 오프셋이 변경될 수 있다.
이와 관련하여 새로운 글루코오스 센서가 개발될 때마다, 교정에 사용된 방법/알고리즘을 재평가하고 재생성할 필요가 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 재평가의 부분으로서, 새로운 센서 설계마다 각종 상수뿐만 아니라 여러 가정도 다시 정의해야 한다. 또한 교정 방법론의 수학은 일반적으로 경험적으로 (그리고 수동으로) 검토된다. 그러나 이하에 상세히 설명되는 바와 같이, 무향 칼만 필터의 사용은 소정의 교정 방법론을 제공하고, 여기서 유일한 가정은 센서가 선형이라는 것이다(비선형을 포함한 다른 관계도 본 발명의 수정된 버전에 의해 수용될 수도 있음). 이는 결국에는, 본 발명의 방법론이 새로운 선형 센서에 적용될 수 있음에 따라 새로운 센서의 개발 시간을 크게 단축시키게 되므로, 상당한 이점을 제공한다.
Isig와 BG 사이의 관계가 일반적으로 선형으로 가정되는 기존의 방법에서, 교정 계수(단일 작동 전극에 대한 WE)는 다음과 같이 계산될 수 있다.
CF = BG/(Isig + offset)
전형적으로 Isig뿐만 아니라 기준 BG에도 노이즈가 있다고 가정하면, 몇 가지 필터링이 적용되어 시간에 따라 여러 BG가 평균화될 수 있고, 그리고/혹은 BG 레벨의 복잡한 기능을 사용함으로써 보다 강건한 교정을 제공할 수 있다. 센서 글루코오스 값(SG)은 다음과 같이 계산될 수 있다.
SG = CF x (Isig + offset)
보다 구체적으로는, 언급된 바와 같이, 주기적 센서 측정(SG)은 다음 관계로 표현될 수 있다:
여기서 "Isig"는 센서의 물리적 출력(nA 단위의 전류)을 나타내고 "CF"는 글루코오스 수준을 측정된 출력과 관련시키는 교정 계수를 나타낸다. 교정 계수는 정확하게 알려지지 않았으며 시간에 따라 변한다. 따라서 실시간으로 추정되고 보상된다. 센서 편의는 시차 변수인 "오프셋"으로 표시되고 임의의 센서 오차는 
로 표시된다. 후자는 완전히 무작위이므로 추정될 수 없다.
혈당(BG) 수준은 예를 들어 측정기를 통해 핑거스틱을 사용하여 측정된다. 일반적인 BG 측정은 랜덤 오류(
)에 의해 SG와 다르다.
즉 센서 글루코오스 측정(SG)과 물리적 출력(Isig)사이에는 1차 지연이 있다. 따라서,
여기서 
는 SG와 Isig 간의 동적 관계를 정의하는 시간 상수이다. 상기 관계에서 
는 정확히 알려지지 않았으며, 환자, 센서 위치, 시간 및/또는 다른 변수에 따라 달라질 수 있다. 시간 상수가 일정하다고(예를 들어, 1/6h = 10분) 가정하면, 동적 변수가 설정될 수 있으며, 이는 불확실성을 지닌 파라미터로서 취급될 수 있으며 칼만 필터를 사용하여 추정 및 보상될 수 있다.
일반적으로 칼만 필터는 노이즈가 포함된 측정값의 급수를 사용하고 미지수에 대한 통계적으로 최적의 추정치를 생성하는 최적 추정량이다. 재귀적이으로 새로운 측정값을 얻자마자 추정값을 업데이트할 수 있다. 칼만 필터는 일반적으로 평가 중인 계의 상태를 설명하는 기본 방정식의 선형화 또는 이산화를 요구하지만, 무향 칼란 필터는 측정 방정식에서의 비선형성을 직접 처리한다.
비선형 동적 프로세스 모델
상기 추정에 사용될 수 있는 세 가지 변수는 센서 글루코오스(SG), 교정 인자(CF), 및 offset이다. 측정값은 전술한 바와 같이 센서 전류(Isig)와 관련된 혈당(BG)이다. 위에서 언급한 변수를 기반으로 다음 상태를 정의할 수 있다.
BG, SG, CF 및 1차 지연과 관련된 사전 방정식을 사용하면 다음 식이 도출된다.
단, α =0.995, t ≥1/6h=10min, u(t) =Isig. 본 명세서 및 설명에서 앞서 언급된 바와 같이, 센서 응답은 센서 수명의 시작(예를 들어, 첫 날)에서 센서 수명의 나머지와 전형적으로 상이하다. 따라서 즉각적인 분석에서, 처음에 센서 반응이 나머지 수명과 다르다고 가정한다. 따라서 상기 관계에서 
는 첫 날로 정의된다.
위의 상태 변수 정의를 사용하면 핑거스틱을 사용하여 BG를 추정하는 SG 측정은 다음과 같다.
여기서 z = BG이고 
는 BG 측정 후 첫 Isig측정이다. 센서 글루코오스는 혈당, 즉 
의 추정치이다. BG 측정은 샘플링된 형태로 제공되기 때문에, 위의 방정식에서 불연속 시간 측정을 구현하기 위해 굳이 불연속화할 필요가 없다.
즉 연속 글루코오스 모니터링에 무향 칼만 필터를 적용하려면 위의 
및 z(t) 방정식을 비선형 형식으로 표시해야 한다.
여기서 u는 입력값이고 w는 상태 노이즈, z는 측정 벡터, v는 측정 노이즈이다. v와 w는 상관없는 제로 평균 가우시안 백색 노이즈 수열인 것으로 가정되지만, 데이터로부터 캡처될 수 있는 통계에 따라 수정될 수 있다는 것을 주지해야 한다. 칼만 필터 및 확장형 칼만 필터와 달리, 무향 칼만 필터는 방정식의 선형화 또는 이산화를 필요로 하지 않는다. 오히려 실제 비선형 모델을 사용하고 상태 확률 변수의 분포를 근사화한다. 따라서 목표는 여전히 교정 계수를 계산하는 것이지만, 후자의 계산의 복잡성은 본 명세서에 설명된 기본 모델 및 방법론에서 포함된다. 다시 말해서, 글루코오스 센서 교정 및 작동의 맥락에서 교정은 무향 칼만 필터링 체제를 통해 수행된다. 이와 관련하여, 언급된 바와 같이, (무향) 칼만 필터는 BG(즉, 측정 노이즈 v) 및 Isig(즉, 상태 노이즈 w)에서의 노이즈 분포의 존재를 가정하고 이러한 노이즈를 알고리즘에서는 절대적으로 보상함으로써 교정에서의 노이즈에 대한 강건성을 포함한다. 따라서 무향 칼만 필터는 시간에 따른 변화를 고려하여 교정 계수와 오프셋 모두를 추정하는 실시간 교정을 가능하게 한다.
초기 조건 및 공분산 행렬
위에서 설명한 프레임 워크의 경우 상태 벡터의 초기값 및 공분산은 다음과 같다.
프로세스 노이즈의 공분산 행렬의 대각 요소 Q는 아래와 같으며, 이는 측정 사이에 누적되는 각 상태에 대한 정보의 불확실성을 나타내는 분산이다.
이 값은 측정 시간 t에 대해 스케일링될 때, 이러한 프로세스의 예측할 수 없는 변화를 관찰한 결과를 기반으로 해야 한다. 측정 오차 분산 R은 BG 측정 값의 3%를 제곱한 것과 같다. 따라서,
위의 구조와 방법론으로 BG 측정은 무향 칼만 필터를 통해 실행되며 교정 계수가 추정된다. 교정 계수는 앞에서 설명한 것처럼 Isig를 SG로 변환하는 데 사용된다.
도 113은 단일 작동 전극에 대한 기존 교정 프로세스의 블록 다이어그램이다. 작동 전극(WE Isig)으로부터의 Isig를 사용하여, 단일의 최적화된 Isig 값을 생성하기 위해 예를 들어 단일 WE에 대한 여러 Isig 값의 필터링, 평균화, 및/또는 가중화를 포함할 수 있는 사전 처리 단계(9210)가 먼저 수행된다. 후자는, 결국에는 센서 글루코오스 값 SG를 계산하는 데 사용되는 교정 계수 CF를 계산하기 위해 예를 들어 핑거스틱 측정기의 측정치 등과 같은 교정 BG(9230)와 오프셋을 사용하여 교정된다(9220). 그 후 SG에 대해 후처리(9240)가 수행되어 보다 강건하고 신뢰할 수 있는 센서 글루코오스 값 SG를 생성한다.
도 114는 칼만 필터를 사용하여 단일 작동 전극 센서를 교정하기 위한 블록 다이어그램을 보여준다. 이전과 같이, 작동 전극(WE Isig)으로부터의 Isig는 사전 처리 단계(9212)로의 입력이며, 여기서 복수의 Isig 값이 예를 들어 필터링, 평균화 및/또는 가중화되어 단일의 최적화된 Isig 값을 생성할 수 있다. 이어서 교정 BG9232는 단계 9222에서 CF 및 SG를 계산하기 위해 사용된다. 그러나, 이제 단계 9222는, 실제 교정 계수 및 결과적인 센서 글루코오스 값의 계산이 전술한 방법론 및 전술한 관계를 이용하여 칼만 필터를 통해 수행되도록, 무향 칼만 필터를 사용하여 수행된다. 단계 9242에서, 계산된 SG는 후처리되어 보다 강건하고 신뢰할 수 있는 센서 글루코오스 값 SG를 생성한다. 도 115에 도시된 대안적인 실시형태에서, 칼만 필터는 교정 및 SG 계산 외에도 사전 처리 기능을 수행하는 데 사용될 수 있다(9217).
다중 전극 시스템 및 퓨전
다른 실시형태에서, 칼만 필터는 다중 전극 시스템을 교정하는 데 사용될 수 있다. 구체적으로 도 116에 도시된 바와 같이, N개의 작동 전극을 갖는 시스템은 전술한 바와 같이 사전처리된 각각의 전극(9214, 9216, 9218)으로부터 각각의 Isig를 가질 수 있다. 블록 9224, 9226, 9228에 도시된 바와 같이, 각각의 작동 전극으로부터 처리된 Isig는 무향 칼만 필터 및 교정 BG9234를 사용하여 교정되고, 각각의 SG가 계산될 수 있다. 이어서 N개의 작동 전극 각각으로부터의 SG는 블록 9244에서 융합 및 후처리될 수 있으며, 최종 융합된 SG가 생성된다.
상기 설명에서는 칼만 필터가 교정 단계에서만 적용되지만, 대안적인 실시형태에서는 칼만 필터가 전처리 단계(9214, 9216, 9218), 교정 및 SG 계산 단계(9224, 9226, 9228) 및/또는 SG 융합 및/또는 사후 처리 단계(들)(9244) 중 하나 이상에서 사용될 수 있음을 주지해야 한다. 또한 도 117에 도시된 바와 같이, 단일 칼만 필터는 예를 들어, 동일한 칼만 필터 상태 공간 방정식에 모든 전극을 포함시킴으로써 모든 작동 전극을 함께 교정하는 데 사용될 수 있다. 또한, 융합 단계는 다수의 Isig 또는 다수의 SG 값(예를 들어, 개별 Isig 및/또는 SG 값의 가중을 포함)의 융합과 관련하여 일반화된 본 명세서에서 앞서 논의된 일반화된 밀만(Millman) 공식 및/또는 융합 알고리즘들 중 하나를 사용하여 수행될 수 있다. 따라서 무향 칼만 필터는 예를 들어 다중 전극 시스템에서 SG(또는 Isig)융합을 최적화하기 위해 EIS 데이터와 함께 사용될 수 있다.
융합 방법론의 일부로서, 이전에 설명된 사후 처리 단계는 예측 성분을 포함할 수 있으며, 이에 의해 혈당과 간질 글루코오스 사이의 생리적 지연이 고려될 수 있음을 주목하는 것은 중요하다. 여기서, 센서 글루코오스(SG)의 과거 값은 시스템의 노이즈 레벨에 따라 각 시간 단계에서 적용되는 예측량과 함께 SG에 대한 (미래) 값을 예측하는 데 사용된다. 도 118은 다양한 센서 데이터 세트에 한편으로는 현재의 융합 알고리즘("4D 알고리즘")을 적용하고 다른 한편으로는 무향 칼만 필터를 적용한 결과를 비교한 표이다. 도 118에 도시된 바와 같이, 각각의 경우에서, 칼만 필터의 적용은 평균 절대 상대 차이(MARD)의 현저한 개선을 제공하고 이와 동시에 단일의 칼만 필터 모델을 모든 데이터 세트에 걸쳐 적용할 수 있게 하지만, 데이터 세트가 수집된 센서들 간에는 유의적인 설계상의 차이가 있다. 따라서, 예를 들어 4D 알고리즘을 호주 데이터 셋에 적용한 결과, 융합 MARD는 9.72이지만, 동일한 데이터 세트를 가진 무향 칼만 필터를 사용하면 MARD는 9.66가 되었다.
도33 내지 도35, 도 116와 관련하여 전술한 바와 같이, 융합 알고리즘은 더 신뢰성 있는 센서 글루코오스 값을 생성하기 위해 사용될 수 있다. 특히 융합 알고리즘은 독립적인 센서 글루코오스 값을 융합하여 사용자에게 단일의 최적 글루코오스 값을 제공한다. 최적의 성능은 결과적으로 데이터 가용성의 정확성, 지속 시간 및 속도, 사용자에게 부담을 줄 수 있는 오류 상태의 최소화로 정의될 수 있다. 앞에서와 마찬가지로, 후속하는 논의에서는 대리 기능성 전극으로서의 제1 작동 전극(WE1) 및 제2 작동 전극(WE2)의 관점에서의 융합 알고리즘의 양태들을 설명할 수 있지만, 본원에 기술된 알고리즘들과 이들의 기본 원리는 2개 초과의 작동 전극을 갖는 대리 기능성 센서 시스템에 적용 가능하고 사용될 수 있으므로, 그러한 설명은 예시적인 것이지 한정이 아니라는 것을 주지해야 한다. 또한 이러한 대리 기능성은 단순, 유사 직교 혹는 직교일 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, SG 융합 알고리즘은 예를 들어, 전기 화학적 임피던스 분광법(EIS), 노이즈 및 교정과 같은 다수의 입력에 의해 구동된다. 이 입력은 알고리즘이 독립적인 전극 센서 글루코오스 값들을 결합하여 최종 융합된 센서 글루코오스 값뿐만 아니라 교정, 데이터 표시, 및 사용자 프롬프트를 제어하는 로직을 제공하는 방법을 지시한다. 구체적으로 융합 알고리즘은 각각의 개별 센서 글루코오스 값(즉, 각각의 작동 전극으로부터의 글루코오스 값)에 대한 가중치를 계산한다. 가중치의 합은 반드시 총 1이어야 한다. 다시 말해 융합 글루코오스 값은 다음 관계에 의해 정의된 개별 센서 글루코오스 값의 가중 평균이다.
이 때 주어진 시간에서 FG는 융합 글루코오스이고, SG k 는 k 번째 작동 전극의 센서 글루코오스 값이며, FW k 는 N 작동 전극이 있는 시스템의 k 번째 SG값에 할당된 최종 융합 가중치다.
이하에서 더 살피게 되는 가중치는 노이즈, EIS 기반 센서 막 저항(Rmem) 및 교정 계수(Cal Factor 또는 CF)를 포함하여 일련의 융합 입력의 변환을 통해 도출된다. 앞서 논의한 바와 같이, 노이즈 및 Rmem은 사용자의 명시적인 입력없이 센서에 의해 구동되는 내인성 입력이다. 이와 관련하여 융합 알고리즘은 일반적으로 더 낮은 노이즈 및 더 낮은 막 저항을 갖는 전극을 선호할 것이다. 한편 교정 계수는 교정 혈당 값과 미가공 센서 전류 값(Isig) 사이의 비율이며, 따라서 사용자 입력으로 유도된다. 여기서 융합 알고리즘은 최적으로 정의된 범위 내에 있는 교정 계수를 갖는 전극을 선호할 것이다. 노이즈, Rmem 및 교정 계수와 관련하여 정의된 "우선 전극"을 사용하면, 융합 알고리즘은 최종 융합 글루코오스 계산에서 더 우선하는 전극에 더 큰 가중치를 부여한다. 도 119에 도시된 바와 같이, 각 유형의 입력은 가중치를 랭킹 방식으로 분배하는 일련의 값을 계산하고, 각각의 중량 유형은 최종 미가공 융합 중량을 계산하기 위해 결합된다.
융합 입력은 일련의 기능을 통해 변환되어 일련의 가중치를 생성한다. ratioScore 함수는 주어진 입력(예를 들어, 노이즈)에 대한 전극 모음에 대한 미가공 융압 가중치를 계산하고, 실시형태에서 다음과 같이 표현될 수 있다.
이 기능 또는 방정식은 값이 낮을수록 더 우수한 성능(예를 들어, 노이즈 및 막 저항)을 나타내므로 더 큰 융합 가중치를 받는 입력에 적합하다. 따라서, 예를 들어, 소정의 시간에서의 모든 전극으로부터의 소음은 ratioScore 함수로 전달되는데, 이는 모든 전극에 걸친 소음의 합에 대한 소음의 양에 반비례하는 점수(가중치 또는 비율이라고도 칭함)를 각 전극에 할당한다. 따라서, 상기 식에서, 작동 전극 k에 대한 소정의 시간(r k )에서의 미가공 노이즈 융합 가중치(비율)는 N > 1인 개수의 작동 전극을 구비한 시스템에 있어서의 작동 전극에서의 노이즈 k(εk)의 함수로 표현된다.
특히, 위의 ratioScore 함수의 첫 번째 인수(argument)는 괄호 안의 값을 정규화하여 모든 작동 전극에서 r k 의 합계가 1이 되도록 한다. 괄호 안의 두 번째 인수는 개별 k번째 작동 전극의 노이즈 대 모든 작동 전극의 노이즈 값의 합의 비율이다(시그마 연산자). 그런 다음 노이즈가 적은 전극이 높은 값을 받도록 비율을 1에서 뺀다.
언급한 바와 같이, 상기 방정식은 값이 낮을수록 성능이 더 우수한 입력에 인가된다. 더 큰 값이 더 나은 성능을 나타내는 입력의 경우, 더 간단한 방정식은 미가공 융압 가중치를 계산한다. 특히 다음 ratioScore 함수는 모든 작동 전극에서 합계로 주어진 측정지표 δ를 간단히 정규화하는 데 사용된다.
전술한 식에서, 작동 전극 k 상의 입력은 N > 1인 작동 전극을 갖는 시스템에 대해 δk로 주어진다.
위의 두 방정식 중 하나를 사용하여 계산된 미가공 융합 가중치(또는 비율)는 ratioGain 함수로 전달되며, 이 함수는 사전 정의된 매개 변수를 기반으로 상대 점수를 강조 혹은 강조하지 않는다. 미가공 ratioScore 값은 순위 측면에서 적절한 가중치를 제공하지만 반드시 가중치를 최적의 방식으로 분배할 필요는 없다. 이와 같이, "이득 계수" 파라미터에 기초하여 중량비의 분포를 과장하거나 강조하지 않는 방식으로 방정식이 정의된다. 따라서 본 발명의 실시형태에서 획득 비율 가중치 g는 다음과 같이 정의된다:
여기서 r은 미가공 융합 중량비이고, m은 N > 1개의 작동 전극을 갖는 시스템에 대한 "이득 계수" 파라미터 a 이다. 출력 g는 [0,1] 범위로 포화되어 출력이 1보다 크면 출력이 1로 설정되고 출력이 0보다 작으면 출력이 0으로 설정된다. 이와 관련하여 본 발명의 실시형태들과 함께 사용될 수 있는 포화 함수는 다음과 같이 정의될 수 있다:
본 발명의 실시형태에서, S자 형 혹은 다른 매끄러운 기능은 또한 상기와 유사한 결과를 달성할 수 있음을 주지해야 한다.
마지막으로 값은 MakeSumOne 함수를 통해 처리되어 합계가 1이 되도록 하고 필요한 경우에는 정규화한다. 따라서 개별 값을 모든 값의 합계로 나눈 상대 make는 다음과 같이 makeSumOne 함수로 정의된다.
도식적으로 위에서 논의된 알고리즘은 다음과 같이 노이즈 및 Rmem 가중치에 대해 각각 도시될 수 있다:
위의 도면들에서 알 수 있는 바와 같이, 모든 개별 노이즈 가중치에서 노이즈 가중치 집합을 계산할 때는, 모든 개별 Rmem 입력에서 Rmem 가중치 집합을 계산할 때와 동일한 일반 알고리즘을 따른다.
본 발명의 실시형태에서, 교정 계수 가중치는 유사한 방식으로 계산되지만, 아래에 도시된 바와 같이 calFactorTransform 함수를 포함하는 추가 단계로 계산된다:
주어진 시간에 모든 전극의 교정 계수 값이 먼저 calFactorTransform 함수로 전달된다. 특히 교정 계수는 정규화된 로그 정규분포 곡선에 대해 다음 기능을 통해 점수로 변환된다.
여기서 x는 미가공 (입력) 교정 계수이고, f(x)는 변환된 (출력) 교정 계수이며, 파라미터 σ 및 
는 각각 로그-법선 곡선의 폭과 피크를 나타낸다.
다음으로 결과는 [0.001, clip]의 범위로 포화되며, 파라미터 clip보다 큰 모든 변환된 스코어에는 동일한 스코어가 할당된다. 여기서 높은 점수는 더 큰 가중치를 받게 되므로 위에서 언급한 두 가지 ratioScore 함수 중 두 번째(즉, 
)가 사용된다. 도시된 바와 같이, 나머지 알고리즘은 노이즈 및 Rmem에 대해 이전에 설명된 절차를 따른다.
도 119로 되돌아가, 도 119에 도시된 흐름도는 최종 미가공 융합 가중치을 계산하기 위해 각각의 가중치 집합이 어떻게 결합되는지를 도시한다. 특히 미가공 융합 가중치는 noiseBalance 파라미터(9308)에 의해 노이즈(9302) 및 교정계수(9304) 가중치를 가중하고 평균하여 계산된다. 그런 다음 RmemBalance 변수(9310)에 의해 Rmem 가중치(9306)로 결합된 노이즈 및 교정 계수 가중치를 가중하고 평균한다. 상기 목적을 위해, noiseBalance(9308) 파라미터는 노이즈(9302)와 교정 계수(9304) 가중치들 사이의 균형을 지정하도록 미리 정의된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, noiseBalance는 0.524의 값을 갖는 상수일 수 있다.
또한, 변수 RmemBalance(9310)는 다음과 같이 결정된다(도 120과 관련하여 아래의 설명도 참조): 센서가 시작된 시간부터 미리 정의된 지속 시간 후에, RmemBalance는 0으로 설정된다. 다시 말해, 센서 시작부터 사전 정의된 시간 이후에 rawFusionWeight(9318)는 Rmem으로부터 0 기여를 받는다. 한편 미리 정의된 시간 이전, 즉 센서가 시작되는 시간부터 미리 정의된 지속 시간까지 RmemBalance(9310)는 아래에서 설명된 방식으로 계산된다:
먼저 모든 전극에서 최소 및 최대 Rmem_Weights가 선택된다. 그런 다음 최대값에서 최소값을 빼고 1을 더한 다음 총계를 2로 나눈다. 이 연산은 가중치의 분산을 구하는 것과 비슷하다. 그런 다음 이 값은 TukeyWindow 함수(아래에 설명됨)로 전달되어 최종적으로 1에서 출력을 뺀다. 이들 단계의 목적은 Rmem 값들 사이에 더 큰 변동이 있을 때 Rmem 가중치가 융합 가중치에 더 크게 강조되도록 RmemBalance(9310)를 계산하는 것이다.
TukeyPlus는 평면 상단 테이퍼형 코사인(Tukey) 윈도우를 정의하고, 여기서 파라미터 r은 간격 [0,1]에 대한 테이퍼의 비율을 정의한다. 명목 tukeyWindow 기능은 아래에 설명되어 있다. 2π 인수 앞에 "주파수" 파라미터를 도입하거나 전체 부분 함수를 지수화하여 테이퍼 속도를 높이기 위해 수정이 가해질 수 있다.
상기를 염두에 두고, 본 발명의 실시형태들에 따른 SG 융합 알고리즘의 상세한 설명이 이제 제공될 것이다. 도 120은 개별 센서(즉, 개별 작동 전극)에 대해 계산된 각각의 센서 글루코오스 값(SG)을 입력(9350)으로서 취하는 융합 알고리즘의 일반적인 개요를 도시한다. 제한이 아닌 예시로서, 도 120은 각각의 SG(즉, SG1 및 SG2)를 생성하는 2개의 작동 전극을 참조하여 융합 프로세스를 설명하는 것을 반복한다. 하지만 제1 전압은 작동 전극에 인가될 수 있다.
블록 9352에서, SG 중 어느 것이 유효하지 않은지에 대한 결정이 이루어진다. 두 SG가 모두 유효하지 않다고 판단되면(9354), 전체 융합은 "유효하지 않음"(9356)으로 설정된다. 그러나 SG 중 하나만 유효하지 않으면(9358), 다른 (유효한) SG는 Fusion SG(9360, 9362)로 설정된다. 한편, 모든 SG가 유효한 경우, 프로세스의 다음 단계 9370은 "FUSION_START_TIME_SWITCH"에 도달했는지를 결정한다. 도 119와 관련하여 앞서 설명된 본 발명의 실시형태에서, 이것은 센서 시작 이후에 미리 정의된 지속 시간이고, 그 후에 RmemBalance는 0으로 설정된다. 바람직한 실시형태에서, 퓨전 알고리즘이 Rmem 로직에서 교정 계수 및 노이즈 로직으로 전환된 후의 미리 정의된 (센서 연결 후의) 지속 시간은 약 25시간이다.
따라서, 현재 시간이 "FUSION_START_TIME_SWITCH" 이후인 경우에는 Rmem 기반 융합이 비활성화되어, Rmem이 최종 융합 가중치에 기여하지 않는다(9380). 한편, 현재 시간이 "FUSION_START_TIME_SWITCH" 이전 인 경우, Rmem-기반 융합을 활성화하여(9372), Rmem 융합 가중치가 전술한 바와 같이 계산되도록 하고, Rmem 융합 가중치의 최종 융합 가중치에 대한 상대적 기여도가 Rmem 차이의 크기에 기초하여 계산되도록 한다(9374).
Rmem-기반 융합이 비활성화되는지(9380) 또는 활성화되는지(9372, 9374)에 관계없이, 알고리즘은 블록 9376에서 교정 계수와 노이즈의 융합 가중치의 계산을 제공한다. 그 다음 결합된 교정 계수 및 노이즈(CCFN: Cal Factor and Noise)와 Rmem의 융합 가중치들을 결합하여, 최종 융합 가중치들을 계산하고, 값들을 평활화한다(9377). 마지막으로 블록9378에 도시된 바와 같이, SG_Fusion은 (2개의 작동 전극 시스템의 경우) ri_1 * SG1 + ri_2 * SG2 로 계산되며, 여기서 ri_1 및 ri_2는 융합 가중을 계산하는 데 사용되는 변수다.
본원에 기술된 융합 알고리즘과 관련하여, 융합 전에 복제될 수 있는 각각의 구성 작동 전극의 거동은 바람직한 실시형태와 관련하여 다음과 같이 설명될 수 있다:
1단계 필터링: 1분에서 5분 값으로 변환
각 개별 작동 전극(WE)에 대해 이 알고리즘은 최근의 8분의 센서 전류 데이터를 사용하여 5분의 Isig를 만든다. 이것을 1단계 필터링이라고 한다. 이 알고리즘은 시스템의 정보를 사용하여 센서 데이터가 진단 모듈의 영향을 받는 기간을 식별한다. 그런 다음 알고리즘은 심한 노이즈 및/또는 진단 간섭이 감지된 패킷을 교체하여 미가공 센서 신호(1분 센서 전류)를 수정한다.
알고리즘은 필터에 대해 다음 계수, 즉 [0.0660; 0.2095; 0.0847; 0.1398; 0.1398; 0.0847; 0.2095; 0.0660]를 사용하여 1분 데이터에 단순한 7차 FIR 필터를 적용하여 (1) 폐기 및 (2) 5분 Isig를 계산한다. 폐기 플래그는 가장 최근의 8회 측정(8분)동안 1분의 센서 전류 측정의 변동성을 기반으로 그 값이 참(true) 또는 거짓(false)이 된다. 센서 연결 후 측정 값이 4개 미만이면 폐기 플래그가 거짓이 된다. 한편, 버퍼에서 4개 이상의 측정이 다음 조건에 실패하면 폐기 플래그가 참이 된다: (a) 1분 센서 전류가 1nA 미만; (b) 1분 센서 전류가 200nA 초과; (c) 1분 센서 전류가 소수점 이하 두 자리 정밀도로 AverageCount ㆇ 2보다 작음; (d) 1분 센서 전류가 AverageCount × 2보다 큼. 여기서, "AverageCount"는 FIR 기록에 8개의 측정 값이 있는 경우 중간 4개 값의 평균이고, 그렇지 않으면 FIR 기록에서 기존 측정치들의 평균으로 취해진다. 바람직한 일 실시형태에서 폐기-플래그-참 이벤트는 버퍼가 5개 이상의 측정치를 갖는 경우에만 트리거될 것이라는 점을 주지해야 한다.
유효하지 않은 패킷 식별
5분마다 패킷의 신호가 검사되어 패킷이 유효한지 확인한다. 다음 기준 중 하나라도 충족되면 패킷이 유효하지 않은 것으로 간주된다: (a) 5분 Isig 값이 MAX_ISIG보다 높거나 MIN_ISIG보다 낮음; (b) Vcntr이 0볼트 초과 또는 -1.3 볼트 미만; (c) 패킷이 아티팩트로 플래그됨; (d) 1분 데이터를 5분 Isig로 변환할 때 패킷이 폐기된 것으로 플래그됨; (e) 1kHz 실수 임피던스가 범위를 벗어남; 및 (f) 노이즈가 높음(이하에서 논의되는 노이즈 점검 설명 부분 참조). 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 유효하지 않은 Isig를 식별하는 데 사용되는 임계치인 MAX_ISIG 및 MIN_ISIG는 각각 200nA 및 6nA이다.
아티팩트 검출
매 5분 패킷마다, 데이터가 SG 계산에 사용되는 것을 방지하고 Isig에서 크고 작은 감소를 식별하기 위해 아티팩트 검출이 수행될 수 있다. Isig가 크게 감소하는 경우 이벤트는 "큰 아티팩트"로 분류될 수 있으며, 이 경우 모든 후속 패킷이 폐기된 것으로 플래그되며 종료 조건이 충족될 때까지 이슈 이벤트의 일부로 간주된다. "작은 아티팩트"로 분류될 수 있는 더 작은 드롭은 단일 패킷만 폐기된 것으로 플래그되도록 하고; 다음 패킷은 큰 아티팩트인 것으로 감지된 경우 이 아티팩트 검출 알고리즘에 의해 폐기된 것으로 플래그될 수 있다. 패킷이 "init"(즉, 센서 예열 기간 동안 데이터를 참조하는 데이터를 사용한 초기화)로 플래그된 경우, 아티팩트 감지 변수가 디폴트로 설정되고 아티팩트가 검출되지 않는다.
초기화 패킷이 아닌 5분 패킷마다 두 개의 변수 nA_diffi 및 pct_diffi는 다음과 같이 정의된다.
nA_diffi = isigi - isigi-1
pct_diffi = 100 x (nA_diffi/isigi-1)
여기서 isigi는 i번째 Isig의 nA 값을 나타내고, isigi-1은 그 이전의 Isig이다. 이전 패킷이 작은 아티팩트가 아니고 큰 아티팩트 상태도 아닌 경우, pct_diffi < -25 및 nA_diffi < -4 인 경우에는 현재 패킷은 폐기된 것으로 플래그될 수 있다.
큰
아티팩트의
시작 식별
이전 패킷이 큰 아티팩트가 아닌 경우, 아래 3 가지 조건 중 하나에 해당하는 경우 현재 패킷은 폐기되고 큰 아티팩트의 시작으로 플래그된다.
큰 아티팩트 감지 후
아티팩트를 감지하는 패킷을 포함하여 큰 아티팩트 상태의 모든 패킷에 대해 패킷은 폐기로 플래그된다. 일단 아티팩트가 감지되면, 아티팩트의 상태는 각 패킷에서 결정된다. 이와 관련하여 유효한 상태는 다음과 같다: (1) 감소; (2) Nadir 안정성; (3) 증가. 다음 네 가지 조건 중 임의의 것이 충족되면 큰 아티팩트 상태에서 벗어날 수 있다: (1) Isig가 상승 상태에 있은 후에 높고 안정적; (2) 이전 상태는 상승 중이고, Isig는 안정적이며, 시스템은 여러 패킷에 동안 상승 상태에 있음; (3) 시스템이 장기간 동안 아티팩트 상태에 있으며 아티팩트 검출 시 최대 길이가 정의됨; 및 (4) 분리가 있음.
작은 드롭아웃 감지
드롭아웃 구조는 모든 패킷마다 업데이트되며, 현재 패킷이 드롭아웃에 있는지 여부를 나타내며, 필터가 드롭아웃을 설명할 수 있도록 연관된 변수를 가짐. 전체 로직은 다음과 같다: 드롭아웃 상태는 다음의 세 가지 일반적인 상태 중 임의의 것으로 검출된다: (1) 급격한 하락: 이전의 패킷은 보다 안정적인 신호를 나타내면서 Isig가 급격히 감소; (2) 방향 변경: 이전의 패킷은 노이즈가 적고 Isig가 증가하는 상태에서 Isig가 약간 빠르게 감소; (3) 중간 정도의 하락: 이전의 패킷은 매우 낮은 노이즈를 나타내는 상태에서 Isig가 중간 정도로 감소. 이러한 이벤트들 중 임의의 것이 감지되면, 필터링 전의 미가공 Isig에 Isig의 측정된 감소가 다시 추가되고, 드롭아웃 상태를 빠져나가기 위한 Isig 임계치가 정의된다. 이 상태가 너무 오래 지속되거나 Isig가 충분히 증가하면 로직은 드롭아웃 상태에서 빠져나온다.
노이즈 추정
다음으로, noise_level 및 freq_equiv는 현재 패킷에 대해 결정된 후에 필터링 섹션에서 사용된다. noise_level은 드롭아웃을 식별하고 센서 종료 조건을 식별하는 데 추가로 사용된다(노이즈 점검에 대한 설명 부분 참조). 이 과정에는 noise_level에 가장 최근의 두 값이 필요하다. 구체적으로, noise_level은 Isig (isig_acc) 값의 7 개의 가장 최근의 2차 미분계수의 절대값을 기반으로 계산되고, 9 x 교정 계수로 크기가 조정되고, 0과 10 사이로 클리핑된다. 바람직한 실시형태에서, 현재 또는 이전의 2차 미분계수 계산이 수행되지 않은 경우, 디폴트 noise_level은 7.5로 설정될 수 있다. freq_equiv 변수는 가장 최근에 필터링되지 않은 5개(5)의 Isig 변화율 값을 사용하여 다음과 같이 계산된다.
Freq_equiv = abs(mean(roc))*calFactor
여기서 "roc"은 nA/min의 변화율이다. 상기의 계산 이후, freq_equiv 값은 0.2 내지 4 mg/dL/min으로 클리핑된다. 세 개 이상의 isig_acc 값이 유효하지 않거나 계산된 noise_level이 7을 초과하면 freq_equiv가 디폴트 값 0.9로 설정된다.
변화율(ROC)
추정
Isig의 1차 및 2차 미분계수는 노이즈를 추정하고 신호의 드롭아웃을 식별하고, 지연을 보상하며, 즉각적인 교정 오류 점검을 수행할 때 잘못된 오차를 줄이는 데 사용된다. 필터링되거나 필터링되지 않은 변화율 모두 계산된다. 전자와 관련하여 Savitzky-Golay 평활화 변화율은 가장 최근 5개의 Isig 값을 사용하여, 유효하지 않은 Isig를 가장 최근의 유효한 Isig로 대체한다. 따라서,
가중치 = [0.2; 0.1; 0; -0.1; -0.2];% 계수/노름: [2; 1; 0; -1; -2]/10과 동일
roc_savitisig = sum(rawisig.*가중치)/time_since_last_packet;% 단위 nA/분
필터링되지 않은 Isig 변화율(변수 roc_rawisig)은 현재 Isig에서 이전 Isig를 뺀 값을 시차(5분)로 나누어 계산한다. 필터링되지 않은 Isig(acc_rawisig)의 2차 미분계수는, 다음과 같이, 현재 패킷으로부터 이전 패킷을 가지고 계산된 (1차 미분계수) roc_rawisig 값을 빼고 이를 시차로 나누어 계산한다.
acc_rawisig = (roc_rawisig(1) - roc_rawisig(2) )/5
Isig 필터링
교정 및 SG 계산에 사용되는 필터링된 Isig 값인 fIsig를 결정하는 데 사용되는 계산에 대해 설명하겠다. 필터 파라미터 "q"는 noise_level 및 freq_equiv를 기반으로 조정되므로, 저노이즈 또는 높은 변화율에서, fIsig는 필터링되지 않은 값에 가깝다. Isig 데이터가 유효하지 않으면, 필터 출력이 이전 출력으로부터 변경되지 않은 상태로 유지된다. 필터는 SENSOR_WARMUP_TIME에 재설정되며, 이는 SG가 사용자에게 표시되기 시작할 수 있는 센서 연결 후의 시간으로 정의된다. 바람직한 실시형태에서, SENSOR_WARMUP_TIME은 약 1시간이다.
결과 fIsig가 예기치 않은 값, 특히 202.5nA 이상 또는 3.5nA 미만이면 센서 변경 경고가 발행된다. 결과 fIsig가 3.5nA 이상이고 MIN_ISIG보다 작으면 MIN_ISIG에서 클리핑될 것이다. 전술한 바와 같이 본 발명의 바람직한 실시형태에서, MIN_ISIG는 6nA로 설정될 수 있다. 그러나 결과 fIsig가 202.5nA 이하이고 MAX_ISIG보다 크면, MAX_ISIG에서 클리핑될 것이다. 전술한 바와 같이 본 발명의 바람직한 실시형태에서, MAX_ISIG는 200nA로 설정될 수 있다.
Isig 지연 보상
칼만 필터를 사용하면 예측된 Isig가 측정 입력으로 사용된다. 예측은 과도한 예측 추가를 방지하기 위해 클리핑된 Isig 변화율에 따라 계산된다. 추가되는 예측량은 유효하지 않은 데이터 및 노이즈(noise_level) 계산에 의해 제한된다.
Kalman_state 계산
(다음 방정식에 사용되는) kalman_state.q 값은 노이즈 추정 설명 부분에서 설명된 noise_level 및 freq_equiv 값을 사용하여 계산된다. 시스템이 dropout에 있으면, roc이 Isig에 추가되지 않는다. 대신 dropout 양이 추가되고 kalman_state.q 계산이 더 많은 필터링을 제공하도록 수정된다. 다음 계산은 kalman_state.x 및 kalman_state.p에 저장할 값을 결정하는 데 사용된다. cur_isig의 값은 5분 Isig에 추가된 지연 보상을 포함한다.
Kalman_state.p = kalman_state.p + kalman_state.q
kalman_state.k = kalman_state.p / (kalman_state.p + kalman_state.r)
kalman_state.x = kalman_state.x + kalman_state.k * (cur_isig - kalman_state.x)
kalman_state.p = (1- kalman_state.k) * kalman_state.p
EIS 이벤트
EIS 이벤트가 트리거될 때마다 WE마다 시퀀스가 반복되면서 다음 주파수(Hz 단위)에서 측정이 수행된다: [0.105, 0.172, 0.25, 0.4, 0.667, 1, 1.6, 2.5, 4, 6.3, 10, 16, 25, 40, 64, 128, 256, 512, 1024, 2048, 4096, 8192]. EIS 측정 중 하나가 포화 또는 폐기로 플래그되면, WE마다의 전체 측정치 집합이 사용되지 않는다.
혈당(BG) 항목
언급된 바와 같이, 교정 오차 점검에 사용되는 교정 비율(CR)은 다음과 같이 계산될 수 있다:
CR = BG/(fisig + offset)
40mg/dL 이상 400mg/dL 이하의 BG항목만 교정에 사용되며, 이 범위 밖의 값은 거부된다. 새로운 센서 명령이나 이전의 센서 명령이 수신되지 않았거나 가장 최근의 패킷이 "init"로 플래그된 경우에는 BG가 거부된다. BG 항목 이전에 패킷이 없으면(예: 새 센서 명령 후) BG 항목이 거부된다. Timestamp에 너무 오래되었거나 미랫값이 표시되면 BG 항목이 거부된다.
즉석 교정 오류 점검
기본 점검에 의해 BG가 거부되지 않으면, 두 WE값의 최신 fIsig를 사용하여 교정 오류가 있는지 점검한다. 바람직한 실시형태에서, 이것은 교정 오류가 발행할 수 있는 유일한 경우이다. 두 WE 모두에 교정 오류가 있는 경우, SG 값을 계속 표시하려면 새로운 성공적인 BG 항목이 필요하며, 교정 오류를 일으킨 BG는 교정에 사용되지 않는다. 다음 조건은 단일 WE 교정 오류로 간주된다: (a) 이전 패킷에 무효 Isig가 있음; (b) CR이 교정 오류 임계치를 벗어남; (c) CR이 예를 들어 임계치를 넘어서 이전의 CR 및 현재의 교정 계수와 다름; (d) 시스템이 특히 FDC 조정, IsigDip 조정 모드에서 더 높은 오류를 예상하거나 추정된 변화율이 1.5 mg/dL/min을 초과하는 경우 더 큰 임계치가 사용됨. 바람직한 실시형태에서, 교정 오류 임계치는 다음과 같이 설정될 수 있다: 전형적인 CE 점검에 사용되는 더 작은 임계치(THRESH_MGDL)에 대해 40 mg/dL, 그리고 CE 점검 중에 더 많은 오류들이 예상될 때 사용되는 더 큰 임계치(THRESH_MGDL_LARGE)에 대해 50 mg/dL.
BG 항목으로 인해 교정 오류가 발생하지 않으면, 단일 WE 교정 오류 카운터가 0으로 설정되고 BG는 교정 계수를 업데이트하는 데 사용된다. 알고리즘이 BG가 단일 WE 교정 오류를 유발하는 것으로 식별하지만 BG가 최종 교정을 보류 중인 경우에는, BG가 거부되고 해당 WE에서 이전에 승인된 BG를 사용하여 교정이 계속된다. 새 BG가 교정 오류 검사를 통과하면 최종 교정 대기 중인 모든 현재 BG 값이 대체된다. 알고리즘이 BG를 무효인 Isig에 기인한 것이 아니라 교정 오류를 유발하는 것으로 식별하고 상기 사항이 적용되지 않는 경우: (1) 교정 오류 카운터가 1이고 송신기가 이전 교정 오류를 식별한 후 5분 미만이 경과한 경우, BG는 교정 오류 카운터를 증분시키지 않고, 이에 의해 이전에 교정 오류를 야기한 동일한 BG 및 fisig로부터 변경 센서 알람이 발생하는 것이 방지되고; (2) 그렇지 않으면, 교정 오류 카운터가 증가한다. 카운터가 0이면, SG를 계속 표시하기 위해 새로운 BG 오류가 필요하다. 단일 WE에서 교정 오류 카운터가 2에 도달하면 SG를 더 이상 계산할 수 없으므로 WE가 종료된다.
본 발명의 실시형태는 동적 최대 CR 한계를 포함한다. 구체적으로, MAX_CR은 센서 기동시에 16으로 설정될 수 있고, 시간의 함수로서 4일에 걸쳐 12로 선형으로 감소될 수 있다. Vcntr 값이 장시간 높은 경우, MAX_CR은 10으로 서서히 감소될 수 있다. 전술한 바와 같이, 높은 Vcntr 값은 전형적으로 감도 손실뿐만 아니라 Isig의 높은 레벨의 노이즈와도 관련이 있다.
작동 전극 교정
본원에 기술된 바와 같이, 개별 작동 전극은 고정된 간격이나 스마트 교정에 의해 실시간으로 결정된 교정을 요청/요구할 것이다. 이와 관련하여 본 발명의 실시형태에서, 첫 번째 성공적인 교정은 6시간 내에 만료될 수 있으며, 이후의 교정은 12시간 내에 만료된다. EIS 또는 1일차 교정 로직을 기반으로 하는 스마트 교정은 1일차 교정 및 EIS에 대한 설명 부분에서 설명된 바와 같이 만료 시간이 더 짧아지게 하는 결과를 가져올 수 있다.
바람직한 일 실시형태에서, 알고리즘은 표준 교정 만기(EXTRA_TIME) 이후뿐만 아니라 EIS 스마트 교정 만기(EXTRA_TIME_SMART) 이후에 추가 시간 길이 동안 SG를 계속 계산할 것이다. 따라서, 작동 전극 상태는, 교정 계수가 만료되었지만 EXTRA_TIME 또는 EXTRA_TIME_SMART 내에 있으면 1로 설정되고, EXTRA_TIME 또는 EXTRA_TIME_SMART 후에 교정 계수가 만료되면 2로 설정된다. 이 SG는 SG 표시에 영향을 주지 않는 별도의 SG 버퍼에 저장된다. 본 발명의 실시형태에서, EXTRA_TIME은 12시간으로 설정되고 EXTRA_TIME_SMART는 6시간으로 설정된다.
개별 WE SG 계산
SG를 계산하는 데 사용되는 교정 계수는, 가장 최근의 교정 계산에, 또는 조정 모드에 있는 경우라면 1일차 교정 로직 또는 Isig 하락 교정 로직을 통해 업데이트된 값에, 기초한다. SG를 계산하는 데 사용되는 교정 계수는 MAX_CR보다 작고 MIN_CR보다 커야 한다. 교정 계수가 이 범위를 벗어나면 시스템은 교정 계수를 무효화하고 작동 전극 상태를 2로 설정한다. 마찬가지로 SG를 계산하는 데 사용되는 필터링된 Isig는 MAX_ISIG보다 작고 MIN_ISIG보다 커야 한다. 필터링된 Isig가 이 범위를 벗어나면 시스템이 Isig를 무효화하고 작동 전극 상태를 2로 설정한다. 교정 계수가 만료되었거나 유효하지 않거나 현재 패킷이 유효하지 않은 경우, 작동 전극 상태는 2로 설정된다.
BG-
Isig
페어링
교정 오류가 발생하지 않은 BG 입력 후 교정 계수를 업데이트하기 위해 다음 단계가 수행된다. 현재 패킷이 유효하지 않거나 새 BG로 인해 교정 오류가 발생하면 현재 교정 계수가 업데이트되지 않는다. 현재 패킷이 유효하고 BG가 교정 오류를 유발하지 않는 경우, BG와 전류 쌍의 센서 정보를 교정 버퍼에 추가하고 가장 오래된 쌍의 정보를 일시적으로 제거함으로써 교정 버퍼의 임시 업데이트가 수행된다. 그 다음 교정 계수에 대한 아래의 설명 부분에 설명된 대로 교정 계수를 계산한다. 이전 교정이 있는 경우, 계산된 교정 계수 값은 이전 교정 계수에 대해 가중치를 부여해야 한다. 바람직한 실시형태에서, 가중치는 다음과 같이 할당된다: 새로운 값에 대한 70% 가중치, 및 이전 값에 대한 30% 가중치. 성공적인 BG 진입 후 5 내지 10분 후에 발생하는 패킷의 경우, 교정 계수는 이전 교정 계수에 가장 가까운 최신 fIsig 값을 선택함으로써 업데이트되고, 교정 오류 기준를 위반하게 하지 않는다는 것을 주지해야 한다.
교정 버퍼 업데이트
본 발명의 실시형태에서, 교정 버퍼는 BG 값뿐만 아니라 다음의 페어링된 정보인 버퍼 내의 각 BG 값과 관련된 페어링된 Isig 값, 고주파수 허수 임피던스 예상 값 및 범위 예상 임피던스 값 등을 포함한다. 교정 버퍼에는 일반적으로 4개의 위치가 있으며 위치4는 가장 오래된 항목이다. 시스템이 Isig Dip Mode에 있고 CR이 교정 버퍼 중에서 가장 최신의 CR보다 작은 경우, 교정 버퍼의 가장 최근 항목(위치 1)을 보류중인 항목 대신에 보류 항목으로 대체하여 캘리브레이션 버퍼가 업데이트됩니다. 가장 오래된 항목을 제거합니다. 그러나 후자가 적용되지 않으면 교정 버퍼는 이전 항목을 변경하고 (위치 4에서 가장 오래된 항목 제거), 새 보류중인 BG를 위치 1에 놓음으로써 업데이트된다.
교정 계수 계산
교정 오류가 없으면 다음 요인에 따라 교정 계수가 업데이트될 수 있다. 여기서 Isig는 쌍으로 지정된 Isig값이고 n은 교정 버퍼의 유효한 항목 수이다.
또한, 바람직한 일 실시형태에서, 가장 최근의 BG 엔트리(즉, 위치 1)는 0.80의 가중치를 가지고, 위치 2는 0.13의 가중치를 가지고, 위치 3은 0.05의 가중치를 가지고, 위치 4는 0.02의 가중치를 기지도록 교정 버퍼 내의 각각의 BG 엔트리에 대해 알파 가중치가 고정된다. 바람직한 실시형태에서, 각각의 BG 엔트리에 대한 베타 가중치는 다음과 같은 식을 사용하여 계산되며, i는 교정 버퍼에서의 위치를 나타낸다:
beta(i) = 2.655 x (BG(i)-0.8041) - 0.01812
시스템이 FDC 모드가 아니고 EIS가 감도 변화를 감지하지 못한 경우, 계산된 교정 계수(Cal Factor)에 expected_cf_value가 가중된다. expected_cf_value는 20% 가중치를 가지며, 계산된 교정 인자의 가중치는 80%이다. 예상 교정 계수(Expected Cal Factor)는 다음과 같이 계산된다:
expected_cf_value = 0.109*t + 4.731
여기서 t = 센서 시작으로부터의 일수. 시스템이 Isig Dip Calibration 모드에 있고 계산된 교정 계수가 CR의 75% 미만인 경우 교정 계수는 CR의 75%로 설정된다. 이는 Isig Dip동안 교정 후의 BG 및 SG 값이 타당하게 가까워지는 것을 보장한다.
개별 WE SG 계산
센서 글루코오스 값은 관계에 따라 계산된다.
SG = (fisig + offset) x calFactor + predictedSGchange
여기서, predictedSGchange 값은 필터링된 Isig를 기반으로 계산되고 신호 노이즈 및 글루코오스 농도를 기반으로 조정되는 5분 예측 값이다. predictedSGchange가 6mg/dL보다 크거나 -6mg/dL보다 작으면, 각각 6mg/dL 또는 -6mg/dL로 클리핑될 것이다. 또한 계산된 SG는 소수점 이하 두 자리로 반올림된다.
1일차 교정 모드
앞에서 설명한 것처럼 FDC라고 하는 1일차 교정 조정은 초기 교정 계수에 비정상 교정 계수가 있음을 나타내는 상황을 해결한다. FDC에서 알고리즘은 목표 범위를 향해 교정 계수를 조정한다. FDC 모드로 진입하는 경우, 첫 번째 성공적인 BG 진입이 교정 비율이 4.5 내지 5.5mg/dL/nA의 정상 범위를 벗어나지만 교정 오류 임계치 내에 있음을 나타내면, 해당 WE에 대한 FDC 모드가 켜진다. 이 모드에서 가장 최근의 BG 및 fIsig를 사용하여 교정 계수를 계산한 다음, 아래에 설명된 대로 조정한다.
1일차 교정 모드가 활성화되면 해당 WE에 대한 교정 계수가 다음에 따라 5분마다 조정된다.
cfAdjust = (p1 x origCF + p2) x 5/60
교정 계수 = 교정 계수 + cfAdjust
여기서 P1 = -0.1721시간-1, p2 = 0.8432 mg/dL/nA/시간. 현재 패킷에 대한 1일차 교정 조정은, (1) cfAdjust가 음이고 SG가 이미 낮은 경우(75 mg/dL 미만), 또는 (2) 조정된 교정 계수가 목표 범위(4.5 내지 5.5 mg/dL/nA)에 도달한 경우, 현재의 패킷에 대해서 일어나지 않을 것이다.
WE마다의 FDC 모드는 센서가 시작된 후 12시간이 지났을 때 센서에 대한 추가 조정이 허용되지 않거나 새로운 교정 항목이 안정 범위(4.5 내지 5.5mg/dL/nA) 내에 CR이 있는 경우 중지된다. 시스템이 FDC 모드에 있는동안 교정만료 시간은 6시간이다. 그러나 스마트 교정과 관련하여 초기에 수락된 교정이 두 WE 모두에 대해 넓은 범위(4mg/dL/nA 또는 7mg/dL/nA 이상)를 벗어난 CR을 갖는 경우, 첫 번째 교정은 3시간 후에 만료된다.
Isig Dip 교정 모드
본 발명의 실시형태는 글루코오스 농도가 낮은 Isig에서 발생하는 것으로 의심되는 특정 교정에 응답하여 Isig 하락 교정 로직을 사용한다. 이 로직은 교정 계수를 이전 값에 더 가깝게 반환한다. WE가 FDC 모드에 있지 않으면 Isig 하락 교정 모드가 켜지고, 교정 시 교정은 Isig가 낮으며 이전 교정에 성공했음을 나타낸다. 이는 다음 임계치를 비교하여 확인된다.
CR > 1.4 x 이전의 교정 계수(origCF로 칭함)
이전의 교정 계수 < 6 mg/dL/nA
최근 유효한 Isig들의 평균값 < 20 nA
Isig Dip에서 교정 계수를 계산하는 데 사용되는 fIsig 값은 이후에 설명된 대로 조정 로직에 사용되며 triggerIsig라고 한다. 또한 이전 교정 계수는 Isig Dip 교정 모드를 종료해야 하는지의 여부를 결정하는 데 사용된다. 이러한 이전 교정 계수를 origCF로 명명한다.
Isig Dip 교정 모드가 켜져 있으면 Isig가 복구되는지 모니터링된다. 본 발명의 실시형태에서, 현재 fIsig 값이 1.4 x triggerIsig보다 큰 경우 복구가 검출된다. 복구가 감지되면 fIsig가 triggerIsig를 초과할 때까지 교정 계수가 조정된다. 교정 계수는 12시간 내에 교정 계수를 origCF 값으로 반환하는 속도로 조정된다.
Isig 하락 탈출
다음 중 임의의 것이 맞으면 알고리즘은 조정을 중지하고 Isig 하락 교정(Isig Dip Calibration) 모드를 빠져나가는데, 여기서 교정 계수는 가장 최근의(조정되었을 수 있는) 교정 계수이다:
교정 계수 < origCF x 1.2
교정 계수 < 5.5
Isig Dip 감지 후 하루 이상이 지났다.
교정 시 새로운 BG는 CR < 1.25 x origCF임을 보여준다.
EIS 스마트 교정
모든 EIS 측정에서, 5점 이동 평균 필터를 사용하여 1kHz 허수 임피던스를 필터링한다. 이전 교정 이후 1시간 미만인 경우, 이전 교정의 예상 1kHz 허수 임피던스 값이 현재 필터링된 값으로 설정되고, 1kHz 허수 임피던스 값의 허용 범위는 최근 EIS 측정치에 기초하여 설정된다. 이전 교정 이후 1시간 지났고 현재 필터링된 임피던스 값이 두 WE에 대한 허용 범위를 벗어난 경우, 교정 만료 시간은 이전 교정으로부터 최대 6시간까지로 줄어든다. 감도 변화가 감지된 때에 교정이 수행되고서, CR이 교정 버퍼 내의 가장 최근의 CR에 비해 15% 초과하여 차이가 나는 경우, 새 BG와 이전 BG만 교정 버퍼에 유지되며 expect_cf_value는 CF를 계산하는 데 사용되지 않는다.
작동 전극 상태
각 개별 작동 전극에는 해당 전극으로부터의 정보가 후속 처리에 사용되는 방식을 결정하는 상태가 할당된다. 상태는 다양한 오류 점검, 진단, 및 교정 상태에 의해 결정된다. 다음 표는 상태를 요약한 것이다.
노이즈
노이즈가 많은 두 개의 연속 윈도우가 발생하면(위의 계산마다), Isig 데이터는 2시간 윈도우(이 시점에서 작동 전극이 종료되거나 이 로직이 더 이상 데이터에 유효하지 않은 것으로 플래그되지 않음)가 끝날 때까지 유효하지 않은 것으로(상태=2) 간주된다. 높은 노이즈로 연속 3번의 연속 2시간 윈도우가 발생하는 경우(위의 계산마다), 작동 전극 상태는 되돌릴 수 없는 2로 설정되고 종료된 것으로 간주된다.
EIS - 8kHz 허수 임피던스에 기초한 작동 전극 종료
모든 EIS 측정에서, 5점 이동 평균 필터를 사용하여 8kHz 허수 임피던스를 필터링한다. 필터링된 값은 센서 연결 후 36시간 동안 모니터링된다. 36시간 후 워밍업 기간동안 취한 값을 제외하고, 최소 8kHz의 필터링된 허수 임피던스 값이 기준으로 설정된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 후자의 기준값은 -1,000Ω 내지 800Ω의 범위로 클리핑된다. 기준값이 설정되면, 각 EIS 측정값에서 필터링된 8kHz 허수 임피던스 값과 기준값 사이의 차이의 절댓값이 계산된다. 두 개의 연속 패킷에 대해 차이가 1,200Ω보다 큰 경우 작동 전극 상태는 되돌릴 수 없는 2로 설정되고 종료된다.
EIS - 1kHz 실수 임피던스에 기초한 WE 종료 및 오류
모든 EIS 측정에서, 5점 이동 평균 필터를 사용하여 1kHz 실수 임피던스를 필터링한다. 필터링된 실수 임피던스 값은 필터링되거나 되지 않은 값이 7,000Ω 미만이 될 때까지 모니터링된다. 필터링되지 않은 1kHz 실수 임피던스 값이 10,000Ω을 초과하면 오류가 발생하고 상태는 2로 설정된다. 이러한 조건이 3시간 동안 지속되면 작동 전극이 종료된다. 필터링된 1kHz 실수 임피던스가 12,000Ω을 초과하면 상태가 2로 설정되고 작동 전극이 종료된다.
융합
도 120과 관련하여 전술한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 일 실시형태에서, 융합 알고리즘은 다음과 같이 진행된다: 두 WE SG가 모두 유효하지 않거나 상태 2에 있으면, 융합 SG는 유효하지 않은 것으로 설정된다. 하나의 WE SG만 유효하지 않거나 상태2에 있는 경우, 융합 SG는 다른 유효한 WE SG와 같다. 퓨전 알고리즘에는 두 가지 가중치 계산 모드와 두 모드 간 전환 방법을 설명하는 로직이 포함된다.
RMEM 융합 모드
Rmem 융합은 각 작동 전극에서 Rmem의 차이를 활용하여 융합 가중치를 결정한다. 일반적으로 Rmem이 낮은 작동 전극은 더 큰 융합 가중치를 받는다. 이와 관련하여 각 작동 전극의 EIS 측정으로부터의 Rmem은 최신의 성공적인 교정 전에 계산되고 그 값이 저장된다.
결합된 교정 계수와 노이즈(CCFN) 융합 모드
결합된 교정 계수와 노이즈 융합 모드는 이 두 가지 측정지표를 사용하여 융합 가중치를 결정한다. 교정 계수 융합은 각 작동 전극에서 교정 계수를 활용하여 융합 가중치를 결정한다. 각 작동 전극의 교정 계수는 조견표 혹은 함수를 통해 변환되어, 미리 정의된 범위 내에 있는 교정 계수가 더 큰 가중치를 받는다. 따라서 교정 계수 가중치(cfWeight1) 측정지표를 계산하기 위해, 위에서 설명한 것처럼 극단값은 0의 가중치를 받고 최적값은 1의 가중치를 받으며 중간값은 0과 1 사이의 가중치를 받도록 교정 계수가 변환된다. 변환 함수는, 앞에서 언급한 바와 같이 교정 계수 변환 로그 정규 곡선 피크를 설명하는 파라미터 (융합) μ 및 교정 변환 로그 정규 곡선 폭을 설명하는 (융합) σ로 정의된 정규화된 로그 정규 곡선이다. 바람직한 실시형태에서, μ는 1.643의 값을 가질 수 있고, σ는 0.13의 값을 가질 수 있다.
로그 정규 변환의 출력은 [0.001, FUSION_CLIP]으로 포화되고, 여기서 포화 한계 하한은 0 오류 다운스트림으로 나누기를 방지하기 위한 것이며, 포화 한계 상한은 파라미터 FUSION_CLIP을 초과한 모든 점수들을 동일하게 한다. 바람직한 실시형태에서, FUSION_CLIP는 0.6으로 설정될 수 있다. 마지막으로 각 작동 전극에 대해 변환된 포화 교정 계수는 작동 전극의 합계에 의해 정규화되고, 그 비율은 ratioGain 함수를 Pass Through한다.
노이즈 기반 융합
노이즈 융합은 각 작동 전극의 노이즈 차이를 활용하여 융합 가중치를 결정한다. 일반적으로 노이즈가 적은 작동 전극은 더 큰 가중치를 받는다. 각 작동 전극으로부터의 필터링된 노이즈는 각 작동 전극으로부터의 미가공 Isig(acc_rawisig)의 2차 미분계수를 포함하는 변수의 절대값에 대해 길이 FUSION_NOISEWINDOW의 이동 평균 필터를 통해 계산된다. 바람직한 실시형태에서, FUSION_NOISEWINDOW는 36시간으로 설정된다. FUSION_NOISEWINDOW 수의 패킷이 이용 가능하기 전에(예를 들어, 워밍업 동안), 이동 평균 필터 길이는 이용 가능한 패킷의 수와 동일하다는 것을 주지해야 한다.
다음으로 0으로 나누지 않기 위해, 각 WE의 필터링된 노이즈 값은 filteredNoise < 0.001인 경우 filteredNoise = 0.001이 되도록 포화된다. 그런 다음 총 노이즈로 정규화된 다른 WE의 포화되어 filteredNoise 값을 사용하여 노이즈 가중치 측정지표를 각 WE에 할당한다. 위에서 상세히 설명된 바와 같이, 이러한 방식으로 더 낮은 노이즈를 갖는 WE는 더 큰 가중치를 수신한다. 마지막으로 교정 계수 및 노이즈 측정지표는 도 119와 관련하여 위에서 설명한 바와 같이 결합된다.
융합 모드 전환
센서 상태에 따라 센서마다 다른 퓨전 모드가 적합할 수 있다. Rmem 퓨전 모드는 일반적으로 센서 마모 초기에 가장 적합하다. 교정 계수와 노이즈 융합은 나중의 마모에 가장 적합하다. 이들 융합 모드들 사이에서의 전환을 위해, 본 발명의 바람직한 일 실시형태에서는, FUSION_START_TIME_SWITCH 후에, 융합 가중이 CCFN에 의해 완전히 결정된다. 이 Time Scheduled Switching 로직은 Rmem Similarity Transitioning을 대체한다.
Rmem 유사도 전환
융합 모드를 전환시키기 위한 로직은 WE Rmem 값 사이의 유사성에 따라 다르다. Rmem의 큰 차이는 최종 융합 값이 Rmem 기반 융합에 의해 압도된다는 것을 의미한다. Rmem 값의 차이가 0에 가까워질수록 Rmem 융합 가중치는 0.5에 가까워진다. 이 시점에서는 CCFN(Combined Cal Factor and Noise Fusion)이 최종 융합 가중치에 더 큰 영향을 미치는 것이 적절하다. 융합 가중치 값은 예를 들어 도 119에 도시된 바와 같이 계산된다.
융합 가중치 평활화
대칭 가중 이동 평균은 계산된 후의 융합 가중치에 적용된다. 이는 작동 전극들 중 하나가 신뢰할 수 없게 됨으로 인해 급격한 천이가 발생하는 경우 급격한 천이를 피한다. 급격한 천이는 교정 시에 허용된다. 이를 위해, 필터의 계수는 다음과 같다: [1 2 3 4 4 3 2 1]/20.
융합 SG 계산 및 표시
융합이 가능할 때, 융합 SG 값은 복수의 작동 전극(SG)의 최종 가중합이다. 따라서, 2개의 작동 전극이 있는 시스템의 경우에는 다음 식이 성립한다:
filteredRi_2(t) = 1 - filteredRi_1(t)
fused_sg(t) = (filteredRi_1(t) x cur_sg(1) + filteredRi_2(t) x cur_sg(2))
여기서, filteredRi_1(t)는 WE1에 대한 필터링된 융합 가중치이고, 융합된 SG 값은 소수점 0 자리 이하는 반올림된다. 바람직한 실시형태에서, 표시된 융합 SG는 [40, 400]의 범위 내에 있어야 하는 것을 주의해야 한다. 계산된 융합 SG가 40mg/dl 미만인 경우에는 디스플레이에 "< 40mg/dl"이 표시되고, 계산된 융합 SG가 400mg/dl 이상인 경우에는 디스플레이에 "> 400mg/dl"이 표시된다.
융합 변화율(ROC) 계산
SG 변화율은 매 5분 패킷마다 계산될 수 있다. 여기서 roc1 및 roc2는 가장 최근의 융합 SG 값 3개를 사용하여 다음과 같이 먼저 계산되며, fused_sg(1)은 가장 최근의 융합 SG 값이다.
roc1 = (fused_sg (1) - fused_sg (2))/5
roc2 = (fused_sg (2) - fused_sg (3))/5
roc1의 방향(부호)이 roc2와 다르거나, 혹은 가장 최근 3개의 SG가 SG 표시를 위해 비워지면 SG 변화율은 0mg/dL/min으로 설정된다. 그렇지 않다면 변화율 fused_sg은 0에 가까운 roc1나 roc2의 값이다.
교정 BG 요청 및 조정
개별 WE는 교정 BG 요청을 트리거할 수 있다. 그러나, 본 발명의 일 실시형태에서, 모든 기능하는 WE가 미해결 교정 요청을 갖는 경우에만 사용자에게 교정 BG 요청을 하도록 프롬프트될 것이다. 앞에서 언급한 것처럼 SENSOR_WARMUP_TIME에 또는 이후에 발생하는 첫 번째 교정 요청은 전술한 것처럼 예외적인 경우이다. 여기서, 작동하는 WE가 교정 요청을 처리할 때, 사용자에게는 첫 번째 교정 BG 요청을 요청하는 메시지가 표시된다.
교정은 "권장" 또는 "필수"로 사용자에게 표시될 수 있다. "교정 권장" 로직은 교정 스케줄에 따라 트리거된다(즉, 바람직한 일 실시형태에서, 하루 2회 교정 + 스마트 교정). 언급한 바와 같이, 교정이 필수가 되고 SG 계산이 중지되기 전에 EXTRA_TIME의 경과되게 할 수 있다. 이 시간은 교정이 스마트 교정에 의해 수행될 때 EXTRA_TIME_SMART로 설정된다. 마지막으로 성공한 교정과 관련하여 스마트 교정이 트리거된 시점에 기초하여, 데이터가 6 내지 12시간 동안 계속 표시될 수 있다. SG의 상태가 기록되어, "교정 권장" 상태 동안 디스플레이 장치가 SG를 표시할지 여부나 방법을 결정할 수 있다. 아래의 표는 로직을 시각적으로 표현한 것이다.
상기 표의 상태는 간략하게 요약되어 있다는 것을 주지해야 한다. 따라서 WE1과 WE2를 전환하여 완전한 로직 테이블을 생성할 수 있다. 또한 사용자에게는 "융합 교정" 상태만 노출된다.
앞에서 주지한 바와 같이, 본 발명의 실시형태들은 본 명세서 및 관련된 도면에서 논의된 방법론 및 알고리즘(예를 들어, EIS, 교정, 융합, 진단 등)의 맥락 내에서 유사-직교 대리 기능성 센서 및/또는 시스템의 구현을 포함한, 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서, 시스템, 및 관련된 방법에 관한 것이다. 유사-직교 대리 기능성은, 2개 이상의 (작동) 전극에 있어서는 유사한 기술이기는 하지만 추가적인 설계 및/또는 계산 복잡성을 최소화하면서 보완적인 글루코오스 측정치를 생성할 수 있도록 약간의 상당한 변경이 있는 기술을 사용함으로써 달성될 수 있다. 따라서, 예시적으로, 본 발명의 일 실시형태에서는 두 개 이상의 전기 화학적(echem) 센서가 사용될 수 있는데, 이 경우에서 하나(또는 그 이상)의 센서(들)는 전통적인 과산화물 기반 센서일 수 있고, 다른 하나(또는 그 이상)의 센서(들)는 두 개의 작동 전극들(동일한 플렉스 상에 있을 수 있거나 혹은 그렇지 않을 수 있음) 간의 산소 차이를 계산하는 것을 통해 글루코오스를 측정하는 데 사용할 수 있는 "산소 센서"일 수 있다. 이러한 방식으로, 전술한 ASIC은 두 개의 상이하지만 상보적인 글루코오스 측정치를 얻기 위해 글루코오스와 산소를 동시에 측정하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 실시형태예에서, (예를 들어, 본원에 기술된 것과 같은) 융합 알고리즘을 사용하여 단일 융합 센서 글루코오스 값을 계산할 수 있다.
현재의 과산화물 기반 echem 글루코오스 센서는 다음 관계에 따라 과산화수소(또는 간단히 "과산화물", H2O2)를 측정한다.
상기 반응에서, 글루코오스 산화효소(GOx) 효소는 부위에 존재하는 글루코오스 및 산소의 양에 비례하여 H2O2 및 글루콘산(C6H12O7)을 생성하는 반응에 촉매 작용한다. 구조적으로, 도 121a에 도시된 바와 같이, 과산화물 기반 글루코오스 센서 스택은 글루코오스 산화효소(GOx) 층 또는 유사한 촉매제 층 및 글루코오스 제한 막(GLM)이 씌워진 (작동) 전극을 포함한다. 그 다음 센서 시스템은 전극 표면에서 인가된 전위를 통해 과산화물을 전류로 변환시킨다. 도 121a의 센서 스택은 과산화물 기반 글루코오스 센서로 사용되는 경우에는, 일반적으로, 약 +400mV보다 클 수 있는 양의 전위에서(예를 들어, 일 실시형태에서는 +400mV 내지 +535mV 범위 내에서) 작동된다. 그러나 전위는 (예를 들어, ASIC을 통해) 음으로 역전될 수 있으며, 이 경우 동일한 센서 스택이 (예를 들어, 일 실시형태에서 -400mV 내지 -535mV 범위 내의) 약 -400mV보다 낮을 수 있는 음의 전위에서 "산소 센서"로서 작동할 수 있고, 여기서 센서 내의 산소는 존재하는 산소의 양에 비례하여 감소된다. 도 121b에 도시된 산소 센서 스택은 대조적으로 GOx 층을 포함하지 않는다. 따라서, 음의 전위(예를 들어, 약 -400mV 미만)가 인가될 때, 측정치는 센서 스택으로 유입되는 산소에 비례할 것이고, 양의 전위(예를 들어, 약 + 400mV 초과)가 인가될 때, 글루코오스 또는 산소와 관련된 측정 출력이 없어야(또는 최소이어야) 한다.
전통적인(즉, 과산화물 기반) 글루코오스 센서들과 산소 센서들의 화학제 스택은 산소 기반 글루코오스 센서 시스템이 수득될 수 있도록 하기 위해 결합될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 도 121a 내지 도 121b에 도시된 센서 스택들 각각은 기능적인 면에서 "산소 센서"로서(즉, 음 전위에서) 작동한다. 그러나, 도 121a의 글루코오스 센서 스택 내의 산소는 유입하는 산소에서 존재하는 글루코오스의 양을 뺀 것에 비례하여 감소되고(GOx 층의 존재 때문), 반면에 도 121b의 산소 센서 스택에서, 산소는 직접 검출된다. 그런 다음 글루코오스는 두 센서의 각 출력 간의 차이로 추정된다. 두 화학제 스택이 "산소 센서"로서 사용되는 이러한 양식의 목적을 위해, 두 센서는 음의 전위(예를 들어, 약 -400mV 미만)에서 작동된다는 것을 주지해야 한다.
알려진 바와 같이, 일반적으로 echem 센서는 산소에 의존하는 것이어서 산소 부족은 심각한 감도 손실을 초래할 수 있기 때문에, 산소 측정이 중요하다. 더 구체적으로, 산소 부족에 기인한 감도 손실의 기본 메커니즘은 다음과 같이 설명될 수 있다: 국소 산소가 부족할 때, 센서 출력(즉, Isig 및 SG)은 글루코오스보다는 산소에 따라 좌우되며, 그렇기 때문에 센서는 글루코오스에 대한 감도를 잃게 될 것이다.
따라서, 본원에 설명되는 본 발명의 유사-직교 대리 기능성 센서 시스템의 중요한 장점들 중 하나는 실질적으로 산소에 독립적인, 즉 저산소 고장에 저항하는 센서 출력을 제공하는 것이다. 즉, 전술한 바와 같이, 센서가 "산소 센서"일 수 있지만, 산소에 대한 의존성은 감산에 의해(즉, 두 개의 센서 각각의 출력들 간의 차이로서 글루코오스를 계산함으로써, 또는 두 개의 작동 전극들 간의 산소 차이를 계산함으로써) 제거되므로, 출력은 실질적으로 산소에 독립적이다. 이러한 센서(들)는 무산소에서는 작동하지 않으므로 산소에 완전히 독립적이지 않다는 것을 주지해야 한다. 그러나 센서(들)는 저산소 조건에서 산소 저항성이 더 높을 것이다.
본 발명의 실시형태들에서, 본원에 설명된 유사-직교 대리 기능성 센서 시스템은 배경 산소를 측정하며(제1 플렉스 상의 산소 센서 스택을 통해) 소비된 산소를 동일 또는 제2 플렉스 상의 과산화물 기반 센서 스택을 통해 측정할 것이다. 도 122는 이러한 제1 플렉스 및 제2 플렉스의 예시적인 예의 세부 사항을 도시하는데, 여기서 각각의 플렉스는 그 위에 나 이상의 전극 및/또는 센서 스택을 포함(즉, 보유)하며, 환자의 신체 내로 이식 또는 피하 배치되도록 구성된다. 도 122에는 두 개의 플렉스가 도시되어 있지만, 본 발명의 실시형태들은 단일 플렉스 상에 포함되는 모든 전극들로 작동할 수 있으며 다수의 전극에 전력을 한번에 공급하는 능력을 가지고 작동할 수 있다는 것을 주지해야 한다.
도 122로 되돌아 가면, 플렉스 2(9400)로 식별되는 하나의 플렉스는 제1 작동 전극(WE1)(9410)과 기준 전극(RE)(9420)을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시형태들은 임의의 카운터 전극 없이 작동할 수 있지만, 3개의 카운터 전극(CE)(9430)이 또한 도시되어 있다. 작동 전극(WE1)은 결국에는 플렉스가 환자의 신체 내에 이식되거나 피하에 배치될 때 앞에서 설명한 관계에 따라 과산화물의 검출을 제공하도록 GOx 층(9412)을 포함한다(이뿐만 아니라 도시되지 않은 GLM도 포함한다). 따라서, WE1은 전통적인 과산화물 기반 센서(스택)의 전극 역할을 한다.
도 122에서, 플렉스 1(9450)로 식별되는 제2 플렉스는 추가 작동 전극들을 포함할 수 있다. 구체적으로, 도 122는 3개의 이러한 작동 전극, 즉 전극(WE2)(9460), 전극(WE3)(9470), 및 전극(WE4)(9480)을 도시하고 있지만, 3개 초과의 작동 전극이 포함될 수 있다. 도시된 작동 전극들 중에서, WE2는 글루코오스 조절된 산소 검출을 제공하도록 GOx 층(9462)을 추가로 포함하고, WE4는 배경 산소를 검출한다. 이 실시예에서, WE3은 배경 센서, 즉 양의 전위에서 작동되는 GOx가 없는 전극이며, 글루코오스가 과산화물로 변환되지 않기 때문에 센서 내의 글루코오스가 아닌 어떤 것을 감지한다. 이것은 진단 목적으로 사용될 수 있다. 실제로, 이 추가 전극은 임의의 분석물을 감지하도록 설계될 수 있고, 유사-직교 대리 기능성 센서를 보완할 수 있다(예를 들어, 양 전위로 작동되는 추가 글루코오스 센서일 수 있거나, 배경 간섭을 검출하는 데 사용될 수 있거나, 또는 젖산염과 같은 기타 분석물을 감지하도록 설계될 수 있다). 이러한 감지 체제에는 임의의 수 또는 조합의 센서들이 추가될 수 있다. 따라서, 전체적으로, 2개의 플렉스는 두 가지의 상이한 글루코오스 측정을(즉, 하나는 WE1을 통해, 다른 하나는 WE2와 WE4의 조합을 통해) 제공한다. 또한, WE4의 출력은 또한 독립적으로 산소 측정으로서도 사용될 수 있으며, 이는 진단 목적으로 사용될 수 있다. 따라서, 3개의 작동 전극을 구비한 시스템은 글루코오스를 감지하는 두 가지 유사-직교 방법과 이에 더하여 산소 진단법을 만들어낸다.
다음의 실시예들은 두 가지 글루코오스 감지 방법을 모두 포함하는 본 발명의 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서 시스템의 추가 세부 사항을 제공한다. 이하에서 논의되는 실시예들은 예시적이라는 것과, 본원에 기술된 본 발명의 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서 및 시스템을 이용하기 위해 기타/추가적인 배열도 사용될 수 있다는 것을 주지해야 한다. 또한, 본 발명의 실시형태들은 하나 이상의 전극에 대한 진단(예를 들어, 전술한 바와 같이 EIS를 통한 진단)을 이용할 뿐만 아니라, 하나의 융합된 센서 글루코오스 값을 생성하기 위한 전술한 바 있는 하나 이상의 융합 알고리즘을 이용할 수 있다.
제1 실시예에서, 본 발명의 일 실시형태는 총 4개의 작동 전극을 포함할 수 있다. 여기서, 하나 또는 두 개의 작동 전극은 항상 전통적인 (과산화물 기반) 글루코오스 센서로서 작동할 수 있으며, 여기서 작동 전극(들)은 GOx 층을 동반하며 양 전위로 작동된다. 이러한 두 개의 작동 전극이 사용될 때, 이들은 또한 간단한 대리 기능성을 제공할 뿐만 아니라, 두 개의 대리 기능성 전극들 사이에서처럼 진단 교차-점검도 제공할 수 있다. 그 다음, 두 개의 추가(즉, 제3 및 제4) 작동 전극들은 항상 산소 기반 차동 글루코오스 센서로서 함께 작동한다. 따라서, 제3 작동 전극은 (예를 들어, 도 121a에 도시된 바와 같이) GOx 층이 동반될 수 있고, 제4 작동 전극은 (예를 들어, 도 121b에 도시된 바와 같이) GOx 층이 없이 작동할 수 있다. 산소계 차등 글루코오스 센서는 센서 마모 전반에 걸친 진단에 사용되어 예를 들어 과산화물 기반 센서가 제대로 기능하는지 여부와 어떤 감지 방식을 사용할지 결정할 수 있다. 본 발명의 실시형태들에서, 과산화물 기반 센서의 출력(Isig 또는 계산된 센서 글루코오스)과 산소 기반 차동 글루코오스 센서의 출력 간의 차이가 임계치를 초과하는 경우, 과산화물 기반 센서가 제대로 기능하는 것으로 결정될 수 있다. 본 발명의 실시형태들에서, 이러한 임계치의 예는, 예를 들면, 정규화된 Isig 차이가 30 내지 50%보다 큰 경우이거나, 또는 계산된 SG 차이가 규정된 시간 기간에 걸쳐 20 내지 30% 이상 변하는 경우일 수 있다.
제2 실시예에서, 본 발명의 일 실시형태는 총 3개의 작동 전극을 포함할 수 있다. 여기서, 전술한 실시형태에서와 같이, 하나 또는 두 개의 작동 전극은 전통적인 (과산화물 기반) 글루코오스 센서로서 작동할 수 있으며, 여기서 작동 전극(들) 각각은 GOx 층을 동반하며 양 전위로 작동된다. 그 다음, 제3 작동 전극은 (영구) "산소 센서"로서 작동될 수 있으며, 여기서 전극은 GOx 층과 함께 작동하지 않으며, 진단 목적을 위해 음 전위(예를 들어, -400mV 이하)에서 작동된다. 이러한 방식으로, 산소 측정치가 계산된 임계치, 예를 들어 50% 감소 아래로 떨어질 때, 전통적인 글루코오스 센서들 중 하나의 전위는 후자를 제2 "산소 센서"로 변환시켜서 두 개의 "산소 센서" 사이의 산소 기반 차동 글루코오스 감지를 가능하게 하도록 (예를 들어, -400mV 이하로) 반전될 수 있다. 전술한 바와 같이, 대안적인 실시형태들은, 상이한 개수의 플렉스, 상이한 총 개수의 작동 전극, 각각의 플렉스 상의 상이한 개수의 작동 전극, 및/또는 상이한 개수 또는 조합의 작동 전극, 기준 전극, 및 카운터 전극이 사용될 수 있는, 설계/구성을 포함할 수 있다.
위의 설명은 본 발명의 특정 실시형태들을 언급하지만, 많은 변경이 본 발명의 사상으로부터 벗어남이 없이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명의 주요 교시 내용을 여전히 수행하면서 추가적인 단계 들 및 알고리즘들의 순서에 대한 변경들이 이루어질 수 있다. 따라서, 첨부된 청구범위는 본 발명의 진정한 범위 및 사상 내에 속하게 되는 그러한 변경들을 포괄하도록 의도된다. 따라서, 현재 개시된 실시형태들은 모든 측면에서 예시적이고 비제한적인 것으로 간주되어야 하며, 본 발명의 범위는 전술한 설명보다는 첨부된 청구범위에 의해 나타내어진다. 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 속하는 모든 변경들은 청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (20)
- 연속식 글루코오스 모니터링 시스템으로서,
사용자 신체 내의 글루코오스 농도를 결정하기 위한 것이며
전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서,
제1 전기 화학적 산소 기반 센서, 및
제2 전기 화학적 산소 기반 센서를 포함하는 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서 기기; 및
적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하는 센서 전자기기를 포함하고,
상기 물리적 마이크로프로세서는,
(a) 상기 과산화물 기반 글루코오스 센서로부터, 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 나타내는 과산화물 기반 출력 신호를 수신하도록 구성되고,
(b) 상기 제1 산소 기반 센서로부터 제1 산소 기반 출력 신호를 받고 상기 제2 산소 기반 센서로부터 제2 산소 기반 출력 신호를 받도록 구성되고,
(c) 상기 제1 및 제2 산소 기반 출력 신호에 기초하여, 사용자 신체 내의 상기 글루코오스 수준을 나타내는 단일의 산소 기반 신호를 계산하도록 구성되며,
(d) 사용자 신체 내의 혈당 수준에 대한 단일의 융합된 센서 글루코오스 값을 계산하기 위해 상기 과산화물 기반 출력 신호와 상기 산소 기반 신호를 융합하도록 구성된, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템. - 제1항에 있어서, 상기 센서 기기는 사용자의 신체 내에 이식되거나 또는 피하에 배치되는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제1항에 있어서, 사용자의 신체에 착용되는 송신기를 추가로 포함하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제3항에 있어서, 휴대형 모니터를 추가로 포함하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제4항에 있어서, 인슐린 펌프를 추가로 포함하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제5항에 있어서, 당해 글루코오스 모니터링 시스템은 폐루프 시스템인, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서는 제1 플렉스 상에 보유되고, 상기 제1 및 제2 전기 화학적 산소 기반 글루코오스 센서들은 제2 플렉스 상에 보유되는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 제1 산소 기반 센서는 촉매로서 글루코오스 산화효소(GOx: Glucose Oxidase)를 포함하며 음의 전위에서 작동되는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제8항에 있어서, 상기 제2 산소 기반 센서는 GOx를 포함하지 않으며 음의 전위에서 작동되는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제9항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 산소 기반 출력 신호와 상기 제2 산소 기반 출력 신호 간의 차이를 계산함으로써 상기 단일의 산소 기반 신호를 계산하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제1항에 있어서, 제2 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서를 추가로 포함하고, 상기 제1 및 제2 과산화물 기반 글루코오스 센서는 대리 기능성 글루코오스 센서인, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제1항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 과산화물 기반 글루코오스 센서가 올바르게 기능하는지 여부를 진단하기 위해 상기 단일의 산소 기반 신호를 주기적으로 계산하고 상기 단일의 산소 기반 신호를 상기 과산화물 기반 출력 신호와 비교하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제12항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 단일의 산소 기반 신호와 상기 과산화물 기반 출력 신호 간의 차이가 임계치를 초과하는 상기 과산화물 기반 글루코오스 센서가 올바르게 기능하는 것으로 결정하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 연속식 글루코오스 모니터링 시스템으로서,
사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 결정하기 위한 것이며
제1 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서 및
전기 화학적 산소 기반 센서를 포함하는, 유사-직교 대리 기능성 글루코오스 센서 기기; 및
적어도 하나의 물리적 마이크로프로세서를 포함하는 센서 전자기기를 포함하고,
상기 물리적 마이크로프로세서는,
(a) 상기 제1 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서로부터, 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 나타내는 제1 과산화물 기반 출력 신호를 수신하도록 구성되고,
(b) 상기 전기 화학적 산소 기반 센서로부터, 사용자 신체 내의 측정된 산소 수준을 나타내는 출력 신호를 수신하도록 구성되고,
(c) 사용자 신체 내의 측정된 산소 수준이 계산된 임계 산소 수준 이상인지 여부를 판단하도록 구성되며,
(d) 상기 측정된 산소 수준이 상기 임계 산소 수준 이상인 경우, 상기 제1 과산화물 기반 출력 신호에 기초하여 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 계산하도록 구성된, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템. - 제14항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는, 측정된 산소 수준이 상기 임계 산소 수준 아래에 있다고 결정하면, 상기 제1 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서가 제2 산소 기반 센서로 전환되도록 상기 제1 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서의 전위를 역전시키고, 상기 제1 및 제2 전기 화학적 산소 기반 센서들 각각의 출력 신호에 기초하여 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 계산하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제15항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 전기 화학적 산소 기반 센서의 출력 신호와 상기 제2 전기 화학적 산소 기반 센서의 출력 신호 간의 차이를 계산하여 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 계산하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제14항에 있어서, 제2의 대리 기능성 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서를 추가로 포함하는 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제17항에 있어서, 상기 마이크로프로세서는 상기 제2 전기 화학적 과산화물 기반 센서로부터, 사용자 신체 내의 글루코오스 수준을 나타내는 제2 과산화물 기반 출력 신호를 수신하고; 측정된 산소 수준이 임계 산소 수준 이상인 경우, 상기 마이크로프로세서는 상기 제1 과산화물 기반 출력 신호와 제2 과산화물 기반 출력 신호를 융합시켜서 사용자 신체 내의 혈당 수준에 대한 단일의 융합된 센서 글루코오스 값을 계산하는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제14항에 있어서, 상기 제1 전기 화학적 과산화물 기반 글루코오스 센서는 제1 플렉스 상에 보유되고, 상기 전기 화학적 산소 기반 센서는 제2 플렉스 상에 보유되는, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
- 제14항에 있어서, 당해 글루코오스 모니터링 시스템은 폐루프 시스템인, 연속식 글루코오스 모니터링 시스템.
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