CN110177502B - 用于校准和优化葡萄糖传感器和传感器输出的方法、系统和设备 - Google Patents

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Abstract

连续葡萄糖监测系统可以利用与用户的生理状态和周围环境相关的外部源信息来外部校准传感器葡萄糖测量值。可以利用外部来源的工厂校准信息，其中该信息是通过将从用于产生传感器的葡萄糖检测算法的数据获得的指标与从未来用于该算法的每批传感器中获得的类似数据进行比较而生成的。还可以通过分析优化输入传感器信号来估计葡萄糖传感器的输出传感器葡萄糖值以准确地校正灵敏度、磨合时间、葡萄糖电流下降和其他可变传感器佩戴效应的变化。可以使用校正因子、融合算法、EIS和高级ASIC来实现前述内容，从而达到在不需要血糖校准的情况下提高准确性和可靠性的目标，并提供免校准或接近免校准的传感器。

Description

用于校准和优化葡萄糖传感器和传感器输出的方法、系统和 设备
相关申请信息
本申请要求2017年9月13日提交的第62/558,248号美国临时申请的权益，该临时申请的全部内容在此通过引用并入本文。
技术领域
本技术总体上涉及传感器技术，包括用于检测各种生理参数(例如葡萄糖浓度)的传感器，并且能够消除免校准或接近免校准的葡萄糖检测系统、设备和方法对血糖(BG)校准的需要。
背景技术
近些年来，已开发出了多种用于检测和/或定量患者血液中的特定药剂或组合物的传感器，这些传感器能够使患者和医务人员监测患者体内的生理情况。举例而言，受治者可能希望连续监测其体内的血糖水平。因此，已经研发出了用于获取糖尿病患者体内的血糖水平指标的葡萄糖传感器。这些读数对于监测和/或调节通常包括向患者规律给予胰岛素的治疗方案而言非常有用。
目前，患者可使用BG测量设备(即，血糖仪)测量他/她的血糖(BG)，所述BG测量设备例如，试纸条、连续葡萄糖测量系统(或连续葡萄糖检测仪)或医院Hemacue。BG测量设备使用各种不同的方法测量患者的BG水平，例如，患者的血液样本、与体液接触的传感器、光学传感器、酶传感器或荧光传感器。当BG测量设备已产生BG测量值时，将所述测量值显示在BG测量设备上。
目前的连续葡萄糖测量系统包括皮下(或短期)传感器和可植入(或长期)传感器。传感器已被应用于遥测特征监测器系统。例如，在共同受让人的美国专利第6,809,653号中所描述的(其全部内容通过引用并入本文)，使用电化学传感器的遥测系统包括远程数据接收设备，用于产生指示用户特征的信号的传感器和用于处理从所述传感器接收到的信号并将处理过的信号无线传送至远程数据接收设备的发送设备。数据接收设备可以是特征监测器、将数据提供给另一设备的数据接收器、RF程序装置、药物递送设备(例如，胰岛素泵)等等。
不论数据接收设备(例如葡萄糖监测器)、发送设备以及传感器(例如，葡萄糖传感器)是无线通信或通过电线连接通信，上述类型的特征监测系统仅仅在其已基于个体用户的独特特征进行了校准之后才实际应用。根据本领域目前的状态，用户需要对传感器进行外部校准。更加具体而言，以糖尿病患者为例，后者需要在使用特征监测器系统的时间段内使用手指穿刺血糖仪平均每天读数两次至四次。每次需要从用户指尖采血并由血糖仪分析以提供用户的实时血糖水平。随后用户将该数据输入葡萄糖监测器，以作为用于校准葡萄糖监测系统的用户当前血糖水平。
然而，这种外部校准由于各种不同的原因而具有不利之处。例如，血糖仪不是完全准确并且包括固有误差幅度。而且，即便血糖仪完全准确，血糖仪易受不当使用的影响，例如，如果用户在进行手指穿刺之前刚刚拿过糖果或其他含糖物质，用户的手指上粘有一些糖，那么血糖分析将产生不精确的血糖水平指标。而且，血糖仪会产生一些费用，更别提每次实施手指穿刺带来的疼痛和不适。
连续葡萄糖监测(CGM)领域目前的状态是很大程度上的辅助，也就是说不可在没有参考值(reference value)的条件下使用CGM设备(包括例如可植入或皮下传感器)提供的读数以进行临床决定。进而，所述参考值必须使用例如BG仪通过手指穿刺获取。需要所述参考值是因为从传感器/检测元件可获得的信息量非常有限。具体而言，当前由检测元件提供的用于处理的唯一信息是原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和对电压。因此，在分析过程中，如果原始传感器信号看起来异常(例如，如果信号降低)，那么唯一可区分传感器故障和用户/患者体内生理改变(即，体内葡萄糖水平改变)的方式是通过指尖穿刺获取参考葡萄糖值。如已知的，参考指尖穿刺也用于校准传感器。
本领域已探索多条途径消除或至少最小化校准和评价传感器健康状态所必需的指尖穿刺次数。然而，考虑到多数传感器故障模式的次数和复杂性水平，尚未发现令人满意的解决方案。最多已研发了基于Isig的直接评价或比较多个Isig(例如，来自冗余和/或正交冗余，传感器和/或电极)的诊断方法。在任一种情况下，由于Isig跟随体内葡萄糖的水平，根据定义，它不独立于分析物。这样，就Isig自身而言，其不是用于传感器诊断的信息的可靠来源，也不是用于连续传感器性能的可靠预测指标。
迄今，现有技术中已存在的另一限制是，在管理传感器的电源的同时，缺乏不仅可运行传感器而且还可执行实时传感器和电极诊断的传感器电子元件，并且其对冗余电极也执行实时传感器和电极诊断。诚然，电极冗余的概念已经出现了一段时间。然而，直至今日，在使用电极冗余不仅一次获取多于一个读数而且还评价冗余电极的相对健康情况、传感器的整体可靠性以及需要(如果需要的话)校准参考值的频率方面几乎没有取得成功。
本领域还通过研发多种电路模型(circuit models)搜寻更加精确并且可靠的用于提供自身校准传感器并用于执行传感器诊断的方式。在这些电路模型中，通常尝试将电路元件与可用于智能诊断、总故障分析和实时自校准的参数相关联。然而，大多数模型迄今仅获得有限的成功。
发明内容
在一方面，本发明提供了一种用于葡萄糖传感器的外部校准的方法，所述葡萄糖传感器用于测量用户体内的葡萄糖水平，所述传感器包括物理传感电子元件、微控制器和工作电极，所述方法包括通过所述物理传感电子元件定期测量所述工作电极的电极电流(Isig)信号；通过所述微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生所述工作电极的与EIS相关的数据；通过所述微控制器，基于所述Isig信号和与EIS相关的数据以及多个免校准的传感器葡萄糖(SG)预测模型，计算每个所述SG预测模型各自的SG值；通过所述微控制器，基于生理校准因子(PCF)、环境校准因子(ECF)或这两者的相应值计算修正因子，并确定所述计算的修正因子是否有效；当所述修正因子有效时，通过所述微控制器基于所述修正因子和每个所述SG预测模型各自的所述SG值计算每个所述SG预测模型各自的校准的SG值；通过所述微控制器融合所述校准的SG值以计算单个校准的融合SG值；通过所述微控制器对所述校准的融合SG值执行误差检测诊断以确定所述校准的融合SG值中是否存在可校正的误差；通过所述微控制器校正所述可校正的误差；和向所述用户显示校正后的校准的融合SG值。
在另一方面，本发明提供了一种用于葡萄糖传感器的外部校准的方法，所述葡萄糖传感器用于测量用户体内的葡萄糖水平，所述传感器包括物理传感电子元件、微控制器和工作电极，所述方法包括通过所述物理传感电子元件定期测量所述工作电极的电极电流(Isig)信号；通过所述微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生所述工作电极的与EIS相关的数据；通过所述微控制器，基于所述Isig信号和与EIS相关的数据以及多个免校准的传感器葡萄糖(SG)预测模型，计算每个所述SG预测模型各自的SG值；通过所述微控制器融合各SG值以计算单个融合的SG值；通过所述微控制器，基于生理校准因子(PCF)、环境校准因子(ECF)或这两者的相应值计算修正因子，并确定所述计算的修正因子是否有效；当所述修正因子有效时，通过所述微控制器基于所述修正因子和所述单个融合的SG值计算单个校准的融合SG值；通过所述微控制器对所述校准的融合SG值执行误差检测诊断以确定所述校准的融合SG值中是否存在可校正的误差；通过所述微控制器校正所述可校正的误差；和向所述用户显示校正后的校准的融合SG值。
在再一方面，本发明提供了一种使用工厂校准来校正葡萄糖传感器的一个或多个传感器参数的制造批次变化(manufacturing batch variations)的方法，所述葡萄糖传感器用于测量用户体内的葡萄糖水平，所述传感器包括物理传感电子元件、微控制器和工作电极，所述方法包括通过所述物理传感电子元件定期测量所述工作电极的电极电流(Isig)信号值；通过所述微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生所述工作电极的一个或多个与EIS相关的参数的值；通过所述微控制器计算所述传感器的对电压值(Vcntr)；通过所述微控制器将工厂校准因子应用于所述Isig、EIS参数和Vcntr值以产生相应的修正的Isig、EIS参数和Vcntr值；通过所述微控制器，基于所述修正的Isig、EIS参数和Vcntr值以及多个免校准的传感器葡萄糖(SG)预测模型，计算每个所述SG预测模型各自的SG值；通过所述微控制器融合各SG值以计算单个融合的SG值；通过所述微控制器对所述校准的融合SG值执行误差检测诊断以确定所述校准的融合SG值中是否存在可校正的误差；通过所述微控制器校正所述可校正的误差；和向所述用户显示校正后的校准的融合SG值。
在又一方面，本发明提供了一种优化葡萄糖传感器的葡萄糖传感器估计的方法，所述葡萄糖传感器用于测量用户体内的葡萄糖水平，所述传感器包括物理传感电子元件、微控制器和工作电极，所述方法包括通过所述物理传感电子元件定期测量所述工作电极的电极电流(Isig)信号；通过所述微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生所述工作电极的与EIS相关的数据；通过所述微控制器基于所述与EIS相关的数据计算所述传感器的调整校准因子；通过所述微控制器基于稳定时间调整和非线性传感器响应调整中的至少一个计算传感器的调整补偿值；和通过所述微控制器基于所述调整校准因子和所述调整补偿值计算优化的测量葡萄糖值(SG)，其中SG＝(调整校准因子)×(Isig+调整补偿值)。
本发明的一个或多个方面的细节在随后的附图和以下描述中阐述。本发明中描述的技术的其他特征、对象和优点将从说明书和附图以及权利要求书中显而易见。
附图说明
参考所附的附图对本发明的实施方式作出详细描述，其中，在图中，相同的附图标记表示相同的部件。
图1是根据本发明实施方式的皮下传感器插入组件的透视图以及传感电子设备的框图。
图2A示出具有两侧的基底，两侧中的第一侧包含电极结构，两侧中的第二侧包含电子线路。
图2B图示了用于检测传感器输出的电路的总框图。
图3图示了根据本发明实施方式的传感电子设备和包括多个电极的传感器的框图。
图4图示了包括根据本发明实施方式的传感器和传感电子设备的本发明的可选实施方式。
图5图示了根据本发明实施方式的传感器电极和施加于所述传感器电极的电压的电子框图。
图6A图示了根据本发明实施方式的在稳定时间范围期间施加脉冲以减少稳定时间范围的方法。
图6B图示了根据本发明实施方式的稳定传感器的方法。
图6C图示了根据本发明实施方式在稳定传感器过程中反馈信息的利用。
图7图示了根据本发明实施方式的稳定传感器的作用。
图8A图示了根据本发明一种实施方式的传感电子设备以及传感器的框图，该传感电子设备包括电压产生设备。
图8B图示了实施本发明这一实施方式的电压产生设备。
图8C图示了根据本发明一种实施方式的用于产生两个电压值的电压产生设备。
图8D图示了根据本发明实施方式的具有三个电压产生系统的电压产生设备。
图9A图示了根据本发明实施方式的包括用于产生电压脉冲的微控制器的传感电子设备。
图9B图示了根据本发明实施方式的包括分析模块的传感电子设备。
图10图示了根据本发明实施方式的包括水合电子元件的传感器系统的框图。
图11图示了包括帮助确定水合时间的机械开关的本发明实施方式。
图12图示了根据本发明实施方式的检测水合的方法。
图13A图示了根据本发明实施方式的使传感器水合的方法。
图13B图示了根据本发明实施方式的用于验证传感器水合的其他方法。
图14A、图14B和图14C图示了根据本发明实施方式的传感器水合与传感器稳定的组合方法。
图15A图示了根据本发明实施方式的对周期性AC信号的施加进行响应的系统的基于EIS的分析。
图15B图示了用于电化学阻抗谱的已知的电路模型。
图16A图示了根据本发明实施方式的Nyquist曲线的实例，其中，AC电压加DC电压(DC偏压)以所选择的0.1Hz至1000Mhz的频率谱施加于工作电极。
图16B示出了带有用于相对较低的频率的直线拟合和在相对较高的频率下接近实阻抗值的截距的Nyquist曲线的另一实例。
图16C和图16D分别示出了响应正弦工作电势的无限葡萄糖传感器和有限葡萄糖传感器。
图16E示出了根据本发明实施方式的幅度的波特图(Bode plots)。
图16F示出了根据本发明实施方式的相位的波特图(Bode plots)。
图17图示了根据本发明实施方式的随传感器年龄改变的传感器阻抗的Nyquist曲线。
图18图示了根据本发明实施方式的在传感器稳定和检测传感器年龄中应用EIS技术的方法。
图19图示了根据本发明实施方式的执行EIS程序的时间表。
图20图示了根据本发明实施方式使用EIS程序结合补救措施检测和修复传感器的方法。
图21A和图21B图示了根据本发明实施方式的传感器补救措施的实例。
图22示出了正常工作的传感器的Nyquist曲线，其中，随传感器佩戴时间的推移，所述Nyquist斜率逐渐增加并且截距逐渐减小。
图23A示出了根据本发明实施方式的来自两个冗余工作电极的原始电流信号(Isig)以及1kHz下电极各自的实阻抗。
图23B示出了图23A的第一工作电极(WE1)的Nyquist曲线。
图23C示出了图23A的第二工作电极(WE2)的Nyquist曲线。
图24图示了根据本发明实施方式的两个冗余工作电极的信号下降的实例以及1kHz下电极各自的实阻抗。
图25A图示了根据本发明实施方式的正常工作的葡萄糖传感器在相对较高的频率下的实阻抗、虚阻抗以及相位的实质葡萄糖独立性。
图25B示出了根据本发明实施方式的在相对较低的频率下实阻抗的不同葡萄糖依赖水平的示例性实例。
图25C示出了根据本发明实施方式的在相对较低的频率下相位的不同葡萄糖依赖水平的示例性实例。
图26示出了根据本发明实施方式的由于在传感器插入位点缺氧，随葡萄糖传感器灵敏度的损失时1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗以及相对较高的频率相位的变化趋势。
图27示出了根据本发明实施方式的在用于体外模拟不同葡萄糖浓度条件下的缺氧的Isig和相位。
图28A至图28C示出了根据本发明实施方式的缺氧而导致灵敏度损失的带有冗余工作电极WE1和WE2以及电极的基于EIS的参数的实例。
图28D示出了图28A至图28C的实例中原始Isig中的EIS诱导的尖峰信号。
图29示出了根据本发明实施方式的由闭塞导致的缺氧而引起的灵敏度损失的实例。
图30A至图30C示出了根据本发明实施方式的由于生物污染而导致灵敏度损失的冗余工作电极WE1和WE2以及电极的基于EIS的参数的实例。
图30D示出了图30A至图30C的实例的原始Isig中EIS诱导的尖峰信号。
图31示出了根据本发明实施方式的传感器故障检测的诊断程序。
图32A和图32B示出了根据本发明实施方式的传感器故障检测的另一诊断程序。
图33A示出了根据本发明实施方式的涉及基于电流(Isig)的融合算法的顶层流程图。
图33B示出了根据本发明实施方式的涉及基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的顶层流程图。
图34示出了根据本发明实施方式的图33B的基于传感器葡萄糖(SG)的融合算法的细节。
图35示出了根据本发明实施方式的图33A的基于电流(Isig)的融合算法的细节。
图36是根据本发明实施方式的校准稳定状态的传感器的举例说明。
图37是根据本发明实施方式的校准转换中的传感器的举例说明。
图38A是根据本发明实施方式的传感器校准的基于EIS的动态斜率(带有斜率调整)的举例说明。
图38B示出了根据本发明实施方式的EIS辅助的包括低启动检测的传感器校准流程图。
图39示出了根据本发明实施方式的体外模拟干扰物紧邻传感器的传感器电流(Isig)和1kHz阻抗幅度。
图40A和图40B分别示出了图39所示的模拟中的相位和阻抗的波特图。
图40C示出了图39所示的模拟的Nyquist曲线。
图41示出了根据本发明实施方式的具有干扰物的另一体外模拟。
图42A和图42B图示了根据本发明实施方式的ASIC框图。
图43示出了根据本发明实施方式的用于带有冗余工作电极的传感器的恒电位器配置。
图44示出了具有图43所示的恒电位器配置的传感器的电极之间的等效AC电路。
图45示出了根据本发明实施方式的葡萄糖传感器的模拟前端IC中的EIS电路的主要框图。
图46A至图46F示出了将图45所示的EIS电路的信号模拟成具有0度相位乘法的0度相位的电流。
图47A至图47F示出了将图45所示的EIS电路的信号模拟成具有90度相位乘法的0度相位的电流。
图48示出了根据本发明实施方式的电路模型。
图49A至图49C示出了根据本发明的可选实施方式的电路模型的示例。
图50A是根据本发明实施方式的覆盖等效电路模拟的Nyquist曲线。
图50B是图50A的高频部分的放大图。
图51示出了根据本发明实施方式的Cdl沿箭头A的方向增大的Nyquist曲线。
图52示出了根据本发明实施方式的α沿箭头A的方向增大的Nyquist曲线。
图53示出了根据本发明实施方式的Rp沿箭头A的方向增大的Nyquist曲线。
图54示出了根据本发明实施方式的Warburg导纳沿箭头A的方向增大的Nyquist曲线。
图55示出了根据本发明实施方式的λ沿箭头A的方向增大的Nyquist曲线。
图56示出了根据本发明实施方式的膜电容对Nyquist曲线的影响。
图57示出了根据本发明实施方式的膜电阻沿箭头A的方向增大的Nyquist曲线。
图58示出了根据本发明实施方式的Rsol沿箭头A的方向增大的Nyquist曲线。
图59A至图59C示出了根据本发明实施方式的在启动和校准期间与电路元件相关的EIS参数的变化。
图60A至图60C示出了根据本发明实施方式的在启动和校准期间与电路元件相关的一组不同的EIS参数的变化。
图61A至图61C示出了根据本发明实施方式的在启动和校准期间与电路元件相关的另一组不同的EIS参数的变化。
图62示出了根据本发明实施方式的多个电极的EIS响应。
图63示出了根据本发明实施方式的通过增加葡萄糖影响Nyquist曲线的Isig校准。
图64示出了根据本发明实施方式的氧(Vcntr)响应对Nyquist曲线的影响。
图65示出了根据本发明实施方式的由于温度变化引起的在Nyquist曲线中的位移。
图66示出了根据本发明实施方式的Isig和血糖之间的关系。
图67A至图67B示出了根据本发明实施方式的传感器下移。
图68示出了根据本发明实施方式的在灵敏度损失期间膜电阻的增大。
图69示出了根据本发明实施方式的在灵敏度损失期间Warburg导纳的下降。
图70示出了根据本发明实施方式的校准曲线。
图71示出了根据本发明实施方式的在Nyquist曲线上较高频率半圆变得明显。
图72A和图72B示出了根据本发明实施方式的Vcntr轨和Cdl减小。
图73示出了根据本发明实施方式的校准曲线的斜率的变化。
图74示出了根据本发明实施方式的Nyquist曲线的长度的变化。
图75示出了图74的Nyquist曲线的较低频率和较高频率区域的放大图。
图76A和图76B示出了根据本发明实施方式的膜电阻增大、Cdl减少和Vcnr轨的联合作用。
图77示出了根据本发明实施方式的两个工作电极的Cdl值。
图78示出了根据本发明实施方式的两个工作电极的Rp值。
图79示出了根据本发明实施方式的改变EIS参数对校准曲线的联合作用。
图80示出了根据本发明实施方式，在较低频率区域，在存在灵敏度损失的情况下Nyquist曲线的长度较长。
图81是根据本发明实施方式的基于灵敏度变化的检测的传感器自校准的流程图。
图82图示了根据本发明实施方式的由于灵敏度损失而引起的Nyquist曲线的水平位移。
图83示出了根据本发明实施方式的基于Nyquist曲线开发探究式EIS指标的方法。
图84示出了根据本发明实施方式的Rm和校准因子之间的关系。
图85示出了根据本发明实施方式的Rm和归一化的Isig之间的关系。
图86示出了根据本发明实施方式的各种葡萄糖水平条件下的作为时间函数的Isig曲线。
图87示出了根据本发明实施方式的各种葡萄糖水平的作为时间函数的Cdl曲线。
图88示出了根据本发明实施方式的图86的曲线的第二拐点。
图89示出了根据本发明实施方式的与图88中的峰值对应的Rm的第二拐点。
图90示出了根据本发明实施方式的校准因子(CF)和Rmem+Rsol之间的关系的一种示例。
图91A是根据本发明实施方式的示出了在传感器寿命的大约前8个小时内基于所有有效BG的MARD的体内结果的图表。
图91B是根据本发明实施方式的示出了在传感器寿命的大约前8个小时内基于所有有效BG的中值ARD数的图表。
图92A至图92C示出了根据本发明实施方式的校准因子调整。
图93A至图93C示出了根据本发明实施方式的校准因子调整。
图94A至图94C示出了根据本发明实施方式的校准因子调整。
图95示出了根据本发明实施方式的Cdl中最初衰减的示例性例子。
图96示出了根据本发明实施方式的移除非法拉第电流对Isig的影响。
图97A示出了根据本发明实施方式的在移除非法拉第电流之前的两个工作电极的校准因子。
图97B示出了根据本发明实施方式的在移除非法拉第电流之后的两个工作电极的校准因子。
图98A和图98B示出了根据本发明实施方式的移除非法拉第电流对MARD的影响。
图99是根据本发明实施方式的双层电容随时间变化的图表。
图100示出了根据本发明实施方式的在灵敏度损失期间Rmem+Rsol的位移和较高频率半圆的出现。
图101A示出了根据本发明实施方式的使用组合逻辑检测灵敏度损失的流程图。
图101B示出了根据本发明实施方式的使用组合逻辑检测灵敏度损失的流程图。
图102示出了根据本发明实施方式的将Nyquist斜率用作区分新传感器和旧传感器的标志的示例性方法。
图103A至图103C示出了根据本发明实施方式的不同传感器配置具有不同长度的Nyquist曲线的示例性例子。
图104示出了图103A至图103C的传感器的作为时间函数的Nyquist曲线长度。
图105示出了根据本发明实施方式清空传感器数据或停止传感器的流程图。
图106示出了根据本发明实施方式的传感器停止的流程图。
图107示出了根据本发明实施方式的信号下降检测的流程图。
图108A示出了根据本发明实施方式的作为时间函数的Isig和Vcntr；图108B示出了根据本发明实施方式的作为时间函数的葡萄糖。
图109A示出了根据本发明实施方式的作为时间函数的校准比；图109B示出了根据本发明实施方式的作为时间函数的葡萄糖。
图110A和图110B示出了根据本发明实施方式的作为时间函数的校准因子趋势。
图111示出了根据本发明实施方式的第一天校准(FDC)的流程图。
图112示出了根据本发明实施方式的基于EIS校准的流程图。
图113示出了根据本发明实施方式的免校准回顾算法的流程图。
图114示出了根据本发明实施方式的决策树模型。
图115示出了根据本发明实施方式的用于清空数据的决策树模型。
图116是显示根据本发明实施方式的清空算法的参数的示例的表格。
图117示出了根据本发明实施方式的融合、滤波和清空结果。
图118示出了根据本发明实施方式的用于校正传感器葡萄糖(SG)和血糖(BG)计算之间的时变误差的算法的流程图和模块示意图。
图119示出了根据本发明另一实施方式的用于校正传感器葡萄糖(SG)和血糖(BG)计算之间的时变误差的算法的流程图和模块示意图。
图120是可以在本发明实施方式中使用的各种模型的表格。
图121是根据本发明实施方式的模型性能的曲线。
图122示出了根据本发明实施方式的用于运行可选外部校准算法的流程图。
图123A和123B示出了根据本发明实施方式的用于生成生理校准因子的流程图。
图124A和124B示出了根据本发明实施方式的用于生成环境校准因子的流程图。
图125示出了根据本发明实施方式的用于生理和环境因素的理想化升高转换标度(boosting conversion scale)。
图126示出了根据本发明实施方式的用于生理和环境因素的理想化抑制转换标度(suppression conversion scale)。
图127A-127D示出了对于8个不同的传感器葡萄糖计算单元计算的由537个受治者佩戴的1821个传感器的传感器佩戴第1天、第3天、第5天和第7天的血糖范围的方差估计。
图128A-128C示出了根据本发明实施方式的典型传感器迹线组(trace-set)的数据。
图129A-129C示出了根据本发明实施方式的在7天传感器佩戴期间表现出灵敏度降低的传感器的传感器迹线组数据。
图130A-130C示出了根据本发明实施方式的在7天传感器佩戴期间表现出灵敏度增加的传感器的传感器迹线组数据。
图131示出了根据本发明实施方式的生产的传感器在传感器葡萄糖估计算法已被训练和部署之后的工厂校准指标的生成流程图。
图132示出了根据本发明实施方式的用于使用可选的工厂校准机制校正传感器灵敏度的时变变化的算法的流程图和各种模块示意图。
图133示出了图132的可选的工厂校准框内的逻辑流程。
图134示出了根据本发明实施方式的具有一致分布的传感器特性特征值的变化的直方图。
图135示出了根据本发明实施方式的具有不一致分布的传感器特性特征值的变化的直方图。
图136示出了根据本发明实施方式的扰动分析。
图137示出了根据本发明实施方式的对可用作工厂校准输入的各种特征的扰动的理想化或归一化响应。
图138示出了根据本发明实施方式的用于确定用于工厂校准的最佳特征的扰动分析的实际结果。
图139示出了根据本发明实施方式的分析传感器葡萄糖估计优化模型的校准因子调整的组成。
图140示出了根据本发明实施方式的分析优化传感器葡萄糖估计模型的补偿调整的组成。
具体实施方式
在下面的描述中参考了后附的形成本发明的一部分的附图，该附图举例说明了数个本发明的实施方式。应当理解的是，其他实施方式也可使用并且可在不脱离本发明的范围的条件下在结构和操作上作出改变。
下面参考方法、系统、设备、装置和编程以及计算机程序产品的示例流程图来描述本发明。应当理解的是，示例流程图中的每一个框以及示例流程图中框的组合可通过编程指令来实现，所述编程指令包括计算机程序指令(如同可在图中描述为任何菜单屏)。这些计算机程序指令可被装载至计算机或其他可编程数据处理装置(例如，传感电子设备中的控制器、微控制器或处理器)以产生机器，这样在计算机或其他可编程数据处理装置上执行的指令产生用于实现流程框图或多个流程框图中指定的功能的指令。这些计算机程序指令还可存储在计算机可读存储器中，可指示计算机或其他可编程数据处理装置以特定方式运行，这样，存储在计算机可读存储器中的指令产生包括实现流程框图或多个流程框图中指定的功能的指令的制造品。计算机程序指令还可装载至计算机或其他可编程数据处理装置，以产生一系列在所述计算机或其他可编程装置中执行以产生计算机执行程序的操作步骤，这样，在所述计算机或其他可编程装置上执行的指令提供实现在流程框图或多个流程框图中和/或本文存在的菜单中指定的功能的步骤。编程指令还可存储于电子线路中和/或通过电子线路实施，所述电子线路包括与传感器设备、装置和系统一起使用的集成电路(IC)和专用集成电路(ASIC)。
图1是根据本发明的实施方式的皮下传感器插入组件的透视图以及传感电子设备的框图。如图1所示，皮下传感器组件10被设置成用于将柔性传感器12(参见，例如图2)的活性部分或类似部分皮下放置于使用者体内的选定位点。传感器组件10的皮下或经皮部分包括中空、带槽的插入针14和插管16。针14用于帮助将插管16快捷简单地皮下放置于皮下插入位点。插管16的内部是传感器12的检测部分18，一个或多于一个传感器电极20通过形成在插管16上的窗口22暴露于使用者的体液。在本发明的实施方式中，一个或多于一个传感器电极20可包括对电极、参比电极以及一个或多于一个工作电极。插入之后，插入针14撤出以将带有检测部分18和传感器电极20的插管16适当地留在所选定的插入位点。
在特定的实施方式中，皮下传感器组件10有利于精确放置用于监测代表使用者情况的特定血液参数的这种类型的柔性薄膜电化学传感器12。传感器12监测体内葡萄糖水平并且可与外部或植入型的自动或半自动药物输注泵联合使用，以控制向糖尿病患者的胰岛素递送，所述药物输注泵在美国专利第4,562,751号、第4,678,408号、第4,685,903号或第4,573,994号中描述。
特定实施方式中，柔性电化学传感器12可根据薄膜掩膜技术构造成包括嵌在或包在所选择的绝缘材料各层和各膜之间的细长的薄膜导体，所述绝缘材料层例如聚酰亚胺膜或片。当传感器12的检测部分18(或活性部分)皮下放置于插入位点时，位于检测部分18的末端的传感器电极20穿过绝缘层中的一层露出，直接接触患者血液或其他体液。检测部分18与连接部分24连接，该连接部分24停止于导电触片或类似元件，该导电触片也穿过所述绝缘层中的一层露出。在可选的实施方式中，也可使用其他类型的可植入传感器，例如，基于化学的可植入传感器，基于光学的可植入传感器，等等。
如本领域已知的，连接部分24和触片通常适于直接导线电连接至用于响应来自传感器电极20的信号监测使用者情况的合适的监测器或传感电子设备100。对这种通用类型的柔性薄膜传感器的进一步描述可在发明名称为“制造薄膜传感器的方法(METHOD OFFABRICATING THIN FILM SENSORS)”的美国专利第5,391,250号中找到，该美国专利通过引用并入本文。连接部分24可方便地与监测器或传感电子设备100电连接，或通过连接块28(或类似物)方便地与监测器或传感电子设备100电连接，该连接块28在发明名称为“柔性电路连接器(FLEX CIRCUIT CONNECTOR)”的美国专利第5,482,473号中显示并描述，该美国专利通过引用并入本文。因此，根据本发明的实施方式，皮下传感器组件10可配置为或形成为与有线或无线特征监测器系统一同工作。
传感器电极20可用于多种检测应用并且可以多种方式配置。例如，传感器电极20可用于生理参数检测应用，在该应用中，一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极20可用于具有催化与传感器电极20的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器。该传感器电极20连同生物分子或一些其他催化剂可放置于人体内的血管环境或非血管环境。例如，传感器电极20和生物分子可放置于静脉中并且可经受血流，或者可放置于人体的皮下区域或腹腔区域。
监测器100也可被称为传感电子设备100。监测器100可包括电源110、传感器接口122、处理电子元件124以及数据格式化电子元件128。监测器100可通过连接器由线缆102连接至传感器组件10，所述连接器电连接至连接部分24的连接块28。在可选的实施方式中，可省略线缆。在本发明的该实施方式中，监测器100可包括直接连接至传感器组件10的连接部分104的合适的连接器。传感器组件10可被改造以将连接器部分104置于不同位置，例如传感器组件的顶部，以有利于监测器100放置于该传感器组件之上。
在本发明的实施方式中，传感器接口122、处理电子元件124以及数据格式化电子元件128形成为多个单独的半导体芯片，然而，可选的实施方式可将各种不同的半导体芯片组合成单个定制半导体芯片或多个定制半导体芯片。传感器接口122与连接至传感器组件10的线缆102连接。
电源110可以是电池。所述电池可包括三组氧化银357电池单元。在可选的实施方式中，可使用诸如基于锂的化学物质、碱性电池、镍金属氢化物等等的不同的电池化学物质，并且可使用不同数量的电池。监测器100通过线缆102和线缆连接器104经由电源110向传感器组件提供电力。在本发明的实施方式中，电力是提供给传感器组件10的电压。在本发明的实施方式中，电力是提供给传感器组件10的电流。在本发明的实施方式中，电力是以特定伏特数提供给传感器组件10的电压。
图2A和图2B举例说明了根据本发明实施方式的可植入传感器和用于驱动所述可植入传感器的电子元件。图2A示出具有两侧的基底220，两侧中的第一侧222包含电极结构并且两侧中的第二侧224包含电子线路。图2A中可以看到，基底的第一侧222包括位于参比电极248的各对侧的两个对电极—工作电极对240、242、244、246。基底的第二侧224包括电路。如图所示，电子线路可被装在密封盒体226内，这为电子线路提供了保护性外壳。这允许传感器基底220插入血管环境或其他环境中，所述血管环境或其他环境会使所述电子线路受到流体的影响。通过将电子线路密封于密封盒体226中，电子线路可在不存在因周围流体而发生短路的风险下运行。图2A中还示出了电子线路的输入和输出线可连接的触片228。电子线路自身可以多种方式制造。根据本发明的实施方式，所述电子线路可通过使用业界常用的技术制造成集成电路。
图2B举例说明了根据本发明实施方式的用于检测传感器输出的电路的总框图。传感器电极310中的至少一对可与数据转换器312连接，该数据转换器312的输出端可与计数器314连接。计数器314可由控制逻辑316控制。计数器314的输出端可与线路接口318连接。线路接口318可与输入输出线320连接并且还可与控制逻辑316连接。输入输出线320还可与电源整流器322连接。
传感器电极310可用于多种检测应用并且可以多种方式配置。例如，传感器电极310可用于生理参数检测应用，在该生理参数检测应用中，一些类型的生物分子用作催化剂。例如，传感器电极310可用于具有催化与传感器电极310的反应的葡萄糖氧化酶(GOx)的葡萄糖和氧传感器。传感器电极310连同生物分子或一些其他类型的催化剂可放置于人体内的血管环境或非血管环境中。例如，传感器电极310和生物分子可放置于静脉内并且受到血流的影响。
图3举例说明了根据本发明实施方式的传感电子设备和包括多个电极的传感器的框图。传感器组件或系统350包括传感器355和传感电子设备360。传感器355包括对电极365、参比电极370和工作电极375。传感电子设备360包括电源380、调节器385、信号处理器390、测量处理器395和显示/传输模块397。电源380向调节器385提供电力(以电压、电流或包括电流的电压的形式)。调节器385将调节过的电压传输至传感器355。在本发明的一种实施方式中，调节器385将电压传输至传感器355的对电极365。
传感器355产生表示正在被测量的生理特征的浓度的传感器信号。例如，传感器信号可表示血糖读数。在本发明的使用皮下传感器的实施方式中，传感器信号可表示受治者体内的过氧化氢水平。在本发明的使用血液传感器或颅传感器的实施方式中，传感器信号表示正在被传感器测量的氧的量。在本发明的使用可植入传感器或长期传感器的实施方式中，传感器信号可表示受治者体内的氧的水平。在工作电极375处测得所述传感器信号。在本发明的实施方式中，传感器信号可以是在工作电极处测得的电流。在本发明的实施方式中，传感器信号可以是在工作电极处测得的电压。
在传感器355(例如工作电极)处测得传感器信号之后，信号处理器390接收所述传感器信号(例如，测得的电流或电压)。信号处理器390处理传感器信号并且产生处理过的传感器信号。测量处理器395接收处理过的传感器信号并且使用参考值校准处理过的传感器信号。在本发明的实施方式中，参考值存储在参比存储器中并且提供给测量处理器395。测量处理器395产生传感器测量值。传感器测量值可存储在测量存储器(未显示)中。传感器测量值可被发送至显示器/传输设备以在带有传感电子设备的外壳中的显示器上显示或传输至外部设备。
传感电子设备360可以是监测器，所述监测器包括显示生理特征读数的显示器。传感电子设备360还可以被安装在台式计算机中、传呼器中、带有通信能力的电视中、笔记本计算机中、服务器中、网络计算机中、个人数字助理(掌上电脑(PDA))中、带有计算机功能的便携式电话中、带有显示器的输注泵中、带有显示器的葡萄糖传感器中、和/或输注泵/葡萄糖传感器的组合中。传感电子设备360可安装在黑莓设备中、网络设备中、家庭网络设备中或与家庭网络连接的设备中。
图4举例说明了包括根据本发明实施方式的传感器和传感电子设备的本发明的可选实施方式。传感器组件或传感器系统400包括传感电子设备360和传感器355。传感器包括对电极365、参比电极370和工作电极375。传感电子设备360包括微控制器410和数字—模拟转换器(DAC)420。传感电子设备360还可包括电流—频率转换器(I/F转换器)430。
微控制器410包括软件程序代码或可编程逻辑，在执行所述代码时，所述代码使微控制器410将信号传输至DAC 420，或所述可编程逻辑使微控制器410将信号传输至DAC420，其中，信号代表待施加于传感器355的电压电平或电压值。DAC 420接收所述信号并且产生微控制器410指示的电平的电压值。在本发明的实施方式中，微控制器410可频繁或不频繁地改变信号中电压电平的表现。举例而言，来自微控制器410的信号可指示DAC 420施加第一电压值持续一秒并施加第二电压值持续两秒。
传感器355可接收电压电平或电压值。在本发明的实施方式中，对电极365可接收运算放大器的输出，所述运算放大器具有作为输入的来自DAC 420的参考电压和电压值。所述电压电平的施加使传感器355产生表示正在被测量的生理特征的浓度的传感器信号。在本发明的实施方式中，微控制器410可测量来自工作电极的传感器信号(例如，电流值)。举例而言，传感器信号测量电路431可测量传感器信号。在本发明的实施方式中，传感器信号测量电路431可包括电阻器并且电流可流过电阻器以测量传感器信号的值。在本发明的实施方式中，传感器信号可以是电流电平信号并且传感器信号测量电路431可以是电流—频率(I/F)转换器430。电流—频率转换器430可根据电流读数测量传感器信号，将其转换为基于频率的传感器信号，并且将该基于频率的传感器信号传输至微控制器410。在本发明的实施方式中，微控制器410相对于非基于频率的传感器信号更加易于接收基于频率的传感器信号。微控制器410接收传感器信号，不论该信号是基于频率的还是非基于频率的，并且确定受治者的生理特征值，例如，血糖水平。微控制器410可包括程序代码，在执行或运行该编程代码时，能够接收传感器信号并将该传感器信号转换为生理特征值。在本发明的实施方式中，微控制器410可将传感器信号转换为血糖水平。在本发明的实施方式中，微控制器410可使用存储在内部存储器中的测量值，以确定受治者的血糖水平。在本发明的实施方式中，微控制器410可使用存储在微控制器410的外部的存储器中的测量值以帮助确定受治者的血糖水平。
在通过微控制器410确定生理特征值之后，微控制器410可存储生理特征值的测量值一段时间。例如，血糖值可每隔一秒或每隔五秒从传感器发送至微控制器410，并且微控制器可存储BG读数的传感器测量值5分钟或10分钟。微控制器410可将生理特征值的测量值传输至传感电子设备360上的显示器。例如，传感电子设备360可以是包括显示器的监测器，所述显示器向受治者提供血糖读数。在本发明的实施方式中，微控制器410可将生理特征值的测量值传输至微控制器410的输出接口。微控制器410的输出接口可将生理特征值的测量值(例如血糖值)，传输至外部设备，例如，输注泵、输注泵/血糖仪的组合、计算机、个人数字助理、传呼器、网络设备、服务器、移动电话或任何计算设备。
图5举例说明了根据本发明的实施方式的传感器电极和施加于所述传感器电极的电压的电子框图。在图5所示的本发明的实施方式中，运算放大器530或其他伺服控制设备可通过电路/电极接口538与传感器电极510连接。运算放大器530，使用传感器电极的反馈，尝试通过调节对电极536处的电压以保持参比电极532和工作电极534之间的规定电压(该规定电压是DAC可期望的施加电压)。随后电流可从对电极536流向工作电极534。该电流可被测量以探知传感器电极510和传感器的生物分子之间的电化学反应，所述传感器的生物分子放置于传感器电极510的附近并且用作催化剂。图5公开的电路可在长期传感器或可植入传感器内使用，或者可在短期传感器或皮下传感器中使用。
在长期传感器实施方式中，在葡萄糖氧化酶(GOx)用作传感器中的催化剂的情况下，只要在酶和传感器电极510的附近存在氧，那么电流就可从对电极536流向工作电极534。举例而言，如果参比电极532处的电压设定值被维持在约0.5伏特，那么从对电极536流向工作电极534的电流的量与酶和电极周围区域存在的氧的量成具有统一斜率的适当的线性关系。因此，可通过将参比电极532维持在约0.5伏特并且使用该区域的电流—电压曲线以改变血氧水平来实现确定血液中氧含量的精确度的提高。不同的实施方式可使用具有不同于葡萄糖氧化酶的生物分子的不同的传感器，并且由此在参比电极处可具有不同于0.5伏特设定值的电压。
如上文所讨论的，在初始植入或插入传感器510期间，传感器510可能会由于受治者调节传感器以及由在该传感器中使用的催化剂产生的电化学副产物而产生不精确的读数。稳定时间是很多传感器所需要的，以使传感器510提供受治者的生理参数的精确读数。在稳定时间中，传感器510不提供精确的血糖测量值。传感器的使用者和厂商会期望改善传感器的稳定时间范围，以便在传感器插入受治者的体内或受治者的皮下层之后就可快速使用所述传感器。
在先前的传感器电极系统中，稳定时间或时间范围是一个小时至三个小时。为了缩短稳定时间或时间范围并且提高传感器精确性的及时性，传感器(或传感器的电极)可经受多个脉冲，而非施加一次脉冲，随后施加另一电压。图6A举例说明了根据本发明实施方式的在稳定时间范围期间施加多个脉冲以缩短稳定时间范围的方法。在本发明的实施方式中，电压施加设备向电极施加第一电压持续第一时间或第一时间段(600)。在本发明的实施方式中，第一电压可以是DC恒定电压。这导致阳极电流产生。在本发明的可选的实施方式中，数字—模拟转换器或另一电压来源可向电极施加电压持续第一时间段。阳极电流意味着朝着施加了电压的电极驱动电子。在本发明的实施方式中，代替电压，施加设备可施加电流。在本发明的将电压施加于传感器的实施方式中，在向电极施加了所述第一电压之后，电压调节器可等待(即，不施加电压)第二时间、时间范围或时间段(605)。换言之，电压施加设备等待直至第二时间段消逝。不施加电压产生阴极电流，使未施加电压的电极获得电子。在向电极施加第一电压持续第一时间段之后，不施加电压持续第二时间段，该过程重复数次(610)。这可被称为阳极和阴极循环。在本发明的实施方式中，稳定方法中总的重复次数为三次，即，施加三次电压持续第一时间段，每次施加电压之后不施加电压持续第二时间段。在本发明的实施方式中，所述第一电压可以是1.07伏特。在本发明的实施方式中，所述第一电压可以是0.535伏特。在本发明的实施方式中，所述第一电压可以是大约0.7伏特。
重复施加电压和不施加电压使得传感器(以及电极)经历阳极—阴极循环。所述阳极—阴极循环使患者身体与传感器的插入或传感器的植入发生反应而产生的电化学副产物减少。在本发明的实施方式中，电化学副产物导致背景电流的产生，这导致受治者的生理参数测量值不精确。在本发明的实施方式中，电化学副产物可被消除。在其他操作条件下，电化学副产物可被减少或显著减少。成功的稳定方法使阳极—阴极循环达到平衡，电化学副产物显著减少并且背景电流最小化。
在本发明的实施方式中，施加于传感器的电极的第一电压可以是正电压。在本发明的实施方式中，所施加的第一电压可以是负电压。在本发明的实施方式中，所述第一电压可施加于工作电极。在本发明的实施方式中，所述第一电压可施加于对电极或参比电极。
在本发明的实施方式中，电压脉冲的持续时间与不施加电压的持续时间可以相等，例如，均为三分钟。在本发明的实施方式中，电压施加的持续时间或电压脉冲的持续时间可以是不同的值，例如，第一时间和第二时间可以不同。在本发明的实施方式中，所述第一时间段可以是五分钟并且等待时间可以是两分钟。在本发明的实施方式中，所述第一时间段可以是两分钟并且所述等待时间(或第二时间范围)可以是五分钟。换言之，施加第一电压的持续时间段可以是两分钟并且不施加电压持续五分钟。该时间范围仅仅意在举例说明，而不是对本发明的限定。例如，第一时间范围可以是两分钟、三分钟、五分钟或十分钟，并且第二时间范围可以是五分钟、十分钟、二十分钟，等等。所述时间范围(例如，第一时间和第二时间)可取决于不同的电极、传感器和/或患者的生理特征的独特特征。
在本发明的实施方式中，可使用比三个脉冲更多或更少的脉冲以稳定葡萄糖传感器。换言之，重复的次数可大于三次或小于三次。例如，可向电极中的一个施加四个电压脉冲(例如，没有电压之后施加高电压)或可向电极中的一个施加六个电压脉冲。
举例而言，1.07伏特的三个连续脉冲(在各自的等候时间之后)对于植入皮下的传感器而言可能是充足的。在本发明的实施方式中，可使用三个0.7伏特的连续电压脉冲。对于植入血液或颅液中的传感器(例如长期传感器或永久传感器)而言，三个连续脉冲可具有更高的或更低的电压值，可以是负电压或正电压。此外，可使用多于三个(例如，五个、八个、十二个)的脉冲以在皮下传感器、血液传感器或颅液传感器中的任一个中的阳极电流和阴极电流之间产生阳极—阴极循环。
图6B举例说明了根据本发明实施方式的稳定传感器的方法。在图6B所示的本发明的实施方式中，电压施加设备可将第一电压施加于传感器持续第一时间，以开始传感器电极处的阳极循环(630)。电压施加设备可以是DC电源，数字—模拟转换器或电压调节器。在第一时间段过去之后，将第二电压施加于传感器持续第二时间，以开始传感器电极处的阴极循环(635)。举例而言，与不施加电压不同，如图6A的方法中所举例说明的那样，不同的电压(不同于第一电压)在第二时间范围施加于传感器。在本发明的实施方式中，施加第一电压持续第一时间以及施加第二电压持续第二时间重复数次(640)。在本发明的实施方式中，施加第一电压持续第一时间和施加第二电压持续第二时间可分别应用一段稳定的时间范围，例如，10分钟、15分钟或20分钟，而非重复数次。该稳定的时间范围是稳定过程的整个时间范围，例如直至传感器被稳定(并且由此电极被稳定)。该稳定方法的有益之处在于更快地使传感器运行，较低的背景电流(换言之，抑制一些背景电流)以及更好的葡萄糖响应。
在本发明的实施方式中，第一电压可以是0.535伏特，施加持续五分钟，第二电压可以是1.070伏特，施加持续两分钟，0.535伏特的第一电压可以施加持续五分钟，1.070伏特的第二电压可以施加持续两分钟，0.535伏特的第一电压可以施加持续五分钟，1.070伏特的第二电压可以施加持续两分钟。换言之，在该实施方式中，电压脉冲方案重复三次。脉冲方法可发生改变，可使第二时间范围，例如，施加第二电压的时间范围，从两分钟延长至五分钟、十分钟、十五分钟或二十分钟。此外，在该实施方式中，重复三次施加之后，可施加0.535伏特的额定工作电压。
1.070和0.535伏特是示例性的电压值。可基于多种因素选择其他电压值。这些因素可包括在传感器中使用的酶的类型、在传感器中使用的膜、传感器的运行时间、脉冲长度、和/或脉冲幅度。在一些运行条件下，第一电压的范围可为1.00至1.09伏特，并且第二电压的范围可为0.510至0.565伏特。在其他运行实施方式中，囊括所述第一电压和所述第二电压的范围可根据传感器电极的电压灵敏度具有较高的范围，例如，0.3伏特、0.6伏特、0.9伏特。在其他运行条件下，电压范围可以是0.8伏特至1.34伏特，并且其他电压范围可以是0.335至0.735。在其他运行条件下，较高电压的范围可以比较低电压的范围更窄。举例而言，较高的电压的范围可以是0.9伏特至1.09伏特，而较低的电压的范围可以是0.235伏特至0.835伏特。
在本发明的实施方式中，第一电压和第二电压可以是正电压，可选地，在本发明的其他实施方式中它们可以是负电压。在本发明的实施方式中，所述第一电压可以是正电压，而所述第二电压可以是负电压，可选地，所述第一电压可以是负电压，而所述第二电压可以是正电压。所述第一电压可以在每次重复时具有不同的电压电平。在本发明的实施方式中，所述第一电压可以是D.C.恒定电压。在本发明的其他实施方式中，所述第一电压可以是斜坡电源、正弦波形电压、步进电压或其他常用电压波形。在本发明的实施方式中，所述第二电压可以是D.C.恒定电压、斜坡电压、正弦波形电压、步进电压或其他常用电压波形。在本发明的实施方式中，所述第一电压或所述第二电压可为叠加于DC波形的AC信号。在本发明的实施方式中，所述第一电压可以是一种类型的电压，例如斜坡电压，且所述第二电压可以是另一类型的电压，例如正弦波形电压。在本发明的实施方式中，所述第一电压(或所述第二电压)可以在每次重复时具有不同的波形。例如，如果在稳定方法中具有三次循环，那么在第一循环中，所述第一电压可以是斜坡电压，在第二循环中，所述第一电压可以是恒定电压，并且，在第三循环中，所述第一电压可以是正弦波电压。
在本发明的实施方式中，第一时间范围的持续时间和第二时间范围的持续时间可以具有相同的值，可选地，第一时间范围的持续时间值和第二时间范围的持续时间值可以是不同的。例如，第一时间范围的持续时间可以是两分钟，而第二时间范围的持续时间可以是五分钟，并且重复次数可以是三次。如上所讨论的，稳定方法可包括多次重复。在本发明的实施方式中，在稳定方法的不同重复过程中，各个重复过程中的第一时间范围的持续时间可发生改变且各个重复过程中的第二时间范围的持续时间可发生改变。举例而言，在阳极—阴极循环的第一重复过程中，第一时间范围可以是两分钟且第二时间范围可以是五分钟。在第二重复过程中，第一时间范围可以是一分钟且第二时间范围可以是三分钟。在第三重复过程中，第一时间范围可以是三分钟且第二时间范围可以是十分钟。
在本发明的实施方式中，将0.535伏特的第一电压施加于传感器的电极持续两分钟以开始阳极循环，随后将1.07伏特的第二电压施加于电极持续五分钟以开始阴极循环。然后，再次施加0.535伏特的第一电压持续两分钟以开始阳极循环且1.07伏特的第二电压施加于传感器持续五分钟。在第三次重复过程中，施加0.535伏特两分钟以开始阳极循环，随后施加1.07伏特持续五分钟。然后，在传感器的实际工作时间范围内，例如，在传感器提供受治者的生理特征读数时，向传感器施加0.535伏特的电压。
更短持续时间的电压脉冲可用于图6A和图6B的实施方式中。更短持续时间的电压脉冲可用于施加第一电压、第二电压或这两者。在本发明的实施方式中，用于第一电压的更短持续时间的电压脉冲的幅度是-1.07伏特，并且用于第二电压的更短持续时间的电压脉冲的幅度是高幅度的大约一半，例如，-0.535伏特。可选地，用于第一电压的更短持续时间的脉冲的幅度可以是0.535伏特，并且用于第二电压的更短持续时间的脉冲的幅度可以是1.07伏特。
在本发明的使用短脉冲的实施方式中，可不在整个第一时间段内连续施加电压。相反，电压施加设备可在第一时间段内传输多个短脉冲。换言之，在第一时间段内，多个小宽度或短电压脉冲可施加于传感器电极。每个小宽度或短脉冲的宽度可以是几个毫秒。举例而言，该脉冲宽度可以是30毫秒、50毫秒、70毫秒或200毫秒。这些值意在举例说明而非限定本发明。在本发明的实施方式中，例如图6A举例说明的实施方式中，这些短脉冲施加于传感器(电极)持续第一时间段，然后不施加电压持续第二时间段。
在本发明的实施方式中，在第一时间段内，每个短脉冲可具有相同的持续时间。例如，每个短电压脉冲可具有50毫秒的时间宽度并且各脉冲彼此之间的脉冲延迟可以是950毫秒。在该实施方式中，如果第一时间范围的测量时间是两分钟，那么可将120个短电压脉冲施加于传感器。在本发明的实施方式中，每个短电压脉冲可具有不同的持续时间。在本发明的实施方式中，每个短电压脉冲可具有相同的振幅度。在本发明的实施方式中，每个短电压脉冲可具有不同的振幅度。通过使用短电压脉冲，而非连续向传感器施加电压，可产生相同的阳极和阴极循环并且传感器(例如电极)随时间变化消耗较少的总能量或电荷。相对于向电极施加连续电压，短电压脉冲的应用采用了较少的电力，因为较少的能量施加到传感器(并且由此电极)中。
图6C举例说明了根据本发明实施方式在稳定传感器过程中反馈的利用。传感器系统可包括反馈机制以确定是否需要额外的脉冲以稳定传感器。在本发明的实施方式中，可以分析由电极(例如工作电极)产生的传感器信号以确定传感器信号是否稳定。第一电压施加于电极持续第一时间范围以开始阳极循环(630)。第二电压施加于电极持续第二时间范围以开始阴极循环(635)。在本发明的实施方式中，分析模块可以分析传感器信号(例如，由传感器信号发出的电流、在传感器的特定点的电阻、在传感器的特定节点的阻抗)并确定是否已经到达阈值测量值(例如，通过与阈值测量值比较来确定传感器是否正在提供精确的读数)(637)。如果传感器读数被确定是精确的，这表示电极是稳定的(并且由此传感器是稳定的)(642)，可不施加额外的第一电压和/或第二电压。在本发明的实施方式中，如果没有达到稳定，那么，通过将第一电压施加于电极持续第一时间段(630)随后将第二电压施加于电极持续第二时间段(635)，开始额外的阳极/阴极循环。
在本发明的实施方式中，可在向传感器的电极施加三次第一电压和第二电压的阳极/阴极循环之后使用所述分析模块。在本发明的实施方式中，如图6C举例说明的那样，可在施加一次第一电压和第二电压之后使用所述分析模块。
在本发明的实施方式中，分析模块可用于测量在电流已经流过电极或流过两个电极之后产生的电压。分析模块可监控电极处的电压电平或接收电平处的电压电平。在本发明的实施方式中，如果电压电平高于某一阈值，这可意味着传感器是稳定的。在本发明的实施方式中，如果电压电平降到阈值电平之下，这可说明传感器是稳定的并且准备提供读数。在本发明的实施方式中，电流可导入至电极或流过两个电极。所述分析模块可监控电极发送的电流电平。在本发明的这一实施方式中，如果所述电流与传感器信号电流相差一个数量级，分析模块能够监控电流。如果电流高于或低于电流阈值，那么这可表明传感器是稳定的。
在本发明的实施方式中，分析模块可测量传感器的两个电极之间的阻抗。分析模块可将阻抗与阈值阻抗值或目标阻抗值进行比较，并且，如果所测得的阻抗低于目标阻抗或阈值阻抗，那么传感器可以是稳定的(并且由此传感器信号是稳定的)。在本发明的实施方式中，分析模块可测量传感器两个电极之间的电阻。在本发明的这一实施方式中，如果分析模块将电阻与阈值电阻值或目标电阻值进行比较，并且，测得的电阻值小于阈值电阻值或目标电阻值，那么分析模块可确定传感器是稳定的并且传感器信号可用。
图7举例说明了根据本发明的实施方式的稳定传感器的作用。线705表示在使用先前的单脉冲稳定方法的情况下葡萄糖传感器的血糖传感器读数。线710表示在施加三次电压脉冲(例如，三次电压脉冲持续两分钟，并且在每次施加电压脉冲之后不施加电压持续5分钟)的情况下葡萄糖传感器的血糖读数。x轴715表示时间量。点720、725、730和735表示使用手指穿刺的方法所测得的葡萄糖读数，并且随后输入至血糖仪。如图所示，先前单脉冲稳定方法花费大约1小时30分钟以稳定至期望的葡萄糖读数，例如100单位。与之不同的是，三次脉冲稳定方法仅仅花费大约15分钟以稳定葡萄糖传感器并且产生显著改善的稳定时间范围。
图8A举例说明了根据本发明的实施方式的传感电子设备和传感器的框图，该传感电子设备包含了电压产生设备。电压产生或施加设备810包括产生电压脉冲的电子元件、逻辑或电路。传感电子设备360还可包括接收参考值和其他有用数据的输入设备820。在本发明的实施方式中，传感电子设备可包括存储传感器测量值的测量存储器830。在本发明的这一实施方式中，电源380可将电力提供给传感电子设备。电源380可将电力供给于调节器385，该调节器将调节过的电压提供给电压产生或施加设备810。本发明的举例说明的实施方式中，连接端子811表示将传感器355与传感电子设备360耦合或连接的连接端子。
在图8A所示的本发明的实施方式中，电压产生或施加设备810将电压(例如，第一电压或第二电压)提供至运算放大器840的输入端。电压产生或施加设备810还可将电压提供给传感器355的工作电极375。运算放大器840的另一输入端与传感器的参比电极370连接。由电压产生或施加设备810将电压施加于运算放大器840驱使在对电极365处测得的电压接近或等于施加于工作电极375处的电压。在本发明的实施方式中，电压产生或施加设备810可用于将期望的电压施加于对电极和工作电极之间。这可通过将固定电压直接施加于对电极而发生。
在图6A和图6B所示的本发明的实施方式中，电压产生设备810产生待在第一时间范围中施加于传感器的第一电压。电压产生设备810将该第一电压发送至运算放大器840，该运算放大器840驱使传感器355的对电极365处的电压达到所述第一电压。在本发明的实施方式中，电压产生设备810还可将第一电压直接传输至传感器355的对电极365。在图6A所示的本发明的实施方式中，电压产生设备810随后不会将第一电压传输至传感器355持续第二时间范围。换言之，电压产生设备810关闭或切断。电压产生设备810可被编程成为在施加第一电压和不施加电压之间连续循环重复数次或连续循环持续稳定的时间范围(例如，持续二十分钟)。图8B举例说明了实施本发明这一实施方式的电压产生设备。电压调节器385将调节过的电压传输至电压产生设备810。控制电路860控制开关850的闭合和打开。如果开关850闭合，那么施加电压。如果开关850打开，那么不施加电压。计时器865向控制电路860提供信号以指示控制电路860接通或断开开关850。控制电路860包括可指示所述电路打开和闭合开关850多次(以匹配所需的重复次数)的逻辑。在本发明的实施方式中，计时器865还可发送稳定信号以识别稳定序列结束，即，稳定时间范围已过去。
在本发明的实施方式中，电压产生设备产生持续第一时间范围的第一电压并且产生持续第二时间范围的第二电压。图8C举例说明电压产生设备产生两个电压值以实施本发明实施方式。在本发明的实施方式中，使用双位开关870。举例而言，如果第一开关位置871通过计时器865命令控制电路860而接通或闭合，那么电压产生设备810产生第一电压持续第一时间范围。在施加第一电压持续第一时间范围之后，计时器将指示第一时间范围已过去的信号发送至控制电路860，并且，控制电路860指示开关870移动至第二位置872。当开关870位于第二位置872时，调节过的电压进入电压降压或降压转换器880，从而使调节过的电压降低至更低值。所述更低值随后被递送至运算放大器840持续第二时间范围。在计时器865将所述第二时间范围已过去的信号发送至控制电路860之后，控制电路860将开关870移回至第一位置。这继续进行直至完成期望的重复次数或稳定时间范围已过去。在本发明的实施方式中，在传感器稳定时间范围已过去之后，传感器将传感器信号350发送至信号处理器390。
图8D举例说明用于更加复杂地向传感器施加电压的电压施加设备810。电压施加设备810可包括控制设备860、开关890、正弦波电压产生设备891、斜坡电压产生设备892和恒定电压产生设备893。在本发明其他实施方式中，电压施加设备可产生DC信号基础上的AC波或其他各种不同的电压脉冲波形。在图8D所示的本发明的实施方式中，控制设备860可使开关移动至三个电压产生系统891(正弦波)、892(斜坡)、893(恒定DC)中的一个。这使得电压产生系统中的每一个产生被识别的电压波形。在一些运行条件下，例如，在将施加正弦波脉冲用于三个脉冲的条件下，控制设备860可使开关890将来自电压调节器385的电压与正弦波电压产生器891接通，从而使电压施加设备810产生正弦波电压。在其他运行条件下，例如，当斜坡电压施加于传感器作为三个脉冲中的第一脉冲的第一电压，正弦波电压施加于传感器作为三个脉冲的第二脉冲的第一电压，以及恒定DC电压施加于传感器作为三个脉冲的第三脉冲的第一电压时，控制设备860可在阳极/阴极循环中的第一时间范围期间使开关890在将来自电压产生或施加设备810的电压与斜坡电压产生系统892接通，随后与正弦波电压产生系统891接通，和随后与恒定DC电压产生系统893接通之间移动。在本发明的这一实施方式中，控制设备860还可在第二时间范围内(例如在施加第二电压期间)指示或控制开关将电压产生子系统中的某一个与来自调节器385的电压接通。
图9A举例说明了根据本发明实施方式的包括用于产生电压脉冲的微控制器的传感电子设备。先进的传感电子设备可包括微控制器410(参见图4)、数字—模拟转换器(DAC)420、运算放大器840以及传感器信号测量电路431。在本发明的实施方式中，传感器信号测量电路可以是电流—频率(I/F)转换器430。在图9A所示的本发明的实施方式中，微控制器410中的软件或可编程逻辑提供指令以发送信号至DAC 420，进而指示DAC 420将特定电压输出至运算放大器840。如图9A中的线911所示，还可指示微控制器410以将特定电压输出至工作电极375。如上文所讨论的，将特定电压施加于运算放大器840和工作电极375可驱使在对电极处测得的电压达到特定电压幅度。换言之，微控制器410输出表示待施加至传感器355(例如，与传感器355连接的运送放大器840)的电压或电压波形的信号。在本发明的可选的实施方式中，可通过将直接来自DAC 420的电压施加于参比电极和工作电极375之间而设定固定电压。类似的结果还可通过下述方式得到：将电压施加于各个电极，并且各个电极的电压之间的差等于参比电极和工作电极之间施加的固定电压。此外，固定电压可通过将电压施加于参比电极和对电极之间而设定。在一些运行条件下，微控制器410可产生特定幅度的脉冲，DAC 420理解所述特定幅度的脉冲表示将特定幅度的电压施加于传感器。在第一时间范围之后，微控制器410(经由程序或可编程逻辑)输出第二信号，该第二信号指示DAC420不输出电压(对于根据图6A所述的方法运行的传感电子设备360而言)或输出第二电压(对于根据图6B所述的方法运行的传感电子设备360而言)。微控制器410在第二时间范围已过去之后重复下述循环：发送表示待施加的第一电压(持续第一时间范围)的信号并且随后发送指示不施加电压或施加第二电压(持续第二时间范围)的信号。
在其他运行条件下，微控制器410可产生发送至DAC 420的指示DAC输出斜坡电压的信号。在其他运行情况下，微控制器410可产生发送至DAC 420的指示DAC 420输出模拟正弦波电压的电压的信号。这些信号可被并入本申请前述段落或早期所讨论的任何脉冲调制方法中。在本发明的实施方式中，微控制器410可产生一系列指令和/或脉冲，DAC 420接收所述指令和/或脉冲并且理解所述指令和/或脉冲表示待施加某脉冲序列。例如，微控制器410可发送一系列指令(通过信号和/或脉冲)，指示DAC 420产生用于第一时间范围的第一次重复的恒定电压，产生用于第二时间范围的第一次重复的斜坡电压，产生用于第一时间范围的第二次重复的正弦波电压以及产生用于第二时间范围的第二次重复的具有两个值的方波。
微控制器410可包括可编程逻辑或程序以继续该循环持续稳定的时间范围或重复数次。举例而言，微控制器410可包括计数逻辑以识别第一时间范围或第二时间范围何时过去。此外，微控制器410可包括计数逻辑以识别稳定时间已过去。在任何前述时间范围均已过去的情况下，计数逻辑可指示微控制器发送新信号或停止向DAC 420发送信号。
微控制器410的使用允许多种电压幅度以多种顺序进行施加并持续多个持续时间。在本发明的实施方式中，微控制器410可包括控制逻辑或程序以指示数字—模拟转换器420发送幅度为约1.0伏特的电压脉冲持续1分钟的第一时间段，随后传输幅度为约0.5伏特的电压脉冲持续4分钟的第二时间段，并且重复该循环四次。在本发明的实施方式中，微控制器420可被编程以发送信号使DAC420在每次重复中对于各第一电压施加相同幅度的电压脉冲。在本发明的实施方式中，微控制器410可被编程以发送信号使DAC在每次重复中对各第一电压施加不同幅度的电压脉冲。在本发明的这一实施方式中，微控制器410还可被编程以发送信号使DAC 420在每次重复中对各第二电压施加不同幅度的电压脉冲。举例而言，微控制器410可被编程以发送信号使DAC 420在第一次重复中施加大约1.0伏特的第一电压脉冲，在第一次重复中施加大约0.5伏特的第二电压脉冲，在第二次重复中施加0.7伏特的第一电压和0.4伏特的第二电压，以及第三次重复中施加1.2伏特的第一电压和0.8伏特的第二电压。
微控制器410还可被编程以指示DAC 420提供多个短电压脉冲持续第一时间范围。在本发明的这一实施方式中，不同于在整个第一时间范围内(例如两分钟)施加一个电压，多个较短脉冲可施加于传感器。在该实施方式中，微控制器410还可被编程以指示DAC 420向传感器提供多个短电压脉冲持续第二时间范围。举例而言，微控制器410可发送信号以使DAC施加多个短电压脉冲，其中，短的持续时间是50毫秒或100毫秒。在这些短脉冲之间，DAC可不施加电压或DAC可施加最低电压。微控制器可使DAC 420施加短电压脉冲持续第一时间范围，例如，两分钟。微控制器410可随后发送信号以使DAC不施加任何电压或以第二电压的幅度向传感器施加短电压脉冲持续第二时间范围，例如，第二电压可以是0.75伏特并且第二时间范围可以是五分钟。在本发明的实施方式中，微控制器410可发送信号至DAC 420以使DAC 420在第一时间范围和/或第二时间范围内对于各短脉冲应用不同幅度的电压。在本发明的这一实施方式中，微控制器410可发送信号至DAC 420以使DAC 420对于所述短电压脉冲使用一种起伏图形的电压幅度并持续第一时间范围或第二时间范围。例如，微控制器可发送指示DAC 420在第一时间范围内向传感器施加三十个20毫秒脉冲的信号或脉冲。三十个20毫秒脉冲中的每一个可具有相同的幅度或具有不同的幅度。在本发明的这一实施方式中，微控制器410可指示DAC 420在第二时间范围内施加短脉冲或可指示DAC 420在第二时间范围内施加另一电压波形。
虽然图6至图8公开的内容公开了电压的施加，但是，电流也可施加于传感器以启动稳定程序。举例而言，在图6B所示的本发明的实施方式中，可在第一时间范围内施加第一电流以启动阳极或阴极响应，并且可在第二时间范围内施加第二电流以启动相对的阳极或阴极响应。第一电流和第二电流的施加可连续多次重复或可持续一段稳定时间范围。在本发明的实施方式中，可在第一时间范围内施加第一电流并且可在第二时间范围内施加第一电压。换言之，阳极或阴极循环中的一个可通过施加于传感器的电流来触发并且阳极或阴极循环中的另一个可通过施加于传感器的电压来触发。如上所述，施加的电流可以是恒定电流、斜坡电流、步进脉冲电流或正弦波电流。在一些运行情况下，在第一时间范围内施加电流作为短脉冲序列。
根据本发明实施方式，图9B举例说明了在稳定时间段中对反馈信息使用分析模块进行处理的传感器和传感电子元件。图9B将分析模块950引入至传感电子设备360。分析模块950使用来自传感器的反馈信息以确定传感器是否稳定。在本发明的实施方式中，微控制器410可包括控制DAC 420以使DAC 420将电压或电流施加于传感器355的一部分的指令或命令。图9B举例说明了电压或电流可施加于参比电极370和工作电极375之间。然而，电压或电流可施加于电极之间或直接施加于电极中的一个，并且本发明并不限于图9B举例说明的实施方式。通过虚线955示出了电压或电流的施加。分析模块950可测量传感器355中的电压、电流、电阻或阻抗。图9B举例说明了测量发生在工作电极375处，但是这并不应当限定本发明，因为本发明的其他实施方式可测量传感器的电极之间或者可直接测量参比电极370或对电极365处的电压、电流、电阻或阻抗。分析模块950可接收测得的电压、电流、电阻或阻抗并且可将测量值与存储值(例如阈值)进行比较。虚线956表示分析模块950读取或获取电压、电流、电阻或阻抗的测量值。在一些运行条件下，如果测得的电压、电流、电阻或阻抗高于阈值，那么传感器是稳定的，并且传感器信号提供患者的生理条件的精确读数。在其他运行条件下，如果测得的电压、电流、电阻或阻抗低于阈值，传感器是稳定的。在其他运行条件下，分析模块950可验证测得的电压、电流、电阻或阻抗在特定时间范围内(例如一分钟或两分钟内)是稳定的。这可表示传感器355是稳定的并且传感器信号正在传输受治者的生理参数(例如，血糖水平)的精确测量值。在分析模块950已确定了传感器是稳定的并且传感器信号提供精确的测量值之后，分析模块950可将信号(例如传感器稳定信号)传输至微控制器410，表明传感器是稳定的并且微控制器410可开始使用或接收来自传感器355的信号。这由虚线957表示。
根据本发明实施方式，图10举例说明了包括水合电子元件的传感器系统的框图。传感器系统包括连接器1010、传感器1012以及监测器或传感电子设备1025。传感器1012包括电极1020和连接部分1024。在本发明的实施方式中，传感器1012可通过连接器1010和线缆与传感电子设备1025连接。在本发明的其他实施方式中，传感器1012可直接与传感电子设备1025连接。在本发明的其他实施方式中，传感器1012可并入与传感电子设备1025相同的物理设备。监测器或传感电子设备1025可包括电源1030、调节器1035、信号处理器1040、测量处理器1045以及处理器1050。监测器或传感电子设备1025还可包括水合检测电路1060。水合检测电路1060与传感器1012连接以确定传感器1012的电极1020是否充分水合。如果电极1020没有被充分水合，那么电极1020不提供精确的葡萄糖读数，因此，获知电极1020何时被充分水合是非常重要的。一旦电极1020被充分水合，那么可获得精确的葡萄糖读数。
在图10所示的本发明的实施方式中，水合检测电路1060可包括延迟或计时器模块1065以及连接检测模块1070。在使用短期传感器或皮下传感器的本发明的实施方式中，在传感器1012已插入皮下组织之后，传感电子设备或监测器1025与传感器1012连接。连接检测模块1070识别传感电子设备1025已连接至传感器1012并且发送信号至计时器模块1065。这在图10中通过箭头1084表示，箭头1084表示检测器1083检测连接并向连接检测模块1070发送表示传感器1012与传感电子设备1025已连接的信号。在使用可植入或长期传感器的本发明的实施方式中，连接检测模块1070识别可植入传感器已插入体内。计时器模块1065接收连接信号并且等待设定的或确定的水合时间。举例而言，水合时间可以是两分钟、五分钟、十分钟或二十分钟。这些实施方式意在举例说明而非限定本发明。时间范围不一定是一组分钟数，可包括任意的秒数。在本发明的实施方式中，在计时器模块1065已等待了设定的水合时间之后，计时器模块1065可通过发送水合信号通知处理器1050：传感器1012已水合，这通过线1086表示。
在本发明的这一实施方式中，处理器1050可接收水合信号并且只在接收到水合信号之后开始使用传感器信号(例如传感器测量值)。在本发明的另一实施方式中，水合检测电路1060可连接在传感器(传感器电极1020)和信号处理器1040之间。在本发明的这一实施方式中，水合检测电路1060可防止传感器信号被发送至信号处理器1040，直至计时器模块1065通知水合检测电路1060设定的水合时间已过去。这由附图标记1080和1081标记的虚线表示。举例而言，计时器模块1065可将连接信号发送至开关(或晶体管)以接通开关并让传感器信号传输至信号处理器1040。在本发明可选的实施方式中，在水合检测电路1060中，计时器模块1065可在水合时间过去之后发送连接信号以接通开关1088(或闭合开关1088)，从而使来自调节器1035的电压施加于传感器1012。换言之，在本发明实施方式中，在水合时间过去之前，来自调节器1035的电压可不施加于传感器1012。
图11举例说明包括帮助确定水合时间的机械开关的本发明的实施方式。在本发明的实施方式中，单个外壳可包括传感器组件1120和传感电子设备1125。在本发明的实施方式中，传感器组件1120可以位于一个外壳内并且传感电子设备1125可以位于另外的外壳内，但传感器组件1120和传感电子设备1125可连接在一起。在本发明的这一实施方式中，连接检测机构1160可以是机械开关。所述机械开关可检测传感器1120物理连接至传感电子设备1125。在本发明的实施方式中，计时器电路1135还可在机械开关1160检测到传感器1120连接至传感电子设备1125时被激活。换言之，机械开关可闭合并且信号可被传输至计时器电路1135。一旦水合时间已过去，计时器电路1135发送信号至开关1140以使调节器1035将电压施加于传感器1120。换言之，在水合时间过去之前，不施加电压。在本发明的实施方式中，一旦水合时间过去，电流可替代电压被施加于传感器。在本发明的可选的实施方式中，当机械开关1160识别出传感器1120已物理连接至传感电子设备1125时，初期可将电力施加于传感器1120。发送至传感器1120的电力导致从传感器1120的工作电极输出传感器信号。传感器信号可被测量并发送至处理器1175。处理器1175可包括计数器输入。在一些运行条件下，在从传感器信号被输入至处理器1175的时间开始的设定的水合时间已过去之后，处理器1175可开始处理传感器信号，作为受治者体内葡萄糖的精确测量值。换言之，处理器1170已接收了来自恒电位电路1170的传感器信号持续一段时间，但是没有处理该信号，直至接收到来自处理器的计数器输入的指令，识别出水合时间已过去。在本发明的实施方式中，恒电位电路1170可包括电流—频率转换器1180。在本发明的这一实施方式中，电流—频率转换器1180可接收传感器信号作为电流值，并且可将电流值转换为频率值，这对于处理器1175而言更加易于处理。
在本发明的实施方式中，当传感器1120与传感电子设备1125断开连接时，机械开关1160还可通知处理器1175。这在图11中由虚线1176表示。这可以使处理器1170停掉或降低传感电子设备1125的几个组件、芯片和/或电路的电力。如果传感器1120没有连接，并且，如果传感电子设备1125的组件或电路处于接通状态，那么电池或电源可能被耗尽。因此，如果机械开关1160检测到传感器1120已与传感电子设备1125断开，那么机械开关可向处理器1175指出该情况，处理器1175可停掉或降低传感电子设备1125的电路、芯片或组件中的一个或多个的电力。
图12举例说明了根据本发明实施方式的检测水合的电学方法。在本发明的实施方式中，可使用电子检测机构检测传感器连接。在本发明的这一实施方式中，水合检测电子元件1250可包括AC源1255和检测电路1260。水合检测电子元件1250可位于传感电子设备1225中。传感器1220可包括对电极1221、参比电极1222、以及工作电极1223。如图12所示，AC源1255与电压设定设备1275、参比电极1222和检测电路1260连接。在本发明的这一实施方式中，来自AC源的AC信号被施加于参比电极连接，如图12中的虚线1291所示。在本发明的实施方式中，AC信号通过阻抗与传感器1220耦合并且如果传感器1220连接至传感电子设备1225，那么耦合信号显著减弱。因此，检测电路1260的输入端出现低电平的AC信号。这也被称为高衰减信号或具有高衰减电平的信号。在一些运行条件下，AC信号的电压电平可以是V施加*(C耦合)/(C耦合+C传感器)。如果检测电路1260检测到高电平AC信号(低衰减信号)存在于检测电路1260的输入端，那么不向微控制器410发送中断信号，因为传感器1220还没有充分水合或激活。例如，检测电路1260的输入端可以是比较器。如果传感器1220充分水合(或润湿)，在对电极和参比电极之间形成有效电容(例如，图12中的电容Cr-c)，并且在参比电极和工作电极之间形成有效电容(例如，图12中的电容Cw-r)。换言之，有效电容是指在两个节点之间形成的电容，并不表示在电路中两个电极之间放置实际电容器。在本发明的实施方式中，来自AC源1255的AC信号被电容Cr-c和Cw-r充分衰减，并且检测电路1260检测到来自AC源1255的低电平或高衰减AC信号在检测电路1260的输入端的存在。本发明的这一实施方式是至关重要的，因为传感器1120和传感电子设备1125之间的已有连接的使用降低了传感器的连接数量。换言之，图11公开的机械开关需要开关和传感器1120和传感电子设备1125之间的相关连接。消除机械开关是有利的，因为传感器1120在尺寸上持续缩小并且组件的消除有助于实现该尺寸减少。在本发明的可选的实施方式中，AC信号可施加于不同的电极(例如，对电极或工作电极)并且本发明可以类似的方式运行。
如上所述，在检测电路1260已检测到低电平AC信号存在于检测电路1260的输入端之后，检测电路1260可稍后检测到高电平、低衰减的AC信号存在于输入端。这表示传感器1220已与传感电子设备1225分离或者传感器没有适当地运行。如果传感器已与传感电子设备1225分离，那么AC源可以几乎没有衰减或低衰减地与检测电路1260的输入耦合。如上所述，检测电路1260可产生发送至微控制器的中断信号。该中断信号可被微控制器接收并且微控制器可降低或除去传感电子设备1225中的组件或电路中的一个或多个的电力。这可被称为第二中断信号。而且，这有助于降低传感电子设备1225的电力消耗，尤其是当传感器1220未与传感电子设备1225连接时。
在图12所示本发明的可选实施方式中，AC信号可施加于参比电极1222，如附图标记1291所示，并且阻抗测量设备1277可测量传感器1220中的某个区域的阻抗。举例而言，所述区域可以是参比电极与工作电极之间的区域，如图12中的虚线1292所示。在一些运行条件下，如果测得的阻抗已降低至低于阻抗阈值或其他设定标准，那么阻抗测量设备1277可向检测电路1260发送信号。这表示传感器充分水合。在其他运行条件下，一旦阻抗高于阻抗阈值，阻抗测量设备1277可向检测电路1260发送信号。检测电路1260随后将中断信号发送至微控制器410。在本发明的另一实施方式中，阻抗测量设备1277可直接向微控制器发送中断信号或其他信号。
在本发明的可选的实施方式中，AC源1255可被DC源代替。如果使用DC源，那么可使用电阻测量元件代替阻抗测量元件1277。在本发明的使用电阻测量元件的实施方式中，一旦电阻降低至低于电阻阈值或设定标准，那么电阻测量元件可向检测电路1260发送信号(由虚线1293表示)或向微控制器直接发送信号，指示传感器充分水合并且电力可施加于传感器。
在图12所示的本发明的实施方式中，如果检测电路1260检测到来自AC源的低电平或高衰减AC信号，那么向微控制器410产生中断信号。该中断信号表示传感器充分水合。在本发明的这种实施方式中，响应中断信号，微控制器410产生被传输至数字—模拟转换器420的信号以指示或使数字—模拟转换器420将电压或电流施加于传感器1220。上述图6A、图6B或图6C或描述脉冲施加的相关文本所述的任何不同的脉冲或短脉冲序列可施加至传感器1220。举例而言，来自DAC 420的电压可施加于运算放大器1275，该运算放大器1275的输出施加于传感器1220的对电极1221。这使得传感器(例如，传感器的工作电极1223)产生传感器信号。因为传感器充分水合，如中断信号识别的那样，在工作电极1223处产生的传感器信号是精确测量的葡萄糖。传感器信号由传感器信号测量设备431测量并且传感器信号测量设备431将传感器信号传输至微控制器410，其中，受治者的生理情况参数被测量。中断信号的产生表示传感器充分水合并且传感器1220正在提供精确的葡萄糖测量值。在本发明的这一实施方式中，水合时间可取决于传感器类型和/或生产商以及传感器对插入或植入受治者体内的反应。举例而言，一个传感器1220可具有五分钟的水合时间并且一个传感器1220可具有一分钟、两分钟、三分钟、六分钟或20分钟的水合时间。而且，任何时间量可以是传感器的可接受的水合时间量，但是较小的时间量是优选的。
如果传感器1220已经被连接，但是没有充分水合或润湿，那么有效电容Cr-c和Cw-c可能不会使来自AC源1255的AC信号衰减。传感器1120中的电极在插入之前是干燥的，并且因为电极是干燥的，所以在两个电极之间不存在良好的电路径(或导电路径)。因此，高电平AC信号或低衰减AC信号仍然可被检测电路1260检测到并且不会产生中断信号。一旦传感器被插入，那么电极就被浸泡在导电体液中。这产生具有较低DC电阻的漏电路径。而且，在金属/流体界面处形成边界层电容器。换言之，相当大的电容形成于金属/流体界面之间并且这个大的电容看起来像两个串联于传感器电极之间的电容器。这可被称为有效电容。在实践中，测量电极上的电解液的导电率。在本发明的一些实施方式中，葡萄糖限制膜(GLM)也例证了阻断电效率的阻抗。非水合的GLM产生高阻抗，而高水分的GLM产生低阻抗。对于精确的传感器测量而言低阻抗是期望的。
图13A举例说明了根据本发明实施方式的一种使传感器水合的方法。在本发明的实施方式中，所述传感器可物理连接于传感电子设备(1310)。在连接之后，在本发明的实施方式中，计时器或计数器启动以计算水合时间(1320)。在水合时间过去之后，可将信号传输至传感电子设备中的子系统以开始向传感器施加电压(1330)。如上所讨论的，在本发明的实施方式中，微控制器可接收所述信号并且指示DAC将电压施加于传感器，或者在本发明的另一实施方式中，开关可接收所述信号，该信号使调节器将电压施加于传感器。水合时间可以是五分钟、两分钟、十分钟并且可随受治者还有传感器的类型的改变而发生改变。
在本发明可选的实施方式中，在将传感器与传感电子设备连接之后，AC信号(例如低电压AC信号)可施加于传感器，例如，传感器的参比电极(1340)。因为传感器与传感电子设备的连接允许将AC信号施加于传感器，所以可施加AC信号。在施加AC信号之后，被施加了电压的传感器的电极和另外两个电极之间形成有效电容(1350)。检测电路确定检测电路输入存在的AC信号的电平(1360)。如果在检测电路的输入存在低电平的AC信号(或高衰减的AC信号)，那么由于有效电容在电极之间形成良好的导电路径以及引起的AC信号衰减，通过检测电路产生中断信号并将该中断信号发送至微控制器(1370)。
微控制器接收检测电路产生的中断信号并且向数字—模拟转换器发送信号，指示或使得数字—模拟转换器将电压施加于传感器的电极(例如对电极)(1380)。将电压施加于传感器的电极导致传感器产生或生成传感器信号(1390)。传感器信号测量设备431测量所产生的传感器信号并且将传感器信号传输至微控制器。微控制器接收来自与工作电极连接的传感器信号测量设备的传感器信号，并且处理传感器信号以提取受治者或患者的生理特征的测量值(1395)。
图13B举例说明了根据本发明实施方式的用于验证传感器水合的其他方法。在图13B所示的本发明的实施方式中，传感器物理连接于传感电子设备(1310)。在本发明的实施方式中，向传感器中的电极(例如参比电极)施加AC信号(1341)。可选地，在本发明的实施方式中，向传感器中的电极施加DC信号(1341)。如果施加AC信号，那么阻抗测量元件测量传感器中某个点的阻抗(1351)。可选地，如果施加DC信号，那么电阻测量元件测量传感器中某个点的电阻(1351)。如果所述电阻或阻抗分别低于电阻阈值或阻抗阈值(或其他设定标准)，那么阻抗(或电阻)测量元件发送信号(或使信号传输)至检测电路(1361)，并且检测电路发送中断信号至微控制器，识别出传感器已水合。附图标记1380、1390和1395在图13A和图13B中是相同的，因为它们表示相同的操作。
微控制器接收中断信号并且向数字—模拟转换器发送信号以将电压施加于传感器(1380)。在本发明的可选的实施方式中，如上所讨论的，数字—模拟转换器可将电流施加于传感器。所述传感器，例如工作电极，产生表示患者的生理参数的传感器信号(1390)。微控制器接收来自传感器信号测量设备的传感器信号(1395)，所述传感器信号测量设备测量传感器中的电极(例如工作电极)处的传感器信号。微控制器处理传感器信号以提取受治者或患者的生理特征的测量值，例如患者的血糖水平。
图14A和图14B举例说明了根据本发明实施方式的传感器水合和传感器稳定的组合方法。在图14A所示的本发明的实施方式中，传感器与传感电子设备连接(1405)。将AC信号施加于传感器电极(1410)。检测电路确定存在于检测电路的输入处的AC信号电平(1420)。如果检测电路确定输入处存在低电平的AC信号(这表示AC信号以高水平衰减)，那么向微控制器发送中断信号(1430)。一旦中断信号被发送至微控制器，那么微控制器知道开始或启动稳定序列(1440)，即，如上所述的，施加多个电压脉冲至传感器电极。例如，微控制器可使数字—模拟转换器施加三个电压脉冲(幅度为+0.535伏特)至传感器，三个电压脉冲中的每一个之后都有三个电压脉冲(具有待施加的1.07伏特的幅度)的持续时间。这可被称为发送电压的稳定序列。微控制器可通过执行只读存储器(ROM)或随机存取存储器中的软件程序来引起上述电压稳定序列。在稳定序列执行完成之后，传感器可产生传感器信号，所述传感器信号被测量并被传输至微控制器(1450)。
在本发明的实施方式中，检测电路可确定高电平AC信号已连续存在于检测电路的输入(例如，比较器的输入)端，甚至在水合时间阈值已经过去之后(1432)。例如，水合时间阈值可以是10分钟。在10分钟过去之后，检测电路仍然可检测到高电平AC信号存在。在这个时间点，检测电路可发送水合辅助信号至微控制器(1434)。如果微控制器接收到水合辅助信号，那么微控制器可发送信号以使DAC施加电压脉冲或一系列电压脉冲，从而帮助传感器水合(1436)。在本发明的实施方式中，微控制器可发送信号以使DAC施加稳定序列的一部分或其他电压脉冲以帮助水合传感器。在本发明的这一实施方式中，电压脉冲的施加可产生低电平AC信号(或高度衰减信号)，该信号在检测电路中被检测(1438)。这时，检测电路可发送中断信号，如步骤1430所公开的，微控制器可开始稳定序列。
图14B举例说明水合方法和稳定方法的组合的第二种实施方式，其中，在稳定过程中使用了反馈信息。传感器与传感电子设备连接(1405)。AC信号(或DC信号)被施加至传感器(1411)。在本发明的实施方式中，AC信号(或DC信号)被施加至传感器的电极，例如参比电极。阻抗测量设备(或电阻测量设备)测量传感器指定区域内的阻抗(或电阻)(1416)。在本发明的实施方式中，可测量参比电极和工作电极之间的阻抗(或电阻)。测得的阻抗(或电阻)可与某一阻抗值或电阻值比较(1421)，从而观察传感器内的阻抗(或电阻)是否足够低，这说明传感器被水合。如果阻抗(或电阻)低于所述阻抗值(电阻值)或其他设定标准(其可以是阈值)，那么将中断信号传输至微控制器(1431)。在接收到中断信号之后，微控制器向DAC发送信号，指示DAC向传感器施加电压(或电流)的稳定序列(1440)。在将稳定序列施加于传感器之后，在传感器中(例如工作电极处)产生传感器信号，该传感器信号由传感器信号测量设备测量，并通过传感器信号测量设备传输，并由微控制器接收(1450)。因为传感器被水合并且电压稳定序列已被施加于传感器，所以传感器信号是精确测量的生理参数(即，血糖)。
图14C举例说明了组合稳定方法和水合方法的本发明的第三种实施方式。在本发明的这一实施方式中，传感器与传感电子设备连接(1500)。在传感器与传感电子设备物理连接之后，AC信号(或DC信号)被施加于传感器的电极(例如，参比电极)(1510)。同时或基本同时，微控制器发送信号以使DAC向传感器施加稳定电压序列(1520)。在本发明的可选的实施方式中，代替稳定电压序列，可向传感器施加稳定电流序列。检测电路确定检测电路的输入端存在的AC信号(或DC信号)的电平(1530)。如果检测电路的输入端存在低电平AC信号(或DC信号)，这说明AC信号(或DC信号)高度衰减，那么向微控制器发送中断信号(1540)。因为微控制器已经启动了稳定序列，所以微控制器接收中断信号并且设定传感器被充分水合的第一指标(1550)。在稳定序列结束之后，微控制器设定表明稳定序列完成的第二指标(1555)。稳定电压序列的施加使传感器(例如工作电极)产生传感器信号(1560)，该传感器信号被传感器信号测量电路测量，并且发送至微控制器。如果设定了表示稳定序列完成的第二指标并且设定了表示水合完成的第一指标，那么微控制器能够使用传感器信号(1570)。如果所述指标中的一个或两者均未设定，那么微控制器不可以使用传感器信号，因为传感器信号无法表示受治者的生理测量值的精确测量值。
总体而言，上述水合过程和稳定过程可用作较大的连续葡萄糖监测(CGM)方法的一部分。现有技术中连续葡萄糖监测的现状主要是辅助性的，这意味着由CGM设备(包括，例如可植入传感器或皮下传感器)提供的读数在没有参考值的条件下无法用于作出临床决定。而参考值必须使用例如BG仪，通过手指穿刺获得。因为从传感器/检测元件获得的可用信息很有限，参考值是必需的。具体而言，目前只有几条由检测元件提供的用于处理的信息是原始传感器值(即，传感器电流或Isig)和对电压，所述对电压是对电极和参比电极之间的电压(参见例如图5)。因此，在分析过程中，如果原始传感器信号看起来异常(例如，如果信号降低)，那么本领域技术人员可区别传感器故障和使用者/患者体内的生理变化(即体内葡萄糖水平变化)的唯一方式是通过手指穿刺获得参考葡萄糖值。如本领域所知的，手指穿刺参考值也用于校准传感器。
本文所述的本发明的实施方式涉及在连续葡萄糖检测方面的进步和改善，这产生更加独立的系统以及相关设备和方法，其中，对手指穿刺参考值的需要可被最小化或消除，并且由此可仅仅基于来自传感器信号的信息做出可靠性水平高的临床决定。从传感器设计的角度出发，根据本发明的实施方式，这种独立性可通过电极冗余、传感器诊断、和Isig和/或传感器葡萄糖(SG)融合实现。
如下文将要进一步探究的，冗余可通过使用多个工作电极(例如，除了对电极和参比电极之外)以产生多个表示患者血糖(BG)水平的信号来实现。所述多个信号进而可用于评估电极(工作电极)的相对健康状态，传感器的整体可靠性以及需要校准参考值(如果需要的话)的频率。
传感器诊断法包括使用可提供对传感器健康状态的实时观测的附加(诊断)信息。就这点而言，电化学阻抗谱(EIS)已被发现以不同频率下的传感器阻抗和阻抗相关参数的形式提供这些附加信息。而且，有利的是，已进一步发现，对于一些频率范围而言，阻抗和/或阻抗相关数据基本上是独立于葡萄糖的。这种葡萄糖独立性能够使得多种基于EIS的标记或标志的使用不仅仅产生有力的、高可靠性的传感器葡萄糖值(通过融合方法)，而且还基本上独立于依赖葡萄糖的Isig评估单个电极和整个传感器的情况、健康状态、年龄和有效性。
例如，独立于葡萄糖的阻抗数据的分析提供关于传感器多快水合以及多快准备好用于数据采集的传感器效率方面的信息，例如，使用1kHz实阻抗值、1kHz虚阻抗值和Nyquist斜率值(下文将详细描述)提供所述信息。而且，独立于葡萄糖的阻抗数据提供潜在闭塞方面的信息(例如使用1kHz实阻抗值)，所述潜在闭塞可存在于传感器膜表面，所述闭塞可暂时阻断葡萄糖进入传感器的通路并且由此导致信号下降。此外，独立于葡萄糖的阻抗数据使用例如1kHz和更高频率条件下的相位角和/或虚阻抗的值来提供延长佩戴期间传感器灵敏度损失方面的信息，所述延长佩戴期间传感器灵敏度损失潜在地是由于插入位点局部缺氧引起。
在电极冗余和EIS的描述中，以及下文详细描述的其他内容中，融合算法可用于获得由EIS提供的关于每个冗余电极的诊断信息并且独立地评估每个电极的可靠性。作为可靠性量度的权重随后可添加到每个独立的信号，并且可计算出可用于产生由患者/受治者观察的传感器葡萄糖值的单个融合信号。
从上文可以看出，联合使用冗余，使用EIS的传感器诊断法以及基于EIS的融合算法使得整个CGM系统比目前可获得的CGM系统更加可靠。冗余在至少两个方面有优势。第一，冗余通过提供多个信号而消除了单点故障的风险。第二，在单个电极可能有效充足的情况下提供多个电极(工作电极)，使冗余电极的输出用作对主电极的检查，从而降低并可能消除对频繁校准的需求。此外，EIS诊断法独立地详细检查每个电极的健康状态，而无需参考葡萄糖值(手指穿刺)，从而降低了所需的参考值的数量。然而，EIS技术和EIS诊断法的使用不限于冗余系统(即那些具有多于一个工作电极的系统)。尤其，如下面结合本发明的实施方式进行讨论的，EIS可有利地与单电极和/或多电极传感器结合使用。
EIS或AC阻抗方法研究了对周期性小振幅AC信号的施加产生响应的系统。这在图15A中示例性地示出，其中，E是施加的电势，I是电流，阻抗(Z)被定义为ΔE/ΔI。然而，虽然阻抗本身可以数学的方式被简单地定义为ΔE/ΔI，但是，迄今为止，在将EIS技术应用于连续葡萄糖监测方面还没有实现商业成功。部分原因在于：葡萄糖传感器是非常复杂的系统并且，到目前为止，本领域还没有发展出可完全解释葡萄糖传感器的EIS输出的复杂性的数学模型。
图15B示出了用于描述电化学阻抗谱的一个简化的电路模型。在该示例中，IHP代表内亥姆霍兹(Helmholtz)面，OHP代表外Helmholtz面，CE是对电极，WE是工作电极，Cd是双层电容，Rp是极化电阻，Zw是瓦尔堡(Warburg)阻抗，以及，Rs是溶液电阻。后四个分量—双层电容(Cd)、Warburg阻抗(Zw)、极化电阻(Rp)和溶液电阻(Rs)—中的每一个可在传感器性能方面发挥重要作用并且可通过施加低频或高频交变工作电势单独地测量。例如，Warburg阻抗与电化学系统的扩散阻抗紧密相关—所述电化学系统的扩散阻抗主要是低频阻抗—并且，这样，Warburg阻抗存在于所有扩散受限的电化学传感器中。因此，通过将这些分量中的一个或多于一个与葡萄糖传感器中的一个或多于一个组件和/或层相关联，本领域技术人员可使用EIS技术作为传感器诊断工具。
如本领域已知的，阻抗可根据幅度和相位来定义，其中，所述幅度(|Z|)是电压差振幅与电流振幅的比值，并且所述相位(θ)是电流超过电压的相移。当电路被直流电流(DC)单独驱动时，阻抗与电阻相同，即，电阻是零相位角条件下的阻抗的特例。然而，作为复数时，阻抗还可由其实部和虚部表示。在这方面，实阻抗(real impedance)和虚阻抗(imaginary impedance)可通过使用下述方程式从阻抗幅度(magnitude)和相位(phase)得到：
Real Impedance(ω)＝Magnitude(ω)x cos(Phase(ω)/180xπ)
Imaginary Impedance(ω)＝Magnitude(ω)x sin(Phase(ω)/180xπ)
其中，ω表示幅度(欧姆)和相位(度)被测量时的输入频率。在下文将结合包括专用集成电路(ASIC)的传感电子设备详细研究—一方面阻抗与电流之间的关系和另一方面阻抗与与电压之间的关系—包括如何基于后者的测量值计算前者，所述ASIC被研发用于本发明的实施方式。
接着图15B所示的电路模型，总的系统阻抗可被简化为：
Figure BDA0002129486690000441
其中，Zw(ω)是Warburg阻抗，ω是角速度，j是虚数单位(代替传统的“i”使用，这样不会与电流混淆)，并且Cd、Rp和Rs分别是双层电容、极化电阻和溶液电阻(如前文所定义的)。Warburg阻抗可如下计算：
Figure BDA0002129486690000442
Figure BDA0002129486690000443
Figure BDA0002129486690000444
其中，D是扩散率，L是传感器膜厚度，C是过氧化物浓度，并且，m：1/2对应于45°Nyquist斜率。
Nyquist曲线是一种图示法，其中，在整个频谱范围内，阻抗的实部(Real Z)相对于其虚部(Img Z)绘制。图16A显示Nyquist曲线的概括性实例，其中，X值是阻抗的实部，Y值是阻抗的虚部。相位角是阻抗点(X,Y)—定义具有幅度|Z|的矢量—与X轴之间的角度。
图16A的Nyquist曲线通过将AC电压加DC电压(DC偏压)以所选择的0.1Hz至1000MHz(即，扫频)的频率施加于工作电极和对电极之间产生。从右边开始，频率从0.1Hz开始增加。可计算和绘制每个频率条件下的实阻抗和虚阻抗。如图所示，电化学系统的典型Nyquist曲线可能看起来像是在拐点与直线连接的半圆形，其中，所述半圆和所述直线表示绘制的阻抗。在一些实施方式中，拐点处的阻抗是非常重要的，因为其在Nyquist曲线中最容易被识别并且可定义截距。通常，拐点接近X轴，并且拐点的X值接近极化电阻和溶液电阻的总和(Rp+Rs)。
参考图16B，Nyquist曲线通常可根据较低频率区域1610和较高频率区域1620描述，其中，标签“较高频率”和“较低频率”以相对意义使用，但并不是限定本发明。因此，例如，较低频率区域1610可示例性地包括大约0.1Hz至大约100Hz(或更高)的频率范围得到的数据点，并且较高频率区域1620可示例性地包括大约1kHz(或更低)至大约8kHz(以及更高)的频率范围获得的数据点。在较低频率区域1610中，Nyquist斜率表示Nyquist曲线中的较低频率数据点的线性拟合1630的斜率。如图所示，在较高频率区域1620中，虚阻抗值最小并且可忽略。因此，截距1600基本上是较高频率(例如，在这种情况下大约在1kHz至8kHz的范围内)的实阻抗的值。在图16B中，截距1600为大约25k欧姆。
图16C和图16D显示葡萄糖传感器如何响应正弦(即，交替)工作电势。在这些图中，GLM是传感器的葡萄糖限制膜。AP是促粘剂，HSA是人血清白蛋白，GOX是葡萄糖氧化酶(层)，Edc是DC电势，Eac是AC电势，并且C’过氧化物是施加AC期间过氧化物的浓度。如图16C所示，如果传感器扩散长度比膜(GOX)长度小，那么系统提供具有恒定相位角的相对线性响应(即，无限)，所述传感器扩散长度为AC电势频率、分子扩散率和膜厚度的函数。相反，如果扩散长度等于膜(GOX)长度，那么系统响应会成为有限的，产生如图16D所示的半圆Nyquist曲线。后者通常对低频率EIS适用，其中，非—法拉第过程是可忽略的。
在执行EIS分析过程中，各种不同频率的AC电压和DC偏压可施加于例如工作电极和参比电极之间。就这点而言，EIS相对于之前的方法而言是一种改进，所述之前的方法可能会仅限于施加简单的DC电流或单频AC电压。虽然，总体而言，EIS可在μHz至MHz范围的频率下执行，但是在本发明的实施方式中，较窄的频率范围(例如，约0.1Hz至约8kHz)可足以执行EIS。因此，在本发明的实施方式中，可施加约0.1Hz至约8kHz的频率范围内的AC电势，其可编程振幅高达至少100mV，并优选为大约50mV。
在上述频率范围内，相对较高的频率—即，通常在大约1kHz至大约8kHz范围内的那些频率—被用于详细检查传感器的电容性质。基于膜的厚度和渗透性，相对较高的频率下的典型阻抗范围可以是例如约500欧姆至25k欧姆，并且典型的相位范围可以是例如0度至-40度。另一方面，相对较低的频率—即，通常在大约0.1Hz至大约100Hz范围内的那些频率—被用于详细检查传感器的电阻性质。因此，基于电极设计和金属化程度，输出实阻抗的典型功能化范围可以是例如大约50k欧姆至300k欧姆，并且相位的典型范围可以是大约-50度至大约-90度。上述示例性范围在例如图16E和图16F的波特图(Bode plots)中被示出。
如上所述，词组“较高的频率”和“较低的频率”意在彼此相对使用，而非绝对意义，并且“较高的频率”和“较低的频率”以及上述典型阻抗和相位范围是示例性的，而非限定本发明。尽管如此，基本原则仍然相同：传感器的电容和电阻行为可通过分析整个频谱范围内的阻抗数据来详细检查，其中，较低频率通常提供关于具有较大电阻的组件(例如，电极等)的信息，而较高频率提供关于电容组件(例如，膜)的信息。然而，在每种情况下的实际频率范围取决于整个设计，包括，例如，电极的类型、电极的表面积、膜厚度、膜的渗透性等等。还请参见图15B，关于高频电路元件和传感器膜之间的一般对应以及低频电路元件和法拉第过程(包括例如电极)之间的一般对应。
EIS可用于传感器包括单个工作电极的传感器系统，也可用于传感器包括多个(冗余)工作电极的传感器系统。在一种实施方式中，EIS提供关于传感器年龄(或老化)的有用信息。具体而言，在不同频率条件下，阻抗的幅度和相位角发生改变。如图17所示，传感器阻抗—具体而言，Rp和Rs的总和—反映了传感器年龄和传感器的运行情况。因此，从图17中不同的曲线可以看出，新的传感器通常比使用过的传感器具有较高的阻抗。这样，考虑到Rp和Rs的总和的X值，可使用阈值来确定传感器的年龄何时超过了规定的传感器运行寿命。应当注意的是，虽然图17至图21显示了示例性的实施方式并且在下文中讨论，但是，拐点处的实阻抗值(即，Rp+Rs)被用于确定传感器的老化、状态、稳定性和水合，除了实阻抗之外，可选的实施方式还可使用其他基于EIS的参数，例如虚阻抗、相位角、Nyquist斜率等等，或者，可选的实施方式还可使用其他基于EIS的参数，例如虚阻抗、相位角、Nyquist斜率等等代替实阻抗。
图17举例说明了相对于传感器寿命的Nyquist曲线的实施方式。由箭头指示的各个点是频谱范围内的每个扫频各自的拐点。例如，在启动之前(时间t＝0)，Rs+Rp高于8.5k欧姆，并且在启动之后(时间t＝0.5小时)，Rs+Rp的值降至8k欧姆以下。在接下来的六天过程中，Rs+Rp继续下降，这样，在规定的传感器寿命的终点，Rs+Rp降至6.5k欧姆以下。基于这些实施方式，可设定阈值以指定Rs+Rp值何时可表示规定的传感器运行寿命的终点。因此，EIS技术使传感器在超过规定运行时间再次使用这一漏洞被杜绝。换言之，如果患者试图在传感器已达到其规定运行时间之后通过断开然后再次连接传感器而再次使用传感器，那么EIS会测量到异常低阻抗，从而使系统拒绝该传感器并促使患者使用新的传感器。
此外，EIS能够通过检测何时传感器阻抗跌至低阻抗阈值水平之下来检测传感器故障，所述低阻抗阈值水平表示传感器可能被过度使用而无法正常运行。系统随后可在规定的运行寿命之前停止传感器。如下文更加详细的讨论的，传感器阻抗还可用于检测其他传感器故障(模式)。例如，当传感器由于任何原因而进入低电流状态(即，传感器故障)时，传感器阻抗也可能增大超过某一高阻抗阈值。如果在传感器运行过程中由于例如蛋白质或多肽污染、巨噬细胞附着或任何其他因素而使阻抗变得异常高，那么系统也可在规定的传感器运行寿命之前停止传感器。
图18举例说明了根据本发明的实施方式EIS技术如何应用在传感器稳定过程中以及检测传感器年龄中。图18的逻辑从水合过程之后开始，并且前述传感器初始化过程已完成(1800)。换言之，传感器已被认为充分水合，并且第一初始化过程已被用于初始化传感器。优选地，初始化过程可以是上文详细描述的电压脉冲的形式。然而，在可选的实施方式中，不同的波形可用于初始化过程。例如，可使用正弦波代替脉冲以加速传感器的润湿或调节。此外，波形中的一些部分可能必须大于传感器的正常运行电压，即，0.535伏特。
在框1810中，应用EIS程序并将阻抗与第一高阈值和第一低阈值比较。第一高阈值和第一低阈值的实例可以分别是7k欧姆和8.5k欧姆，虽然该值可以根据需要被设置更高或更低。如果阻抗，例如Rp+Rs，高于第一高阈值，那么，在框1820，传感器经历额外的初始化过程(例如，施加一个或多于一个额外的脉冲)。理想地，用于初始化传感器的总初始化过程的次数可被优化以限制对传感器电池寿命和稳定传感器所需的总时间的影响。因此，通过使用EIS，初始可执行较少的初始化过程，并且初始化次数可逐渐增加以得到刚好合适的初始化次数，以使传感器准备好使用。类似地，在可选的实施方式中，EIS可用于水合过程以最小化图13至图14所示的辅助水合过程所需的初始化次数。
另一方面，如果阻抗，例如，Rp+Rs，低于第一低阈值，那么，在框1860，传感器可被确定为故障并且被立即停止。将向使用者发送更换传感器并再次开始水合过程的消息。如果阻抗在高阈值和低阈值范围内，那么，在框1830，传感器可开始正常运行。随后，逻辑进行至框1840，其中，执行额外的EIS以检查传感器年龄。逻辑首次到达框1840，微控制器执行EIS以评估传感器的年龄，从而杜绝使用者能够插拔同一传感器的漏洞。在EIS程序的后续重复过程中，当逻辑回到框1840时，微处理器可在传感器的规定寿命期间以固定间隔执行EIS。在一种优选的实施方式中，固定间隔被设置成每隔两小时，然而，也可简单地使用更长或更短地时间段。
在框1850，将阻抗与第二组高阈值和低阈值比较。所述第二高阈值和低阈值的实例可以分别是5.5k欧姆和8.5k欧姆，尽管该值可根据需要被设置成更高或更低。只要阻抗值在第二高阈值和低阈值的范围内，逻辑进行至框1830，其中，传感器正常运行直至达到规定的传感器寿命，例如，五天。当然，如参考框1840所描述的，可在整个规定的传感器寿命期内以常规设定的间隔执行EIS。然而，如果在执行EIS之后，在框1850，阻抗被确定为跌至第二较低阈值以下或上升至第二较高阈值之上，那么，在框1860，传感器被停止。在进一步可选的实施方式中，可在传感器故障读数发生时进行二次检查。例如，如果EIS显示阻抗超出第二高阈值和低阈值范围，那么，在确定传感器结束(框1860)之前，逻辑可执行第二EIS以确认确实不符合第二组阈值(并确认第一EIS正确执行)。
图19建立在上述详细描述的基础上并且详细描述了执行根据本发明的优选实施方式的诊断性EIS程序的可能的时间表。每个诊断性EIS程序是任选的，并且可能不安排任何诊断性EIS程序或根据需要可能具有一个或多于一个诊断性EIS程序的任何组合。图19的时间表开始于在时间点1900的传感器插入。在传感器插入之后，传感器经历水合时间段1910。该水合时间段非常重要，因为如上所述，未充分水合的传感器可能向使用者给出不准确读数。在水合时间段1910期间，在时间点1920处，安排了第一任选的诊断性EIS程序以确保传感器充分水合。第一诊断性EIS程序1920测量传感器阻抗值以确定传感器是否充分水合。如果第一诊断性EIS程序1920确定阻抗在设定的高阈值和低阈值范围内，这说明充分水合，那么，在时间点1930处，传感器控制器可允许传感器通电。相反地，如果第一诊断性EIS程序1920确定阻抗在设定的高阈值和低阈值范围以外，这说明未充分水合，那么传感器水合时间段1910可被延长。在延长水合之后，一旦传感器电极之间达到一定电容，这意味着传感器充分水合，则在时间点1930处的通电可以发生。
第二任选的诊断性EIS程序1940可安排在时间点1930处的传感器通电之后，但在时间点1950处的传感器初始化之前。安排在此，第二诊断性EIS程序1940可在时间点1950处的初始化开始之前检测传感器是否为再次使用。确定传感器是否再次使用的测试在图18中详细描述。然而，不像之前图18所描述的那样，其中，在初始化完成之后进行老化测试，在图19中，老化测试显示为在初始化之前进行。重要的是应当理解，图19所述的EIS程序的时间线可在不影响本申请的总体教导的条件下重新安排，并且一些步骤的顺序可以互换。如之前所解释的，第二诊断性EIS程序1940通过确定传感器阻抗值并随后将该值与设定的高阈值和低阈值比较来检测再次使用的传感器。如果阻抗处于设定的阈值的范围之外，这说明传感器被再次使用，那么传感器随后可被拒绝并且促使使用者更换新的传感器。这防止了旧传感器再次使用可能产生的并发症。相反，如果阻抗落入设定的阈值范围内，那么传感器的初始化1950可以开始，并且确信正在使用的是新的传感器的。
第三任选的诊断性EIS程序1960可安排在时间点1950处的初始化开始之后。所述第三诊断性EIS程序1960测试传感器的阻抗值以确定传感器是否充分初始化。第三诊断性EIS程序1960应当以任何待充分初始化的传感器所需的最小时间量进行。当在这时执行第三诊断性EIS程序时，通过限制充分初始化的传感器不使用的时间而最大化传感器寿命，并且通过在过度初始化发生之前确定传感器的充分初始化而避免过度初始化。防止过度初始化是非常重要的，因为过度初始化产生欠电流(suppressed current)，欠电流可产生不精确的读数。然而，初始化不足也是问题，因此，如果第三诊断性EIS程序1960指示传感器初始化不足，那么在时间点1970处可执行任选的初始化以充分初始化传感器。初始化不足是不利的，因为过电流(excessive current)导致与实际葡萄糖浓度不相关。由于初始化不足和过度初始化的危险，第三诊断性EIS程序在确保传感器使用时传感器正常工作方面发挥重要作用。
此外，任选的定期诊断性EIS程序1980可在传感器完全初始化之后根据时间安排。EIS程序1980可以任何设定间隔安排。如下文详细讨论的，EIS程序1980还可通过其他传感器信号触发，例如，异常电流或异常对电极电压。此外，根据需要，可安排尽可能少的或尽可能多的EIS程序。在优选的实施方式中，在水合过程中使用的EIS程序、传感器寿命检查过程中使用的EIS程序、初始化过程中使用的EIS程序或定期诊断性测试过程中使用的EIS程序是相同的程序。在可选的实施方式中，对于不同的EIS程序而言，EIS程序可缩短或延长(即，检查更少的频率范围或更多的频率范围)，这取决于对特定阻抗范围的需要。定期诊断性EIS程序1980监控阻抗值以确保传感器以最优水平连续运行。
如果传感器电流由于污染物质、传感器年龄或污染物质和传感器年龄的组合而发生下降的话，那么，传感器可能不以最优水平运行。年龄已超出一定长度的传感器不再有用，但是被污染物质妨碍的传感器有可能被修复。污染物质会降低电极的表面积或分析物和反应副产物的扩散途径，从而导致传感器电流下降。这些污染物质带有电荷并且在一定电压条件下逐渐聚集在电极上或膜表面上。以前，污染物质会破坏传感器有效性。现在，如果定期诊断性EIS程序1980检测到表明存在污染物质的阻抗值，那么可采取补救措施。参考图20描述何时采取补救措施。因此，定期诊断性EIS程序1980变得至关重要，因为该过程可触发传感器补救措施，该措施能够恢复传感器电流至正常水平并且延长传感器寿命。传感器补救措施的两种可能的实施方式在下文图21A和图21B中描述。
此外，当确定某些事件逼近时，任何安排的诊断性EIS程序1980可被中止或重新安排。这些事件可包括需要患者检查传感器读数的任何情况，包括例如，当患者为了校准传感器而使用试纸条测量他或她的BG水平时，当患者被警告校准误差并且需要再次使用试纸条测量他或她的BG水平时，或当血糖过高或血糖过低的警告已发出而未被接收时。
图20举例说明了根据本发明的实施方式将诊断性EIS程序与传感器补救措施结合的方法。框2000的诊断性程序可以是图19详细描述的任何定期诊断性EIS程序1980。该方法的逻辑从下述开始：在框2000，执行诊断性EIS程序以检测传感器的阻抗值。如本文所述的，在特定的实施方式中，EIS程序使用DC偏压和不同频率的AC电压的组合，其中，通过执行EIS程序检测到的阻抗绘制在Nyquist曲线上，并且Nyquist曲线的拐点大致为极化电阻和溶液电阻的总和(即，实阻抗值)。在框2000诊断性EIS程序检测了传感器的阻抗值之后，逻辑移至框2010。
在框2010，将阻抗值与设定的高阈值和低阈值比较以确定阻抗值是否正常。如果在框2010中阻抗值在设定的高阈值和低阈值范围内，那么，在框2020，重新开始正常的传感器运行，并且图20的逻辑会停止直至安排另一诊断性EIS程序。相反，如果在框2010中阻抗被确定为异常(即，超出设定的高阈值和低阈值范围)，那么，在框2030，触发补救措施。在传感器寿命期间可接受的高阈值和低阈值的实例分别是5.5k欧姆和8.5k欧姆，虽然该值可根据需要被设定为更高或更低。
执行框2030的补救措施以除去任何污染物质，所述污染物质可产生异常阻抗值。在优选的实施方式中，通过在工作电极和参比电极之间施加反向电流或反向电压来执行补救措施。补救措施的具体说明将根据图21进行详细描述。在框2030执行补救措施之后，在框2040，通过诊断性EIS程序再次检测阻抗值。随后当比较来自框2040的诊断性EIS程序的阻抗值与设定的高阈值或低阈值时，在框2050，确定补救措施的成功。如在框2010中那样，如果阻抗在设定的阈值范围内，那么认为阻抗正常，如果阻抗在设定的阈值范围外，那么认为阻抗异常。
如果在框2050处确定传感器的阻抗值恢复至正常，那么，在框2020，进行正常传感器运行。如果阻抗仍然不正常，这说明传感器年龄是异常阻抗的原因或除去污染物质的补救措施不成功，那么，在框2060，随后停止传感器。在可选的实施方式中，代替立即停止传感器，传感器可初始产生要求使用者等待的传感器消息并随后在一段设定时间段过去之后执行进一步的补救措施。该可选的步骤可与单独的逻辑联合以在初始补救措施执行之后确定阻抗值是否接近高阈值和低阈值或在高阈值和低阈值的范围内。例如，如果传感器的阻抗值没有发生改变，那么传感器随后可决定停止。然而，如果在初始补救措施之后传感器阻抗值接近预先设定的范围，但仍然在所述范围之外，那么可执行额外的补救措施。在又一可选的实施方式中，传感器可产生消息要求使用者通过手指穿刺仪测量值校准传感器以进一步确认传感器是否真的失效。上述所有实施方式是为了防止使用者使用产生不准确读数的故障传感器。
图21A举例说明了上述传感器补救措施中的一种实施方式。在该实施方式中，污染物质产生的阻断通过逆转施加于传感器的工作电极和参比电极之间的电压而被移除。逆转的DC电压使电极或膜表面的带电荷的污染物质消散，清理了扩散路径。通过清理过的路径，传感器电流回到正常水平并且传感器可产生准确读数。因此，补救措施为使用者节约了与更换另外的有效传感器相关的时间和费用。
图21B举例说明了上述传感器补救措施的可选实施方式。在该实施方式中，施加于工作电极和参比电极之间的逆转的DC电压与AC电压结合。通过添加AC电压，一些紧密吸附于表面层的物质或表面层上的物质可被移除，因为，AC电压可使其驱动力从电极进一步延伸并渗透传感器的所有层。AC电压可以任何数量的不同波形出现。可使用的波形的一些实例包括方形波、三角形波、正弦波或脉冲。如同先前的实施方式那样，一旦污染物质被清除，那么传感器可回到正常运行，并且传感器寿命和精确度均得到改善。
虽然上述实施方式主要举例说明了在传感器诊断过程中实阻抗数据的使用，但是本发明的实施方式还涉及其他基于EIS且基本上独立于分析物的参数(除了实阻抗之外)在传感器诊断程序中的使用。例如，如上所述，对(基本)独立于葡萄糖的阻抗数据(例如，1kHz实阻抗值和1kHz虚阻抗值，以及Nyquist斜率)的分析可提供关于传感器水合多快以及多快准备好获取数据的传感器效率方面的信息。而且，(基本)独立于葡萄糖的阻抗数据，例如，1kHz实阻抗值，提供关于可存在于传感器膜表面的潜在闭塞的信息，所述闭塞可暂时阻断葡萄糖进入传感器的通路并由此导致信号下降。
此外，(基本)独立于葡萄糖的阻抗数据，例如，1kHz和更高频率条件下的高频相位角值和/或虚阻抗值，提供在延期佩戴期间关于传感器灵敏度损失的信息，所述灵敏度损失可潜在地由于插入位点处的局部缺氧引起。就这点而言，缺氧引起的灵敏度损失的基本机理可描述如下：当局部氧缺乏时，传感器输出(即，Isig和SG)会依赖于氧而非葡萄糖，这样，传感器会失去对葡萄糖的灵敏度。包括0.1Hz实阻抗、对电极电压(Vcntr)和EIS诱导的Isig尖峰信号的其他标志也可用于检测缺氧引起的灵敏度损失。而且，在冗余传感器系统中，两个或多于两个工作电极之间的1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗和0.1Hz实阻抗的相对差可用于检测由于生物污染引起的灵敏度损失。
根据本发明的实施方式，基于EIS的传感器诊断法需要考虑和分析与至少三种主要因素中的一种或多于一种因素有关的EIS数据，所述至少三种主要因素即，潜在的传感器故障模式：(1)信号启动(start-up)；(2)信号下降；以及(3)灵敏度损失。显然，本文发现了用于这些诊断分析和诊断程序的大多数阻抗相关参数可在某一频率条件下或在多个频率范围内被研究，其中，所述参数是基本独立于分析物的，允许独立于患者体内的分析物水平执行传感器—诊断程序。因此，虽然基于EIS的传感器诊断法可通过例如依赖于分析物的Isig的较大波动触发，但是用于这些传感器诊断程序的阻抗相关参数其自身基本上独立于分析物水平。如下文更加详细讨论的，已经发现在葡萄糖被观察到对基于EIS的参数的幅度(或其他特征)产生影响的大多数情况下，这种影响通常足够小—例如，基于EIS的测量值与对其产生影响的葡萄糖之间的差异为至少一个数量级—这样可通过IC中的软件将这种影响从测量值中过滤出去。
通过定义，“启动”是指在插入之后的最初几个小时期间(例如，t＝0-6小时)传感器信号的完整性。例如，在目前的设备中，在插入之后的最初两个小时期间传感器信号被认为不可靠，同样地，对患者/使用者屏蔽传感器葡萄糖值。在传感器花费较长的时间进行水合的情况下，传感器信号在插入后几个小时较低。通过使用EIS，在传感器插入之后，就能提供(通过执行EIS程序)额外的阻抗信息。就这点而言，总阻抗方程式可用于解释使用1kHz实阻抗低启动检测背后的原理。在相对较高的频率的情况下-1kHz及1kHz以上的频率条件下—虚阻抗非常小(如体内数据所确认的)，这样总阻抗归纳为：
Figure BDA0002129486690000541
当传感器润湿逐渐完成，双层电容(Cd)增大。因此，总阻抗会减小，因为如上述方程式所示，总阻抗与Cd成反比。这以例如图16B中所示的实阻抗轴上的截距1600的形式举例说明。重要的是，1kHz虚阻抗也可用于相同的目的，因为其也包括电容分量并且与电容分量成反比。
用于低启动检测的另一标志是Nyquist斜率，该斜率完全依赖于相对较低频率的阻抗，该阻抗进而对应于总阻抗的Warburg阻抗分量(参见，例如图15B)。图22显示正常工作的传感器的Nyquist斜率，其中，箭头A表示时间进展，即，传感器的佩戴时间，从t＝0开始。因此，在相对较低的频率下的EIS在传感器插入(t＝0)之后立即执行，该EIS产生实阻抗数据和虚阻抗数据，该数据使用具有第一(Nyquist)斜率的第一线性拟合2200绘制。在t＝0之后的时间间隔，第二(较低频率)扫频被运行，所述第二扫频产生具有比第一Nyquist斜率大的第二(Nyquist)斜率的第二线性拟合2210，等等。在传感器变得更加水合时，Nyquist斜率增加，并且截距减少，如线2200、2210等等所反映的，变得更加陡并且更加接近Y轴。关于低启动检测，临床数据显示在传感器插入和启动之后Nyquist斜率通常急剧增加，随后稳定至一定水平。对此的一个解释是，当传感器逐渐润湿时，物质扩散率和浓度经历急剧变化，这在Warburg阻抗中反映。
在图23A中，第一工作电极WE1的Isig 2230从低于预期(约10nA)开始，并且花费一定时间赶上第二工作电极WE2的Isig 2240。因此，在该特定实施方式中，WE1被指定为具有低启动。EIS数据以两种方式反映该低启动。首先，如图23A所示，WE1的1kHz(2235)处的实阻抗比WE2的1kHz实阻抗2245高得多。第二，当与WE2的Nyquist斜率比较时(图23C)，WE1的Nyquist斜率(图23B)开始较低，具有较大的截距2237并且花费更多的时间达到稳定。如后面所讨论的，这两个标志-1kHz实阻抗和Nyquist斜率—可被用作融合算法中的诊断输入以在计算融合信号时决定两个电极中哪一个可携带较高的权重。此外，这两个标志中的一个或这两者可被用在诊断程序中以确定传感器整体上是否可接受或传感器是否应当被停止和更换。
通过定义，信号(或Isig)下降是指低传感器信号的情况，所述信号下降大部分在本质上是暂时的，例如，几个小时。这种低信号可能由例如传感器表面上的一些形式的生物学闭塞引起，或由插入位点上施加的压力引起(例如，当睡在这侧时)。在此期间，传感器数据被认为是不可靠的，然而，信号确实最终恢复。在EIS数据中，这种类型的信号下降—相对于由患者体内的血糖变化引起的信号下降—在1kHz实阻抗数据中反映，如图24所示。
具体而言，在图24中，第一工作电极WE1的Isig 2250和第二工作电极WE2的Isig2260这两者在最左端(即，6pm)以约25nA开始。随着时间推移，这两个Isig发生波动，这反映了传感器附近的葡萄糖波动。持续大约第一个12小时(即，直至约6am)，两个Isig相当稳定，如同它们各自的1kHz实阻抗2255、2265那样。然而，在大约12小时至18小时期间—即，6am至中午—WE2的Isig 2260开始下降，并且继续呈降低的趋势持续接下来的几个小时，直至大约9pm。在此期间，WE1的Isig 2250也显示出一些下降，但是Isig 2250比WE2的Isig 2260稳定得多并且比WE2的Isig 2260下降得少。WE1和WE2的Isig的变化也反映在各自的1kHz实阻抗数据中。因此，如图24所示，在上述时间期间，虽然WE1(2255)的1kHz实阻抗维持相当稳定，但是WE2(2265)的1kHz实阻抗显著增大。
通过定义，灵敏度损失是指传感器信号(Isig)变低并且在一段较长的时间段内没有反应，并且通常无法恢复的情况。灵敏度损失可因为多种原因而发生。例如，电极中毒显著减少工作电极的活性表面积，从而严重限制电流振幅。灵敏度损失还可由于插入位点处的缺氧或氧缺乏而发生。此外，灵敏度损失可由于一些形式的极度表面闭塞(即，由生物或其他因素引起的更加长久的形式的信号下降)而发生，所述表面闭塞限制葡萄糖和氧穿过传感器膜的通路，从而降低在电极中产生电流并最终产生传感器信号(Isig)的化学反应的数量/频率。应当注意的是，上述灵敏度损失的各种原因适用于短期(佩戴7天至10天)和长期(佩戴6个月)传感器。
在EIS数据中，通常在灵敏度损失前在相对较高的频率范围(例如，128Hz及以上，以及1kHz及以上)内的相位绝对值(|相位|)和虚阻抗绝对值(|虚阻抗|)增加。图25A显示了正常工作的葡萄糖传感器的实例，其中，传感器电流2500响应葡萄糖—即，Isig 2500跟随葡萄糖波动—但是所有相关阻抗输出，例如1kHz实阻抗2510、1kHz虚阻抗2530以及约128Hz或大于128Hz(2520)的频率的相位保持恒定，因为它们基本上是独立于葡萄糖的。
具体而言，图25A中的顶部图示出了在最初数个小时之后，1kHz实阻抗2510在约5k欧姆保持相当稳定(并且1kHz虚阻抗2530在约-400欧姆保持相当稳定)。换言之，在1kHz条件下，实阻抗数据2510和虚阻抗数据2530基本是独立于葡萄糖的，这样，根据分析，它们可用作健康状况以及最终特定传感器的可靠性的标志或独立指示。然而，如前所述，不同的阻抗相关参数可显示出在不同频率范围的葡萄糖独立性，并且在每种情况下，所述范围可取决于整个传感器设计，例如，电极类型、电极的表面积、膜厚度、膜的渗透性等等。
因此，在实施方式图25B—90％短的无管电极设计中—顶部图再次示出传感器电流2501响应葡萄糖，并且在最初几个小时之后，1kHz实阻抗2511在约7.5k欧姆处保持相当稳定。图25B中的底部图示出0.1Hz(2518)至1kHz(2511)之间的频率下的实阻抗数据。从图中可见，0.1Hz(2518)条件下的实阻抗数据基本上依赖于葡萄糖。然而，如附图标记2516、2514和2512所示，实阻抗随着频率从0.1Hz增加至1kHz(即，越接近1kHz频率的条件下测得的阻抗数据)变得越来越独立于葡萄糖。
回到图25A，中间的图示出相对较高的频率下的相位2520基本上独立于葡萄糖。然而，应当注意的是，在分析过程中与传感器的这个参数(相位)有关的“相对较高的频率”意味着128Hz及128Hz以上的频率。就这点而言，该图示出128Hz至8kHz之间的所有频率的相位在所示出的整个时间段内是稳定的。另一方面，如图25C的底部图所示，虽然128Hz(及以上)条件下的相位2522是稳定的，但是相位2524在频率逐渐小于128Hz的条件下波动—即，该相位越来越依赖于葡萄糖并且相位度数发生变化。应当注意的是，用于图25C的实施方式的电极设计与图25B使用的电极设计相同，并且图25C的顶部图与图25B的顶部图一致。
图26示出由于插入位点处缺氧而引起的灵敏度损失的实例。在该情况下，插入位点在第四天(由图26中的黑色垂直线指示)刚过之后就变得缺氧，导致传感器电流2600变低并且不发生响应。1kHz实阻抗2610保持稳定，这说明传感器上没有物理闭塞。然而，如各个向下的箭头所示，相对较高的频率相位2622和1kHz虚阻抗2632的变化与灵敏度损失一致，这说明这种类型的损失是由于插入位点的缺氧引起的。具体而言，图26示出了在较高频率(2620)的相位和1kHz虚阻抗(2630)在传感器失去灵敏度之前—由黑色垂直线表示—变得更加负并且随着传感器灵敏度继续损失而继续呈向下的趋势。因此，如上所述，在这种灵敏度损失之前相对较高的频率范围(例如，128Hz及以上，以及1kHz及以上)内的相位绝对值(|相位|)和虚阻抗绝对值(|虚阻抗|)增加，或者说这种灵敏度损失通过相对较高的频率范围(例如，128Hz及以上，以及1kHz及以上)内的相位绝对值(|相位|)的增加和虚阻抗绝对值(|虚阻抗|)的增加进行预测。
上述标志可通过体外测试证实，图27示出了体外测试的实例。图27示出了体外测试传感器的结果，在体外测试中模拟不同葡萄糖浓度条件下的缺氧。在顶部图中，Isig随葡萄糖浓度的变化而发生波动，所述葡萄糖浓度从100mg/dl(2710)增加至200mg/dl(2720)、300mg/dl(2730)、400mg/dl(2740)并随后降回200mg/dl(2750)。在底部图中，相对较高的频率下的相位总体上是稳定的，这说明相位是独立于葡萄糖的。然而，在非常低的氧浓度的条件下，例如，0.1％的O2，如圈出的区域和箭头2760、2770所示，相对高的频率下相位发生波动。应当注意的是，幅度和/或方向(即，正向或负向)的波动取决于各种不同的因素。例如，较高的葡萄糖浓度与氧浓度的比例，相位波动幅度较高。此外，特定的传感器设计和传感器年龄(即，植入之后按时间测量的)影响这些波动。因此，例如，传感器越旧，越容易发生波动。
图28A至图28D示出了使用冗余工作电极WE1和WE2的缺氧导致灵敏度损失的另一实例。如图28A所示，即使在传感器电流2800波动并且最终变得不发生响应时，1kHz实阻抗2810也是稳定的。而且，如前所述，1kHz虚阻抗2820的变化与传感器灵敏度损失一致。然而，此外，图28B示出0.105Hz下实阻抗数据和虚阻抗数据(分别表示为2830和2840)。后者更加通常地被称为“0.1Hz数据”，其表明尽管0.1Hz条件下的虚阻抗看起来相当稳定，但是0.1Hz的实阻抗2830在传感器失去灵敏度时显著增加。而且，如图28C所示，在由于缺氧而引起灵敏度损失的条件下，Vcntr 2850达到电压轨1.2伏特。
简言之，图表举例说明了如下发现：缺氧导致的灵敏度损失与较低的1kHz虚阻抗(即，后者变得更加负)、较高的0.105Hz实阻抗(即，后者变得更加正向)以及Vcntr轨有关联。而且，缺氧过程和Vcntr-轨(对电极电压轨：Vcntr rail)通常与电化学电路中的电容分量的增加有关。应当注意的是，在后面待描述的一些诊断程序中，0.105Hz实阻抗可能不使用，因为该相对较低频率的实阻抗数据看起来可能是依赖于分析物的。
最后，关于图28A至图28D的实例，应当注意的是，1kHz或较高频率阻抗测量值通常引起Isig中的EIS诱导的尖峰信号。这在图28D中示出，其中，相对于时间绘制WE2的原始Isig。尖峰信号开始时的Isig的显著增加是非法拉第过程，因为双层电容充电(charge)。因此，除了上面讨论的较低的1kHz虚阻抗、较高的0.105Hz实阻抗以及Vcntr轨之外，缺氧导致的灵敏度损失还可与较高的EIS诱导的尖峰信号有关。
图29举例说明了灵敏度损失的另一实例。该实例可被认为是与图24有关的上述Isig下降的极端形式。在此，传感器电流2910被观察到从插入时开始降低，这说明在插入过程中产生了引起电极闭塞的问题。相比于图25A所示的正常工作的传感器的同样的参数值，1kHz实阻抗2920显著较高，而相对较高的频率相位2930和1kHz虚阻抗2940均变至更负的值。相对较高的频率相位2930和1kHz虚阻抗2940的变化表明灵敏度损失可能是由于缺氧，其进而可能是由于传感器表面闭塞引起的。
图30A至图30D示出了另一冗余传感器的数据，其中，两个或多于两个工作电极之间的1kHz实阻抗和1kHz虚阻抗以及0.1Hz的实阻抗的相对差可用于检测由于生物污染而引起的灵敏度损失。在该实例中，WE1比WE2表现出更多的灵敏度损失，这通过WE2的较高1kHz实阻抗3010、WE2的较低1kHz虚阻抗3020以及WE2在0.105kHz(3030)下高得多的实阻抗可明显看出。然而，此外，在该实例中，Vcntr3050没有达到电压轨。而且，如图30D所示，原始Isig数据中的尖峰信号的高度没有随时间的推移而发生很大变化。这说明，对于由生物污染而引起的灵敏度损失而言，Vcntr-轨和尖峰信号高度的增加是相关联的。此外，原始Isig数据中尖峰信号高度没有随时间推移发生很大变化这一事实说明电路的电容分量未随时间推移发生显著变化，这样，由生物污染引起的灵敏度损失与电路的电阻分量有关(即，扩散)。
上述各种阻抗相关参数可单独使用或联合使用，输入至：(1)基于EIS的传感器诊断程序；和/或(2)用于产生更加可靠的传感器葡萄糖值的融合算法。对于前者而言，图31举例说明了基于EIS的数据—即，阻抗相关参数或特征—如何用于诊断程序以实时确定传感器是否工作正常或传感器是否应当更换。
图31的流程图中所示的诊断程序基于EIS数据的定期采集，例如，每小时，每隔半小时，每隔十分钟或以任何其他间隔采集—包括连续采集—可根据分析适用于特定的传感器。在每个这样的间隔中，EIS可在整个频谱中运行(即，“完全扫频”)，或者可在所选择的频率范围内运行，或者甚至可在单个频率下运行。因此，例如，对于每小时采集数据的方案而言，EIS可在μHz至MHz的频率范围内执行，或可在如上所述的诸如约0.1Hz至约8kHz之类的较窄的频率范围内运行。在本发明的实施方式中，EIS数据采集可在完全扫频和较窄范围频谱之间交替进行，或者可根据其他方案进行。
EIS实施和数据采集的时间频率可受到各种因素的支配。例如，EIS的每一次实施消耗一定量的电力，该电力通常由传感器的电池提供，即，电池运行传感器电子元件，包括后面描述的ASIC。这样，电池容量以及剩余的传感器寿命可帮助确定EIS的运行次数以及每次运行采样的频率宽度。此外，本发明的实施方式设想了如下情形：可要求基于第一时间表(例如，每隔几秒或几分钟)监测特定频率下的EIS参数(例如，1kHz条件下的实阻抗)，而可基于第二时间表(例如，更低的频率)监测其他参数和/或其他频率下的相同参数。在这些情形中，诊断程序可根据特定传感器和要求来调整，这样，电池电力可被保存并且可避免不必要的和/或多余的EIS数据获取。
应当注意的是，在本发明的实施方式中，诊断程序，例如图31所示的诊断程序，进行一系列单独的“测试”，执行这些测试以对传感器进行实时监控。多种测试或标志—也称为“多个标志”—被使用，因为每次运行EIS时(即，每次执行一个EIS程序时)，可收集关于多种基于阻抗的参数或特征的数据，这些数据可被用于检测传感器情况或品质，包括，传感器是否失效或故障。在进行传感器诊断中，有时诊断测试可表明传感器故障，而其他诊断可表明没有故障。因此，多个阻抗相关参数的有效性和多测试程序的实施是有利的，因为多种测试中的一些可充当对其他一些测试的有效性检查。因此，使用多标志方法的实时监控可包括一定程度的内置冗余。
通过上述内容可知，图31所示的诊断程序的逻辑在传感器已插入/植入之后开始于步骤3100，并且运行EIS，从而提供EIS数据作为输入。在步骤3100，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍处于合适的位置。因此，如果|Z|斜率被发现在整个测试频带(或范围)内恒定，和/或相位角为约-90°，那么传感器被确定不再位于合适的位置，并且发送警报至例如患者/使用者，这表明传感器已拔出。本文所述的用于检测传感器拔出的特定参数(及其各自的值)是基于如下发现：一旦传感器位于身体之外并且膜不再被水合，那么阻抗谱响应看起来就像电容器一样。
如果确定传感器仍在合适的位置，那么逻辑移至步骤3110以确定传感器是否已适当初始化。如图所示，通过确定下述内容执行“Init.Check”：(1)1kHz条件下是否|(Zn-Z1)/Z1|>30％，其中，如上文所讨论的，Z1是在第一时间测得的实阻抗，Zn是下一间隔测得的阻抗；以及(2)在0.1Hz条件下相位角的变化是否大于10°。如果上述两个问题中的任一个的答案为“是”，那么测试满意，即，测试1通过。否则，测试1被标记为未通过。
在步骤3120中，测试2提问在-45°的相位角的条件下，在两次连续EIS运行之间的频率差(f2-f1)是否大于10Hz。同样，“否”的答案被标记为未通过，否则，测试2是令人满意的。
步骤3130中的测试3是水合测试。在该步骤中，询问1kHz条件下，当前阻抗Zn是否小于初始化后的阻抗Zpi。如果是的话，那么测试满意，否则，测试3被标记为未通过。步骤3140中的测试4也是水合测试，但是这次在较低频率下进行。因此，该测试询问在初始化后的传感器运行过程中在0.1Hz条件下Zn是否小于300k欧姆。同样，“否”答案表明传感器未通过测试4。
在步骤3150中，测试5询问低频率Nyquist斜率是否在整个范围内从0.1Hz增加至1Hz。如上文所讨论的，对于正常运行的传感器而言，相对较低频率的Nyquist斜率应当随时间增加。因此，如果该询问的答案是“是”的话，那么该测试满意，否则，该测试被标记为未通过。
步骤3160是该诊断程序实施方式的最后测试。在该步骤中，询问实阻抗是否在整个范围内降低。同样，如上文所讨论的，在正常运行的传感器中，可预见到的是，随时间推移，实阻抗应当降低。因此，该步骤中的答案“是”是指传感器正常运行，否则，传感器未通过测试6。
一旦所有六个测试均已执行，那么在3170中对传感器是否正常运行或是否故障作出决定。在该实施方式中，如果传感器通过了六个测试中的至少三个测试，那么传感器被确定为正常运行(3172)。换言之，为了确定传感器已发生故障(3174)，传感器必须未通过六个测试中的至少四个测试。在可选的实施方式中，不同的规则可用于评价正常运行和传感器故障。此外，在本发明的实施方式中，每个测试可被加权，这样，所分配的权重在测定整个传感器运行(正常vs.故障)方面反映例如该测试的重要性或该测试所质疑的特定参数的重要性。例如，一个测试的权重可以是另一测试的两倍，但只是第三测试的权重的一半，等等。
在其他可选的实施方式中，不同数量的测试和/或用于每个测试的不同组的基于EIS的参数可被使用。图32A和图32B示出了包括七个测试的用于实时监控的诊断程序的实例。参见图32A，在传感器已被插入/植入之后，逻辑开始于步骤3200，并且EIS程序被执行，从而提供EIS数据作为输入。在3200中，使用EIS数据作为输入，首先确定传感器是否仍然位于合适的位置。因此，如果发现|Z|斜率在检测频率带宽(或范围)内是恒定的，和/或相位角为约-90°，那么传感器被确定为不再位于合适的位置，并且发送警报至例如患者/使用者，这说明传感器已拔出。另一方面，如果传感器被确定位于合适的位置，那么逻辑移至开始诊断检查(3202)。
在步骤3205中，测试1类似于上文关于图31所讨论的诊断程序的测试1，除了本实施方式的测试1指明在第一次测量之后经过两小时后测量Zn。这样，在该实施方式中，Zn＝Z2hr。更加具体而言，测试1将(传感器植入和)初始化后两小时的实阻抗与初始化前的值进行比较。类似地，测试1的另一部分询问在0.1Hz条件下，初始化后两小时的相位和初始化前的相位之差是否大于10°。如前所述，如果质询中的任一个的答案是肯定的，那么传感器被确定为正常水合并已初始化，并且测试1满意，否则，传感器未通过该测试。应当注意的是，即使本实施方式的测试询问关于初始化后两小时的阻抗和相位变化，那么任何两次连续的EIS运行之间的时间间隔可以更短或更长，这取决于多种因素，包括例如，传感器设计、电极冗余水平、诊断程序包括冗余测试的程度、电池电力等等。
移至步骤3210，逻辑接着通过下述方式进行灵敏度损失检查：询问两个小时间隔(n+2)之后1kHz条件下阻抗幅度的变化百分数和Isig的变化百分数是否大于30％。如果这两个质询的答案是“是”，那么传感器被确定为损失灵敏度，并且这样，测试2被确定为未通过。应当注意的是，虽然本文举例说明的测试2基于优选的30％差异百分比，但是在其他实施方式中，为了进行该测试，1kHz条件下阻抗幅度的差异百分比和Isig的差异百分比可落入10％至50％的范围内。
测试3(在3220中)类似于图31举例说明的测试5算法。在本实例中，如前所述，问题是低频率Nyquist斜率是否在整个范围内从0.1Hz增加至1Hz。如果是的话，那么该测试通过，否则，该测试未通过。如在3220中所示的，该测试还可修改为设定低频率Nyquist斜率的变化百分比的阈值或者可接受的范围，超过该阈值或范围，传感器被认为未通过测试，最起码可触发进一步诊断测试。在本发明的实施方式中，低频率Nyquist斜率的变化百分比的这种阈值/可接受的范围可落入约2％至约20％的范围内。在一些优选的实施方式中，阈值可为约5％。
逻辑接着移至步骤3230，这是另一低频测试，这次涉及相位和阻抗幅度。更加具体而言，相位测试询问0.1Hz条件下的相位是否随时间持续增加。如果是的话，那么测试未通过。如涉及监控参数趋势的其他测试那样，测试4的低频率相位测试也可被修改为设定低频相位的变化百分比的阈值或可接受的范围，超出该阈值或范围的话，传感器可被认为未通过测试，最起码，传感器引起关注。在本发明的实施方式中，低频率相位的变化百分比的这种阈值/可接受的范围可落入约5％至约30％的范围内。在一些优选的实施方式中，阈值可以是约10％。
如上所述，测试4也包括低频阻抗幅度测试，其中，询问0.1Hz条件下的阻抗幅度是否随时间持续增加。如果是的话，那么测试未通过。应当注意的是，如果相位测试或阻抗幅度测试未通过的话，测试4被认为“未通过”。测试4的低频阻抗幅度测试还可修改为设定低频阻抗幅度的变化百分比的阈值或可接受的范围，在超出该阈值或范围时，传感器可被认为未通过测试，或最起码，传感器引起关注。在本发明的实施方式中，低频率阻抗幅度的变化百分数的这种阈值/可接受的范围可落入约5％至约30％的范围内。在一些优选的实施方式中，阈值可以是约10％，其中，正常传感器的阻抗幅度的范围通常为约100K欧姆至约200K欧姆。
测试5(在步骤3240中)是可被认为是测试2的补充的另一灵敏度损失检查。在该测试中，如果1kHz条件下Isig的变化百分比和阻抗幅度的变化百分比均大于30％，那么传感器被确定为正从灵敏度损失恢复。换言之，传感器被确定为先前经历了一些灵敏度损失，即使因为一些原因通过测试2没有检测到灵敏度损失。如测试2那样，虽然测试5基于优选的30％的差异百分比进行举例说明，但是在其他实施方式中，为了进行该测试的目的，在1kHz条件下，Isig的差异百分比和阻抗幅度的差异百分比可属于10％至50％的范围内。
移至步骤3250，测试6提供采用特定故障标准的传感器功能性测试，基于所观察到的数据以及特定的传感器设计确定所述特定故障标准。具体而言，在一种实施方式中，如果下列三个标准中的至少两个被满足：(1)Isig小于10nA；以及(2)1kHz条件下的虚阻抗低于-1500欧姆；以及(3)1kHz条件下的相位小于-15°，那么传感器可被确定未通过测试，这样，传感器不可能响应葡萄糖。因此，如果(1)至(3)中的任何两个不被满足，那么确定已通过测试6。应当注意的是，在其他实施方式中，如果Isig小于约5nA至约20nA，那么该测试中的Isig测试可能未通过。类似地，如果1kHz条件下的虚阻抗小于约-1000欧姆至约-2000欧姆，那么第二测试可能未通过。最后，如果1kHz条件下的相位小于约-10°至约-20°，那么相位测试可能未通过。
最后，步骤3260提供另一灵敏度检查，其中，在低频条件下评估参数。因此，测试7询问在0.1Hz条件下虚阻抗与Isig(n+2)的比值和先前比值之间的差异大小是否大于先前比值的大小的30％。如果是的话，那么测试未通过，否则，测试通过。在本实施方式中，虽然测试7基于优选的30％的差异百分比进行举例说明，但是在其他实施方式中，为了进行该测试，差异百分比可属于10％至50％的范围内。
一旦所有七个测试已被实施，那么在3270中对传感器是否正常运行或是否应当发出警报以表明传感器故障(或可能故障)作出决定。如图所示，在该实施方式中，如果传感器通过了七个测试中的至少四个测试，那么传感器被确定正常工作(3272)。换言之，为了确定传感器已发生故障或至少引起关注(3274)，传感器必须未通过七个测试中的至少四个。如果传感器被确定是“坏的”(3274)，那么，表明该情况的警报可发送至例如患者/使用者。如前所述，在可选的实施方式中，不同的规则可用于评价正常工作和传感器故障/关注。此外，在本发明的实施方式中，每个测试可被加权，这样，在确定整个传感器的运行(正常vs.故障)方面，分配的权重反映例如所述测试的重要性，或所述测试所询问的特定参数的重要性。
如上所述，在本发明的实施方式中，上述各种阻抗相关参数可单独使用或可联合使用，作为用于产生更加可靠的传感器葡萄糖值的一种或多于一种融合算法的输入。具体而言，已知晓，不像单个传感器(即，单个工作电极)系统那样，多个检测电极提供更高可靠性的葡萄糖读数，作为多个信号，所述葡萄糖读数获自两个或多于两个工作电极，所述葡萄糖读数可被融合以提供单个传感器葡萄糖值。这种信号融合使用EIS提供的定量输入以计算冗余工作电极的最可靠的输出传感器葡萄糖值。应当注意的是，虽然接下来的讨论可能会根据作为冗余电极的第一工作电极(WE1)和第二工作电极(WE2)描述各种不同的融合算法，但这是举例说明而非限定性的，因为本文所述的算法及其基本原理适用于并且可用于具有多于两个工作电极的冗余传感器系统。
图33A和图33B示出用于两个可选的方法的顶层流程图，其中的每一个包括融合算法。具体而言，图33A是涉及基于电流(Isig)的融合算法的流程图，图33B是涉及传感器葡萄糖(SG)融合的流程图。从图中可以看出，两种方法之间的主要区别在于校准时间。因此，图33A示出，对于Isig融合而言，完成融合3540之后进行校准3590。也就是说，来自WE1至WEn的冗余Isig被融合成单个Isig3589，该单个Isig3589随后被校准以产生单个传感器葡萄糖值3598。另一方面，对于SG融合而言，对来自WE1至WEn的每一个单独的Isig完成校准3435以产生每个工作电极的校准的SG值(例如3436，3438)。因此，SG融合算法提供多个Isig中的每一个的独立校准，这在本发明的实施方式中可以是优选的。一旦校准，那么多个校准的SG值融合成单个SG值3498。
应当注意，重要的是，图33A和图33B中示出的流程图中的每一个包括尖峰信号滤波过程(3520，3420)。如上文关于灵敏度损失的讨论中所述的那样，1kHz或更高的频率阻抗测量值通常在Isig中引起EIS诱导的尖峰信号。因此，一旦对电极WE1至WEn中的每一个执行EIS程序，那么对于SG融合和Isig融合这两者而言，优选首先对Isig3410、3412等等以及3510、3512等等进行滤波，以获得各自的滤波后的Isig3422、3424等等以及3522、3524等等。如下面详细讨论的，滤波后的Isig随后用于Isig融合，或者首先校准随后用于SG融合。如在随后的讨论中变得明显的，两种融合算法基于各种不同的因素计算并分配权重。
图34示出用于SG融合的融合算法3440的细节。基本上，在确定融合权重之前需要检查四个因素。首先，完整性检查3450包括确定下列参数中的每一个是否落入正常传感器运行的规定范围(例如，预先确定的下限阈值和上限阈值)内：(i)Isig；(ii)1kHz实阻抗和虚阻抗；(iii)0.105Hz实阻抗和虚阻抗；以及(iv)Nyquist斜率。如图所示，完整性检查3450包括界限检查(bound check)3452和噪声检查3456，其中，对于每个检查而言，上述参数用作输入参数。应当注意的是，简言之，在一种频率或多于一种频率的条件下的实阻抗和/或虚阻抗出现在图33A至图35中简写为“Imp”以表示阻抗。此外，实阻抗和虚阻抗均可使用阻抗幅度和相位(在图33A和图33B中也示出为输入)进行计算。
界限检查3452和噪声检查3458中的每一个的输出是冗余工作电极中的每一个的各自的可靠性指数(RI)。因此，界限(bound)检查的输出包括例如RI_bound_We1(3543)和RI_bound_We2(3454)。类似地，对于噪声(noise)检查而言，输出包括例如RI_noise_We1(3457)和RI_noise_We2(3458)。每个工作电极的界限和噪声可靠性指数可根据对正常传感器运行的上述范围的相符性进行计算。因此，如果参数中的任一个在特定电极的规定范围之外，那么该特定电极的可靠性指数降低。
应当注意的是，上述参数的阈值或范围可取决于各种不同的因素，包括特定传感器和/或电极设计。尽管如此，在一种优选的实施方式中，上述参数中的一些的典型范围可以如下：1kHz实阻抗的界限阈值＝[0.3e+4 2e+4]；1kHz虚阻抗的界限阈值＝[-2e+3,0]；0.105Hz实阻抗的界限阈值＝[2e+4 7e+4]；0.105虚阻抗的界限阈值＝[-2e+5-0.25e+5]；Nyquist斜率的界限阈值＝[2 5]。噪声可通过例如使用二阶中心差分法计算，其中，如果噪声高于每个可变缓存的中间值的一定百分比(例如30％)，那么噪声被认为超出噪声限度。
第二，可使用传感器电流(Isig)和1kHz实阻抗检测传感器下降。因此，如图34所示，Isig和“Imp”用作下降检测3460的输入。在此，第一步骤是确定Isig之间是否有任何发散，以及任何这种发散是否在1kHz实阻抗数据中有反映。这可通过使用Isig类似性指数(RI_sim_isig12)3463和1kHz实阻抗类似性指数(RI_sim_imp12)3464之间的映射3465实现。该映射是非常重要的，因为其帮助避免下降不是真实的情况下的假阳性。在Isig发散是真实的情况下，算法会选择具有较高Isig的传感器。
根据本发明的实施方式，两个信号(例如，两个Isig，或两个1kHz实阻抗数据点)的发散/收敛可如下计算：
diff_va1＝abs(va1-(va1+va2)/2)；
diff_va2＝abs(va2-(va1+va2)/2)；
RI_sim＝1-(diff_va1+diff_va2)/(mean(abs(va1+va2))/4)
其中，va1和va2是两个变量，RI_sim(类似性指数)是度量信号的收敛或发散的指数。在该实施方式中，RI_sim必须在0至1之间。因此，如果如上计算的RI_sim小于0，那么将RI_sim设定为0，如果其大于1，那么就将RI_sim设定为1。
通过使用一般线性回归(ordinary linear regression，OLR)执行映射3465。然而，当OLR不能良好运行时，可使用有力的中位数斜率线性回归(robust median slopelinear regression，RMSLR)。例如，对于Isig类似性指数和1kHz实阻抗指数而言，需要如下两个映射过程：(i)将Isig类似性指数映射到1kHz实阻抗类似性指数；以及(ii)将1kHz实阻抗类似性指数映射到Isig类似性指数。这两个映射过程会产生两种残差(residuals)：res12和res21。下降可靠性指数3467、3468中的每一个随后可如下进行计算：
RI_dip＝1–(res12+res21)/(RI_sim_isig+RI_sim_1K_real_impedance)。
第三个因素是灵敏度损失(sensitivity loss)3470，其可使用例如过去8小时中的1kHz虚阻抗趋势来检测。如果一个传感器的趋势变负，那么算法会依赖于另一传感器。如果两个传感器均损失灵敏度，那么取简单平均值。趋势可通过使用强低通滤波器以消除1kHz虚阻抗进行计算，该虚阻抗变为噪声，并且，趋势可通过使用与时间(例如过去的八小时)有关的相关系数或线性回归来计算以确定相关系数是否为负或斜率是否为负。灵敏度损失可靠性指数3473、3474中的每一个随后被分配二进制数值1或0。
we1、we2、……wen中的每一个的总可靠性指数(RI)如下计算：
RI_we1＝RI_dip_we1×RI_sensitivity_loss_we1×RI_bound_we1×RI_noise_we1
RI_we2＝RI_dip_we2×RI_sensitivity_loss_we2×RI_bound_we2×RI_noise_we2
RI_we3＝RI_dip_we3×RI_sensitivity_loss_we3×RI_bound_we3×RI_noise_we3
RI_we4＝RI_dip_we4×RI_sensitivity_loss_we4×RI_bound_we4×RI_noise_we4
RI_wen＝RI_dip_wen×RI_sensitivity_loss_wen×RI_bound_wen×RI_noise_wen
计算了单个工作电极各自的可靠性指数之后，每个电极的权重(weight)如下计算：
weight_we1＝RI_we1/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
weight_we2＝RI_we2/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
weight_we3＝RI_we3/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
weight_we4＝RI_we4/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
weight_wen＝RI_wen/(RI_we1+RI_we2+RI_we3+RI_we4+…+RI_wen)
基于上述内容，融合的SG 3498随后如下计算：
SG＝weight_we1×SG_we1+weight_we2×SG_we2+weight_we3×SG_we3+
weight_we4×SG_we4+...+weight_wen×SG_wen
最后一个因素涉及最终传感器读出中的虚假信息，例如，可能由传感器融合的瞬时权重变化引起。这可通过使用低通滤波器3480以平滑每个电极的RI来避免或可通过将低通滤波器应用于最终SG来避免。当使用前者时，滤波的可靠性指数—例如，RI_We1*和RI_We2*(3482、3484)—用于计算每个电极的权重，并由此用于计算融合的SG 3498。
图35示出了Isig融合的融合算法3540的细节。从图中可以看出，该算法与图34所示的用于SG融合的融合算法基本类似，只有两个区别。第一，如前所述，对于Isig融合而言，校准构成该方法的最终步骤，其中校准单个融合的Isig3589以产生单个传感器葡萄糖值3598。还可参见图33B。第二，尽管SG融合使用多个电极的SG值以计算最终SG值3498，但是通过使用多个电极的滤波后的Isig(3522、3524等等)计算融合的Isig值3589。
在一个涉及非糖尿病人群的闭环研究中发现，上述融合算法在第一天以及全程(即，传感器的七天寿命过程中)的平均绝对相对差值(MARD)方面提供显著的改善，其中，在第一天，低启动问题是最明显的并且由此可对传感器的精确性和可靠性产生重大影响。该研究使用下列三种不同的方法评估了带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布设计：(1)通过使用Medtronic Minimed’s Ferrari Algorithm1.0(这是前面讨论的SG融合算法)融合计算一个传感器葡萄糖值(SG)；(2)通过使用1kHz EIS数据(通过上述Isig融合算法)识别更好的ISIG值计算一个SG；以及(3)使用更高的ISIG值(即，不使用EIS)计算一个SG。研究用数据的细节如下：
(1)对于带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布，基于Ferrari 1.0Alg的SG
Figure BDA0002129486690000681
Figure BDA0002129486690000691
Figure BDA0002129486690000692
Figure BDA0002129486690000693
Figure BDA0002129486690000694
(2)对于带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布，基于使用1kHz EIS更好的ISIG的SG
Figure BDA0002129486690000695
Figure BDA0002129486690000701
Figure BDA0002129486690000702
Figure BDA0002129486690000703
Figure BDA0002129486690000704
Figure BDA0002129486690000711
(3)对于带有高电流密度(额定)镀层的88％的分散式排布，基于较高的ISIG的SG
Figure BDA0002129486690000712
Figure BDA0002129486690000713
Figure BDA0002129486690000714
Figure BDA0002129486690000715
Figure BDA0002129486690000721
通过上述数据发现，通过第一种方法，第一天的MARD(％)是19.52％，全程的MARD是12.28％。对于第二种方法而言，第一天的MARD是15.96％，全程的MARD是11.83％。最后，对于第三种方法而言，第一天的MARD是17.44％，全程的MARD是12.26％。因此，对于这种使用冗余电极的设计而言，可见基于使用1kHz EIS的更好的ISIG计算SG(即，第二种方法)提供最大优势。具体而言，较低的第一天MARD可归因于例如使用EIS更好地检测低启动。此外，在该研究中全程MARD百分数比WE1和WE2的全程平均MARD13.5％低，大于1％。应当注意的是，在上述方法中，数据转换可通过例如滤波方法来控制以最小化转换程度，例如通过使用上述图33A至图35所讨论的低通滤波器3480。
值得重复的是，传感器诊断，包括例如低启动评估、灵敏度损失评估和信号下降事件的评估，取决于各种各样的因素，包括传感器设计，电极的数量(即，冗余)、电极分布/配置等等。因此，基于ESI参数的实际频率或频率范围可以是基本独立于葡萄糖的，因此，用于上述故障模式中的一种或多于一种的模式的独立的标志或指示也可依赖于特定的传感器设计。例如，如上所述，虽然已经发现灵敏度损失可使用相对较高频率下的虚阻抗来预测—其中虚阻抗是基本独立于葡萄糖的—葡萄糖依赖性水平，因此，作为灵敏度损失的标志的虚阻抗的特定频率范围可根据实际传感器设计而变化(变高或变低)。
更加具体而言，当传感器设计越来越趋向于使用冗余工作电极时，为了保持传感器的整体尺寸，后者的尺寸必须越来越小。电极的尺寸进而影响特定诊断所需的频率。在这方面，重要的是，需要注意本文所述的以及图33A至图35所示的融合算法被看做是示例性的，并非限定性的，基于分析中的传感器类型，每种算法可根据需要而改良，以在表现出最小量的葡萄糖依赖性的频率下使用基于EIS的参数。
此外，实验数据表明人体组织结构也可影响不同频率下的葡萄糖依赖性。例如，对儿童体内，发现0.105Hz下的实阻抗是基本独立于葡萄糖的低启动检测指标。这被认为源自于儿童组织结构的改变，例如，主要涉及电阻分量的Warburg阻抗。还请参见接下来关于干扰物检测的讨论。
本文中的本发明的实施方式还涉及在优化传感器校准中使用EIS。作为背景，在目前的方法中，可用于校准后续的Isig值的BG-Isig曲线的斜率(slope)如下计算：
Figure BDA0002129486690000731
其中，α是时间常数的指数函数，β是血糖变量的函数，offset(补偿)是常数。对于稳定情况下的传感器而言，该方法提供相当精确的结果。例如图36所示的，BG和Isig遵循相当线性的关系，并且offset可作为常数获取。
然而，存在上述线性关系并不适用的情况，例如在传感器发生转换的过程中。从图37可以明显地看出，根据Isig与BG的关系，Isig-BG对1、2明显不同于对3、4。对于这些类型的情况而言，常数offset的使用易于产生不精确的结果。
为了解决这个问题，本发明的一种实施方式涉及使用基于EIS的动态offset，其中，EIS测量值用于定义传感器状态矢量，如下：
V＝{real_imp_1K，img_imp_1K，Nyquist_slope，Nyquist_R_square}
其中，矢量中的所有元素基本独立于BG。应当注意的是，Nyquist_R_square是用于计算Nyquist斜率的线性回归的R平方，即，相对较低频率下的实阻抗和虚阻抗之间的相关系数的平方，并且低R平方表明传感器性能的异常。向每个Isig-BG对分配状态矢量。如果检测到状态矢量中的显著差异—例如图37所示的实例的|V2-V3|—当3和4与1和2进行比较时给3和4分配不同的offset值。因此，通过使用这种动态补偿方法，能够维持Isig和BG之间的线性关系。
在第二实施方式中，基于EIS的分割方法可用于校准。使用图37的实施方式和矢量V，可以确定在1和2情形下的传感器状态显著不同于3和4情形下的传感器状态。因此，校准缓存存储器可分为如下两个部分：
Isig_buffer1＝[Isig1,Isig2]；BG_buffer1＝[BG1,BG2]
Isig_buffer2＝[Isig3,Isig3]；BG_buffer2＝[BG3,BG3]
因此，当传感器在1和2情形下运行时，Isig_buffer1和BG_buffer1可用于校准。然而，当传感器在3和4情形下运行时，即，在转换期间运行时，Isig_buffer2和BG_buffer2可用于校准。
在又一实施方式中，基于EIS的动态斜率方法可用于校准目的，其中，EIS用于调整斜率。图38A示出了如何使用这种方法改善传感器精确度的实例。在该图中，数据点1至4是离散的血糖值。从图38A中可以看出，在数据点1至3之间出现传感器下降3810，该下降可通过使用上述传感器状态矢量V进行检测。在下降期间中，斜率可上调以降低不充分读数，如图38A中附图标记3820所示。
在进一步的实施方式中，EIS诊断法可用于确定传感器校准的时机，这对于下述事件非常有用，例如，低启动事件、灵敏度损失事件和其他类似情况。本领域已知目前的大多数方法需要基于预设时间表进行定期校准，例如每天四次校准。然而，使用EIS诊断法，校准变为事件驱动的，这样，可仅仅视需要并在校准最有效时进行所述校准。同样，在此，状态矢量V可用于确定传感器状态何时发生改变并且如果传感器状态确实发生了改变可用于请求校准。
更加具体而言，在示例性的实施方式中，图38B示出了EIS辅助的包括低启动检测的传感器校准流程。使用Nyquist斜率，1kHz实阻抗和界限检查3850(参见，例如前述的与图33A至图35的融合算法有关的界限检查和基于EIS参数的相关阈值)，可靠性指数3853可发展用于启动，这样，当1kHz实阻抗3851和Nyquist斜率3852比它们相应的上限低时，RI_startup＝1，传感器准备进行校准。换言之，可靠性指数3853是“高”(3854)，逻辑可进行至3860处的校准。
另一方面，当1kHz实阻抗和Nyquist斜率高于它们相应的上限(或阈值)时，RI_startup＝0(即，“低”)，传感器未准备好进行校准(3856)，即，可能存在低启动问题。在此，1kHz实阻抗和Nyquist斜率的趋势可用于预测这两个参数何时处于范围内(3870)。如果估计只需要非常短的时间(例如，小于1小时)，那么算法等待直至传感器准备好，即，直至上述基于EIS的参数处于范围内(3874)，在此时算法进行校准。然而，如果等待时间相对较长(3876)，那么传感器可现在进行校准，并随后根据1kHz实阻抗和Nyquist斜率趋势逐渐调整斜率或offset(3880)。应当注意的是，通过进行所述调整，可避免由低启动引起的严重的过度读数或读数不足。如前所述，用于本校准算法的基于EIS的参数和相关信息基本独立于葡萄糖。
应当注意的是，虽然上述关于图38B的描述示出了单个工作电极以及该工作电极的启动可靠性指数的计算，但是这是示例性的，并非限定性的。因此，在包括两个工作电极或多于两个工作电极的冗余传感器中，可对多个(冗余)工作电极中的每一个进行界限检查并且可计算启动可靠性指数。然后，基于各自的可靠性指数，至少一个工作电极可被识别出其可继续工作以获得葡萄糖测量值。换言之，在具有单个工作电极的传感器中，如果工作电极表现出低启动，那么传感器的实际使用(用于测量葡萄糖)可能推迟，直至低启动过程过去。这个时间段通常大约一小时或多于一小时，这明显是不利的。相反，在冗余传感器中，使用本文所述的方法允许进行适应性启动或“智能”启动，其中，可进行数据采集的电极可在相当短的时间内，例如，大约几分钟，被识别出来。这进而降低MARD，因为低启动通常提供大约1/2％的MARD提高。
在又一实施方式中，EIS可有助于调节校准缓存存储器。对于现有的校准算法而言，缓存尺寸通常是4，即，4个Isig-BG对，并且权重基于α和β，如前所述，α是时间常数的指数函数，β是血糖变量的函数。在此，EIS可帮助确定何时刷新缓存，如何调节缓存权重，以及合适的缓存尺寸是多大。
本发明的实施方式还涉及EIS在干扰物检测方面的应用。具体而言，理想的是提供包括传感器和药物输注导管的组合的药物输注组件，其中，传感器放置于输注导管内。在该系统中，需要考虑输注导管相对于传感器的物理位置，这主要是由于正在输注的药物和/或其非活性成分引起的对传感器信号的潜在影响(即，对传感器信号的干扰)。
例如，与胰岛素一起使用的稀释剂包含间甲酚作为防腐剂。在体外研究中，如果胰岛素(并且由此，间甲酚)被注入紧邻传感器的位置，那么发现间甲酚不利地影响葡萄糖传感器。因此，传感器和输注导管合并在单个针中的系统必须能够检测或调节间甲酚对传感器信号的影响。因为间甲酚影响传感器信号，所以优选地是提供独立于传感器信号本身检测该干扰物的方法。
实验表明间甲酚对传感器信号的影响是暂时的并且是可逆的。尽管如此，当胰岛素输注太接近传感器时，间甲酚易于使电极“中毒”，这样，后者不再检测葡萄糖，直至胰岛素(和间甲酚)被吸收进入患者组织。就这点而言，已经发现在胰岛素输注开始至传感器再次获得检测葡萄糖的能力之间的时间段通常为约40分钟。然而，有利的是，已经发现，在相同的时间段内，完全独立于葡萄糖浓度的1kHz阻抗幅度有较大增加。
具体而言，图39示出了体外实验的Isig和阻抗数据，其中，传感器放置于100mg/dL的葡萄糖溶液中，并且每隔10分钟测量一次1kHz阻抗，由圆圈数据点3920表示。间甲酚随后加入以使溶液中含有0.35％的间甲酚(3930)。由此可见，一旦间甲酚加入，Isig3940开始显著增大，并且随后开始逐渐下降。溶液中葡萄糖浓度通过再加入100mg/dL葡萄糖而加倍。然而这对Isig3940没有影响，因为电极无法检测葡萄糖。
另一方面，间甲酚对阻抗幅度和相位有显著影响。图40A示出了加入间甲酚之前和之后的相位的波特图，图40B示出了加入间甲酚之前和之后的阻抗幅度的波特图。由图可知，在加入间甲酚之后，阻抗幅度4010在整个频谱范围内从其初始化后的值4020开始增加了至少一个数量级。同时，相位4030相对于其初始化后的值4040完全改变。在图40C的Nyquist曲线中，初始化前曲线4050和初始化后曲线4060如所预期的那样表现为正常工作的传感器。然而，在加入间甲酚之后，曲线4070显著不同。
上述实验识别出了在加入间甲酚之后仍然依赖于Isig的一个重大实际缺陷。再次参见图39，监控传感器信号的患者/使用者可能会被置于下述错误的印象下：他的葡萄糖水平刚刚突然升高并且他应当进行大剂量给药。随后使用者进行大剂量给药，而这时Isig已开始逐渐下降。换言之，对于患者/使用者而言，每件事看起来可能都是正常的。然而，事实上，实际发生的是患者根据大剂量给药之前的患者的葡萄糖水平给予了不需要的剂量的胰岛素，这可能会使患者处于经历低血糖事件的风险中。这一假设强调了对尽可能地独立于葡萄糖检测干扰物的方法的需求。
图41示出了另一实验，其中，传感器在100mg/dL葡萄糖溶液初始化，随后葡萄糖上升至400mg/dL持续一个小时，随后回到100mg/dL。随后添加间甲酚以使其浓度上升至0.35％，传感器在该溶液中维持20分钟。最后，将传感器放置于100mg/dL的葡萄糖溶液中以使Isig在暴露于间甲酚之后恢复。从图中可见，在初始化之后，1kHz阻抗幅度4110为大约2k欧姆。当间甲酚加入时，Isig4120突然升高，阻抗幅度4110突然升高。而且，当传感器回到100mg/dL葡萄糖溶液中时，阻抗幅度4110也回到正常水平附近。
从上述实验可以看出，EIS可用于检测干扰剂—在本实施方式中是间甲酚—的存在。具体而言，因为干扰物以使阻抗幅度在整个频谱范围内增加的方式影响传感器，所以阻抗幅度可用于检测所述干扰。一旦检测到干扰，那么可将传感器运行电压改变至测量不到干扰物的点，或可暂时中止数据报告，传感器可向患者/使用者指出由于药物施用，传感器无法报告数据(直至测得的阻抗回到输注前水平)。应当注意的是，因为干扰物的影响是由于包含在胰岛素中的防腐剂，所以阻抗幅度会表现出与上述相同的变化，无论胰岛素是快速注入还是慢速注入。
重要的是，如上所述，阻抗幅度是基本独立于葡萄糖的，1kHz下的幅度当然也是基本独立于葡萄糖的。参见图41，可以看出，当葡萄糖浓度从100mg/dL上升至400mg/dL—增加四倍时—1kHz阻抗幅度从约2000欧姆增加至约2200欧姆，或增加约10％。换言之，葡萄糖对阻抗幅度测量值的影响看起来比测得的阻抗小大约一个数量级。这种水平的“信噪比”通常小至足以将噪声(即，葡萄糖影响)过滤出去，这样，余下的阻抗幅度基本独立于葡萄糖。此外，应当强调的是，与用于上述体外实验的缓冲溶液相比，阻抗幅度在实际人体组织中表现出甚至更高程度的葡萄糖独立性。
本发明的实施方式还涉及模拟前端集成电路(Analog Front End IntegratedCircuit，AFEIC)，其是定制的专用集成电路(ASIC)，其提供必要的模拟电子设备以：(i)支持多个恒电位器以及基于氧或过氧化物的多终端葡萄糖传感器接口；(ii)连接微控制器从而形成微功率传感器系统；以及(iii)根据基于EIS参数的测量值执行EIS诊断法、融合算法和其他基于EIS的方法。更加具体而言，ASIC合并了传感器在测量宽频率范围内的实阻抗参数和虚阻抗参数的诊断能力，以及与微处理器芯片进行双向通信的数字接口电路。而且，ASIC包括能够在非常低的待机功率和运行功率下运行的电源控制电路、实时时钟以及晶体振荡器，这样，外部微处理器电源可关闭。
图42A和42B示出了ASIC的框图，下表1提供触片(pad)信号说明(在图42A和42B左侧示出)，其中一些信号复用在单个触片上。
Figure BDA0002129486690000781
Figure BDA0002129486690000791
参照图42A和42B以及表1描述ASIC。
电源板(Power Plane)
ASIC具有一个电源板，其通过供电触片VBAT(4210)供电，其具有2.0伏特至4.5伏特范围的运行输入。该电源板具有调节器以降低用于该板的一些电路的电压。电源(supply)称为VDDBU(4212)并且具有用于测试和分流的输出触片。VBAT电源上的电路包括RC振荡器、实时时钟(RC osc)4214、电池保护电路、调节器控制、上电复位电路(POR)和各种输入/输出。VBAT电源板上的触片被配置成在40℃下小于75nA并且VBAT＝3.50V。
ASIC还具有提供逻辑的VDD电源。VDD电源电压范围可编程为至少1.6伏特至2.4伏特。VDD电源板上的电路包括数字逻辑、计时器(32khz)和实时时钟(32khz)的大部分。VDD电源板包括根据需要与其他电压板连接的电平转换器。电平转换器进而具有如下接口，所述接口被调节成使任何供电的电源板不产生大于10nA的电流增加，如果另一电源板没有通电的话。
ASIC包括板上调节器(带有关闭控制)和外部VDD源选择。调节器输入是单独的触片，REG_VDD_IN(4216)，其与VBAT上的其他I/O共同具有静电放电(ESD)保护。板上调节器具有输出触片，REG_VDD_OUT(4217)。ASIC还具有用于VDD的输入触片，其独立于REG_VDD_OUT触片。
ASIC包括模拟电源板，称为VDDA(4218)，其通过VDD板上调节器或外部源供电，并且通常通过滤波后的VDD供电。VDDA供电电路配置成在0.1伏特的VDD范围内运行，从而消除对在VDDA和VDD电源板之间电平转换的需要。VDDA电源向传感器模拟电路、模拟测量电路和任何其他噪声—敏感电路供电。
ASIC包括触片电源，VPAD，用于指定数字接口信号。触片电源的运行电压在至少1.8V至3.3V的范围内。这些触片具有单独的供电触片并且由外部源供电。触片还将电平转换器并入其他板上电路中以使柔性触片电源供电范围独立于VDD逻辑电源电压。ASIC可调节VPAD触片环信号，这样，当VPAD电源未启用时，其他电源电流不会增加超过10nA。
偏压发生器
ASIC具有偏压发生器电路，BIAS_GEN(4220)，其通过VBAT电源供电，并且产生偏压电流，该偏压电流在向系统供给电压时是稳定的。输出电流具有如下具体特征：(i)在电源电压为1.6v至4.5V的条件下供给灵敏度：<±2.5％；以及(ii)调节之后电流精确度：<±3％。
BIAS_GEN电路产生转换的和未转换的输出电流以给需要运行用偏压电流的电路供电。BIAS_GEN电路的运行电流消耗，在25℃下，VBAT为2.5V至4.5V的条件下，小于0.3uA(不包括任何偏压输出电流)。最终，偏压电流的温度系数通常为4,000ppm/℃至6,000ppm/℃。
参考电压
如本文所述的，ASIC被配置为具有低参考电源电压，通过VBAT电源对其供电。参考电压具有可接受来自由VBAT或VDDBU供电的逻辑的信号的使能输入。ASIC如下设计：当VBAT通电时，所述使能信号不会通过来自信号接口的任何供电使任何电流增加超过10nA。
参考电压具有如下具体特征：(i)输出电压：调节之后为1.220±3mV；(ii)供电灵敏度：在1.6V至4.5V输入条件下，<±6mV；(iii)温度灵敏度：在0℃至60℃条件下，<±5mV；以及(iv)输出电压默认精确度(未调节)：1.220V±50mV。此外，源电流在4.5V，40℃条件下小于800nA。在该实施方式中，当参比被禁用时，参比输出驱动至VSSA，从而防止VDD电压调节器超调至超过逻辑的击穿电压的电平。
32kHz振荡器
ASIC包括低功率32.768kHz晶体振荡器4222，其通过来自VDDA电源的电力供电并且可通过软件调节晶体振荡器触片(XTALI,XTALO)的电容。具体而言，频率调节范围在至少-50ppm至+100ppm，在整个调节范围内使用最大2ppm的步长。在此，晶体可假设带有7pF的负载电容，Ls＝6.9512kH，Cs＝3.3952fF，Rs＝70k，并联电容＝1pF，每个晶体端子上的PC板寄生电容为2pF。
ASIC在触片CLK_32kHZ上可获得VPAD电平输出，其中，所述输出可在软件和逻辑控制下被禁用。默认值驱动32kHz振荡器。输入管脚OSC32K_BYPASS(4224)可使32kHz振荡器(没有电源消耗)被禁用，并且允许XTALI触片数字输入。与该功能有关的电路被配置为当OSC32K_BYPASS较低时在不同于振荡器电流的OSC32K_BYPASS信号的任一状态下不增加任何超过10nA的ASIC电流。
32kHZ振荡器被要求在VDDA板通电时总是运行的，除了分流情形之外。如果OSC32K_BYPASS为真，那么32kHZ振荡器模拟电路进入低功率状态，XTALI触片被配置成接收数字输入，该数字输入的电平为0至VDDA。应当注意的是，32kHz振荡器输出具有40％至60％的占空比。
计时器
ASIC包括计时器4226，其通过32kHz振荡器除以2来计时。该计时器是可预设的并且具有两个可编程的超时设定。它具有24个可编程比特(位)，提供17分钟4秒的总计时。所述计时器还具有可编程的延迟以对CLK_32KHz触片禁用时钟并且在VPAD板上将微处理器(uP)接口信号设定为预定状态(参见下文的微处理器唤醒控制信号部分)。这允许微处理器在没有外部时钟的条件下进入暂停模式。然而，可通过软件利用可编程比特禁用该功能。
计时器还包括可编程的延迟以通过启用CLK_32KHZ时钟输出和设定UP_WAKEUP高电平来唤醒微处理器。POR2(VDD POR)从低供电状态向OK供电状态的转换会启用32kHz振荡器，CLK_32KHZ时钟输出并设定UP_WAKEUP高电平。电源关闭和电源开启被配置为受可编程控制比特的控制。
实时时钟(RTC)
ASIC还具有48位的可读/可写二进制计数器，该计数器通过非门控的自由运行32kHz振荡器而运行。对实时时钟4228的写操作需要在时钟可被写入之前写入键地址。时钟的写入路径被配置为在写入键地址(key address)之后1毫秒至20毫秒停止。
实时时钟4228被配置为通过POR1_IN(VBATPOR)或POR2_IN(VDD_POR)由通电复位而复位至半计数(MSB＝1，所有其他位为0)。在本发明的实施方式中，实时时钟具有可编程的中断能力并且被设计为相对于单粒子翻转(SEU)稳定，如果需要的话，这可通过布局技术或向适当的节点增加电容来实现。
RC振荡器
ASIC还包括通过VBAT电源或VBAT衍生的电源供电的RC时钟。RC振荡器一直运行，除了该振荡器可通过模拟测试模式(参见数字测试部分)下写入寄存器位(register bit)并将信号施加于电平为0至VBAT的GPIO_VBAT而被绕开。RC振荡器不可调节，并且包括下列具体特征：(i)频率为750Hz至1500Hz；(ii)占空比为50％±10％；(iii)25℃下电流消耗小于200nA；(iv)1V至4.5V的VBAT供电条件下，频率变化小于±2％，并且在1.8V至4.5V的VBAT供电条件下，频率变化高于1％；以及(v)在温度为15℃至40℃，VBAT＝3.5V条件下，频率变化小于+2，-2％。RC频率可通过32kHz晶体振荡器或外部频率源进行测量(参见振荡器校准电路)。
实时RC时钟(基于RC振荡器)
ASIC包括基于RC振荡器的48位可读/可写二进制波纹计数器(ripple counter)。对RC实时时钟的写入需要在写入时钟之前写入键地址。时钟的写入路径在写入键地址之后1毫秒至20毫秒停止，其中，保护窗口的时间被配置为由RC时钟产生。
如果晶体振荡器关闭，那么实时RC时钟允许产生相对时间戳并且被配置成通过POR1_IN(BAT POR)被复位至半数计数(MSB＝1，所有其他为0)。实时RC时钟被设计成相对于单粒子翻转(SEU)稳定，这可通过排布技术或向适当的节点增加电容(如果需要的话)来实现。在POR2_IN的下降沿，或如果ASIC进入低电池电量状态，RC实时时钟值可被捕捉进入寄存器，所述寄存器可通过SPI端口读取。该寄存器和相关逻辑位于VBAT或VDDBU电源板上。
电池保护电路
ASIC包括电池保护电路4230，该电池保护电路使用比较器监控电池电压并且由来自VBAT电源板的电源供电。电池保护电路被配置为利用施加于VBAT电源的电力一直运行。电池保护电路可使用用于计时信号的RC振荡器，并且可具有小于30nA的平均电流消耗，所述电池保护电路包括3M欧姆的总电阻外部分压器。
电池保护电路使用外部转换电压分压器，外部转换电压分压器具有对于2.90V电池阈值而言的0.421比例。ASIC还具有内部电压分压器，比例为0.421±0.5％。该分压器连接于BATT_DIV_EN(4232)和VSSA(4234)之间，并且该分压器的输出是称为BATT_DIV_INT(4236)的管脚。为了节省封装部件的管脚，在封装中，该实施方式中的BATT_DIV_INT被内部连接至BATT_DIV。而且，在该配置中，BATT_DIV_EN不需要从封装中伸出，节省了两个封装管脚。
电池保护电路被配置成大约每秒两次采样输入管脚BATT_DIV(4238)上的电压，其中，采样时间是通过RC振荡器产生。ASIC能够调节RC振荡器的分压器，从而在RC振荡器在其运行耐受范围内运行时调节采样时间间隔至0.500秒±5毫秒。在优选的实施方式中，ASIC具有测试模式，允许在测试期间更加频繁的采样间隔。
比较器输入端被设置成接收0伏特至VBAT伏特的输入。对于0伏特至VBAT伏特的输入而言，比较器输入端的输入电流BATT_DIV小于10nA。比较器采样电路输出至触片BATT_DIV_EN，正向脉冲，其可由外部电路使用以使芯片外电阻分压器仅在采样时间启用以节省电力。电压高逻辑电平是VBAT电压，低电平是VSS电平。
在VBAT＝3.0V的条件下，BATT_DIV_EN触片的输出电阻可小于2k欧姆。这使得电压分压器被该输出直接驱动。在可编程数量的连续采样示出低电池电量情况之后，比较器控制电路触发中断信号至中断输出触片UP_INT。默认采样数为4，虽然连续采样数是可编程的4至120。
在可编程数量的连续采样示出低电池电量之后且产生上述UP_INT之后，比较器控制电路被配置成产生可使ASIC进入低功率模式的信号：VDD调节器可被禁用并且低信号可发送至触片VPAD_EN。这可被称为低电池电量状态。而且，连续采样数量是可编程的4至120个采样值，其中默认为4个采样值。
比较器具有用于降低和升高BATT_DIV上的电压的单独的可编程阈值。这在数字逻辑中实施以基于低电池电量的状态在电路中复用两个值。因此，如果低电池电量状态是低，那么使用降低阈值，如果低电池电量的状态是高，那么使用升高阈值。具体而言，比较器具有16个可编程阈值，从1.22至1.645±3％，其中，可编程阈值的DNL被设置成小于0.2LSB。
比较器阈值在20℃至40℃条件下变化小于+/-1％。用于降低电压的默认阈值是1.44V(额定电压分压器的VBAT阈值是3.41V)并且用于升高电压的默认阈值是1.53V(额定电压分压器的VBAT阈值是3.63V)。在ASIC进入低电池电量状态之后，如果比较器检测到电池4个连续标志OK，那么ASIC可启动微处理器启动程序。
电池电源板通电复位
如果在50微秒的时间段内输入VBAT摆动大于1.2伏特或如果VBAT电压低于1.6±0.3伏特，在触片nPOR1_OUT(4240)上产生通电复位(POR)输出。该POR延伸成宽度为5毫秒的最小脉冲。POR电路的输出被设置成低电平有效并且转到VBAT电源板上的触片nPOR1_OUT。
IC具有用于电池电源板POR的输入触片，nPOR1_IN(4242)。该输入触片具有RC滤波，这样，短于50纳秒的脉冲不会导致逻辑复位。在该实施方式中，nPOR1_OUT外部连接至正常运行中的nPOR1_IN，从而将模拟电路与数字电路分离，用于测试。nPOR1_IN导致任何电源板上的所有逻辑复位并且将所有寄存器初始化为它们的默认值。因此，复位状态寄存器POR位被设定并且所有其他复位状态寄存器位被清除。POR复位电路被配置成在通电之后大于5秒的时间内消耗VBAT电源不超过0.1uA。
VDD通电复位(POR)
ASIC还具有电压比较器电路，该电压比较器电路在通电之后或者在VDD下降低于可编程阈值的情形下产生VDD电压板复位信号。可用若干个电压阈值编程阈值范围。默认值是1.8V-15％(1.53V)。POR2具有用于升高电压的可编程阈值，该阈值产生滞后。升高阈值也是可编程的，其默认值为1.60V±3％。
POR信号是低电平有效的并且在VDD电源板上具有输出触片nPOR2_OUT(4244)。ASIC还具有在VBAT电源板上的低电平有效POR开路漏极输出，nPOR2_OUT_OD(4246)。这可用于将POR应用于其他系统组件。
VDD供电逻辑具有源自输入触片nPOR2_IN(4248)的POR。nPOR2_IN触片位于VDD电源板上，并且具有RC滤波，这样短于50纳秒的脉冲不会导致逻辑复位。nPOR2_OUT被配置成在正常使用条件下外部连接至nPOR2_IN输入触片，从而从数字电路中分离模拟电路。
所产生的复位在VDD上升至高于可编程阈值之后被拉长至至少700毫秒的有效时间，从而确保晶体振荡器稳定。POR复位电路在通电之后大于5秒的时间内对VDD电源的消耗不超过0.1uA，并且在通电之后大于5秒的时间内对VBAT电源的消耗不超过0.1uA。存储POR阈值的寄存器由VDD电源板供电。
传感器接口电子元件
在本发明的实施方式中，在任何过氧化物或氧传感器组合中，传感器电路支持多达五个传感器工作(WORK)电极(4310)，虽然，在其他实施方式中，更多数量的这种电极也可使用。过氧化物传感器WORK电极拉电流(source current)，而氧传感器WORK电极灌电流(sink current)。对于本实施方式而言，传感器可被配置成如图43所示的恒电位配置。
传感电子元件具有用于每个电极接口电路的可编程的电源控制，从而通过关闭电流流向未使用的传感电子元件以最小化电流消耗。传感器电子元件还包括驱动COUNTER电极4320的电子元件，所述COUNTER电极使用来自RE(参比)电极4330的反馈信息。可编程关闭不使用时流向该电路的电流以节省电力。接口电子元件包括多路复用器4250，这样COUNTER电极和RE电极可连接至(冗余)WORK电极中的任何一个。
ASIC被配置成提供如下传感器接口：(i)RE：参比电极，其为电子元件建立溶液的参考电势以用于设定WORK电压；(ii)WORK1-WORK5：传感器工作电极，其中发生所期望的还原/氧化(氧化还原)反应；以及(iii)COUNTER：来自该触片的输出相对于系统VSS维持RE电极上的已知电压。在本发明的这种实施方式中，ASIC被配置成能够单独设定多达五个WORK电极的WORK电压，具有高于或等于5mV的分辨率和精确度。
在氧模式中，相对于VSSA，WORK电压可编程为至少0和1.22V。在过氧化物模式中，相对于VSSA，WORK电压可编程在至少0.6伏特和2.054伏特之间。如果VDDA小于2.15V，那么WORK电压可运行至VDDA-0.1V。ASIC包括测量过氧化物传感器模式中的WORK电极电流的电流测量电路。这可通过例如电流—电压或电流—频率转换器实现，所述转换器可具有下列具体特征：(i)电流范围：0-300nA；(ii)电压输出范围：与过氧化物/氧模式中的WORK电极相同；(iii)输出补偿电压：最大±5mV；以及(iv)未校准的分辨率：±0.25nA。
在将校准因子应用于增益之后并假定采集时间为10秒或更短的条件下，电流测量精确度是：
5pA-1nA:±3％±20pA
1nA-10nA:±3％±20pA
10nA-300nA:±3％±0.2nA
仅对于电流—频率转换器(I-F)而言，频率范围可为0Hz至50kHz。在过氧化物模式中，电流转换器必须在相对于WORK电极的VSS的特定电压范围内运行。在此，针对每个转换器，包括数字—模拟(DAC)电流，电流对2.5V电源的消耗小于2uA并且WORK电极电流小于10nA。
电流转换器可通过软件控制启用或禁用。当禁用时，WORK电极将表现出非常高的阻抗值，即，大于100M欧姆。而且，仅对于I-F而言，I-F转换器可输出至32位计数器，该计数器可通过微处理器和测试逻辑读取、写入和清除。在计数器读数期间，计数器时钟暂停以确保精确读数。
在本发明的实施方式中，ASIC还包括测量氧传感器模式中的WORK电极电流的电流测量电路。电路可以电流—电压或电流—频率转换器的形式实现并且可编程位可用于将电流转换器配置成在氧模式中运行。如前所述，在氧模式中，电流转换器必须在WORK电极相对于VSS的特定电压范围内运行。在此，同样，电流范围是3.7pA至300nA，电压输出范围与氧模式中的WORK电极相同，输出补偿电压最大±5mV并且未校准分辨率为3.7pA±2pA。
在将校准因子应用于增益之后并假定采集时间为10秒或更短的条件下，电流测量精确度为：
5pA–1nA:±3％±20pA
1nA–10nA:±3％±20pA
10nA–300nA:±3％±0.2nA
仅对于电流—频率转换器(I-F)而言，频率范围可为0Hz至50kHz，并且，对于每个转换器，包括DAC电流，电流对2.5V电源的消耗小于2uA并且WORK电极电流小于10nA。电流转换器可通过软件控制启用或禁用。当禁用时，WORK电极可表现出非常高的阻抗值，即，大于100M欧姆。而且，仅对于I-F而言，I-F转换器输出至32位计数器，该计数器可通过微处理器和测试逻辑读取、写入和清除。在计数器读数期间，计数器的时钟暂停以确保精确读数。
在本发明的实施方式中，参比电极(RE)4330的输入偏压电流在40℃下小于0.05nA。COUNTER电极调整其输出以保持RE电极上的期望电压。这可通过放大器4340完成，该放大器向COUNTER电极4320的输出试图最小化实际RE电极电压和目标RE电压之间的差异，后者通过DAC设定。
RE设定电压可编程设置在至少0和1.80V之间，并且COUNTER放大器的普通模式输入范围包括至少0.20至(VDD-0.20)V。寄存器位可用于选择普通模式输入范围(如果需要的话)，并且用于编程COUNTER的运行模式。WORK电压被设定为分辨率和精确度高于或等于5mV。应当注意的是，在正常模式中，COUNTER电压寻求维持RE电压至编程的RE目标值的电平。然而，在驱动相对模式中，COUNTER电极电压驱动至编程的RE目标电压。
所有电极驱动电路被配置成能够驱动电极至电极负载并且对于任何应用场景而言没有振荡。图44示出了根据本发明的实施方式的具有图43所示的恒电位配置的电极之间的等效交流电路。图44所示的等效电路可在任何电极(即，WORK1至WORK5、COUNTER和RE电极)之间，对于各个电路元件而言，各自的值的范围如下：
Ru＝[200-5k]欧姆
Cc＝[10-2000]pF
Rpo＝[1-20]k欧姆
Rf＝[200-2000]k欧姆
Cf＝[2-30]uF。
在初始化过程中，WORK电极和COUNTER电极的驱动电流需要提供比前述正常恒电位运行更高的电流。这样，可编程寄存器位可用于编程电极驱动电路至更高的功率状态，如果需要额外驱动的话。重要的是在正常恒电位模式中实现低功率运行，其中，电极电流通常小于300nA。
在优选的实施方式中，在初始化过程中，WORK1至WORK5电极可从0至VDD伏特以等于或小于5mV的节距编程，并且在从0.20V至(VDD-0.20V)的范围内，它们的驱动或灌电流输出能力为最小20uA。而且，在初始化过程中，ASIC通常被配置为能够测量一个WORK电极的高达20uA的电流，测量的精确度为±2％±40nA。而且，在初始化过程中，RE设定电压可如前述那样编程，COUNTER驱动电路输出必须能够使用COUNTER电极在0.20V至(VDD-0.20V)的范围内以最少50uA拉电流或灌电流，而且，在超过任何提供的输出电流下，流向初始化电路的源电流(VDD和VDDA)要求小于50uA。
电流校准器
在本发明的实施方式中，ASIC具有参考电流，出于校准目的，该参考电流可被应用于任何WORK电极。就这点而言，该校准器包括可编程位(programmable bit)，其导致电流输出以灌电流或拉电流。假设0公差外部精密电阻，可编程的电流包括至少10nA、100nA和300nA，精确度高于±1％±1nA。所述校准器使用与触片TP_RES(4260)连接的1兆欧姆精密电阻，用于参比电阻。此外，出于初始化和/或传感器状态的目的，参考电流可用于COUNTER电极或RE电极。恒电流可施加于COUNTER电极或RE电极并且电极电压可通过ADC测量。
高速RC振荡器
参见图42，ASIC还包括高速RC振荡器4262，该高速RC振荡器4262提供模拟—数字转换器(ADC)4264、ADC序列发生器4266和需要高于32kHz的高速时钟的其他数字功能。高速RC振荡器相位锁定至32kHz时钟(32.768kHz)以提供524.3kHz至1048kHz的可编程的输出频率。此外，高速RC振荡器具有50％±10％的占空比、小于0.5％rms的相位抖动、小于10uA的电流和在VDD运行范围(1.6V至2.5V的电压范围)内稳定的频率。高速RC振荡器默认是“关”(即，禁用)，在该情况下，电流消耗小于10nA。然而，ASIC具有启用高速RC振荡器的可编程位。
模拟—数字转换器
ASIC包括12位ADC(4264)，其具有下列特征：(i)具有通过32kHz时钟的运行在小于1.5毫秒内影响转换的能力；(ii)当通过高速RC振荡器计时时进行快速转换的能力；(iii)具有至少10位的精确度(12位±4计数)；(iv)具有1.220V参考电压输入，在20℃至40℃下温度灵敏度小于0.2mV/℃；(v)0至1.22V、0至1.774V、0至2.44V和0至VDDA的满量程输入范围，其中，1.774V和2.44V范围具有使转换范围降低至更低值以适用更低的VDDA电压的可编程位；(vi)对供电电源的电流消耗小于50uA；(vi)具有能够通过32kHz时钟或高速RC时钟运行的转换器；(vii)具有小于1LSB的DNL；以及(viii)在转换结束时发出中断信号。
如图42A和42B所示，ASIC在ADC4264的输入处具有模拟多路复用器4268，它们两者均由软件控制。在优选的实施方式中，至少下列信号与多路复用器相连：
(i)VDD–内核电压和调节器输出
(ii)VBAT–电池电源
(iii)VDDA–模拟电源
(iv)RE–传感器的参比电极
(v)COUNTER–传感器的对电极
(vi)WORK1-WORK5—传感器的工作电极
(vii)温度传感器
(viii)至少两个外部管脚模拟信号输入
(ix)EIS集成输出
(x)I-V电流转换器输出。
对于输入COUNTER、RE、WORK1-WORK5、温度传感器和任何其他可受到负载的不利影响的输入而言，ASIC被配置成ADC负载不超过±0.01nA。多路复用器包括分压器和缓冲放大器，所述分压器用于电压比ADC的输入电压范围更高的任何输入，对负载灵敏输入而言，所述缓冲放大器可使分割的输入的输入电阻降低至小于1nA。所述缓冲放大器进而具有至少0.8V至VDDA电压的普通模式输入范围和相比0.8V至VDDA-.1V的输入范围小于3mV的补偿。
在优选的实施方式中，ASIC具有以编程的顺序获取ADC测量值的模式。因此，ASIC包括可编程的序列发生器4266，其监控对多达8个ADC测量输入源的测量，具有下列可编程参数：
(i)ADC MUX输入
(ii)ADC范围
(iii)测量之前的延迟，其中，延迟可以以0.488毫秒的节距在0至62毫秒范围进行编程
(iv)每个输入的测量值数量为0至255
(v)测量循环数：0-255，其中，测量循环是指重复多达8个输入测量的顺序多次(例如作为程序中的外环)
(vi)测量循环之间的延迟，其中，所述延迟可以以0.488毫秒节距在0至62毫秒范围进行编程
序列发生器4266被配置为在接收到自动测量启动指令之后启动，并且测量值可存储在ASIC中以便在SPI接口上收回。应当注意的是，序列发生器时间基础可设计在32kHz时钟和高速RC振荡器4262之间。
传感器诊断方法
如上文详细描述的，本发明的实施方式涉及阻抗和阻抗相关参数在例如传感器诊断程序和Isig/SG融合算法中的应用。为此，在优选的实施方式中，本文描述的ASIC具有在恒电位配置中测量任何WORK传感器电极与RE和COUNTER电极之间的阻抗幅度和相位角的能力。这通过如下实现：例如，测量响应重叠于WORK电极电压上的类似正弦波形的电流波形的振幅和相位。参见例如，图42B中的诊断电路4255。
ASIC具有通过例如电极多路复用器4250测量任何电极之间的电阻分量和电容分量的能力。应当注意的是，这种测量可受到传感器平衡的干扰并且可要求设定时间或传感器初始化以记录稳定电极电流。如前面所讨论的，虽然ASIC可用于在宽频谱范围内的阻抗测量，但是对于本发明的实施方式的目的而言，可使用相对较窄的频率范围。具体而言，ASIC的正弦波测量能力可包括约0.10Hz至约8192Hz的测试频率。在进行这些测量时，根据本发明的实施方式的最小频率分辨率可限定为下表2所示的那样：
表2
Figure BDA0002129486690000911
正弦波振幅可以以5mV的节距在至少10mVp-p至50mVp-p之间编程以及可以以10mV的节距在60mVp-p至100mVp-p之间编程。在优选的实施方式中，振幅精确度高于±5％或±5mV，以较大者为准。此外，ASIC可测量电极阻抗，精确度在下表3中规定。
Figure BDA0002129486690000912
在本发明的实施方式中，ASIC可测量相对于时间基线的输入波形相位，所述输入波形相位可用于阻抗计算以提供精确度。ASIC还可具有片上电阻，用于校准上述电极阻抗电路。所述片上电阻进而可通过其与已知的1兆欧姆片外精密电阻的比较而被校准。
所述波形的数据采样还可用于确定所述阻抗。数据可传输至带有串行外部接口(SPI)的外部微处理器以用于校准和处理。转换的电流数据被充分缓存以能够将2000ADC转换数据通过SPI接口传输至外部设备，而不会损失数据。这假设最大8毫秒等待时间，以服务数据传输请求中断。
在本发明的实施方式中，作为替代，或者除了测量正弦波的电极阻抗之外，ASIC可测量阶跃输入的电极电流。在此，ASIC可向电极提供分辨率高于5mV的10至200mV的可编程振幅节距并且采样(测量)得到的电流波形。采样时间可以编程为至少2秒内，0.25秒的节距，并且测量电流的采样间隔可包括至少五个可编程二进制加权的节距，大约0.5毫秒至8毫秒。
电极电压采样值的分辨率小于1mV，范围高达±0.25伏特。这种测量可与合适的稳定电压有关，以降低所需的数据转换动态范围。类似地，电极电流采样值的分辨率小于0.04uA，范围高达20uA。如果测量极性是可编程的，那么电流测量值可以是单极的。
在本发明的实施方式中，电流测量可使用I-V转换器。而且，ASIC可具有校准电流测量值的片上电阻。所述片上电阻进而可通过其与已知的1兆欧姆片外精密电阻的比较而被校准。电流测量采样精确度高于±3％或±10nA，以较大者为准。如前所述，转换的电流数据可被充分缓存以能够将2000ADC转换数据通过SPI接口传输至外部设备，而不损失数据。这假设最大8毫秒的等待时间，用于数据传输请求中断。
校准电压
ASIC包括精确参考电压，用来校准ADC。输出电压是1.000V±3％，在生产中具有小于±1.5％的变化，并且在20℃至40℃的温度范围内稳定性高于±3mV。该精确校准电压可在生产过程中经由片上ADC通过将其与外部精密电压的比较来校准。在生产过程中，校准因子可存储在系统非易失性存储器(不在该ASIC上)上以实现较高的精确度。
校准电压电路的电流消耗优选小于25uA。而且，在不使用时，校准电压电路能够使电力降低至小于10nA，以保存电池电量。
温度传感器
ASIC具有在-10℃至60℃范围内灵敏度为9mV/℃至11mV/℃的温度传感器。温度传感器的输出电压使ADC可在0至1.22VADC输入范围内测量温度相关电压。温度传感器的电流消耗优选小于25uA，并且，在不使用时，温度传感器可使电力降低至小于10nA以保存电池电量。
VDD电压调节器
ASIC具有VDD电压调节器，其具有下列特征：
(ⅰ)最小输入电压范围:2.0V–4.5V。
(ⅱ)最小输出电压:1.6-2.5V±5％，默认2.0V。
(ⅲ)压差:在Iload(负载电流)＝100uA、Vin＝2.0V条件下Vin–Vout<0.15V。
(ⅳ)输出电压是可编程的，精确度在根据下表4所示的值的2％的范围内：
表4
Figure BDA0002129486690000931
Figure BDA0002129486690000941
(v)调节器可提供2.5V、1mA的输出，其输入电压为2.8V。
(vi)调节器还具有输入和输出触片，在使用外部调节器的情形下，所述输入和输出触片可断开电路。调节器电路的电流消耗在该非运行模式下优选小于100nA。
(vii)来自10uA至1mA的负载的输出电压的变化优选地小于25mV。
(viii)除了1mA负载下的输出电流，对电源的电流消耗小于100uA。
(ix)除了0.1mA负载下的输出电流，对电源的电流消耗小于10uA。
(x)除了10uA负载下的输出电流，对电源的电流消耗小于1uA。
通用比较器
ASIC包括至少两个由VDDA供电的比较器4270、4271。比较器使用1.22V作为基准以产生阈值。比较器的输出可通过处理器读出并且可在通过配置寄存器确定的上升沿或下降沿产生可屏蔽中断信号。
比较器具有功率控制以在不使用时降低功率，并且电流供给小于50nA/比较器。比较器的响应时间对于20mV超速信号而言优选地小于50微秒，并且补偿电压小于±8mV。
比较器还具有可编程的滞后，其中，滞后选项包括在上升输入中的阈值＝1.22V+Vhyst、在下降输入中的阈值＝1.22-Vhyst、或没有滞后(Vhyst＝25±10mV)。来自任一比较器的输出可提供至任意电源板上的任何GPIO(参见GPIO部分)。
RE上的传感器连接检测电路
模拟转换电容器电路监测RE连接的阻抗以确定传感器是否连接。具体而言，大约20pF的电容器在倒相器驱动下以16Hz频率进行切换，输出在VSS至VDD之间摆动。比较器可检测RE触片上的电压摆动，如果电压摆动小于阈值的话，比较器输出可表示连接。上述比较可在脉冲的两次转变上进行。要求两个转变上的低于阈值的摆动表示连接，并且显示出任一相位上的高摆动的比较可表示未连接。连接信号/未连接信号被消抖持续至少1/2秒，这样其状态转换要求稳定示出新状态。
所述电路具有六个由下列与20pF电容器并联的电阻定义的阈值：500k欧姆、1兆欧姆、2兆欧姆、4兆欧姆、8兆欧姆和16兆欧姆。该并联等效电路位于RE触片和虚拟接地(virtual ground)之间，所述虚拟接地可以是电源轨线(power rails)之间的任何电压。阈值精确度高于±30％。
传感器连接检测电路的输出能够可编程地产生中断信号(如果传感器未连接)或处理器启动信号(如果传感器连接)。该电路是有效的，无论是nPOR2_IN高电平还是存在VDD和VDDA。该电路的电流消耗平均小于100nA。
WAKEUP(唤醒)触片
WAKEUP电路由VDD电源供电，具有0V至VBAT范围的输入。WAKEUP触片4272具有80±40nA的弱下拉。该电流可源自BIAS_GEN4220的输出。电路消耗的平均电流在0v输入下小于50nA。
WAKEUP输入具有1.22±0.1V的上升输入电压阈值，Vih，并且相对于上升阈值，下降输入阈值是-25mV±12mV。在优选的实施方式中，对于输入值为-0.2至VBAT伏特数(该电流不包括输入下拉电流)的任何输入而言，WAKEUP输入相关的电路消耗不超过100nA。WAKEUP触片被消抖持续至少1/2秒。
WAKEUP电路的输出能够可编程地产生中断信号或处理器启动信号，如果WAKEUP触片改变状态的话。(参见事件处理器部分)。重要的是，应当注意到，如果电池保护电路指示低电池电量状态，WAKEUP触片电路被配置成采用<1nA的低电流。
UART WAKEUP
ASIC被配置为监控nRX_EXT触片4274。如果nRX_EXT电平持续较高(UART中断)长于1/2秒，那么可产生UARTWAKEUP事件。这是由于可产生持续较高地采样UARTWAKEUP事件，短至1/4秒。UARTWAKEUP事件可编程地产生中断信号、WAKEUP和/或微处理器复位信号(nRESET_OD)。(参见事件处理器部分)。
在优选的实施方式中，与UARTWAKEUP输入相关的电路消耗不超过100nA，并且UARTWAKEUP触片电路被配置成采用<1nA的低电流，如果电池保护电路指示电池电量低的状态的话。UART WAKEUP输入具有1.22±0.1V的上升输入电压阈值Vih。相对于上升阈值，下降输入阈值是-25mV±12mV。
微处理器WAKEUP控制信号
ASIC能够产生信号以帮助控制微处理器的电源管理。具体而言，ASIC可产生下列信号：
(ⅰ)nSHUTDN-nSHUTDN可控制启用片外VDD调节器的电力。nSHUTDN触片位于VBAT电源轨线上。如果电池保护电路指示电池电量低的状态，那么nSHUTDN为低，否则nSHUTDN为高。
(ⅱ)VPAD_EN-VPAD_EN可控制启用提供VPAD电源的外部调节器的电力。响应该外部信号的内部信号确保来自VPAD触片的输入不会在VPAD电源禁用时由于浮置输入而产生额外的电流。VPAD_EN触片是VBAT电源轨线上的输出端。如果电池保护信号表示低电池电量，那么VPAD_EN信号为低。VPAD_EN信号可通过启动计时器的软件指令设定为低；计时器停止计数驱使VPAD_EN降低。如果电池保护信号示出电池良好，那么下列事件可导致VPAD_EN信号升高(参见事件处理器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN从低电平转换至高电平；SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；和RTC时间事件(可编程的)。
(ⅲ)UP_WAKEUP-UP_WAKEUP可连接至微处理器唤醒触片。其意在从睡眠模式或类似低功率模式唤醒微处理器。UP_WAKEUP触片是VPAD电源轨线上的输出端。UP_WAKEUP信号可被编程为低电平有效性、高电平有效性或脉冲。UP_WAKEUP信号可通过启动计时器的软件指令设定成低；计时器停止计数驱动UP_WAKEUP降低。如果电池保护信号示出电池良好，那么下列事件可导致UP_WAKEUP信号升高(参见事件处理器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN从低转换至高，SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；和RTC时间事件(可编程的)。WAKEUP信号可延迟可编程的量。如果WAKEUP被编程为脉冲，那么脉冲宽度是被编程的。
(ⅳ)CLK_32KHZ-CLK_32KHZ触片可连接至微处理器以提供低速时钟。所述时钟是on-off可编程的并且可编程地开启至唤醒事件。CLK_32KHZ触片是VPAD电源轨线上的输出端。如果电池保护信号示出电池电量低，那么CLK_32KHZ信号为低。CLK_32KHZ输出可通过可编程位被编程为off。默认是ON。CLK_32KHZ信号可通过启动计时器的软件指令被禁用；计时器的停止计数可驱使CLK_32KHZ降低。如果电池保护信号示出电池良好，那么下列事件可使CLK_32KHZ信号启用(参见事件处理器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN从低转换至高；SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；RTC时间事件(可编程的)；和电池保护电路对低电池电量的检测。
(ⅴ)nRESET_OD-nRESET_OD可连接至微处理器以使微处理器复位。nRESET_OD可编程为唤醒事件。nRESET_OD触片是VPAD电源轨线上的输出端。该触片为漏极开路(nfet输出)。如果电池保护信号示出电池电量低，那么nRESET_OD信号为低。nRESET_OD有效时间可编程为1毫秒至200毫秒。默认为200ms。下列事件可导致nRESET_OD信号被激活为低(参见事件处理器部分更加详细的描述)：nPOR2_IN；SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；UART中断；和RTC时间事件(可编程的)。
(ⅵ)UP_INT-UP_INT可连接至微处理器以传输中断信号。UP_INT可编程为唤醒事件。UP_INT触片是VPAD电源轨线上的输出端。如果电池保护信号示出电池电量低，那么UP_INT信号为低。UP_INT信号可通过启动计时器的软件指令而被设定为高；计时器的停止计数驱使UP_INT升高。如果电池保护信号示出电池良好，那么下列事件可导致UP_INT信号被激活为高(参见事件处理器部分更加详细的描述)：SW/计时器(可编程的)；WAKEUP转换；低至高，和/或高至低，(可编程的)；传感器连接转换；低至高和/或高至低，(可编程的)；UART中断；RTC时间事件(可编程的)；通过电池保护电路检测低电池电量；以及不屏蔽时的任何ASIC中断信号。
ASIC具有GPIO1和GPIO0触片，它们能够充当用于微处理器的引导模式(bootmode)控制。POR2事件将重置2位计数器，该计数器的位映射至GPIO1和GPIO0(分别为MSB、LSB)。UART中断信号的上升沿使计数逐个增加，其中，计数器计数模数为4，并且如果在状态11中计数增加那么计数器归零。引导模式计数器通过SPI可预设。
事件处理器/监视器
ASIC合并了事件处理器以定义对事件的响应，包括系统状态的变化和输入信号的变化。事件包括所有中断源(例如，UART_BRK、WAKE_UP、传感器连接等等)。对刺激的事件处理器响应通过SPI接口由软件编程。然而，一些响应可以是固定的(不可编程的)。
事件处理器作用包括启用/禁用VPAD_EN、启用/禁用CLK_32KHZ、激活nRESET_OD、激活UP_WAKEUP以及激活UP_INT。事件监视器计时器1至计时器5可在250毫秒至16,384秒以250毫秒的增量独立地进行编程。事件监视器计时器6至8的超时设定是硬编码的。计时器6和计时器7的超时设定是1分钟，计时器8的超时设定是5分钟。
ASIC还具有监控事件触发时的微处理器的响应的监视器功能。事件监视器可在微处理器未能应答事件诱导活动时激活。一旦激活，事件监视器执行事件监视器计时器1至5的可编程的一系列动作，随后执行事件监视器计时器6至8的一系列固定动作，以再次获得微处理器的响应。一系列动作包括中断、复位、唤醒、发送32KHz时钟、关闭和启动微处理器。
在系列动作过程中，如果微处理器重新获得其应答已记录的活动的能力，那么使事件监视器复位。如果ASIC未能获得来自微处理器的应答信息，那么事件监测器在允许UART_BRK重启微处理器的状态下关闭微处理器并且将激活警报。当警报激活时，警报状态以可编程重复模式在触片ALARM上产生频率大约为1kHz的方波。可编程模式具有两个具有可编程的凸起时间和凹下时间(burst on and off times)的可编程序列。警报具有另一可编程模式，该模式可通过SPI端口编程。所述另一可编程模式具有两个具有可编程的凸起时间和凹下时间的可编程序列。
数字—模拟(D/A)
在优选的实施方式中，ASIC具有两个8位D/A转换器4276、4278，其具有下列特征：
(i)D/A在小于1毫秒的时间内调节，具有小于50pF的负载。
(ii)D/A具有至少8位的精确度。
(iii)可编程的输出范围是0至1.22V或0至VDDA。
(iv)D/A参考电压的温度灵敏度小于1mV/℃。
(v)DNL小于1LSB。
(vi)D/A对VDDA电源的电流消耗小于2uA。
(vii)每个D/A具有向触片的输出1。
(viii)D/A的输出具有高阻抗。负载电流必须小于1nA。
(ix)D/A触片可以是可编程的，以输出来自寄存器的数字信号。输出摆幅为从VSSA至VDDA。
充电器/数据下载接口
TX_EXT_OD4280是漏极开路输出，其输入是TX_UP输入触片上的信号。这使得TX_EXT_OD触片在UART空闲状态下打开。TX_EXT_OD触片具有监控其电压的比较器。如果电压高于比较器阈值电压持续消抖时间段(1/4秒)，那么输出nBAT_CHRG_EN(4281)将会降低。该比较器和其他带有这种功能的相关电路位于VBAT和/或VDDBU板上。
与该功能相关的电路必须在TX_EXT_OD触片上产生低电平而不禁用nBAT_CHRG_EN的有效性，这是由于与外部设备正常通信而导致的。如果POR1是有效的，那么nBAT_CHRG_EN将是高电平(未激活)。比较器的阈值电压为0.50V至1.2V。比较器可具有滞后。降低阈值比升高阈值低大约25mV。
nRX_EXT触片使其上的信号反相并且将其输出至RX_UP。这样，nRX_EXT信号可缓慢下降。nRX_EXT必须接受高达VBAT电压的输入。nRX_EXT阈值是1.22V±3％。该比较器的输出可通过SPI总线获取以供微处理器读取。
nRX_EXT触片还合并了可编程地获取电流的方式，所述电流可以是80±30nA，最大电压VBAT。ASIC布置具有屏蔽的可编程选项，以小于50nA的节距，将电流从30nA调节至200nA，带有最小的屏蔽层变化量。可编程位可用于阻断UART中断检测并使RX_UP升高。在正常运行中，该位可在启动电流获取至nRX_EXT之前设定高电平并且在电流获取禁用之后设定低电平，以确保在RX_UP上不产生小故障或产生UART中断事件。应当注意的是，使用润湿的连接检测器，虽然进入nRX_EXT的电流获取是有效的，但是表示低输入电压的RX比较器输出可指示漏电流。ASIC包括nRX_EXT触片上的大约100k欧姆的下拉电阻。当电流获取有效时不连接该下拉电阻。
传感器连接开关
ASIC可具有触片SEN_CONN_SW(4282)，其能够检测对VSS(4284)的低电阻。SEN_CONN_SW在SEN_CONN_SW＝0V下获取5至25uA的电流并且具有0.4V的最大开路电压。ASIC布置具有屏蔽的可编程选项，以小于5uA的节距从1uA至20uA调节该电流，带有最小屏蔽层变化量。SEN_CONN_SW具有检测SEN_CONN_SW和VSSA(4234)之间的电阻存在的相关电路，该电阻的阈值为2k欧姆至15k欧姆。该电路的平均电流消耗最大为50nA。采样必须用于实现该低电流。
振荡器校准电路
ASIC具有计数器，其输入可被引导至内部时钟源或外部时钟源。一个计数器产生用于其他计数器的可编程的门控间隔。根据32kHz振荡器，门控间隔包括1秒至15秒。可引导至任一计数器的时钟是32kHz、RC振荡器、高速RC振荡器和来自任何GPIO触片的输入。
振荡器旁路
ASIC可用外部时钟代替振荡器的输出中的每一个。ASIC具有仅在特定TEST_MODE起作用时可被写入的寄存器。该寄存器具有启动RC振荡器的外部输入的位，并且与其他模拟检测控制信号可共用该寄存器。然而，如果TEST_MODE未起作用，该寄存器不会使任何振荡器分流位起作用。
ASIC还具有用于外部时钟的输入触片以绕开RC振荡器。触片GPIO_VBAT位于VBAT电源板上。ASIC还包括用于32KHZ振荡器的旁路使能触片OSC32K_BYPASS。当OSC32K_BYPASS为高电平时，通过驱动OSC32KHZ_IN触片提供32KHZ振荡器输出。应当注意的是，OSC32KHZ_IN触片通常连接至晶体。
ASIC具有用于外部时钟的输入以绕开HS_RC_OSC。分流通过可编程寄存器位启用。HS_RC_OSC可通过VDD板上的GPIO或通过VPAD板上的GPIO可编程地供电。
SPI从端口
SPI从端口包括由芯片选择输入(SPI_nCS)4289、时钟输入(SPI_CK)4286、串行数据输入(SPI_MOSI)4287和串行数据输出(SPI_MISO)4288构成的接口。芯片选择输入(SPI_nCS)是低电平有效输入，通过片外SPI主机激活以开始和限制SPI事务。当SPI_nCS低电平激活时，SPI从端口配置其自身作为SPI从机并基于时钟输入(SPI_CK)进行数据处理。当SPI_nCS未激活时，SPI从端口自身复位并维持在复位模式。因为该SPI接口支持块传输，所以主机应当保持SPI_nCS低电平直至传输结束。
SPI时钟输入(SPI_CK)可一直通过SPI主机激活。SPI从端口使用SPI_CK上升沿锁住SPI_MOSI输入上的输入数据并使用SPI_CK下降沿驱动SPI_MISO输出上的输出数据。串行数据输入(SPI_MOSI)用于将数据从SPI主机传输至SPI从机。所有数据位在SPI_CK下降沿后激活。串行数据输出(SPI_MISO)用于将数据从SPI从机传输至SPI主机。所有数据位在SPI_CK下降缘后激活。
SPI_nCS,SPI_CK和SPI_MOSI通常通过SPI主机驱动，除非SPI主机关闭。如果VPAD_EN为低电平，这些输入被调节以使与这些输入相关的电流消耗小于10nA并且SPI电路保持复位或不生效。仅仅当SPI_nCS激活时，SPI_MISO才通过SPI从端口驱动，否则SPI_MISO置为三态(tri-stated)。
芯片选择(SPI_nCS)定义并构造SPI数据处理的数据传输包。数据传输包由三个部分构成：4位命令部分，随后是12位地址部分，随后是任何数量的8位数据字节。命令位3用作指示位。“1”表示写操作，“0”表示读操作。命令位2、1和0的组合具有下列定义。未使用的组合未被定义。
(i)0000：读数据并增加地址
(ii)0001：读数据，不改变地址
(iii)0010：读数据，减少地址
(iv)1000：写数据并增加地址
(v)1001：写数据，不改变地址
(vi)1010：写数据，不增加地址
(vii)x011：测试端口寻址
12位地址部分定义起始字节地址。如果SPI_nCS在第一数据字节之后保持有效以表示多字节传输，那么在每个字节被传输之后地址增加一个。地址的位<11>(地址<11:0>)表示最高地址位。地址在到达边界之后绕回(wraps around)。
数据是字节形式，并且可通过延伸SPI_nCS进行块传输以使所有字节以一个数据包的形式传输。
微处理器中断
ASIC具有VPAD逻辑电平下的输出，UP_INT，用于将中断信号发送至主微处理器。微处理器中断模块由中断状态寄存器、中断屏蔽寄存器和将所有中断状态通过逻辑OR运算成为一个微处理器中断的功能构成。执行中断以支持边沿敏感形式和电平敏感形式。中断信号极性是可编程的。默认中断极性是TBD。
在优选的实施方式中，AFE ASIC上的所有中断信号源可记录在中断状态寄存器中。写入“1”至对应的中断状态位清除对应的等待中断信号。AFE ASIC上的所有中断信号源是可通过中断屏蔽寄存器屏蔽的。写入“1”至对应的中断信号屏蔽位以使对应的等待中断信号的屏蔽生效。写入“0”至对应的中断信号屏蔽位使对应的中断信号的屏蔽失效。中断信号屏蔽寄存器的默认状态是TBD。
通用输入/输出(GPIO)/并行测试端口
在本发明的实施方式中，ASIC可具有八个GPIO，其运行VPAD电平信号。ASIC具有运行VBAT电平信号的一个GPIO和运行VDD电平信号的一个GPIO。所有GPIO具有至少下列特征：
(i)寄存器位控制每个GPIO的选择和指示。
(ii)ASIC具有将GPIO配置成可通过SPI接口读取的输入的方式。
(iii)ASIC具有将GPIO配置成产生中断信号的输入的方式。
(iv)ASIC具有将每个GPIO配置成通过寄存器位控制的输出的方式，所述寄存器位可通过SPI接口写入。
(v)可编程地，ASIC能够将应用于GPIO_VBAT或GPIO_VDD的输入信号输出至GPIO(VPAD电源板上)。(电平位移功能)。
(vi)ASIC具有将每个GIPO配置成振荡器校准电路的输入的方式。
(vii)ASIC具有将每个通用比较器的输出配置成每个电源板上的至少一个GIPO的方式。比较器输出的极性是可通过可编程位进行编程的。
(viii)GPIO具有微处理器中断信号产生能力。
(ix)GPIO可编程至漏极开路输出。
(x)VPAD电源板上的GPIO可配置成实施微处理器的启动(boot)控制。
并行测试端口共用VPAD电压板上的8-位GPIO。所述测试端口可用于观察寄存器内容和各种不同的内部信号。在正常模式下该端口的输出由端口配置寄存器控制。将8’hFF写入GPIO_O1S_REG&GPIO_O2S_REG寄存器中可引导GPIO输出上的测试端口数据，而将8’h00写入至GPIO_ON_REG寄存器可禁用测试端口数据并启用GPIO输出上的GPIO数据。
寄存器和预分组的内部信号可通过该测试端口通过经由SPI从端口寻址目标寄存器观察。SPI数据包具有设定为4’b0011的命令位，随后是12位目标寄存器地址。并行测试端口连续显示寻址寄存器的内容，直至接收到下一测试端口寻址命令。
模拟测试端口
IC具有多路复用器馈送触片TP_ANAMUX(4290)，其提供对内部模拟电路节点的可见度，用于测试。IC还具有多路复用器馈送触片TP_RES(4260)，其提供对内部模拟电路节点的可见度，用于测试。所述触片还可容纳常规应用中的精密1兆电阻，以进行各种系统校准。
芯片ID
ASIC包括32位屏蔽可编程ID。微处理器使用SPI接口能够读取该ID。该ID待放置于模拟电子设备区块中，这样ID的改变不需要芯片重排路径。该设计应当是要求仅仅一个金属或一个接触掩膜发生变化来改变ID。
备用测试输出
ASIC具有16个备用数字输出信号，其可在通过SPI接口发送的指令下被多路复用于8位GPIO。这些信号可被组织为两个8位字节，并且如果不使用的话可与VSS连通。
数字测试
ASIC具有测试模式控制器，其使用两个输入管脚TEST_CTL0(4291)和TEST_CTL1(4292)。测试控制器通过测试控制信号的结合产生信号，所述测试控制信号具有下列功能性(TEST_CTL<1:0>)：
(i)0是正常运行模式；
(ii)1是模拟测试模式；
(iii)2是扫描模式；
(iv)3是带有由GPIO_VBAT的输入控制的VDD_EN的模拟测试模式。
测试控制器逻辑在VDD和VDDBU电源板之间分开。在扫描模式期间，测试LT_VBAT应当高电平有效以调节模拟输出适于数字逻辑。ASIC具有在尽可能合理多的数字逻辑中执行的扫描链，用于快速数字测试。
漏电测试管脚
ASIC具有称为LT_VBAT的管脚，当处于高电平时，所述管脚可将所有模拟区块置于未启动模式，这样仅仅漏电流从电源吸出。LT_VBAT导致所有来自模拟区块的数字输出处于稳定的高电平或低电平状态，这样不影响接口逻辑电流消耗。LT_VBAT触片位于VBAT板上，具有10k欧姆至40k欧姆之间的下拉电阻。
电力需求
在本发明的实施方式中，ASIC包括低功耗模式，其中，在最小程度上，微处理器时钟关闭，32kHz实时时钟运行，并且激活电路以检测传感器连接，WAKE_UP管脚的电平改变或nRX_EXT输入BREAK(中断)。该模式对VBAT(VDDBU)、VDD和VDDA的总电流消耗最大4.0uA。当电池保护电路检测到低电池电量(参见电池保护电路的描述)时，ASIC进入仅VBAT和VDDBU电源板起作用的模式。这称为低电池电量状态。该模式中的VBAT电流小于0.3uA。
在ASIC编程为下述恒电位配置的条件下，所有电源的平均电流消耗小于7uA，其中，所述恒电位配置为：任意一个WORK电极在H2O2(过氧化物)模式中有效，其电压设定为1.535V；COUNTER放大器上电，VSET_RE设定为1.00V；在WORK和COUNTER之间连接有20MEG负载电阻；COUNTER和RE连接在一起；以及，假定每分钟测量一个工作电极的电流。在校准之后测得的电流应当是26.75nA±3％。启动额外的工作电极使合并的电流消耗增加小于2uA，其中工作电极的电流为25nA。
就ASIC编程为恒电位配置而言，其中，启动诊断功能测量相对于COUNTER电极的WORK电极中的一个的阻抗，ASIC被配置成符合下列特征：
(i)测试频率：0.1、0.2、0.3、0.5Hz、1.0、2.0、5.0、10、100、1000和4000Hz。
(ii)上述频率的测量不超过50秒。
(iii)提供至ASIC的总电荷小于8毫库。
环境
在本发明优选的实施方式中，ASIC：
(i)运行并符合0℃至70℃商用温度范围内的所有规定。
(ii)在-20℃至80℃功能性运行，但精度下降。
(iii)预期在-30℃至80℃温度范围存储之后运行。
(iv)预期在1％至95％的相对湿度范围内运行。
(v)ESD保护高于±2KV，除非另有规定，当包装在TBD包装中时，人体模式位于所有管脚上。
(vi)配置为WORK1-WORK5、COUNTER、RE、TX_EXT_OD、以及nRX_EXT触片经受高于±4KV人体模式。
(vii)配置为在40℃下的WORK1-WORK5和RE触片的漏电流小于0.50nA。
在本发明的实施方式中，可通过0.25微米CMOS工艺制造ASIC并且ASIC的备用数据位于DVD光盘916-TBD上。
如上文详细描述的，ASIC提供必要的模拟电子设备来：(i)支持多种恒电位器并与基于氧或过氧化物的多端子葡萄糖传感器连接；(ii)与微控制器连接从而形成微功率传感器系统；以及(iii)在基于EIS的参数的测量值的基础上执行EIS诊断。基于EIS的参数的测量和计算在本文中根据本发明的实施方式描述。
如上所述，先前，在0.1Hz至8kHz范围内的频率下的阻抗可提供作为传感器电极状态的信息。AFE IC电路中并入了产生测量驱动信号的电路和进行测量的电路，该测量用来计算阻抗。该电路的设计考虑因素包括电流消耗、精确度、测量速度、处理所需的量以及控制微处理器所需的时间量。
在本发明的优选的实施方式中，AFE IC用于测量电极阻抗的技术是在驱动电极的DC电压上叠加正弦波电压并且测量得到的AC电流的相位和振幅。为了产生正弦波，AFE IC中并入了数字合成的正弦波电流。该数字技术的使用是因频率和相位可通过晶体产生的时间基线精确控制，并且该数字技术可容易地产生从DC至8kHz的频率。施加正弦波电流通过与电压源串联的电阻，从而将AC分量加到电极电压中。该电压是AC驱动电压。随后该电压通过驱动所选择的传感器电极的放大器缓冲。
驱动电极的电流包含来自驱动正弦波的得到的AC电流分量并且转换为电压。该电压随后通过与方波相乘进行处理，相对于合成的正弦波，所述方波具有固定相位。对该相乘后的电压随后进行积分。在可编程的积分间隔数—间隔是驱动正弦波的1/2周期的积分数—结束之后，通过ADC测量电压。通过涉及积分电压的值计算，可获得阻抗的实部和虚部。
使用用于阻抗测量的积分器的优势在于：相对于仅采样波形，测得的噪声带宽显著降低。而且，采样时间的要求显著降低，这放宽了ADC的速度要求。
图45示出了AFE IC中的EIS电路的主要框图(由图42B中的附图标记4255指示)。IDAC4510产生与系统时钟同步的步进正弦波。该系统时钟的高频率通过包含数字编码的查表调节IDAC。该编码驱动IDAC，其产生近似正弦波的输出电流。驱动该正弦波电流通过电阻以提供AC分量Vin_ac，带有DC补偿VSET8(4520)。当IDAC电路禁用时，DC输出电压返回至VSET8，因此，最小化对电极平衡的干扰。该电压随后通过放大器4530缓冲，该放大器4530通过串联电阻Rsense驱动电极。Rsense两端的电压差与所述电流成比例。该电压被呈递给乘法器4540，其将该电压乘以+1或-1。这通过开关和差分放大器(仪表放大器)完成。系统时钟被切分以产生相位时钟4550并且可相对于正弦波设定成0，90，180或270度，相位时钟4550控制所述乘法功能。
图46A至图46F和图47A至图47F中的曲线示出了将图45中所示的电路的信号模拟成具有0度相位位移的电流，这代表实电阻。对于这些实例模拟而言，选择模拟输入值以提供等于0.150V的电流检测电压。为了得到足以导出阻抗和相位的信息，需要两次积分：一个是0度相位乘法(图46A至46F)，一个是90度相位乘法(图47A至图47F)。
计算阻抗
下面提供描述积分器输出的方程式。为了简便起见，仅考虑1/2正弦波周期。从图46A至图46F和图47A至图47F的曲线中可以看出，积分器的总输出大约为一个1/2正弦波周期的积分值乘以1/2周期的数目。应当注意到的是，与积分时间相关的乘法开关对积分器而言执行信号“门控”功能，这可看做是设定积分限。乘法信号相对于所产生的正弦波具有固定的相位。这可通过软件设定为0度、90度、180度、或270度。如果正弦波相对于乘法方波处于相位(0度位移)中，那么积分限为π(180°)和0(0°)。如果正弦波发生90度位移，积分限可看作是3/4π(270°)和1/4π(90°)。
下面示出相对于驱动正弦波同相(0°)的乘法方波的公式。这将会产生与电流的实部成比例的电压。应当注意的是，Φ是正弦波相对于乘法方波的相移。Vout是积分器输出，Aampl是电流正弦波振幅。并且，正弦波的周期是1/f，RC是积分器的时间常数。
Figure BDA0002129486690001071
Figure BDA0002129486690001072
Figure BDA0002129486690001073
Figure BDA0002129486690001074
如果Φ＝0，
Figure BDA0002129486690001075
这相当于电流的实部。
乘法方波相对于驱动正弦波正交相移(90°)，产生与电流的虚部成比例的输出：
Figure BDA0002129486690001076
Figure BDA0002129486690001077
Figure BDA0002129486690001078
Figure BDA0002129486690001079
如果Φ＝0，
Figure BDA00021294866900010710
这相当于电流的虚部。
在图46A至图46F所示的第一实例曲线中，Aampl是0.150v，频率是1kHz，Φ＝0，积分器的RC是20M欧姆和25pF，其提供RC＝0.5毫秒。将那些数字代入方程中，得出0.09549v，其与图46中的曲线的积分器输出相媲美。应当注意的是，整个积分时间段的积分器输出是积分开始时至测量为止的δ电压。
对于90°乘法方波而言，因为sin(0)＝0，结果应为0。模拟结果接近该值。
为了计算相位：
因为
Figure BDA0002129486690001081
因此得到
Figure BDA0002129486690001082
其中，Vout90是用于乘法的90°相移的积分器输出，Vout0是0°相移的积分器输出。Vout90和Vout0输出必须通过相同的1/2周期数进行积分或通过周期数归一化。值得注意的是，在实际软件(例如，ASIC)运行中，仅仅允许使用完整周期(360°)，因为完整的周期数抵消乘法器之前的电路中的任何偏移(offset)。
电流的大小可通过
Figure BDA0002129486690001083
和
Figure BDA0002129486690001084
或
Figure BDA0002129486690001085
或
Figure BDA0002129486690001086
得到。该电流具有上面所计算的相位角。
上面的分析表明本领域技术人员可确定与乘法信号有关的电流振幅及其相位。以相对于乘法信号的固定相位(0度、90度、180度或270度)产生驱动电压—这通过数字化完成，因此可被精确控制。但是，在驱动正弦波施加于电极之前的通路中具有至少一个放大器，这会引入不想要的相移和振幅误差。这可通过对在电极附近以电学方式获得的驱动正弦波信号进行积分来补偿。因此，驱动电压的振幅和任何相位位移可被确定。因为电流和电压波形的路径可通过相同的电路处理，所以任何模拟电路增益和相位误差可被抵消。
因为目标变量是阻抗，所以不需要实际计算Aampl。因为电流波形和电压波形通过相同的路径积分，所以，电流和电压的比值之间存在简单联系。将积分的电流检测电压称为VI_out，积分的电极电压称为VV_out，额外的下标描述乘法函数的相位：
Figure BDA0002129486690001087
Figure BDA0002129486690001088
阻抗是电压除以电流。因此，
Figure BDA0002129486690001089
电压和电流的幅度还可通过0度和90度相位积分电压的平方的平方根获得。这样，可使用如下公式：
Figure BDA0002129486690001091
对于相对较高的频率(例如高于约256Hz的那些频率)，波形的积分可通过一个硬件积分器完成。高频率需要四个测量循环：(i)一个用于同相(in-phase)传感器电流；(ii)一个用于90度异相(out of phase)传感器电流；(iii)一个用于同相驱动电压；(iv)一个用于90度异相驱动电压。
对于相对较低的频率，例如低于约256Hz的那些频率，可使用两个积分器，其中，积分值由系统微处理器中的积分器结果数字合并构成。已知每个循环中存在多少个积分，那么允许微处理器适当地计算0度和90度分量。
将积分与驱动AC波形同步并在较低频率条件下将积分分成至少四个部分可消除对硬件乘法器的需求，因为微处理器中积分部件的合并可实现乘法功能。因此，只需要一个积分过程来获得实电流信息和虚电流信息。对于较低频率而言，放大器相位误差可变得较小，这样在频率之下，例如1Hz至50Hz，并且优选地在约1Hz之下，无需确定驱动电压相位。而且，振幅可假定为较低频率下恒定，这样稳定之后只需要一个测量循环来确定阻抗。
如上所述，尽管对于相对较高的频率使用一个硬件积分器，但是对于相对较低的频率而言，可使用两个积分器。就这点而言，图45中的示意图示出了用于相对较高的EIS频率的AFE IC中的EIS电路。在这些频率下，当在循环内进行积分时，积分器不饱和。事实上，对于最高频率，多个循环被积分，因为这可提供产生较大信噪比的较大的输出信号。
对于相对较低的频率而言，例如，低于约500Hz的频率而言，积分器输出通过常用参数饱和。因此，对于这些频率而言，使用两个积分器，交替地切换。也就是说，第一积分器进行积分，而第二积分器由ADC读取并且随后复位(归零)以使其易于在第一积分器的积分时间结束之后进行积分。这样，信号可被积分而在积分中没有间隙。这可向图45中所示的EIS电路添加第二积分器以及相关计时控制。
稳定循环考虑因素
上述分析是就稳定状态情况而言的，在所述稳定状态情况下，电流波形不会随不同的循环而发生改变。由于电容器的初始状态，这种情况在将正弦波应用于电阻—电容器(RC)网络之后不会立刻满足。电流相位在0度开始并且发展至稳定状态值。然而，理想的是，消耗最少的时间进行测量，从而降低电流消耗并且有充足的时间获取DC传感器测量值(Isig)。因此，需要确定获得充分精确测量值所必需的循环数。
简单RC电路—具有串联的电阻和电容器—的方程是：
Figure BDA0002129486690001101
计算上述方程的I(t)是：
Figure BDA0002129486690001102
其中，Vc0是电容器电压的初始值，Vm是驱动正弦波的幅度，ω是弧度频率(2πf)。
第一项包含定义非稳定状态情况的项。加速稳定系统的一种方式是使第一项等于0，其可通过如下设定完成：
Figure BDA0002129486690001103
或
Figure BDA0002129486690001104
虽然这在实际操作中不是必需的，但是可设置驱动正弦波的初始相位直接从DC稳定状态点跳跃至Vcinit。该技术可根据特定频率和预期相位角进行评估，从而发现可能的时间减少。
非稳定状态项乘以时间指数函数。这可确定多快达到稳定状态条件。RC值可通过阻抗计算信息确定为一阶近似值。条件如下：
Figure BDA0002129486690001105
和R＝Zcosφ，随后
Figure BDA0002129486690001106
对于具有5度相位角的100Hz下的传感器而言，这可意味着18.2毫秒的时间常数。对于稳定小于1％而言，这可意味着大约85毫秒的稳定时间或8.5个循环。另一方面，对于具有65度相位角的0.10Hz下的传感器而言，这可意味着0.75秒的时间常数。对于稳定少于1％而言，这可意味着大约3.4秒的稳定时间。
因此，在上面详细描述的本发明的实施方式中，ASIC包括(至少)7个电极触片，其中五个被指定为WORK电极(即，检测电极或工作电极或WE)，其中一个被标成COUNTER(即，对电极或CE)，一个被标成REFERENCE(即，参比电极或RE)。计数器放大器4321(参见图42B)可与COUNTER、REFERENCE和/或WORK指定的触片中的任一个，以及它们的任何组合可编程地连接。如本文所述，本发明的实施方式可包括，例如多于五个WE。就这点而言，本发明的实施方式还可涉及与多于5个工作电极连接的ASIC。
值得注意的是，在本文所述的ASIC中，上述五个工作电极、对电极以及参比电极中的每一个可单独地且独立地可寻址。这样，五个工作电极中的任一个可接通并且测量Isig(电极电流)，并且任何一个可断开。而且，五个工作电极中的任一个可被可操作地连接至/耦合至用于测量EIS相关参数(例如，阻抗和相位)的EIS电路。换言之，EIS可选择性地在工作电极中的任何一个或多于一个上运行。此外，五个工作电极中的每一个的各自的电压电平可相对于参比电极在振幅和信号方面被独立地编程。这具有多种应用，例如，改变一个或多于一个电极上的电压，从而使电极对干扰的灵敏度较低。
在使用两个或多于两个工作电极作为冗余电极的实施方式中，可使用本文描述的EIS技术以例如，确定多个冗余电极中的哪一个最佳运行(例如，在快速启动、最小或没有下降、最小或没有灵敏度损失等等方面)，这样，仅仅最优工作电极可被寻址以获得葡萄糖测量值。后者进而可显著降低对连续校准的需求，如果没有消除连续校准的话。同时，其他(冗余)工作电极可以：(i)关闭，其可有利于电源管理，因为EIS可不为了“关闭”电极运行；(ii)断电；和/或(iii)通过EIS定期监控以确定它们是否已恢复，这样它们可在线恢复。另一方面，非最优电极可触发校准请求。ASIC还能够制作电极中的任一个—包括，例如，故障或离线工作电极—对电极。因此，在本发明的实施方式中，ASIC可具有多于一个对电极。
虽然上述内容总体上解决了简单冗余，其中，冗余电极的尺寸相同，具有相同的化学物质，相同的设计，等等，但是上述诊断算法、融合方法以及相关ASIC还可与空间分布的、尺寸类似或不类似的工作电极联合使用，作为评价作为植入时间的函数的传感器植入物完整性的方式。因此，在本发明的实施方式中，可使用包含具有相同弯曲度的电极的传感器，所述电极可具有不同的形状、尺寸和/或配置，或包括相同或不同的化学物质，用于目标特定环境。
例如，在一种实施方式中，一个或两个工作电极可被设计为具有例如，显著较好的水合作用，但是可能不能持续2天或3天。另一方面，其他工作电极可具有长期耐久性，但是较低的初始水合作用。在这种情况下，可设计算法，由此，第一组工作电极用于在早期佩戴期间产生葡萄糖数据，此后，在中期佩戴期间，(例如通过ASIC)切换至第二组电极。在这种情况下，融合算法，例如可能不需要“融合”所有WE的数据，并且使用者/患者未察觉到检测组件在中期佩戴期间转换。
在又一实施方式中，整个传感器设计可包括不同尺寸的WE。这些较小的WE通常输出较低的Isig(较小的几何面积)并且可特别用于低血糖检测/精确度，而较大的WE—其输出较大的Isig—可特别用于正常血糖和高血糖精确度。在尺寸不同的条件下，不同的EIS阈值和/或频率必须用于这些电极中的诊断。上文所述的ASIC通过启用可编程的电极专用EIS标准而符合这些要求。如前面实施方式所述，信号不是必须融合以产生SG输出(即，不同的WE可在不同的时间捕获)。
如前所述，ASIC包括可编程的序列发生器4266，其指示刺激的启动和停止并且调整高于约100Hz的频率下的基于EIS的参数的测量。在序列结束时，数据位于缓存中，并且可用于微处理器以快速获得所需的参数(值)。这节约了时间并且还因需要较少的微处理器介入而降低了系统电力需求。
对于低于约100Hz的频率而言，可编程的序列发生器4266调节EIS刺激的开启和停止，并且调节缓存数据。在测量循环结束之后或如果缓存快填满，ASIC可中断微处理器以指示需要收集可用数据。在收集基于EIS的参数时，缓存的深度可决定微处理器有多长时间进行其他任务或休眠。例如，在一种优选的实施方式中，缓存是64—测量值深度。而且，这节省了能量，因为微处理器不需要逐个收集数据。还应当注意的是，序列发生器4266还具有在相位不同于0时启动刺激的能力，这具有快速稳定的潜力。
如上所述，ASIC可控制微处理器的电力。因此，例如，ASIC可基于传感器连接/分离(例如，使用机械开关)检测或者电容或电阻检测完全关闭电源、启动微处理器。而且，ASIC可控制微处理器的唤醒。例如，微处理器可使其自身进入低功耗模式。ASIC随后可发送信号至微处理器，如果例如ASIC进行了传感器连接/分离检测，那么ASIC的信号唤醒处理器。这可包括使用诸如机械开关或基于电容的检测方案之类的技术响应ASIC产生的信号。这允许微处理器休眠一段较长的时间，从而显著降低电力消耗。
值得重申的是，如上所述，通过ASIC可同时进行氧检测和过氧化物检测，因为五个(或更多)工作电极都是独立的，并且可独立寻址，并且由此可以任何期望的方式配置工作电极。此外，ASIC允许多个阈值用于多个标志，这样，EIS可通过各种不同的因素触发—例如Vcntr电平、电容改变、信号噪声、Isig较大的改变、漂移检测等等—每个因素具有其自身的阈值。此外，对于每个这样的因素而言，ASIC启用多个阈值水平。
本发明的另一实施方式，EIS可用作可选的电镀测量工具，其中，相对于参比电极，传感器基板的工作电极和对电极的阻抗可在电镀后进行检测。更加具体而言，用于进行传感器基板测量的已有系统提供每个电极的小区域的电极表面样本的平均粗糙度，从而确定那个小区域的平均粗糙度(Ra)。例如，目前，Zygo非接触干涉仪用于量化和评估电极表面区域。Zygo干涉仪测量对电极和工作电极的小区域并且提供平均粗糙度值。该测量将每个传感器电极的粗糙度与其实际电化学表面积相关联。由于目前使用的系统的限制，从生产吞吐量的角度看，不可能测量整个电极表面，因为这是非常耗时的工作。
为了以有意义的且定量的方式测量整个电极，本文已开发了用于测量表面积的基于EIS的方法，其比目前的例如基于Zygo的测试更加快速并且从传感器性能角度而言更加有意义。具体而言，EIS在电极表面表征方面的使用在多个方面有优势。首先，通过允许同时测量多个板，EIS提供较快地测试电极的方法，从而提供较高的效率和吞吐量，同时节约成本并维持品质。
其次，EIS在测试过程中对电极进行直接电化学测量，即，EIS允许测量电极的基于EIS的参数并且使测量值与电极的真实电化学表面积相关联。因此，EIS技术测量整个电极表面上的双层电容(其与表面积直接相关)，而非测量电极的一小部分上的平均高度差，这样，更加能够代表电极的性能，包括实际表面积。第三，EIS测试是非破坏性的，并且因此，EIS测试不会影响将来的传感器性能。第四，EIS在待测量的表面积易碎或难以简单操作的情况下特别有用。
对于本发明的实施方式的目的而言，有用的基于EIS的参数是虚阻抗(Zim)，如前所述，可基于浸没在电解液中的电极的以欧姆为单位的阻抗幅度(|Z|)和以度数为单位的相位角(Ф)的测量获得所述虚阻抗。已经发现，除了高速处理之外，使用对电极(CE)和WE的电化学阻抗的测试是测量每个电极表面积的精确方法。这也是非常重要的，因为，虽然电极尺寸在葡萄糖传感器性能方面的作用至少部分受到葡萄糖与GOX的酶反应产生的过氧化氢的氧化作用的支配，但是，实验表明WE表面积的增加降低了低启动事件的数量并且改善了传感器反应性—这两者在一定程度上涉及前面讨论的潜在故障模式。
再回到关注的作为基于EIS的参数的虚阻抗，影响电极表面积及其虚阻抗值的关键参数被发现是：(i)电镀条件(以秒为单位的时间和以微安培为单位的电流)；(ii)与表面积最相关的EIS频率；(iii)在与EIS系统所使用的电解液相关的单个电极上进行的测量的次数；以及(iv)DC偏压。
关于上述参数，实验表明使用铂电镀溶液作为电解液在整个谱中在虚阻抗和表面积之间表现出弱相关。然而，在虚阻抗和表面积比例(SAR)之间，尤其是相对较低的100Hz和5Hz的频率之间，使用硫酸(H2SO4)作为电解液表现出良好的相关数据，并且使用具有0mg/ml葡萄糖(PBS-0)的磷酸盐缓冲盐水溶液甚至表现出更好的相关数据。而且，在本发明的实施方式中，使用立方回归模型(cubic regression model)的拟合回归分析表明可在10Hz频率条件下出现最佳相关性。此外，已被发现将偏压电压从535mV降低至0显著降低虚阻抗测量中逐日的变化。
使用上述参数，对于给定的传感器设计，可定义虚阻抗值的可接受的限制。因此，例如，对于MedtronicMinimed生产的Comfor传感器而言，在WE和RE(铂网)之间测得的虚阻抗必须大于或等于-100欧姆。换言之，虚阻抗值(对于WE而言)小于-100欧姆的传感器不能使用。对于WE而言，大于或等于-100欧姆的阻抗值对应于如下表面积，该表面积等于或大于由大于0.55um的等同Ra测量指定的表面积。
类似地，在CE和RE(铂网)之间测得的虚阻抗必须大于或等于-60欧姆，这样虚阻抗值(对于CE而言)小于-60欧姆的传感器不能使用。对于CE而言，大于或等于-60欧姆的阻抗值对应于如下表面积：该表面积等于或大于由大于0.50um的等同Ra测量指定的表面积。
根据本发明的实施方式，如图48所示的等效电路模型可以用于模拟在工作电极WE和参比电极RE之间测得的EIS。图48中所示的电路总共具有6个元件，它们可以被划分为三大类：(i)反应相关元件；(ii)膜相关元件；和(iii)溶液相关元件。在最后一类中，Rsol是溶液电阻，并且其对应传感器系统的外部环境(例如，体内组织液)的特性。
反应相关元件包括Rp和Cdl，Rp是极化电阻(即，针对电极和电解液之间的偏压和电荷转移的电阻)，Cdl是在电极—电解液接触面的双层电容。需要注意的是，尽管在该模型中，由于接触面的不均匀性，双层电容表示为常相位角元件(constant phase element，CPE)，但是其也可以被建模为纯电容。作为CPE，双层电容具有两个参数：Cdl和α，CPE表示导纳；α表示CPE的常相位角(即，电容的漏电情况)。CPE的依赖于频率的阻抗可如下计算：
Figure BDA0002129486690001151
因此，模型包括2个(2)反应相关元件—Rp和Cdl—它们由总共3个(3)参数Rp、Cdl和α表示。
膜相关元件包括Rmem和Cmem，Rmem是膜电阻(或者由化学层产生的电阻)，Cmem是膜电容(或者由化学层产生的电容)。尽管Cmem在图48中显示为纯电容，但是在特殊情况下Cmem还可以被建模为CPE。如图所示，W是有限的Warburg元件，并且具有两个参数：Y0和λ，其中Y0表示由化学层内的葡萄糖/H2O2扩散引起的Warburg元件的导纳，λ表示Warburg元件的扩散时间常数。应当注意，Warburg还可以其他方式建模(例如，无限的)。有限的Warburg元件的依赖频率的阻抗可以如下计算：
Figure BDA0002129486690001161
因此，模型包括三个(3)膜相关元件—Rmem、Cmem和W—它们由总共四个(4)参数Rmem、Cmem、Y0和λ表示。
图48的上部示出了根据本发明的实施方式的传感器的整体架构，其中，铂黑指的是电极。这里，需要重点注意的是，尽管描述了单个电极，但这仅仅是举例说明并不构成限制，因为相比于图48中举例说明的3层、单电极结构，模型可以适用于具有更多层数以及更多电极数量的传感器。如前文所述，GLM是传感器的葡萄糖限制膜、HAS是人血清白蛋白、GOX是葡萄糖氧化酶(用作催化剂)、溶液指的是电极所处的环境，例如，用户的体液。
在接下来的讨论中，图48的等效电路模型将被用于解释传感器行为的一些物理特性。尽管如此，应当提及的是，基于对葡萄糖扩散进行建模的方式，其它电路结构也是可能的。就这一点而言，图49A至图49C示出了一些其它电路模型的示例，其中一些示例包括更多的元件和/或参数。然而，出于本发明的目的，已发现图48的电路模型提供最适配的相对(vis-à-vis)经验数据，在该电路模型中，传质限制—即，Warburg分量—归因于葡萄糖的过膜扩散。图50A是Nyquist曲线，其显示出等效电路模拟5020与经验数据5010非常匹配。图50B是图50A的高频部分的放大图，其显示出在该区域所述模拟同样也相当精确地跟随实际传感器数据。
上述电路元件和参数中的每一者均以不同的方式影响EIS输出。图51示出Nyquist曲线，其中，Cdl沿着箭头A的方向增大。可见，随着Cdl值的增加，(较低频率)Nyquist曲线的长度减小并且斜率增大。因此，从曲线5031至曲线5039，Nyquist曲线的长度减小，曲线5033、5035和5037中的每一个的各自的长度随着Cdl从曲线5031至曲线5039增大而逐渐减小。相反地，从曲线5031至曲线5039，Nyquist曲线的斜率增大，曲线5033、5035和5037中的每一个的各自的斜率随着Cdl从曲线5031至曲线5039增大而逐渐增大。但是，Nyquist曲线的较高频率区域一般不受影响。
图52示出了Nyquist曲线，其中，α沿着箭头A的方向增大。在此，随着α增大，Nyquist曲线在较低频率区域的斜率增大。在图53中，随着Rp沿着箭头A的方向增大，较低频率Nyquist曲线的长度和斜率增大。Rp越高，化学反应的电阻的量越大，从而，电子及离子的交换速率越慢。因此，从这个现象上来看，图53示出了较低频率Nyquist曲线的长度和斜率随着电子—离子交换速率的减小(即，随着化学反应的电阻的增大)而增大，这进而意味着较低的电流(Isig)输出。此外，对Nyquist曲线的较高频区域具有极小的影响甚至没有影响。
图54示出了Warburg导纳改变的影响。随着Warburg导纳沿箭头A的方向增大，较低频率Nyquist曲线的长度和斜率均增大。从这个现象上来看，这意味着较低频率Nyquist曲线的长度和斜率趋向于随着反应物的流入的增加而增大。在图55中，随着λ沿着箭头A的方向增大，Nyquist曲线的斜率减小。
与上述元件和参数形成对照的是，膜相关元件和参数通常影响Nyquist曲线的较高频率区域。图56示出了膜电容对Nyquist曲线的影响。从图56可见，Cmem的改变影响了高频区域的半圆有多少是可见的。因此，随着膜电容沿着箭头A的方向增大，可看到半圆逐渐减少。类似地，如图57所示，随着膜电阻沿着箭头A的方向增大，更多的高频区域半圆变得可见。此外，随着Rmem增大，整个Nyquist曲线从左向右位移。平行位移现象同样适用于Rsol，如图58所示。
关于图48的等效电路模型的上述讨论内容可以概括如下。首先，Cdl、α、Rp、Warburg和λ通常控制低频响应。更具体而言，较低频率Nyquist斜率/Zimag主要取决于Cdl、α、Rp和λ，较低频率长度/Zmagnitude主要取决于Cdl、Rp和Warburg导纳。第二，Rmem和Cmem控制较高频率响应。具体而言，Rmem决定高频半圆的直径，Cmem决定拐点频率，对Nyquist曲线的整体影响最小。最后，Rmem和Rsol的变化引起Nyquist曲线的平行位移。
图59A至图59C、图60A至图60C以及图61A至图61C示出了在传感器启动和校准期间改变前述电路元件的体外实验结果。图59A、图60A和图61A是相同的。如图59A所示，实验一般以两个冗余工作电极5050、5060进行并持续9天(或持续7天至9天)。使用100mg/dL的基线葡萄糖量，尽管在整个实验过程中的不同点，基线葡萄糖量在0和400mg/dL之间发生改变(5070)。另外，探究了32℃至42℃的(溶液)温度变化(5080)和0.1mg/dL的对乙酰氨基酚响应(5085)的影响。最后，实验包括氧压力测试，其中，溶解于溶液中的氧气的供应在0.1％和5％之间变化(即，受限)(5075)。出于这些实验的目的，运行完整的EIS扫频(即，从0.1HZ-8kHZ)，并且大约每30分钟记录(并标绘)一次输出数据。但是，可以使用更短或更长的间隔。
在图59C中，Rsol和Rmem之和—其还可以通过在Nyquist曲线的拐点的实阻抗的幅度估算—作为时间的函数呈现总体下降趋势。这主要是由于如下事实：膜需要花费时间进行水合，这样，随着时间流逝，膜对电荷产生电阻变小。在Isig的曲线(图59A)和Rsol+Rmem的曲线(图59C)之间还可以看出轻微的相关性。
图60B示出了Cdl的EIS输出。在此，在数个小时的时间内，由于传感器的激活过程/传感器的充电过程，初始，Cdl相对快速的下降(5087)。但是，随后，Cdl保持相当的稳定，表现出与Isig(图60A)的强相关。考虑到所述强相关，Cdl数据作为EIS参数，在期望葡萄糖独立性的应用中可能不那么有用。如图60C所示，Rp的趋势总体上可被描述为Cdl的曲线的镜像图。随着膜变得更加水合，流入增加，这反映在图61B的Warburg导纳曲线中。如图61C所示，整个过程λ保持大体恒定。
图62至图65示出了对上述实验的各个不同部分的实际EIS响应。具体而言，在最初3天期间产生的变化(即，葡萄糖变化、氧气压力和温度变化，如图59A、图60A和图61A所示)集中(5091)在图62中，并且Vcntr响应5093显示在该图的底部和图59B中。图63显示通过增加葡萄糖使得Nyquist曲线的斜率和长度减小的Isig校准。在图64中，在第2天示出了氧(或Vcntr)响应，其中，Vcntr随着氧含量降低变得更负。这里，Nyquist曲线长度变得更短并且其斜率减小(5094)，这表明虚阻抗的大幅减小。曲线长度主要取决于Cdl和Rp，并且与Vcntr强相关，Vcntr进而响应葡萄糖和氧的变化。在图65中，Isig从第2天至第3天的变化可忽略。尽管如此，对于在32℃取得的数据(5095)和在42℃取得的数据(5097)而言，Nyquist曲线水平位移(从在37℃的曲线)。但是，对Nyquist曲线的长度、斜率或Isig没有显著影响。
将上述EIS输出和标志信息放在一起，发现，在传感器启动期间，Rmem+Rsol的幅度随着时间而减小，对应于Nyquist曲线中从右向左的位移。在这期间，Cdl减小并且Rp增大，Nyquist斜率相应增大。最终，Warburg导纳也增大。如前文所述，上述内容与水合过程一致，EIS曲线以及参数值需要大约1-2天(例如，24-36小时)来稳定。
本发明的实施方式涉及实时自校准，更具体而言，涉及基于EIS数据的葡萄糖传感器的体内自校准。任何校准算法包括自校准算法，其必须解决灵敏度损失。如前文所述，可能发生两种类型的灵敏度损失：(1)Isig下降，这是灵敏度的暂时性损失，通常发生在传感器运行的前几天；和(2)永久性灵敏度损失，通常发生在传感器寿命结束时，有时与Vcntr轨(Vcntr rail)的存在相关。
已经发现灵敏度损失可以自身体现为Rsol或Rmem(或二者)的增大，这可以在Nyquist曲线中表现为向右的平行位移，或者，如果Rmem改变，在较高频率的半圆开始变得更加明显(导致高频虚阻抗的增大)。除了Rsol和Rmem之外，或者，代替Rsol和Rmem，还可仅有Cmem的增大。这可被观察为高频半圆发生变化。灵敏度损失会伴随Cdl的变化(表现为在Nyquist曲线的较低频率段中的较长尾)。前述标志提供了用于确定EIS输出的不同变化可如何用于补偿灵敏度的变化的方式。
对于正常运行的葡萄糖传感器而言，血糖(BG)和传感器电流输出(Isig)之间存在线性关系，如下：
BG＝CF×(Isig+c)
其中，“CF”是Cal因子，“c”是补偿。这在图66中示出，其中，校准曲线由线6005表示，“c”是基线补偿6007(单位nA)。然而，当Rmem增大和/或Cmem减小时，c会被影响。因此，线6009描绘了Rmem增大并且Cmem减小的情况—这表示膜性能的改变—从而导致补偿“c”移至6011，即，校准曲线下移。类似地，当Cdl改变(非葡萄糖相关的改变)以及Rp增大时—导致(较低频率)Nyquist曲线的长度的增大—然后斜率会被影响，其中，斜率＝1/CF。因此，在图66中，线6013具有与线6005不同(较小)的斜率。还可发生组合的变化，这通过线6015举例说明，表示灵敏度损失。
Nyquist曲线的较低频率段的长度(Lnyquist)与葡萄糖变化高度相关，为简单起见，该长度可以被示例性地估计为在128Hz和0.105Hz的(实)阻抗之间的长度。已经发现，通过模型拟合，只在葡萄糖发生变化期间变化的参数是双层电容Cdl，特别是双层导纳。因此，在图48的等效电路模型中，只有依赖Isig—扩展来说，葡萄糖依赖性参数—是Cdl，而其他所有参数基本上是独立于Isig的。
根据上文，在本发明的一种实施方式中，可以追踪Rmem和Cmem的变化以达成Cal因子(BG/Isig)的重新调整，从而在无需连续手指穿刺测试的条件下能够进行传感器的实时自校准。这在某种程度上是可能的，因为Rmem和Cmem的变化导致校准曲线的补偿(c)发生变化，而不是校准曲线的斜率发生变化。换言之，模型的膜相关参数的这种变化通常表明传感器仍然能够正常运行。
通过图表，图67A示出了正在被记录的实际血糖(BG)数据6055，该数据被来自工作电极的Isig输出6060重叠。将来自包含大约1-4天(6051)的第一时间段(或时间窗)的数据与来自包含大约6-9天(6053)的第二时间段的数据进行比较，图67A显示传感器在第二时间段期间总体上发生下移，这表明在传感器中也许产生了中等灵敏度损失。如图67B所示，在第二时间段期间还产生Vcntr的增大。
参照图68和图69，能够发现，在6天和9天之间的第二时间段期间，灵敏度损失清楚地表现为膜电阻6061的相当显著的增大以及Warburg导纳6063的相应下降。相应地，图70显示，第二时间段6053的校准曲线6073相对于第一时间段6051的校准曲线6071是平行的，但下移。而且，如在上文根据图57所讨论的，随着膜电阻(Rmem)增大，整个Nyqusit曲线从左向右位移，并且更大程度的高频区域半圆变得可见。对于图67A至图70的数据而言，这种现象在图71中示出，其中，Nyquist曲线的放大的较高频率区域显示：与来自第一时间段6051的数据相比，来自第二时间段6053的数据将所述曲线从左向右位移，并且随着Nyquist曲线从左向右位移，半圆变得越来越明显(6080)。此外，所述曲线的放大的较低频率区域显示Lnyquist没有显著变化。
另一方面，Cdl和Rp的变化通常表示电极可能已经被损害，以至于也许不再可能恢复。但是，Cdl和Rp的变化也可以被追踪，例如，作为诊断工具，基于这些参数中的变化的方向/趋势，确定所述位移或灵敏度损失是否事实上已经达到了正常传感器运行无法再恢复或再实现的点。就这一点而言，在本发明的实施方式中，可以计算Cdl和Rp中的每一个的，或者斜率变化的，各自的较低和/或较高阈值或者阈值范围，这样落在各自阈值(范围)之外的这些参数的EIS输出值可以，例如，触发由于不可恢复的灵敏度损失引起的传感器的停止和/或更换。在特定实施方式中，传感器设计和/或患者指定的范围或阈值可以被计算，其中，范围/阈值可以是，例如，与Cdl、Rp和/或斜率的变化相关。
通过图表，图72A示出了正在被记录的实际血糖(BG)数据6155，其被来自两个工作电极WE1(6160)和WE2(6162)的Isig输出重叠。图表示出了来自第1天的第一时间窗(6170)、第3-5天的第二时间窗(6172)、第3天的第三时间窗(6174)以及第5 1/2至9 1/2的第四时间窗(6176)的数据。从第3天开始，图72B显示出Vcntr达到1.2伏特的电压轨。但是，大约第5天开始(6180)发生灵敏度下降。一旦发生Vcntr达到电压轨，Cdl显著增大，Rp相应地减小，这代表着整个电化学反应的电阻升高。正如所预期的，校准曲线的斜率也发生改变(降低)并且Lnyquist变短(参照图73至图75)。应当注意的是，在本发明的实施方式中，Vcntr-轨的出现可以被用于触发不可恢复的传感器的停止。
图76A至图76B和图77至图80示出了膜电阻增大、Cdl减小和Vcnr—电压轨的联合作用。在图76A中，实际血糖(BG)数据6210被来自两个工作电极WE1(6203)和WE2(6205)的Isig输出重叠。可见，WE1大体跟随实际BG数据6210—即，WE1正常运行。另一方面，来自WE2的Isig看起来在较低点开始，并且从开始到第10天自始至终持续下降趋势，这代表灵敏度的逐渐损失。如图77所示，这与WE2(6215)的Cdl比WE1(6213)的Cdl低一致，尽管两个工作电极的Cdl大体均显示出下降趋势。
图79示出了对校准曲线的联合作用，其中，灵敏度损失期间的线性拟合(6235)的补偿和斜率均相对于正常运行时间窗的校准曲线6231发生改变。另外，图80的Nyquist曲线显示，在较低频率区域，与传感器正常运行的情况(6241)相比，在存在灵敏度损失的情况下(6245)Nyquist曲线的长度较长。而且，在拐点附近，半圆(6255)在存在灵敏度损失的情况下变得越来越明显。重要地，在灵敏度损失的情况下，图80的Nyquist曲线作为时间的函数从左向右水平位移。在本发明的实施方式中，所述位移可以被用作对传感器中的补偿或自校准的测量。
因此，已经发现，作为EIS标志，可由增大的膜电阻(Rmem)和/或局部Rsol增大引起暂时的下降。Rmem的增大进而由增大的较高频率虚阻抗反映。这种增大可以由高频处的斜率来表征，简言之，所述在高频处的斜率(Snyquist)可以被示例性地估计为在8kHz和128Hz之间的斜率。另外，Vcntr-轨使Cdl增大并使Rp减小，这样长度和斜率减小；此后可发生与灵敏度损失相关联的Cdl的逐渐减小和Rp的逐渐增大。通常，Cdl减小连同Rp的增大(长度增大)和Rmem的增大，可以足以引起灵敏度损失。
根据本发明的实施方式，图81示出了用于基于灵敏度变化和/或损失的检测的传感器自校准的算法。在框6305和6315，分别设置基线Nyquist曲线长度(Lnyquist)和基线较高频率斜率，以便反映在传感器寿命开始时的EIS状态。正如所指出的，Nyquist曲线长度与Cdl相关，较高频率Nyquist斜率与膜电阻相关。随后，通过监测Nyquist曲线长度(6335)和较高频率斜率(6345)以及Vcntr值(6325)继续进行本过程。当Vcntr达到电压轨时，在Vcntr达到电压轨而使Cdl显著改变时，基线Lnyquist被调整或重置6355。因此，通过反馈回路6358来调整受到监测的EIS参数的实时变化。
如框6375所示，在Nyquist曲线的长度受到监测时，Nyquist曲线长度的显著增大表示灵敏度的降低。在特定实施方式中，传感器设计和/或患者指定的范围或阈值可以被计算，其中，所述范围/阈值可以是，例如，与Nyquist曲线的长度的变化相关。类似地，更加负的较高频率斜率Snyquist与高频半圆的出现增加对应，并且表示可能的下降6365。Lnyquist和Snyquist的任何这些变化均被监测，例如，持续地或定期地监测，并且，基于灵敏度降低的持续时间和趋势，确定整体(即，严重的)灵敏度损失是否发生，这样特定的传感器葡萄糖(SG)值应当被丢弃(6385)。在框6395，可以基于监测的参数调整Cal因子，以便提供“免校准”的CGM传感器。应当注意的是，在本发明的内容中，术语“免校准”并不意味着特定传感器完全不需要校准。实际上，它是指传感器可基于EIS输出数据实时地自校准，而不需要另外的手指穿刺或计量数据。在这个意义上，自校准还可以被称作“智能”校准，因为所述校准并不基于预定的时间安排执行，而是基于需要实时执行。
在本发明的实施方式中，用于调整Cal因子(CF)和/或补偿的算法可以基于膜电阻，所述膜电阻进而可以通过Rmem和Rsol之和估算。因为膜电阻代表传感器的物理特性，其通常不能根据以单个频率运行的EIS数据估算。换言之，尚未观察到单个频率可始终如一地代表膜电阻，因为频率根据传感器状态而变化。因此，例如，图82显示，当存在部分灵敏度损失时，Nyquist曲线发生水平位移，并且因此估算Rmem+Rsol的值的拐点发生位移。在这种情况下，在阻抗的实部的位移实际上相当大。但是，如果仅高频(例如，在8kHz)实阻抗受到监测，则几乎根本没有位移，如图82中的圈出的区域所示。
因此，需要以物理意义的方式追踪膜电阻。理想地，这可以通过模型拟合实现，其中，Rmem和Rsol通过模型拟合得到，Rm计算为Rm＝Rmem+Rsol。但是，实际上，这种方法不仅因其可能需要花费不可预见的较长时间而在计算上非常昂贵，而且在一些情况下容易受根本不收敛的影响。因此，可以开发探究式指标(Heuristic metrics)以近似或估算Rm＝Rmem+Rsol的值。在一种这样的指标中，Rmem+Rsol通过在相当稳定的虚阻抗值下的实阻抗截距的值近似。因此，如图83所示，例如，可以识别虚阻抗(在Y轴)的大体稳定的区域在2000Ω附近。将这作为参考值，平行于X轴行进，然后与Rm成比例的值可以近似为参考线与Nyquist曲线相交处的实阻抗值。可以在频率之间执行内插法以估算ΔRm∝Δ(Rmem+Rsol)。
如上所述，在具有估算的Rm的值的条件下，随后可以探究Rm和Cal因子(CF)和/或Isig之间的关系。具体而言，图84示出了估算的Rm和CF之间的关系，其中，前者与后者成正比。就图84而言，获得用于稳态传感器的运行的数据点。图85示出了归一化(normalized)的Isig相对于1/Rm的图，其中，Isig通过(Isig的)BG范围被归一化。正如能够从图中看出的那样，Isig可基于Rm的变化进行调整。具体而言，1/Rm的增大(即，降低的膜电阻)会导致Isig成比例的增大，因为Isig和1/Rm之间存在线性关系。
因此，在一种实施方式中，用于调整Cal因子的算法需要基于参考Cal因子监测膜电阻的变化，然后基于Rm和CF之间的关系成比例的修改Cal因子。换言之：
Figure BDA0002129486690001231
Figure BDA0002129486690001241
在另一实施方式中，Cal因子调整算法可能需要基于1/Rm的成比例的变化修改Isig，以及需要CF计算的独立性。因此，就这种算法而言，调整的Isig导出为：
Figure BDA0002129486690001242
实验表明，大多数急剧的CF变化发生在传感器寿命的前8个小时。具体而言，在一套体外实验中，在使各种葡萄糖值随传感器的寿命保持恒定的同时，Isig被标绘为时间的函数。在前2个小时，每3分钟运行EIS，同时所有模型参数根据时间被估算和追踪。如前文所指出的，给定有限谱EIS，Rmem和Rsol不能被准确的(独立)估算。但是，Rm＝Rmem+Rsol可以被估算。
图86示出了各种葡萄糖水平条件下的Isig—时间曲线，所述各种葡萄糖水平包括400mg/dL(6410)、200mg/dL(6420)、100mg/dL(6430)、60mg/dL(6440)和0mg/dL(6450)。在启动时，一般所有参数都会发生急剧变化。图87示出了一种实施方式，其中，Cdl被绘制为时间的函数，曲线6415对应于400mg/dL的葡萄糖，曲线6425对应于200mg/dL的葡萄糖，曲线6435对应100mg/dL的葡萄糖，曲线6445对应60mg/dL的葡萄糖，曲线6455对应0mg/dL的葡萄糖。就像图87的示例性的实施方式中所示的情况，大多数参数与之前0.5个小时的变化很好地关联，但是通常不能解释在＞0.5小时的时间范围内的变化。
但是，已经发现，Rm＝Rmem+Rsol是能够解释在类似的启动时间内的Isig的变化的唯一参数。具体而言，图88示出了与图86相同的图，除了在大约T＝1小时，特别是在低葡萄糖水平例如100mg/dL以及更低条件下，出现了峰值或者第二拐点的情况。然而，在所研究的所有的EIS参数中，膜电阻是唯一能够展示出与Isig的这种变化的关系的参数，其它参数通常趋向于相当平稳地进入稳态。因此，如图89中所示，在大约T＝1小时，Rm同时还展示出对应于Isig的峰值的第二拐点。
图90示出了在传感器运行的前8个小时期间体内数据的Cal因子和Rm之间的关系。这里，EIS在启动阶段大约每30分钟运行一次，并且对于两次EIS之间的时间段使用内插法。如所能看到的，在传感器运行的前8个小时期间，Rm＝Rmem+Rsol与Cal因子相关。就图90中的图而言，基线补偿被假定为3nA。
如上文根据图83至图85所指出的，在本发明的一种实施方式中，用于在启动阶段调整Cal因子的算法可以包括：选择校准因子(CFreference)的参考值，在CF＝CFreference的条件下估算膜电阻(Rreference)的值，监测膜电阻(Rm＝Rmem+Rsol)的变化，以及基于所述变化的大小，根据图90所示的关系调整校准因子。这样，
CF(t)＝CFreference-m(Rreference-Rm(t)
其中，m是图90中的相关性梯度。应当指出的是，就上述算法而言，CFreference的值是传感器特定的，用于解释传感器之间的区别。
在另一的实施方式中，可以通过使用Rm的有限范围修改Cal因子调整算法，在所述有限范围进行所述调整。一旦由于噪声而使Rm小于～7000Ω，这种算法在微小差别的情形下有帮助。由于非常低的传感器水合/稳定可发生Rm非常大的情况，所述有限的Rm范围在Rm非常大时也有帮助。在又一的实施方式中，可以限制允许的CF的范围，例如，设定CF的下限为4.5。
图91A是示出了在传感器寿命的大约前8个小时中基于所有有效的BG的MARD的体内结果的图表。以在启动之后的1小时、1.5小时或2小时的第一BG执行单次(第一次)校准。如所能看到的，在没有任何Cal因子调整的情况下，在1小时时用于校准的MARD比在2小时时执行的用于校准的MARD高得多(22.23vs.19.34)。但是，在进行调整或改良的调整的情况下，如上文所述，各MARD数之间的区别变得更小。因此，例如，在调整的情况下，与在2小时时执行的用于校准的15.42相比，在1小时时用于校准的MARD为16.98。另外，在1小时时调整了的用于校准的MARD比在2小时时执行的未调整的用于校准的MARD小得多(16.98vs.19.34)。这样，根据本发明的实施方式，Cal因子调整(以及改良的调整)可以被用于延长传感器的可用寿命—例如，通过早一个小时启动传感器，在该实施方式中—同时维持或改善MARD。图91B中的图表提供了在大约前8个小时内的所有有效BG的中值ARD。
图92A至图92C、图93A至图93C和图94A至图94C示出了当上述Cal因子调整算法比一些现有的非基于EIS的方法更好地工作时的实施方式。在一种现有的方法中，通常称作“首日补偿”(First Day Compensation，FDC)，测量第一Cal因子。如果测得的Cal因子落在预定范围之外，则采用常数线性衰减函数在由所述衰减的速率决定的预计时间将Cal因子回复至正常范围之内。如能从图92A至图94C看到的那样，本发明的Cal因子调整算法(在图中称作“补偿”)6701、6711、6721产生的结果相比于通过FDC方法6703、6713、6723获得的结果更接近实际血糖(BG)测量结果6707、6717、6727。
考虑到估算EIS相关参数的值的复杂性，一些现有方法，包括FDC，相比本文描述的EIS的Cal因子调整算法可能具有较小的计算复杂度。但是，这两种方法也可以互补的方式实施。具体而言，可能存在如下情况：FDC可通过即时Cal因子调整算法而被加强。例如，后者可用于界定FDC的变化速率，或者用于识别FDC应当适用的范围(即，不同于仅使用CF)，或者用于在特定情形逆转FDC的方向。
在其他实施方式中，可以调整所述补偿，而不是所述Cal因子。另外，或者代替地，可以为Rm和CF的适用范围施加限制。在特定实施方式中，可以使用绝对值而不是相对值。而且，Cal因子和膜之间的关系可以表示为乘法而不是加法。因此：
Figure BDA0002129486690001261
在使用基于EIS的动态补偿的实施方式中，被测量的总电流可以被定义为法拉第电流和非法拉第电流的总和。其中，前者是依赖于葡萄糖的而后者是独立于葡萄糖的。因此，数学上为：
itotal＝iFaradaic+inon-Faradaic
理想地，非法拉第电流应当为0，伴随固定的工作电势，这样：
Figure BDA0002129486690001262
其中，A是表面面积，
Figure BDA0002129486690001263
是过氧化物的梯度。
但是，当双层电容变化时，非法拉第电流不能被忽略。具体而言，非法拉第电流可以被计算为：
Figure BDA0002129486690001264
Figure BDA0002129486690001265
其中，q是电荷，V是电压，C是(双层)电容。由上述可知，当电压(V)和电容(C)二者恒定时，在方程式的右手边的两个时间导数值等于0，这样inon-Faradaic＝0。在这种理想情况下，关注点可转向扩散和反应。
当V和C都是时间的函数时(例如，在传感器初始化阶段)，
Figure BDA0002129486690001271
另一方面，当V恒定并且C是时间的函数时，
Figure BDA0002129486690001272
这种状况存在于，例如，传感器运行的第1天。图95示出了在第一天期间(在该实例中是在传感器插入后的前6个小时)双层电容中的典型的(最初的)衰减的实施方式。如图所示，曲线6805示出了基于在半小时间隔获得的EIS数据的原始Cdl数据，曲线6810示出了对5分钟时间间隔的原始Cdl数据的样条拟合，曲线6815示出了5分钟时间间隔的平滑曲线，曲线6820示出了对5分钟时间间隔的平滑Cdl数据的多项式拟合。
应当注意，Cdl衰减不是指数式的。因此，不能以指数函数模拟所述衰减。反之，发现6阶多项式拟合(6820)提供了合理的模拟。因此，对于上述情形，其中V恒定而C是时间函数，如果已知多项式系数，则可以计算inon-Faradaic。具体而言，
C＝P(1)t6+P(2)t5+P(3)t4+P(4)t3+P(5)t2+P(6)t1+P(7)
其中，P是多项式系数阵列，t是时间。于是非法拉第电流可以被计算为：
Figure BDA0002129486690001273
最终，因为itotal＝iFaradaic+inon-Faradaic，电流的非法拉第成分可以通过重新排列而被去除，这样
iFaradaic＝itotal-inon-Faradaic
图96示出了作为时间函数的基于总电流(6840)的Isig，以及在基于电容衰减移除非法拉第电流之后的Isig(6850)。电流的非法拉第分量可以高达10-15nA。由图可知，在传感器寿命开始时，移除非法拉第电流有助于移除低启动Isig数据中的绝大部分。
已经发现上述方法可以用于降低MARD，以及在传感器寿命开始时调整Cal因子。关于后者，图97A示出了在移除非法拉第电流之前第一工作电极(WE1)的Cal因子6860，以及第二工作电极(WE2)的Cal因子6870。另一方面，图97B示出了在移除非法拉第电流之后的WE1的Cal因子(6862)和WE2的Cal因子(6872)。将图97A中的WE1的Cal因子(6860)与图97B中的WE1的Cal因子(6862)相比，能够发现，在移除非法拉第电流的情况下，Cal因子(6862)更接近于预期的范围。
另外，在图98A和图98B所示的实施方式中可以看出MARD的降低，其中，随时间标绘传感器葡萄糖值。如图98A所示，在移除非法拉第电流之前，低启动时的校准导致WE1(6880)传感器明显过度读数，具有11.23％的MARD。在移除非法拉第电流之后，WE1实现了10.53％的MARD。应当注意，就图97A至图98B的举例说明而言，在预处理中使用如下关系计算和移除非法拉第电流：
Figure BDA0002129486690001281
其中，P是用于拟合双层电容曲线的多项式系数(阵列)。
实时地，法拉第电流和非法拉第电流的分离可以被用于自动确定进行第一次校准的时间。图99示出了双层电容随着时间的衰减。具体而言，经过恒定的时间间隔ΔT，双层电容经历从第一值
Figure BDA0002129486690001285
(7005)到第二值CT(7010)的改变，例如，一阶时间差分法随后可用于计算非法拉第电流：
Figure BDA0002129486690001282
其他方法也可用于计算导数
Figure BDA0002129486690001283
例如，二阶精确的有限值方法(finite valuemethod，FVM)、Savitzky-Golay等。
接下来，总电流(即Isig)中非法拉第电流所占的百分比可以被简单地计算为比率inon-Faradaic/Isig。一旦该比率达到下限阈值，则可以实时作出关于传感器是否准备好校准的决定。这样，在本发明的实施方式中，阈值可以为5％至10％。
在另一实施方式中，上述算法可以用于计算实时补偿值，即，基于EIS的动态补偿算法。回顾：
Figure BDA0002129486690001284
并且传感器电流Isig是总电流，包括法拉第成分和非法拉第成分：
ltotal＝lFaradaic+inon-Faradaic
法拉第成分被计算为：
iFaradaic＝itotal-inon-Faradaic
因此，在本发明的实施方式中，非法拉第电流inon-Faradaic可被视作对Isig的额外补偿。实际上，当双层电容减小时，例如，在传感器寿命的第一天期间，inon-Faradaic是负的，并且作为时间函数而减小。因此，根据本发明的该实施方式，较大的补偿—即，用电流方法计算的通用补偿，加上inon-Faradaic—可在传感器寿命刚开始时加到Isig中，并允许该较大的补偿遵循5阶多项式曲线而衰减。也就是说，额外补偿inon-Faradaic遵循5阶多项式，必须确定所述5阶多项式的系数。基于双层电容如何动态变化，根据本发明的实施方式的算法可以适用于传感器寿命的前几个小时，例如，前6-12小时。
多项式拟合可以各种方式计算。例如，在本发明的实施方式中，系数P可以根据现有数据预先确定。然后，应用上文讨论的动态补偿，但仅在第一Cal因子在正常范围之上时，例如，～7时。实验表明，通常，当实时双层电容测量结果不如期望的那么可靠时，这种方法效果最好。
在可选的实施方式中，采用线性拟合算法。具体而言，在时刻T创建线性(in-line)双层电容缓存。然后，在时刻T使用多项式拟合基于所述缓存计算P。最后，使用在时刻T的P计算在时刻T+ΔT的非法拉第电流(动态补偿)。应当注意的是，相对于现有算法对双层电容测量值的需要频率(每30分钟)，这种算法更加频繁地需要双层电容测量值，并且所述测量值是可靠的(即，真实)。例如，在传感器寿命的前2-3个小时，可以每5分钟或者每10分钟获取一次EIS测量值。
在开发实时的、自校准的传感器时，最终目的是最小化或者完全消除对BG仪的依赖。但是，此外，这要求理解EIS相关参数和Isig、Cal因子(CF)以及补偿之间的关系。例如，体内实验显示，在Isig与Cdl和Warburg导纳二者中每一者之间存在关联，以至于后者中的每一者可以是依赖于Isig的(至少一定程度上)。另外，已经发现，在传感器的工厂校准方面，Isig和Rm(＝Rmen+Rsol)是Cal因子的最重要的参数(即，影响因素)，而Warburg导纳、Cdl和Vcntr是补偿的最重要参数。
在体外研究中，从EIS提取的指标(metric)(例如，Rmem)趋向于表现出与Cal因子的强相关性。但是，在体内，相同的相关性可能弱一些。在某种程度上，这是因为如下事实：患者的具体特性或者(传感器)插入位置的具体特性掩盖了传感器会允许使用EIS进行自校准或工厂校准的一些方面。就这一点而言，在本发明的实施方式中，冗余传感器可用于提供参考点，该参考点可用于估算患者的具体响应。这进而会允许更加稳固的工厂校准，以及帮助识别传感器故障模式起源是传感器内部还是传感器外部。
通常，EIS是形成于传感器电极之间的电场的函数。所述电场可延伸超出传感器膜，并且可在传感器插入位置探测(患者)体内特性。因此，如果传感器插入/安置的环境在所有测试中是统一的，即，如果在体内的组织成分总是相同的(或者，如果体外缓冲液总是相同的)，那么EIS可与传感器的唯一特性相关。换言之，可以假设传感器的变化直接导致EIS的变化，所述EIS的变化可与例如Cal因子相关。
然而，众所周知，体内环境是高度可变的，因为患者的具体组织特性依赖于插入位置的成分。例如，传感器周围的组织的导电性依赖于其周围的脂肪的量。本领域技术人员知道，脂肪的导电性比纯间质流体(interstitial fluid，ISF)的导电性低得多，并且局部脂肪与ISF的比值可发生显著变化。插入位置的成分依赖于插入的位置、插入的深度、患者的具体身体成分等。因此，即使传感器是相同的，但从EIS研究中观察到的Rmem变化显著得多，因为参考环境极少，即使有也相同。也就是说，插入位置的导电性影响传感器/系统的Rmem。因此，可能不能统一地或一致地使用Rmem作为可靠的校准工具。
如前文所述，EIS还可用作诊断工具。因此，在本发明的实施方式中，EIS可以被用于总故障分析。例如，EIS可用于检测严重的灵敏度损失，这进而用于确定是否以及何时阻断传感器数据、决定最佳校准时间以及确定是否以及何时停止传感器。就这一点而言，值得重复的是，在连续葡萄糖监测和分析中，通常考虑两种主要类型的严重的灵敏度损失：(1)暂时性灵敏度损失(即，Isig下降)，其通常发生在传感器寿命的早期并且通常被认为是外部传感器闭塞的结果；和(2)永久性灵敏度损失，其通常发生在传感器寿命结束时并且无法恢复，由此迫使传感器停止。
体内和体外数据都显示，在灵敏度损失和Isig下降期间，发生变化的EIS参数可以是Rmem、Rsol和Cmem中的任意一个或多个。后者的变化进而体现为Nyquist曲线的较高频率区域的平行位移和/或高频半圆的出现增多。通常，灵敏度损失越严重，这些特征越显著。图100示出Nyquist曲线的较高频率区域在2.6天(7050)、3.5天(7055)、6天(7060)、和6.5天(7065)的数据。可见，在灵敏度损失(7070)期间，可能有水平位移，即，Rmem+Rsol位移，从左向右，表示膜电阻的增大。另外，6天的曲线特别是6.5天(7065)的曲线，清楚地示出在灵敏度损失(7075)期间较高频率半圆的出现，这表明膜电容发生变化。根据灵敏度损失的情况和严重程度，上述表现中的一者或者两者可以在Nyquist曲线上显现出来。
特别针对Isig下降的检测，与永久性灵敏度损失相反，一些现有方法仅使用Isig仅仅检测Isig下降，例如，监测Isig可能下降的速率，或者随着时间推移Isig的增量变化的程度/缺乏，从而表示或许传感器不响应葡萄糖。但是，这样可能并不十分可靠，因为存在即使在有实际下降时Isig保持在正常BG范围内的实例。在这种情况下，灵敏度损失(即，Isig下降)不能与低血糖情况相区别。因此，在本发明的实施方式中，EIS可用于补充从Isig得到的信息，从而增加检测方法的特异性和灵敏性。
永久性灵敏度损失通常可以与Vcntr轨相关。这里，一些现有传感器停止的方法仅仅依赖于Vcntr轨数据，以至于，例如，当Vcntr轨持续一天时，传感器可被停止。但是，根据本发明的实施方式，一种确定何时由于灵敏度损失停止传感器的方法需要使用EIS数据确认在Vcntr达到电压轨之后是否发生以及何时发生灵敏度损失。具体而言，一旦观察到Vcntr达到电压轨，在Nyquist曲线的较高频率区域的水平位移可被用于确定是否真的发生永久性灵敏度损失。就这一点而言，存在在传感器寿命的5天时Vcntr达到电压轨但是EIS数据显示Nyquist曲线几乎根本没有位移的情况。在这种情况下，通常地，传感器会在5-6天被停止。但是，在EIS数据表明事实上没有永久性灵敏度损失的情况下，传感器不会被停止，从而节约(即，使用)剩余的传感器使用寿命。
如前文所述，灵敏度损失的检测可以基于一个或多个EIS参数的变化或多种变化。因此，例如，膜电阻(Rm＝Rmem+Rsol)的变化可以体现在中频(～1kHz)实阻抗区域。对于膜电容(Cmem)而言，因为半圆增大，变化可以体现在较高频率(～8kHz)虚阻抗。双层电容(Cdl)与平均Isig成比例。这样，它可以被近似为较低频率Nyquist斜率的Lnyquist的长度。因为Vcntr与氧水平相关，正常的传感器行为通常使Vcntr的减小并伴随Isig的减小。因此，Vcntr的增大(即，更负)与Isig的减小的结合也可以是灵敏度损失的标志。另外，可以监测平均Isig电平、变化速率、或低的或生理学方面不太可能的信号的可变性。
尽管如此，EIS参数必须首先被确定。如前文与Cal因子调整以及相关公开内容有关的描述，估算EIS参数的最稳固的方式是执行模型拟合，其中在模型方程式中的参数被改变直到测得的EIS和模型输出之间的误差最小化。存在很多执行这种估算的方法。但是，对于实时应用而言，因为计算的负荷、估算时间的可变性以及收敛很差的情况，模型拟合可能不是最佳的。通常，可行性取决于硬件。
当上述完整模型拟合不可能时，在本发明的一种实施方式中，一种实时应用的方法通过使用探究式方法(heuristic methodologies)完成。目的是以适用于测得的EIS的简单的探究式方法近似真实的参数值(或与通过各参数示出的趋势成比例的相应的指标)。就这一点而言，下文是用于估算各参数的变化的实现方式。
双层电容(Cdl)
通常来讲，可以从测量较低频率Nyquist斜率(例如，低于～128Hz的频率)的长度的任何统计数据获得Cdl的粗略估计。例如，这可以通过测量Lnyquist(在Nyquist曲线中128Hz的EIS和0.1Hz的EIS之间的笛卡尔距离)完成。也可以使用其他频率范围。在另一实施方式中，可以通过使用较低频率的阻抗(例如，在0.1Hz)来估算Cdl。
膜电阻(Rmem)和溶液电阻(Rsol)
如前文所述，在Nyquist曲线上，Rmem+Rsol对应在较低频率和较高频率的半圆之间的拐点。因此，在一种实施方式中，可以通过检测Nyquist斜率的方向性的变化(例如，通过使用导数和/或差分)将拐点局部化来估算Rmem+Rsol。可选地，可以通过测量Nyquist斜率的位移估算Rmem+Rsol的相对变化。为了这样做，可以选择在虚轴的参考点(参照图83)并且可以使用内插法来确定在实轴上的对应点。该内插值可被用于追踪Rmem+Rsol随着时间的变化。选择的参考值应当在如下这样的值的范围内：对于给定的传感器配置而言，所述值不受在Nyquist斜率的较低频率部分的较大变化(例如，因为Vcntr轨)的过度影响。典型值可以为1kΩ至3kΩ。在另一实施方式中，使用单个高频EIS(例如，1kHz，8kHz)的实部是可能的。在一些传感器配置中，在大多数时间这可以模仿Rmem，尽管已经指出单个频率可能不能在所有状况下精确代表Rmem。
膜电容(Cmem)
Cmem的增大体现为更加显著的(或更明显可见的)较高频率的半圆。因此，能够通过估算半圆的呈现检测Cmem的变化。因此，在一种实施方式中，可以通过追踪阻抗的较高频率的虚部估算Cmem。就这一点而言，更加负的值对应于半圆的呈现增加。
可选地，Cmem可以通过追踪在频率范围内(例如，1kHz-8kHz)半圆的最高点来估算。该频率范围还可以通过识别拐点发生的频率以及获得比识别的频率更高的所有频率的最大虚阻抗来确定。就这一点而言，更负的值对应于半圆的呈现增加。
在第三实施方式中，Cmem可以通过测量Nyquist曲线中的两个较高频率点(例如，8kHz和1kHz)之间的笛卡尔距离估算。这是先前在本发明中定义的高频斜率(Snyquist)。这里，较大的绝对值对应于半圆增大，负的斜率(具有y轴上的负的虚阻抗和x轴上的正的实阻抗)对应于半圆缺失。应当注意的是，在上述方法中存在一些检测到的在半圆的变化还可以归因于Rmem的变化的情况。但是，因为任一变化均是灵敏度损失的指示，所以认为重叠是可以接受的。
非EIS相关的指标
在本文中，应当注意的是，EIS指标可适用之前，灵敏度损失大体上根据数个非EIS标准检测。就这些指标自身而言，这些指标通常不足够可靠实现检测的完美的灵敏度和特异性。但是，它们可与EIS相关的指标结合以对灵敏度损失的存在提供支持证据。这些指标中的一些包括：(1)Isig在一定阈值(单位nA)以下的时间量，即，“低Isig”的时间段；(2)导致“低Isig”状态的Isig的一阶或二阶导数，用作指示Isig的变化是否为生理学原因或是否是由灵敏度损失导致；以及(3)在“低Isig”时间段内Isig的可变性/变化，其可以表示传感器是否响应葡萄糖或是否是停滞(flat lining)。
灵敏度损失检测算法
本发明的实施方式涉及用于检测灵敏度损失的算法。该算法通常使用根据EIS测量结果(例如，如前文所述)和根据非EIS相关指标估算的参数的矢量。因此，例如，所述矢量可以包含Rmem和/或沿(Nyquist曲线的)横轴的位移、Cmem的变化和Cdl的变化。类似地，所述矢量可以包含在Isig处于“低”状态的时间段的数据、Isig的可变性、Isig的变化速率。可随时间追踪该参数的矢量，其中，所述算法的目的是收集灵敏度损失的有力证据。在本文中，“有力证据”可以由例如表决系统、组合加权指标、聚类和/或机器学习来确定。
具体而言，表决系统可能需要监测EIS参数中的一个或多于一个。例如，在一种实施方式中，这涉及确定何时参数矢量中的多于预定数量的或多于计算出的数量的要素与绝对阈值相交。在可选实施方式中，阈值可以是相对(％)阈值。类似地，所述矢量要素可以被监测以确定何时矢量中的参数的特定组合与绝对阈值或相对阈值交叉。在另一实施方式中，当矢量中的要素的任何子集与绝对阈值或相对阈值交叉时，可以触发对其余参数的检查以确定是否能获得灵敏度损失的足够证据。当参数的子集中的至少一个是待被可靠地检测的灵敏度损失的必要条件(但也许不是充分条件)时，这是有用的。
组合的权重指标需要根据例如矢量中的要素与预定阈值交叉的量来为矢量中的要素加权。然后，当合计的加权指标与绝对阈值或相对阈值交叉时，可检测到灵敏度损失(即，确定发生)。
机器学习可用作更加复杂的“黑盒子”分类器。例如，从现实的体内实验提取的参数矢量可用于训练人工神经网络(artificial neural networks，ANN)、支持矢量机(support vector machines，SVM)或遗传算法以检测灵敏度损失。然后，训练的网络可以极具时效性的方式实时应用。
图101A和图101B示出了用于使用组合逻辑检测灵敏度损失的流程图的两种示例性例子。如图所示，在两种方法中，可以监测一个或多个指标1-N。在图101A的方法中，如前文所述，追踪每个指标以确定指标是否以及何时与阈值交叉。然后通过组合逻辑合计阈值确定步骤的输出，并基于组合逻辑的输出作出关于灵敏度损失的决定。在图101B中，首先通过组合逻辑处理监测的指标1-N的值，然后将后者的合计输出与阈值比较以确定灵敏度损失是否已发生。
本发明的其他实施方式还涉及在智能诊断算法中使用EIS。因此，在一种实施方式中，EIS数据可用于确定传感器是否是新的或者传感器是否被重新使用(除了前文提及的与患者重新使用传感器相关的方法之外)。关于后者，知道传感器是否是新的或者是否被重新使用是重要的，因为该信息帮助确定应该使用什么类型的初始化序列(如果有的话)。另外，这些信息允许防止传感器的无核准(off-label)使用以及防止由于多次重新初始化(即，每一次传感器被断开并且之后重新连接，传感器“认为”其是新的传感器，因此试图通过重新连接来重新启动)引起的传感器损害。这些信息还有助于收集的传感器数据的后续处理。
与传感器重新使用和/或重新连接有关，已经发现在初始化之前的新传感器的较低频率的Nyquist斜率不同于(即，低于)已被断开然后又重新连接的传感器的较低频率的Nyquist斜率。具体而言，体外实验显示，与新插入的传感器相反，重新使用的传感器的Nyquist斜率较高。因此，Nyquist斜率可被用作区分新传感器和使用过的(或重新使用的)传感器的标志。在一种实施方式中，基于Nyquist斜率，可以使用阈值来确定特定传感器是否被重新使用。在本发明的实施方式中，阈值可以是Nyquist斜率＝3。图102示出了参考斜率＝3(8030)的低频Nyquist曲线，以及新传感器(初始化前)8010的曲线、新传感器(初始化后)8015的曲线、重新连接的传感器(初始化前)8020的曲线和重新连接的传感器(初始化后)8025的曲线。如所指出的，新传感器(初始化前)8010的斜率低于参考值或阈值(8030)，而重新连接的传感器(初始化前)8020的斜率高于阈值(8030)。
同样地，较低频率相位测量值可用于检测先前已被初始化的传感器。在此，例如，0.105Hz条件下的预先初始化相位角可用于区分新传感器和使用过的(或再次使用的)传感器。具体而言，阈值可设定在约-70°的相位角。因此，如果0.105Hz条件下的预先初始化相位角小于所述阈值，那么传感器被认为是旧传感器(即，先前初始化过的传感器)。这样，无需再对所述传感器施加初始化脉冲。
在另一实施方式中，EIS数据可以被用于确定正在使用的传感器的类型。这里，已经发现，如果传感器设计是显著不同的，那么平均而言各EIS输出也应该是显著不同的。不同的传感器配置具有不同的模型参数。因此，在传感器寿命期间的任何点利用这些参数的识别信息来确定当前插入的传感器类型是可能的。所述参数可以被估算，例如，基于前文描述的与总损坏/灵敏度损失分析相关的方法。识别信息可基于一般方法来分离值，例如，针对特定(单个或多个)参数、机器学习(ANN、SVM)或这两种方法的结合设定阈值。
这些信息可以被用于，例如，改变算法参数以及初始化序列。因此，在传感器寿命的开始，这可用于使单个处理单元(GST、GSR)为校准算法设置最优参数。线下地(非实时地)，传感器类型的识别可用于帮助在用的传感器性能的分析/评价。
还发现，较低频率Nyquist曲线的长度可以被用于区分不同的传感器类型。图103A至图103C示出了三种不同传感器(即，不同传感器配置)的Nyquist曲线，标为Enlite(8050)、Enlite 2(即，“增强的Enlite”)(8060)和Enlite 3(8070)，它们都由MedtronicMinimed(Northridge，CA)制造。如所能看到的，对于包括预先初始化、初始化之后以及再初始化之后(分别对应图103A至图103C)在内的各个不同阶段而言，所述Enlite传感器具有最短的较低频率Nyquist斜率长度(8050)，接着是Enlite 2(8060)和具有最大长度的Enlite3(8070)。上述较低频率Nyquist斜率长度也在图104中示出，其中，相对于时间标绘Nyquist(斜率)长度，该Nyquist(斜率)长度被计算为在0.105Hz条件下的EIS和在1Hz条件下的EIS之间的笛卡尔距离。
本发明的实施方式还涉及将诊断法EIS测量值用作确定应当被执行的初始化的类型的指导。如前文所述，初始化序列可基于所检测的传感器类型(基于EIS的或者其它)和/或所插入的传感器(基于EIS的)是新还是旧的检测而发生改变。但是，另外，基于EIS的诊断法还可以被用于确定初始化之前的最低水合状态(例如，通过追踪Warburg阻抗)，或者被用于确定何时停止初始化(例如，通过追踪反应依赖性参数，例如，Rp、Cdl、Alpha等)，以便适当地最小化传感器初始化时间。
更具体而言，为了最小化初始化响应时间，需要其他诊断法来控制在初始化期间发生的进程。就这一点而言，EIS可以提供所需要的另外的诊断法。因此，例如，EIS可以在各初始化脉冲之间测量以确定是否需要进一步的脉冲。可选地，或此外，EIS可以在高脉冲期间测量，并与最优初始化状态的EIS比较，从而确定何时传感器被充分初始化。最后，如前文指出的，EIS可以被用于估算特定的模型参数—最可能地，一个或多于一个反应依赖性参数，例如Rp、Cdl、Alpha等。
如已经注意到的，总体上的传感器校准以及具体的实时传感器校准是稳固的连续葡萄糖监测(CGM)系统的核心。就这点而言，校准算法通常被设计成一旦通过手指穿刺接收到了BG，那么新的BG值用于产生误差信息或用于更新校准因子，所述校准因子进而用于校准传感器葡萄糖。然而，在一些先前的算法中，10分钟至20分钟的延迟可存在于开始进行手指穿刺的时间和通知用户手指穿刺被接受或需要进行新的手指穿刺以用于校准的时间之间。这是非常恼人的，因为用户不知道他/她在几分钟之内是否再次需要他/她的BG仪。
此外，在一些情况下，由于最新的BG值携带少于100％的权重，校准缓存中更旧的BG值的存在导致感知系统延迟，或者导致计算的SG不精确(由于更旧的BG值不再代表系统的当前状态)。而且，有时输入了错误的BG值，但其并未被系统捕获到，这可在下次校准之前导致较大的不精确性。
鉴于上述内容，本发明的实施方式探究解决现有技术的方法中的潜在缺陷，尤其是与使用闭环系统的传感器性能有关的缺陷。例如，为了使系统更加可预测，校准误差可只在传送器接收到手指穿刺(BG值)时(即开始进行手指穿刺)就通知，而非例如10-15分钟之后。此外，与一些使用恒定校准误差(CE)阈值的现有系统相反，在预见到较高误差时(例如，由于传感器的可靠性较低，或变化率较高)，本发明的实施方式可使用可变校准误差阈值，从而避免不必要的校准误差警报和手指穿刺需求。因此，一方面，当传感器处于FDC模式，Isig下降校准模式或经历较高的变化率(例如，2—数据包变化率x CF>1.5mg/dL/min)时，可使用对50％或50mg/dL的有限响应。
另一方面，当预见到较低误差时，系统可使用更严格的校准误差限制，例如，40％或40mg/dL。这降低了将错误BG值用于校准的可能性，同时也允许立即发出校准尝试状态(即，接受校准或校准误差)。而且，为了处理较新的Isig值引起校准误差的情况，在校准时间点(例如，手指穿刺后5分钟至10分钟)的检查可选择最合适的滤波后的Isig值(fIsig)用于校准。
与上述涉及BG值和BG缓存问题相关联的，本发明的实施方式目的在于降低延迟并且通过给较新的BG值分配比先前算法中分配的权重更高的权重以及通过确保更加频繁地进行早期校准更新来感知延迟。此外，在确认灵敏度改变(例如，通过先前提到的且待下文探究的智能校准逻辑确认，以及通过新近的校准BG/Isig比确认)的情况下，校准缓存被部分清除。最后，相反，先前算法可使用期望校准因子(CF)权重，其是恒定的，本发明的实施方式提供基于传感器年龄的可变CF值。
简言之，本发明的实施方式基于在校准尝试过程中预见到的误差提供可变校准误差阈值并且在无需等待额外的传感器数据的条件下发出校准误差信息，在校准过程中产生较少的延迟(例如，5分钟至10分钟)，基于传感器年龄更新期望校准因子，并且根据需要清除部分校准缓存。具体而言，与首日补偿(FDC)相关，本发明的实施方式在为了更加迅速地校准传感器性能而触发更高的Cal因子阈值时需要额外的校准。在本发明的实施方式中，所述更高的CF阈值在稍后将其用作指示校准误差的阈值的条件下可设置为7-16mg/dL/nA。
因此，一方面，如果高CF阈值在第一校准之后被触发，那么系统需要在3小时内进行下一校准。然而，如果高CF阈值在第二或随后的校准之后被触发，那么系统需要在6小时内进行下一校准。上述程序可自传感器连接起的12小时周期内执行。
另一方面，在为了计算Cal因子的校准过程中使用的预期的Cal因子随时间增大，从而降低读数不足(under-reading)的可能性。在背景部分，现有方法可在整个传感器寿命中使用固定的预期Cal因子，无需计算传感器灵敏度可能的改变。在这种方法中，预期的Cal因子可在计算最终Cal因子中加权，并且用于降低噪声。
然而，在本发明的实施方式中，期望CF计算为时间的函数，以传感器年龄的方式表达，具体而言，
Figure BDA0002129486690001391
其中，传感器年龄以天为单位表示。在进一步的实施方式中，预期的Cal因子可计算为已有的CF和阻抗的函数，这样灵敏度的任何变化可在期望CF中反映出来。此外，在本发明的多个方面，期望CF可在每个Isig数据包上计算，而非只在输入BG时计算，这样逐步调节校准之间的Cal因子。
与校准缓存和校准误差计算相关，本发明的实施方式用于修改校准缓存权重和/或校准缓存清除。具体而言，当阻抗测量值(例如，通过EIS测量)显示Cal因子可能发生改变并且校准尝试显示可能发生的改变时，通过将当前BG的CR与校准缓存中最邻近的CR进行比较来检查Cal比例(CR)的改变。在此，这种改变可通过例如1kHz阻抗的值进行验证，如前文结合相关EIS程序所详细描述的。此外，权重可基于可靠性指数、Cal因子预期发生改变的方向和/或校准变化率添加至校准缓存计算中。在后一种情况下，如果校准处于高变化率，那么可分配较低的权重，或仅仅暂时更新CF。
在本发明的实施方式中，用于校准缓存的滤波后的Isig(fIsig)值的选择可在输入BG之后的第二个Isig数据包上启动。具体而言，可选择不会产生校准误差的过去三个(3)fIsig值中的最邻近的fIsig值。随后，一旦接受校准，那么进行校准过程，无需发出校准误差。这种校准误差可能由例如无效Isig值、Cal比范围检查、百分比误差检查等引起。
在其他实施方式中，fIsig值可被插入以导出一分钟分辨率。可选地，fIsig值可基于值的变化率(以及延迟所占的比例)选自邻近值。在又一可选的实施方式中，fIsig值可基于与预期的CR值最接近的CR值进行选择。进而，预期的CR值与Cal因子的当前值最接近，除非后者或EIS数据显示CF应当改变。
如前文所述，结合图24和图34，例如，1kHz实阻抗的值提供可存在于传感器膜表面上的潜在闭塞的信息，所述闭塞可暂时阻断葡萄糖进入传感器的通路并且由此导致信号下降。更加广泛而言，1kHz实阻抗测量值可用于检测典型突发的传感器事件并且可显示传感器不再完全插入。就这点而言，图105显示了根据本发明的实施方式清空传感器数据或停止传感器的方法的流程图。
方法在框9005开始，其中，使用例如移动平均滤波器(moving average filter)过滤1kHz实阻抗值，并且在此基础上确定EIS衍生值是否稳定(9010)。如果确定EIS衍生值不稳定，方法进行至框9015，其中，基于1kHz阻抗的幅度进行进一步确定。具体而言，如果1kHz实阻抗的过滤值和未过滤值均小于7,000Ω，那么EIS设定为稳定(9020)。另一方面，如果1kHz实阻抗的过滤值和未过滤值均不小于7,000Ω，那么EIS设定为不稳定(9025)。应当注意的是，对于尚未稳定的传感器而言，上述7,000Ω阈值防止数据清空(blanking)或传感器停止。
当EIS稳定时，算法进行至框9030。在此，如果1kHz实阻抗小于12,000Ω(9030)并且也小于10,000Ω(9040)，那么算法确定传感器处于正常运行范围内，这样允许传感器数据继续显示(9045)。另一方面，如果1kHz实阻抗值大于10,000Ω(即，当1kHz实阻抗为10kΩ至12kΩ时)，逻辑确定1kHz实阻抗值是否在过去的3个小时内较高(即，大于10kΩ)(9050)。如果确定1kHz实阻抗值在过去的3个小时内较高，那么，在9060，传感器停止，因为假定传感器已拔出，导致传感器数据失效。否则，传感器未被停止，因为传感器信号可能简单漂移，如前文所讨论的，传感器信号可能是可恢复现象。尽管如此，传感器数据被清空(9055)，同时给予传感器恢复的机会。
应当注意的是，在进一步的实施方式中，在确定数据是否应当被清空或传感器是否停止时，除了上述阈值之外，逻辑还可通过比较阻抗衍生值和历史衍生值来考虑阻抗的突然增加。而且，算法可合并基于噪声的清空或停止，这取决于高噪声—低传感器信号组合的持续时间。就这点而言，现有的方法包括在3个(3)连续2小时的高噪声和低传感器信号窗口之后停止传感器。然而，为了防止向用户显示不可靠数据，本发明的实施方式采用基于噪声的清空，其中，算法在涉及高噪声和低信号的两个连续的2小时窗口(即，在第三个连续窗口开始时)之后停止计算SG值。在其他方面，算法可进一步允许在一小时而非两小时清空之后再计算和显示计算的SG值，其中，传感器信号看起来已经恢复。这是对清空方法的改进，否则可靠数据需要更长时间。
然而，1kHz实阻抗可用于检测突发传感器故障，在高频(例如，8kHz)条件下的虚阻抗的测量值可用于检测更加平缓的改变，其中，传感器灵敏度相对于其典型灵敏度已发生显著漂移。就这点而言，已发现8kHz虚阻抗中的较大位移通常标志着传感器在葡萄糖灵敏度方面发生了很大改变，或者传感器不再稳定。
图106显示了根据本发明的实施方式的传感器停止的方法的流程图。如图106所示，算法使用第1.5天(自传感器启动开始)的参比，由此提供更强的逻辑，并且确保逻辑关注长期灵敏度变化。因此，如果传感器尚未运行至少1.5天(9002)，那么不进行任何操作，并且算法“等待”(9012)，即，算法定期循环回到步骤9002。一旦符合框9002中的条件，那么确定是否设定(9022)参考虚阻抗值。如果参考值先前未设定，那么算法通过如下方式设定参考值：自传感器初始化后，分配最小8kHz虚阻抗值作为参考值(9032)，所述参考值被剪切或限制在-1,000Ω至800Ω范围内。随着参考值设定，变化值计算为8kHz虚阻抗的参考值和当前值之间的差值的绝对值(9052)。在框9062，对于两个连续的测量，算法确定变化值是否大于1,200Ω，以及Cal比例是否大于14。如果后者查询中的至少一个的答案为否，那么允许传感器继续运行并显示SG值(9072)。然而，如果变化值大于1,200Ω持续两个连续的测量，并且Cal比例大于14，那么传感器在框9082停止。
为了向用户以及自动胰岛素递送系统—包括在闭环系统中的那些递送系统—提供在向用户显示SG时系统的可靠性如何的指示，本发明的实施方式还涉及传感器葡萄糖值的可靠性的评价以及传感器—数据误差趋势的评估。基于传感器数据的可靠性，这些自动系统随后能够将相应的权重分配给SG并且确定应当怎样向用户提供积极治疗。此外，误差趋势还可用于通知用户和/或与SG相关的胰岛素递送系统“错误低”值或“错误高”值。上述这些内容通过例如在第一天检测传感器数据中的下降(EIS下降检测)，检测传感器延迟和较低频率(例如，10Hz)的阻抗变化来实现。
具体而言，根据本发明的实施方式，已经发现高于约9mg/dL/nA的Cal因子(CF)可以是低传感器可靠性的标志，并且这样，可以是较高误差的预测指标。因此，在该范围之外的CF值通常可以是下述现象中的一个或一个以上的标志：异常葡萄糖灵敏度；信号下降过程中发生的校准；输入BG信息的延迟，或校准时的高变化率；校准时的BG误差；以及具有葡萄糖灵敏度瞬时变化的传感器。
图107显示了根据本发明的实施方式的信号下降检测方法的流程图，其中，未过滤的实时1kHz阻抗的增加可与低Isig值联合使用以识别下降的开始。如图所示，在框9102，逻辑确定传感器数据目前是否由于信号下降而被清空。如果数据没有被清空，那么逻辑确定自传感器启动是否已经过去了不到4个小时(9104)。如果自传感器启动已经过去了超过4个小时，那么逻辑确定自传感器启动是否已经过去了超过12个小时(9106)，在这种情况下，没有下降检测或数据清空(9108)。因此，就这点而言，方法涉及识别在传感器数据的第一个12小时过程中的瞬间下降。
回到框9106，如果自传感器启动已经过去了不到12个小时，那么询问最近EIS，Isig和SG值。具体而言，在框9110，如果两个最邻近的实阻抗值(在1kHz条件下)已经增加，Isig<18nA，SG<80mg/dL，那么算法确定已经检测到下降开始，并且通知系统停止显示SG值(9112)。另一方面，如果上述条件均未被满足，那么不发生下降检测或数据清空(9108)。
当在框9104确定了自传感器启动已经过去了不到4个小时，之后仍然可能遇到传感器下降事件。具体而言，如果两个最邻近的EIS(即，1kHz阻抗)值增加，并且Isig<25nA，那么算法确定已经检测到下降开始，并且通知系统停止显示SG值(9114，9116)。然而，如果两个最邻近的1kHz阻抗值没有增加或Isig不小于25nA，那么如前所述，不进行下降检测或数据清空(9108)。
回到框9102，如果确定数据目前由于下降而被清空，那么，尽管如此数据仍然有可能被显示。也就是说，如果Isig高于下降事件开始时的Isig的大约1.2倍(9118)，那么确定Isig已经恢复，即下降事件结束，数据显示将重新开始(9122)。另一方面，如果Isig未高于下降事件开始时的Isig的1.2倍(9118)，那么确定Isig尚未被恢复，即下降事件没有结束，系统将继续清空传感器数据(9120)。
根据本发明的实施方式，总体而言，SG的误差趋势(读数不足或过度读数)可通过考虑与读数不足或过度读数相关的一个或多于一个因素来确定。因此，已经发现传感器的读数不足可发生在：(1)Vcntr极低(例如，Vcntr<-1.0V)时；(2)CF较高(例如，CF>9)时；(3)低频阻抗(例如，10Hz条件下)较高(例如，实时10Hz阻抗>10.2kΩ)时；(4)FDC处于低CF模式时；(5)传感器延迟表明读数不足时；(6)低频阻抗(例如，10Hz条件下)增加(例如，10Hz阻抗增加超过700Ω)；和/或(7)EIS已经检测到下降时。另一方面，过度读数可发生在：(1)低频阻抗(例如10Hz条件下)降低(例如，低频阻抗<-200Ω)时；(2)传感器延迟表明过度读数；和/或(3)当CF处于极限模式时的FDC。
这些读数不足或过度读数，尤其是在闭环系统中，可对患者安全具有极大的影响。例如，在低血糖范围(即，<70mg/dL)附近的过度读数可导致待给予患者的胰岛素过度给药。就这点而言，已经识别出误差趋势的几个指标，该指标可用作测试标准，包括：(1)低灵敏度指标；(2)传感器延迟；(3)FDC模式；以及(4)自校准起损失/获得灵敏度。
两个这种低灵敏度指标是高(低频)实阻抗(例如，>10kΩ)和高Vcntr(例如，Vcntr<-1.0V)，这两者总体上是灵敏度损失的指示。图108A显示了Vcntr9130逐渐增加(即，变得更加负)作为时间的函数的实例。在大约115小时，由线9135显示的，Vcntr跨过-1.0V，如线9137所示，Vcntr继续增加(即，Vcntr<-1.0V)至约-1.2V。如图所示，在约115小时之前，Isig的走势9132逐渐跟随Vcntr的走势。然而，一旦Vcntr超过阈值(即，达到线9135的右侧)，Isig从Vcntr中分离出来并且继续下降。同时，如图108B所示，葡萄糖9134也具有逐渐下降的趋势，并且在约130小时和约165小时显示出Cal误差9136。
如前面所讨论的，(EIS)传感器下降也是瞬时灵敏度损失的指示。类似地，高Cal因子是传感器尝试补偿降低的灵敏度的指示。在图109A和图109B所示的一个实例中，Cal因子9140稳定增加作为时间的函数。在约120小时(9145)，Cal因子9140跨过9的阈值(9147)。如图109B所示，一旦Cal因子跨过阈值，那么葡萄糖值9142显示出更加频繁地偏离BG值，并且在约135小时至170小时之间发生若干误差9144。
如前所述，传感器延迟是误差趋势的指标。因此，在本发明的实施方式中，由传感器延迟导致的误差通过对葡萄糖值的近似来补偿。具体而言，在本发明的实施方式中，传感器延迟产生的误差可通过如下界定进行近似：
Figure BDA0002129486690001441
其中，sg(t)是传感器葡萄糖函数，并且，“h”是传感器延迟。误差可随后计算为：
Figure BDA0002129486690001442
或
Figure BDA0002129486690001443
第一天校准(FDC)发生在Cal因子(CF)不在预期范围内时。例如，图110A和图110B中所示，CF被设定为由校准所显示的值，并且随后升高或降低至预期的范围。在该时间内，CF通常较高，但是总体上是可预测的，可能存在误差，导致潜在的过度读数或读数不足。从图110A和110B中可以看出，CF在增加或降低时以总体恒定的斜率变化，并且随后稳定，在这种情况下，稳定在4.5或5.5。
最后，校准后灵敏度改变，即，自校准起灵敏度的损失/获得，也是误差/误差趋势的指标。在通常情况下，除了上文所讨论的第一天校准之外，Cal因子通常保持恒定，直至进行新的校准。因此，校准后灵敏度的位移可导致过度读数和读数不足，其进而可由低频(例如，10Hz)实阻抗反应。
具体而言，已经发现低频实阻抗的降低导致过度读数，由实阻抗曲线表示误差趋势。相反，低频实阻抗增加导致读数不足，也由实阻抗曲线表示误差趋势。然而，当前方向性测试可能无法容易地解释葡萄糖曲线的波峰点和波谷点。因此，在一种实施方式中，这些波峰和波谷的尖锐程度可通过滤波(例如通过带有低通滤波的反卷积)降低。
如前文结合图81所述，例如，灵敏度改变和/或损失可用于通知合适的传感器校准。就这点而言，在本发明的进一步的方面，传感器灵敏度的改变可基于先前校准因子或阻抗预测，从而能够实现“智能校准”，这有助于解决在例如传感器灵敏度已经发生变化时不精确的葡萄糖数据连续产生和/或显示。
已知在一些已有的连续葡萄糖监测系统(CGMS)中，每12小时需要校准指尖穿刺。该校准使CGMS更新用于将测量的传感器当前值转化成显示的葡萄糖浓度值的函数。在该系统中，选择12小时校准间隔作为减少用户负担(进行太多的指尖穿刺)和使用足以在不精确性可导致太大的问题之前调节传感器灵敏度变化的间隔之间的平衡。然而，虽然这种间隔总体上可以是合适的，但是如果传感器灵敏度已发生变化，若期望高水平的精确性(支持闭环胰岛素递送)，那么12小时可能太长以至于无法等待。
因此，本发明的实施方式通过使用前述校准因子(参见下文FDC的讨论)或阻抗(参见下文基于EIS的“智能校准”)解决了上述问题，从而预测灵敏度是否已发生改变。本发明的各个方面还使用时间限制以维持用户的可预测性，并且包括多个步骤(与方法有关)以确保检测对于传感器之间的改变是稳固的。
图111显示了根据本发明的实施方式的第一天校准(FDC)的流程图。在9150开始，如果FDC未在成功校准之后启动，那么仅仅不需要智能校准请求(9151)。然而，如果FDC启动，那么在框9153确定这是否是第一次校准，如果不是，那么发出智能校准请求，并带有设定为6小时的计时器，即，要求在6小时内进行额外的校准(9155)。另一方面，如果这是第一次校准，那么框9157确定Cal比例是否小于4或大于7。如果不满足框9157中的条件，那么逻辑继续进行至框9155，在该框中，如上所述，发出智能校准请求，并计时器设定为6小时。然而，如果未满足框9157中的标准，那么发出智能校准请求，并计时器设定为3小时，即，要求在3小时内进行额外的校准(9159)。因此，为了改善需要调节校准的传感器的精确度，需要额外的(智能)校准，该额外的校准进而限制了不精确调节的时间量。
与FDC模式相反，如果阻抗发生变化，基于EIS的智能校对模式提供额外的校准。因此，在图112所示的本发明的实施方式中，在校准之后按小时设定与阻抗值(并且如下文所定义的)相关的允许的范围，并且在校准之后，如果阻抗超出范围，发出额外校准请求。因此，如果不是在自校准起的一小时内，那么确定过滤的1kHz虚阻抗值是否超出范围(9160，9162)。如果阻抗值没有超出范围，那么不发生改变(9164)。然而，如果过滤的1kHz虚阻抗值超出范围，那么校准计时器被更新，这样要求校准在自前次校准起6小时进行(9168)。应当注意的是，虽然高频虚阻抗易于较好地识别葡萄糖灵敏度的变化，但是朝向频谱的较高端，测量值通常有更多的噪声，因此可能需要滤波处理。
回到框9160，如果确定自校准起过去不到一小时，那么可更新阻抗值的范围(9166)。具体而言，在一种实施方式中，在校准后一小时基于最后EIS测量值进行阻抗范围的计算。在优选的实施方式中，所述范围(range)如下定义：
range＝3×median(|xi-xj|)
其中，j是当前测量值，i是最近两小时的值。此外，范围可被限制为50Ω至100Ω之间的值。应当注意的是，如上所定义的范围考虑到了3倍的中间值。已发现后者相对于一些现有算法中使用的2—标准偏差方法更加稳定，其允许导致不一致性的噪声和异常值。
如本文已详细讨论的，大多数连续葡萄糖传感器监测(CGM)系统需要手指穿刺血糖测量值进行校准。对于实时系统，可能难以在数据输出时确定传感器行为的变化，例如灵敏度或传感器异常。因此，需要使用手指穿刺测量进行校准以确保传感器的精确性。然而，使用手指穿刺进行校准不仅痛苦，而且对于用户来说也是麻烦的。因此，本发明的实施方式涉及用于连续传感器记录器的回顾性免校准算法，包括使用本文先前详细描述的ASIC。在这方面，如先前关于EIS相关算法和校准所述，在本发明的上下文中，术语“免校准”并不意味着特定传感器根本不需要校准。相反，它意味着传感器可以根据存储在传感器记录器中的数据进行自校准，而无需额外的手指穿刺或仪表数据。因此，对于回顾性系统，可以消除对手指穿刺的测量以提供参考的需要。
回顾性传感器系统具有在处理和转换为葡萄糖值之前使整个原始信号迹线(traces of raw signals)可供算法使用的能力。具体地，传感器记录器可以记录原始信号，例如Isig和Vcntr，以及用于诊断的EIS数据。如图113所示，回顾性算法可以包括若干处理构件，包括：(1)原始Isig信号处理(9205,9210)；(2)原始Isig信号的离散小波分解(9215)；(3)原始EIS信号处理(9230,9235)；(4)基于机器学习方法的不同模型生成传感器葡萄糖(SG)(9240,9245)；(5)融合不同模型的SG值(9250)；(6)选择性滤波(9263)；(7)清空SG(9255,9260)。
原始Isig信号的处理可以使用统一和简化的函数来处理诸如虚假信息和噪声信号之类的若干异常。另外，信号平滑(9220)可以通过使用具有加权线性最小二乘的局部回归的多项式模型来实现。通过分配较小的权重来减少异常值的影响。回顾性处理允许使用前向和后向数据进行局部回归，平滑没有相位延迟，如在大多数实时滤波中所见。在平滑之后，执行噪声计算。噪声计算(9225)基于评估原始信号和平滑信号之间的差值，以及计算具有高噪声信号比的定义窗口内的数据百分比。还可以使用类似的回顾性平滑函数来平滑EIS数据(9235)。在平滑EIS数据之后，然后可以内插所述EIS数据以生成与Isig数据的时间戳匹配的EIS数据。
在优选的实施方式中，对原始Isig信号应用离散小波变换(9215)。变换操作将Isig信号分解为若干预定级数。在每一级，算法生成近似信号和细节信号的系数，其中近似是信号的高尺度、低频分量，细节是信号的低尺度、高频分量。对于近似信号，较低级近似捕获短期变化，较高级近似捕获长期趋势。离散小波变换也可以用作识别信号中具有灵敏度损失的区域的有价值的工具。
机器学习技术用于生成将信号转换为SG值的模型(9240)，作为测量信号(例如，Isig，Vcntr，EIS等)的函数。在优选的实施方式中，可以使用三种特定技术，包括遗传编程(GP)、人工神经网络(NN)和回归决策树(DT)。为了生成训练数据集，提取血糖(BG)测量值和相关的Isig、Vcntr、小波和EIS数据点。还可以进行数据的预处理以改进生成的模型。预处理步骤包括：减少在时间上接近的数据点的数量，调整特定血糖范围内的数据点的分布以减少该(BG)范围的过度强调，以及去除异常值以减少/消除具有高变化的BG点。
遗传编程(GP)基于模仿生物进化的规则。组合基础函数，输入和常量可创建初始模型填充。所述模型以树状方式构建，基础函数链接输入节点。在算法的每一代(迭代)中，相对成功的个体被选择作为下一代的“父代”并形成繁殖池(reproduction pool)。新一代的方案使用三种可能的算子(交叉、变异和置换)之一进行演变。重复该过程直到达到停止标准。在本发明的一个实施方式中，训练结果的示例可以包括：
GP1:
sg＝(u2.*-0.083513-0.48779.*((u1+0.11432.*u6).*u33))-0.30892
GP2:
sg＝(u4.^2-0.55328*u4-0.46565*u45-1.5951*u2)*0.13306+0.88185*u1-0.40782
GP3:
sg＝((u4.^2).^2-7.8567*(u2+0.33071*u43))*0.02749+0.88109*u1-0.38492
其中，
·u1:Isig
·u2:Vcntr
·u4:4KHz实阻抗
·u6:1KHz实阻抗
·u9:128Hz实阻抗
·u33:40Hz虚阻抗
·u43:0.4Hz虚阻抗
·u45:0.16Hz虚阻抗
神经网络由并行运行的简单元件组成。这些元件受到生物神经系统的启发。就其本质而言，元件之间的连接很大程度上决定了网络功能。通过调整元件之间的连接(权重)的值训练神经网络模型以执行特定功能。可以使用反向传播(BP)神经网络算法，即根据误差反向传播算法训练的多层前馈网络，以产生BG输出，其中输入包括例如Isig、Vcntr、EIS、小波和持续时间(即，自传感器插入以来的时间)等。
在决策树中，模型由若干发生群体分裂的节点组成，输出包括若干回归模型。对于数值预测，可以使用回归树，其又使用测量的输入(包括例如Isig、Vcntr、EIS和小波等)来产生BG作为训练的输出。最初，从上到下构建起始树。在每个节点处，对变量做出决定并将其分裂为子集。分裂基于最大化每个节点的纯度。底部的结果是叶子，其中每个叶子是将SG与输入变量相关联的线性模型。可以进行剪枝处理以减少分裂的数量。
图114示出了根据本发明实施方式的决策树的示例。从框9302中的测量的Isig开始，确定(即，决定)测量的Isig值是否≤34.58nA(9304)，或>34.58nA(9306)。如果后者为真，则进一步决定Isig值是否为≤48.82nA(9304)，或>48.82nA。如果前者为真，则可以根据线性模型(LM5)计算SG，如框9320所示。另一方面，如果Isig>48.82nA，则可以根据不同的线性模型(LM6)计算SG，如框9322所示。
返回到框9304，当Isig≤34.58nA时，进一步决定Isig是否≤19.975nA(9308)。如果是，那么，如果Vcntr≤-0.815V，则采用第一线性模型(LM1)(9312)。否则(即，如果Vcntr>-0.815V)，则使用第二线性模型(LM2)(9314)。另一方面，如果Isig>19.975nA，则在框9310做出进一步的决定。这里，如果小波10(w10)≤27.116，则使用第三线性模型(LM3)(9316)。但是，如果小波10>27.116，则使用第四个线性模型(LM4)来计算SG(9318)。
可以执行SG的融合以生成单个输出SG。如上所述，可以通过基于各种输入为每个SG分配权重，然后组合输出来完成融合。在本发明的优选的实施方式中，这样的输入可以包括EIS、Isig、持续时间和小波。也可以使用信号融合的其他方法。
在本发明的实施方式中，可以在最终SG上执行数据的清空以防止显示不可靠的信号。通过设置噪声水平的阈值并将阈值之上的数据清空来进行基于噪声的清空。也可以执行基于EIS、Isig、Vcntr、小波以及其他因素的清空。决策树也可用于生成组合各种输入的清空模型。例如，决策树可用于识别训练集中的“好”点或“坏”点。在本发明的实施方式中，阈值可以设置为校准比(Cal Ratio)(作为灵敏度损失的良好指标)，其中具有高于阈值的Cal Ratio的点被识别为“坏”点。
图115示出了根据本发明的实施方式的将Isig、Vcntr和两个小波(w7和w10)作为输入的训练结果的示例。如果w7小于或等于第一阈值，并且Vcntr大于第二阈值，则可以示出信号(9350,9352,9356)。但是，如果Vcntr小于或等于第二阈值，则信号将被清空(9354)。如决策树的右侧所示，如果w7大于第一阈值，并且w10大于第三阈值，则可以示出信号(9358,9362)。类似地，如果w10不大于第三阈值，但Isig大于第四阈值，则仍然可以示出信号(9360,9366)。此外，如果w10不大于第三阈值，并且Isig不大于第四阈值，但是Vcntr大于第五阈值，则仍然可以示出信号(9360,9364,9370)。然而，如果Vcntr小于或等于第五阈值，则信号将被清空(9368)。
在本发明的实施方式中，异常值检测算法可以用作诊断工具，包括融合、选择性滤波和数据清空。具体地，融合算法可以基于近似的误差差异来融合来自例如决策树(DT)算法和遗传编程(GP)的传感器葡萄糖值。选择性滤波需要对融合的SG值滤波和尖峰去除。清空算法可以基于近似误差预测。
更具体地，上述融合算法包括检查每个BG点处的决策树绝对相对差值(ARD)和遗传编程ARD之间的差异，因为DT和GP中的每一个具有更好性能的相应区域。然后通过参数、输入和参数函数的线性回归组合来拟合所述差异，所述参数包括例如SG、CR、虚阻抗、实阻抗、噪声、变化率、传感器增益和累积Vcntr限制时间等。因此，例如：
ARDDT-ARDGP＝∑weightn X paramn
其中参数列表和权重随DT和GP的每次迭代而更新。基于去除最低灵敏度，逐个地自动修剪参数，直到获得最终的一组参数和系数。然后将预期的差异转换为DT和GP的权重([0,1])，以生成SG值的加权平均值：
Figure BDA0002129486690001501
选择性传感器葡萄糖(SG)滤波允许SG的噪声段被平滑，而不是清空，使得SG显示可以连续而不会中断。因此，可以使用在高噪声下打开的滤波器来平滑所选择的部分。在这方面，在本发明的一个实施方式中，SG中的尖峰可以通过二阶导数检测并被去除，其中通过例如12点、低通无限脉冲响应(IIR)滤波器在低信噪比(SNR)点上选择性地平滑SG。
如上所述，清空算法可以基于近似误差预测，即每个点处的误差的模型预测。在这方面，可以通过将模型拟合到训练数据中的每个BG点处的ARD来生成系数权重。从而：
Figure BDA0002129486690001502
其中，当预期的ARD高于阈值时，SG被清空。图116示出了可以在基于近似误差预测的清空算法中使用的参数的示例。如图117所示，诊断步骤逐渐降低MARD并增加共识，同时确保在清空后传感器显示时间保持高达约98％。
在本发明的实施方式中，前述算法还可以应用于实时系统，其中可以使用实时信息(例如，Isig、Vcntr和具有零阶保持的实时EIS等)作为输入。与回顾性算法相反，可以生成不使用内插EIS或小波的实时算法。
如上所述，为了减轻葡萄糖值估计的计算负担，葡萄糖检测系统旨在建立血糖(BG)和传感器电流(Isig)值之间的线性关系以使血糖(BG)和传感器电流(Isig)值的比率产生恒定的校准因子(CF)，对于关注的所有葡萄糖水平，该校准因子(CF)表示为：
CF＝BG/(Isig+offset)
其中，“offset(补偿)”是假定的恒定传感器偏差。当葡萄糖检测基于间质液的测量时，葡萄糖从血液到间质液的转移中的滞后和杂散传感器测量噪声的累积效应导致时变校准因子和“offset”以及更复杂的传感器灵敏度关系，该关系可以线性近似为：
SG＝CF(Isig+offset)+εs
其中，SG是传感器葡萄糖值，εs表示随机时变传感器误差。通常使用手指穿刺过程测量参考BG水平。一般而言，该测量值与通过BG和Isig之间的线性关系所推出的SG值相差预测误差值(εP)。即，
BG＝SG+εP.
SG与物理传感器电流输出Isig之间也存在一阶滞后。因此：
Figure BDA0002129486690001511
其中，τ是表征SG和Isig之间的动态关系的动态时间变量。应该注意的是，τ并不确切，因为它可以根据传感器类型、患者生理学、传感器插入位置、佩戴时间和其他变量而变化。
本发明的实施方式可以使用建模算法，包括将Isig、电化学阻抗谱(EIS)、对电极电压(Vcntr)和佩戴时间的值以及它们的趋势值组合以对τ和预测误差值εP建模。由该建模过程产生的预测误差εP的估计称为模型估计误差或εM。预测误差εP和模型估计误差εM之间的差值是残差或εR。残差是预测误差εP的未被建模过程捕获并且未并入εM中的部分。换言之，
εP＝εM+εR.
建模过程估计εP越好，残差εR值越低，并且获得的预测模型将越精确。通常，
εR＜＜εP.
建模SG的成功可以通过降低εR获得的成功来衡量。当在多个建模选项之间进行选择时，优选产生相对较低的εR的模型，因为它们可能提供对由于制造和使用可变性导致的传感器灵敏度和系统检测偏差的动态变化的更好校正。
在本发明的实施方式中，可以通过各种机制来实现误差减小。如下文更详细的描述，在一个实施方式中，例如，可以使用多个独立的传感器葡萄糖计算单元(例如，四个)，其中每个单元可以实现间质葡萄糖检测的不同动态模型，该模型不同地解释由诸如生物污染、异物响应、非线性传感器响应曲线，特别是在低血糖期间，以及化学层稳定和沉淀时间(settling times)的变化之类的因素引起的葡萄糖检测响应中的非线性。在实施方式中，外部校准模块可用于确定外部生理测量(PM)和/或环境测量(EM)是否可用于校准葡萄糖传感器，并且在可用时，用于将PM和/或EM转换为可以包含在SG值的计算中的修正因子。因此，本发明的实施方式使得SG计算的调整能够实时考虑用户环境和生理的变化。
图118示出了一个实施方式，其中来自外部校准模块的上述修正因子可以在SG计算和随后的融合之前单独地应用于独立的传感器葡萄糖计算单元，其中每个传感器葡萄糖计算单元可以包括用于SG计算的相应模型。另一方面，图119示出了另一个实施方式，其中首先将各个SG值融合为最终(融合的)SG值，之后将来自外部校准模块的修正因子应用于融合的SG。应当注意的是，可以使用本文前面讨论的任何一种或多种融合算法来融合SG值。
更具体地，如图118所示，在框9401，首先预处理从传感器电子元件接收的原始数据以提取包括例如电化学阻抗谱(EIS)测量值、Isig值和对电极电压(Vcntr)值的信息，以及它们的趋势信息。然后使用一个或多个(免校准，SG预测)模型9405-9408来基于框9401的输出计算SG值。应当注意的是，尽管在本文的图中示出了四个这样的模型，但是可以使用更少或更多的模型。
如图118所示，四个模型中的每一个可以使用从外部生理和/或环境因素获得的校准因子9403作为输入，以通过多个模型9405-9408中的每一个计算相应的SG值。在框9411，融合多个单独的SG值以生成最终的、校准的单个(融合的)SG值。在框9413中，对融合的SG执行诊断，从而在(校正的)最终SG可以(在框9415)显示(例如，向葡萄糖传感器的用户显示)和/或发送(例如，发送至接收设备)以用于治疗之前检测并且在可能的情况下校正误差。然而，在不可能进行校正的情况下，融合的SG值可以被清空，从而不向用户显示和/或不用于治疗。图119类似于图118，不同之处在于，现在，在框9416中的融合过程期间应用从外部生理和/或环境因素获得的校准因子(框9417)。此外，在实施方式中，可以在计算校准的SG值之前将滤波器应用于融合的SG值。
图120描述了在本发明的实施方式中使用的四个模型中的每个模型背后的概念、实现和关键假设。在一些实施方式中，代表跨越各种血糖范围和佩戴时间范围的BG和Isig之间的关系的葡萄糖灵敏度地图(glucose sensitivity map)预计是非线性的。因此，对灵敏度建模包括开发算法以减少可能由估计传感器灵敏度地图(glucose sensitivity map)产生的残差分量εS、由实现检测模型产生的残差分量εI，以及由克服用于调整模型参数的训练样本缺乏代表性而产生的残差分量εT。然后，可以将建模过程中的残差(εR)描述为这些误差的函数：
εR＝f(εs，εI，εT)
在本发明的实施方式中，选择彼此不同的动态检测模型，但每种动态检测模型产生大致相同的残差值εR，并且表现出独特的优缺点模式。因此，这些模型的优点相互增强，并减轻了模型组的潜在弱点。
对于随机选择的传感器，图121示出了带注释的传感器曲线图，指示四个模型中的每一个表现最佳的区域。如上结合图118和119所讨论的，可以混合检测单元(例如，传感器)的相应输出以在框9411和9416中提供最终的融合的传感器葡萄糖值，并且在框9413中提供计算值的置信度量。
在本发明的实施方式中，可以通过框9411，9416和/或9413内的各种机制来计算融合传感器葡萄糖值的置信度或CSG。如下文更详细描述的，在一个实施方式中，根据由各个检测单元产生的SG值的绝对范围或RSG和实验确定的阈值T R之间的关系获得所述置信度量，例如，
Figure BDA0002129486690001531
在一个优选的实施方式中，所述阈值可以设定为10mg/dL。在不同的实施方式中，所述实验确定的阈值可以不是所有葡萄糖范围的固定值，而是由各个检测单元产生的值的绝对平均值的大小的分数，例如10％。
在本发明更详细描述的另一个实施方式中，可以分两步获得置信度的度量。在第一步中，由各个检测单元产生的值的分散度量，例如它们的标准偏差、绝对范围、四分位间距(inter-quartile range)等除以各个值的平均值，以获得广义归一化的分散比或DSG。在第二步中，置信度值或CSG由DSG与阈值TD之间的关系产生，例如，
Figure BDA0002129486690001541
在优选实施方式中，DSG是变化系数(由检测单元产生的值的标准偏差除以它们的平均值)，并且对于小于70mg/dL的平均值，阈值设定为15％，对于大于70mg/dL的平均值，阈值设定为20％。
图122示出了用于使可选外部校准算法运行的逻辑流程的实施方式，例如前面分别结合图118和119讨论的框9403和9417的算法。该算法接收生理测量值(9430)和/或环境测量值(9450)，在它们可用时，并使用它们来生成修正因子MF，MF可用于在其葡萄糖估计逻辑的各个点校准葡萄糖传感器。具体地，在9432，如果(例如，通过微控制器)确定接收的原始生理测量值(RPM)无效，则在生成外部校准估计值(estimations)(9434)时忽略生理因素。另一方面，如果确定RPM有效，则计算生理校准因子(PCF)—或者当存在多个PCF时，则计算它们的聚合(aggregate)(9436)。因此，该算法根据接收的一个或多个有效生理数据计算生理校准因子，并且如果没有有效数据则忽略该数据。类似地，在9456处，所述算法根据接收的一个或多个有效原始环境测量值(REM)计算环境校准因子(ECF)。然而，如果在9452确定ECF无效，则在生成外部校准估计值(9454)时忽略后者。
在一个优选的实施方式中，如果RPM和REM满足以下两个条件，则确定RPM和REM值是有效的：(1)它们是“规则的”或落入实验确定的正常范围内；(2)它们是“可操作的”，或由系统和/或用户指示它们具有足够的信息量，从而可以预期它们的值的变化会影响传感器葡萄糖值的估计。关于支持的RPM和REM值是“可操作的”的信息通过用户界面(例如泵的触摸屏、图形用户界面、葡萄糖监测移动应用程序等)输入系统。
例如，使用从可穿戴设备获得的心率测量值，实验表明，与每分钟75至155次心跳范围之外的心率测量值相关的RPM值是无效的，并且与33至38摄氏度范围之外的体温测量值相关的RPM值也是无效的。其他实验已经表明，与从可穿戴设备获得的10至50摄氏度范围之外的环境温度相关的REM值是无效的。在这种情况下，超出所述范围的温度显现出会干扰传感器系统的电子元件的正常工作。
在实施方式中，RPM和REM值的聚合可包括两个步骤。在第一步中，(例如，通过微控制器)使用归一化函数对RPM和REM值进行归一化，例如，从其最小期望值(例如，心率为每分钟75次、体温为33摄氏度，以及环境温度为10摄氏度)减去每个值并将结果除以其预期范围(例如，心率为每分钟155-75次、体温为38-33摄氏度、环境温度为50-10摄氏度)的大小。在第二步中，使用特定于所考虑的环境或生理因素的缩放函数(例如，图125和图126)来缩放归一化值，并且将缩放的值合并以生成聚合值。在一个实施方式中，可以通过将不同的缩放的值相乘来达到所述合并。在其他实施方式中，可以通过确定平均值或选择可用值的最大值来实现聚合。
返回图122，分别在9438和9458，确定PCF和ECF中的每一个是否有效。在优选实施方式中，如果PCF和ECF值落入实验确定的上限
Figure BDA0002129486690001551
校准因子值和下限
Figure BDA0002129486690001552
校准因子值(例如分别为0.6和1.5)的范围内，则可确定它们是有效的。在每种情况下，如果发现PCF和/或ECF无效，则在外部校准估计(9434，9454)中忽略它。对于有效的生理和环境校准因子，将它们各自的值融合以产生修正因子MF(9442)。接着，确定所计算的MF是否有效(9444)。如果确定MF无效，则在9446忽略它。然而，当确定MF有效时，将其应用于，例如，结合图118和图119所讨论的整体算法中(9448)。在一些实施方式中，如果MF值落在实验确定的上限值
Figure BDA0002129486690001553
和下限值
Figure BDA0002129486690001554
(例如分别为0.8和1.2)之间，则确定MF值是有效的。在这种情况下，因环境和生理因素对SG值的调整最大允许调整约为20％。
在一个实施方式中，用于计算修正因子MF的PCF和ECF值之间的融合过程(9442)可以包括各个因子的简单相乘。因此，对于该实施方式，MF可以定义如下：
MF＝PCF×ECF.
在另一实施方式中，该融合可以包括选择各个因子之间的最大值。这里，
MF＝max(PCF,ECF).
在又一实施方式中，该融合可以包括选择两个因子的平均值，使得MF定义如下：
MF＝(PCF+ECF)×0.5.
图123和124分别示出了用于分别产生PFC和EFC的细节。具体地，在图123A中，接收外部生理测量值，其包括，作为举例，活动水平或锻炼状态信息(9460)、心率状态信息(9470)、血压状态信息(9480)和体温状态信息(9490)中的一个或多个。一旦接收到，对每个生理测量值的有效性进行单独评估，并且如果有效，则最终被转换成其自身的独特因子，例如活动水平因子、心率因子、血压因子和体温因子。然后合并来自所有有效测量值的因子以生成生理校准因子(PCF)，见图123B。在一个实施方式中，通过将所有有效生理因子的值相乘来实现该合并。在其他实施方式中，可以通过选择所有有效生理因子的值的平均值或最大值来实现所述合并。
更具体地，首先将每个获得的(原始)生理测量值与正常范围或者阈值进行比较(9462、9472、9482、9492)。例如，在实施方式中，通过可穿戴设备测量的实验确定的体温正常范围可以是33至38摄氏度。类似地，通过可穿戴设备测量的心率的正常范围可以是每分钟75至155次。如果基于该比较发现所获得的值是有效的，则相应的值用于生成相应生理测量值的因子(9463、9473、9483、9493)。如果获得的值未通过后一测试，则确定该值是否仍然可操作(9465、9475、9485、9495)，在这种情况下该值仍用于生成相应因子。如果例如通过用户界面选择，系统和/或用户指示一个值具有足够信息量以便可以预期该值的变化会影响传感器葡萄糖值的估计，则可以认为该值是可操作的。然而，如果确定所获得的值不可操作，则不为该特定生理参数生成因子(9467、9477、9487、9497)。最后，如上所述，在9499，所有有效的测量值合并以生成生理校准因子(PCF)。
类似地，如图124A所示，接收环境测量值，其包括，作为举例，环境温度状态(9510)、环境压力状态(9520)、相对高度状态(9530)和环境湿度状态(9530)中的一个或多个。一旦接收到，对每个环境测量值的有效性进行单独评估，并且如果有效，最终被转换成其自身的独特因子，例如温度因子、心脏压力因子、血液高度因子和身体湿度因子。然后合并来自所有有效测量值的因子以生成环境校准因子(ECF)，见图124B。在一个实施方式中，通过将所有有效环境因子的值相乘来实现该合并。在其他实施方式中，可以通过选择所有有效环境因子的值的平均值或最大值来实现所述合并。
更具体地，首先将每个获得的(原始)环境测量值与正常范围或者阈值进行比较(9512、9522、9532、9542)。例如，在实施方式中，通过可穿戴设备测量的实验确定的环境温度的正常范围可以是10至50摄氏度。如果基于该比较发现所获得的值是有效的，则相应的值用于生成相应环境测量值的因子(9513、9523、9533、9543)。如果获得的值未通过后一测试，则确定该值是否仍然可操作(9515、9525、9535、9545)，在这种情况下该值仍用于生成相应因子。如果例如通过用户操作(例如，通过葡萄糖泵系统或软件应用程序上的图形用户界面)，系统和/或用户指示一个值具有足够信息量以便可以预期该值的变化会影响传感器葡萄糖值的估计，则可以认为该值是可操作的。然而，如果确定所获得的值不可操作，则不为该特定环境参数生成因子(9517、9527、9537、9547)。最后，如上所述，在9549，所有有效的测量值合并以生成环境校准因子(ECF)。
在本发明的实施方式中，转换标度(scale)可包括升高或抑制。在这方面，图125显示了生理和环境因素的理想升高转换标度。在这种情况下，升高转换标度放大低于特定生理或环境因素的典型范围的值，同时抑制高于该范围的值。这对于可以人为增加葡萄糖传感器记录的观测值的生理和环境测量是有用的。在本发明的实施方式中，体温、环境温度和环境压力是可以从这种转换中受益的一些因素。
图126显示了用于生理和环境因素的理想化抑制转换标度。与升高转换标度不同，抑制转换标度抑制低于特定生理或环境因素的典型范围的值，同时升高高于该范围的值。这可以用于可以人为地减少由葡萄糖传感器记录的观察值的生理和环境测量，例如相对高度。
在实施方式中，外部校准是对从连续葡萄糖监测系统获得的血糖浓度的测量，该连续血糖监测系统可以与本发明描述的系统类似或不同。与本发明描述的系统不同的系统的示例从Abbott FreeStyle Libre Professional CGM(雅培辅理善瞬感专业版CGM)导入SG测量值。这里，SG读数用作外部校准的BG值，并且用于校准每个SG生成单元或者集成到聚合SG计算中，例如通过调整每个SG生成单元的方差估计。SG生成单元的输出的方差估计是预期精度变化的估计，期望SG计算单元通过该估计来预测SG值(例如，在指定的传感器佩戴日的指定葡萄糖范围内)，该SG值是通过分析SG计算单元的用于预测类似条件下的SG值的过去性能而获取的。
在实施方式中，计算SG计算单元的方差估计的第一步是使用例如过去的临床研究数据输入来获得在大的血糖范围内和跨越多天的传感器佩戴的SG预测的分布。在每个包括例如传感器佩戴时间范围和血糖范围的箱格(bin)内，确定SG计算单元产生的SG与参考方法提供的BG之间的平方差(square difference)的平均值。图127A示出了对于由537个不同受治者佩戴的一组1821个传感器的传感器佩戴的前24小时或第1天的八个不同SG计算单元的各种葡萄糖范围的方差估计曲线图。图127B示出了传感器佩戴第3天的类似曲线图。图127C示出了传感器佩戴第5天的方差估计，图127D示出了传感器佩戴第7天的估计。
另一方面，使用来自与本发明描述的那些类似的设备的外部校准测量的示例可以包含，例如，以下述方式将在不同时间插入到身体中的两个传感器重叠：第二传感器在第一传感器的寿命终止时插入，使得第一传感器在第二传感器预热并准备好正常操作时达到其寿命终点。在该实施方式中，第一传感器是第三设备(例如葡萄糖泵系统或手持式葡萄糖监测设备)的SG值的主要来源，直到第二传感器预热，此时第二传感器成为第三设备的SG值的主要来源。这种布置可用于防止由于传感器预热期间的停机而导致给第三设备的SG值损失。SG值的处理类似于使用Abbott FreeStyle Libre Professional CGM的实施方式。
本发明的实施方式可以结合混合闭环(HCL)系统来实现，而其他实施方式允许在独立的CGM系统中使用。在前者中，系统可以具有通过专用射频协议与支持HCL算法的胰岛素泵通信的发射器。在后一实施方式中，通信协议可以是通过移动设备显示应用程序支持的蓝牙低功耗技术。当支持HCL系统时，发射器可以包括确保传感器值可靠地支持胰岛素剂量的逻辑。
本发明的实施方式还涉及用于校正传感器葡萄糖建模中的传感器参数的制造批次变化(variations)的方法和系统。具体而言，连续葡萄糖监测(CGM)设备中使用的传感器的制造遵循固定的公差以确保所生产的传感器具有一致的质量并表现出类似的性能。在实际应用中，传感器批次之间的性能差异仍然存在。当在延长的时间段内比较批次传感器的性能时，这通常是明显的。这种由于制造参数/过程的变化而导致的性能变化通常意味着用于传感器葡萄糖估计的算法是针对传感器批次设计和测试的，所述传感器批次可能具有与该算法可能在该领域中应用的未来(即，随后制造/测试的)传感器不同的性能曲线(performance profiles)。进而，这可能导致系统性偏差(systemic bias)，以及传感器葡萄糖估计中难以追踪的误差。
图128A-C示出了典型传感器迹线组的数据。在此，传感器性能是标准配置的，在7天的佩戴期间，传感器灵敏度曲线保持一致。两种截然不同的传感器算法，即“C-alg”和“Zeus”，用于分析获得的传感器数据并产生几乎相同的结果，其中，“C-alg”是一种每天需要进行两次血糖(BG)校准的算法，“Zeus”是一种更先进的可选BG校准算法，可以使用和不使用BG校准。
具体地，图128A示出了在7天佩戴期间的传感器电流(Isig)和对电压(Vcntr)迹线。图128B示出了用于生成上文提到的两种算法的传感器葡萄糖(SG)值的校准因子，其中曲线9601表示Zeus算法的校准比(Isig和SG之间的事后估算比率)，曲线9603表示C-alg算法的校准因子(Isig和SG之间的预估确定比率)。在图128C中，Zeus算法的计算的SG值由曲线9605示出，并且C-alg算法的计算的SG值由曲线9607示出。
图129A-C示出了传感器的传感器迹线组，该传感器在7天的传感器佩戴期间表现出灵敏度降低，显示为平均ISIG水平随时间的降低。在这种情况下，“Zeus”算法比“C-alg”更好地校正灵敏度变化。相比之下，图130A-C示出了传感器的传感器迹线组，该传感器在7天传感器佩戴期间表现出灵敏度增加，显示为平均Isig水平随时间的增加。这种类型的灵敏度变化是用于生成两种算法的传感器训练集的非典型，但不一定是指定用于该领域中使用该算法的后期批次的传感器的非典型。这种算法以前没有接触这种类型的数据。因此，当允许使用BG值进行外部校准时，“Zeus”算法仅能够正确地补偿所述变化。因此，曲线9609示出了用于生成没有校准的Zeus算法的SG值的校准因子，而曲线9611示出了用于生成每天校准一次的Zeus算法的SG值的校准因子。
如前所述，免校准传感器为用户提供更好的传感器佩戴体验，减少与使用CGM设备相关的不适，并减少可能通过使用BG来增加CGM性能而引入的误差。在这方面，本发明的实施方式提供了用于使用工厂校准技术校正传感器葡萄糖建模中的传感器参数的制造批次变化的方法(包括系统和算法)。如图131所示，在实施方式中，这通过下述来实现：使用例如批次采样指标来表征用于构建葡萄糖估计算法的传感器的性能特征(9620)，批次采样指标成为标准指标(9622)，然后，对于之后生产的每个传感器批次：(1)确定它们的等效性能特征(9624)；(2)确定与标准指标的偏差(9626)；(3)确定将用于减轻偏差的影响的校正参数，并将校正参数分配给批次中的传感器作为每个传感器的工厂校准(9628)。
在实施方式中，工厂校准集中于确定三个关键输入信号即1kHz实阻抗、1kHz虚阻抗和对电压(或Vcntr)中的每一个信号的校正因子。在实施方式中，通过表征537个受治者所佩戴的1821个传感器的输出来确定这三个特征的总体分布。获得每个分布的均值、标准差和四分位方差(interquartile variances)，并作为参考(或标准)指标提供(9622)。对于要进行工厂校准的每个传感器批次，获得类似的分布指标。在实施方式中，工厂校准过程涉及为所述三个输入信号中的每一个计算下述值：(a)批次分布的平均值与参考分布的平均值之间的差值；(b)确定批次分布标准偏差与参考分布标准偏差之间的比率；(c)确定批次分布和参考分布的四分位范围(interquartile ranges)之间的差值；以及(d)确定批次分布和参考分布的四分位范围(interquartile ranges)之间的比率。这些差值和比值是校正参数，当将其应用于传感器批次的传感器的输入时，可以将它们转换为参考分布中的等效值。
在实施方式中，从所述关键输入信号的每一个获得的所述四个校正因子可以一起被视为4×4×4×4矩阵中一个箱格(bin)的四维索引(index)，其中每个维度对应于每个校正因子，并且通过均匀地划分每个校正因子的实验确定的最大值和最小值来获得箱格(bin)边界。例如，校正因子四元组15：0.89：12：0.93可以变为2：1：2：3。这意味着可以将至多16种不同配置的校正因子分配给传感器批次，并且仅需要确定16个校正方程以将来自每个传感器批次的信号转换成它们的等效参考信号值。应当理解，尽管在本示例中使用的索引结构(indexing structure)是4×4×4×4的矩阵，但是其他具有更多或更少维度的索引结构和每个维度更多或更少的箱格也是可能的。
图132示出了根据本发明实施方式的算法的各种模块(显示为框)被设计为使用可选的工厂校准机制来校正传感器灵敏度的时变变化的实施方式。步骤1B表示在算法中实现该工厂校准机制的逻辑相对于其他模块的布置(9630)。在该实施方式中，在预处理步骤1A(9632)中，将来自步骤1B的工厂校准因子应用于输入到如步骤2A、2B、2C和2D(9634、9635、9636、9637)所示的四个SG计算单元的输入传感器电流(Isig)、电化学阻抗谱(EIS)值和/或对电压(Vcntr)值。
在框9639处，融合多个单独的(工厂校准的)SG值以生成最终的单个(融合的)SG值。在框9641中，对融合的SG执行诊断以便，在框9643中显示(例如，向葡萄糖传感器的用户显示)和/或发送(例如，向接收设备发送)(校正的)最终的SG以用于治疗之前，检测并且在可能的情况下校正误差。然而，在不可能进行校正的情况下，融合的SG值可以被清空，从而不向用户显示和/或不用于治疗。需要注意的是，尽管在图132中示出了四个SG计算单元，但是可以使用更少或更多的单元/模型。另外，在框9639中，可以使用先前讨论的融合算法中的任何一个或多个来融合SG值。
图133示出了可选工厂校准框9630内的逻辑流程。当获得工厂校准值时，第一步骤涉及确定校准因子是否有效(9650)。在实施方式中，通过检查工厂校准值是否落在可接受的值范围内来进行确定。在实施方式中，工厂校准代码被设计为具有附加属性，例如，是素数的倍数，使得检查有效性包括检查编码的数字是否可被预定的素数整除，并且如果是，则检查除法的结果是否产生了预期值范围内的数字。如果有效，则将因子转换为特定于葡萄糖估计算法所使用的特征的权重指标(9652)。在实施方式中，通过使用诸如图125和126中所示的校准标度来完成向权重指标的转换。因此，例如Isig、EIS值和Vcntr中的每一个将具有与其相关联的相应权重指标(参见图132中的框9632)。接下来，对于每个输入传感器特征，通过相应的权重指标即来自框9652的权重指标对特征进行加权(9654)，并且将得到的值限制到预定义的可接受校正范围(9656)。在实施方式中，可接受的校正范围限定为使得将工厂校准权重指标应用于输入特征不会导致特征值超出输入特征的自然范围，并且将结果发送到由算法实现的一个或多个葡萄糖估计模块(9658)。例如，在实施方式中，输入特征的中值经实验观测为0.52，范围为0.4至0.6，但是SG产生单元可以在0.25至0.95的范围内工作。在实施方式中，可接受的校正范围可以是1.0和1.58之间的倍增因子，以减少校准产生在设备范围之外的特征值的机率。
在本发明的一个实施方式中，传感器的激活顺序包括将葡萄糖估计算法与工厂参数配对。在另一个实施方式中，工厂参数被自动编码到传感器的发射器中，并在使用前在激活传感器时自动激活。
在一个实施方式中，工厂校准指标的生成包括分析所有输入传感器特性特征的SG计算的适应度。根据从多个传感器收集的传感器数据，可以选择以下分离的点对并评估其差异：(a)单个测量周期(例如，在这种情况下为五分钟)；(b)一天；(c)可选择5天之多。
图134示出了针对上述每个时间段获得的传感器值的差值的直方图，其中9661是在长达5天的时间段内收集的数据的曲线，9663是在一天内收集的数据的曲线，并且9665是在连续时间段(例如，每五分钟)多个单次测量收集的数据的曲线。该传感器特性特征的结果表明直方图(即曲线图)都具有相同的中值。这表明这些值可能源于一致的概率分布，并且该特征表现出一致的性能，并可以是用作工厂校准指标的良好候选者。图135示出了传感器特性特征的相应直方图，其分布不均匀，其中9671是在长达5天的时间段内收集的数据的曲线，9673是在一天内收集的数据的曲线，9675是在连续时间段内多个单次测量收集的数据的曲线。可以看出，在这种情况下，这些值不可能源自相同的概率分布，使得该特征无法成为用作工厂校准指标的良好候选者。
在本发明的优选实施方式中，特征选择限于具有可接受的直方图的特征。每个特征还可以进行扰动分析，如图136所示。这里，输入传感器信号9680可以与噪声值9682合并，噪声值9682是从例如从临床研究收集的信号中回顾性观察到的可能噪声值的分布中导出的。合并信号9684与原始信号并行，独立地通过实现SG计算(即传感器算法)的框。减去两个独立框的输出，差值9686是观察到的对输入扰动的信号响应。
图137示出了对扰动的理想化响应，而图138示出了针对一组示例性传感器特性特征获得的实际扰动响应图。根据固定性能阈值下方的图表跨度对特征进行排名。在优选实施方式中，所述阈值可以设置为例如0.2。所述阈值被设置在表示预期在检测系统中自然存在的噪声的最大预期范围的水平。
具体地，图137示出了用作工厂校准输入的典型传感器特性特征对扰动的归一化响应，包括例如信号(Isig)9711、Vcntr 9713和1kHz实阻抗9715。已经发现，对于制造可变性而言稳定并且因此需要相对较小程度的更严格控制的特征往往在阈值9710之下具有大跨度。在这方面，这些特征最适合用作工厂校准指标。因此，在图137中，例如，1kHz实阻抗9715表现出对更严格控制的需求较少，但Isig 9711表现出对更严格控制的更多需求。图138显示了一组确定用于工厂校准的最佳特征的扰动分析的实际结果，包括以下特征：Isig9717；128Hz实阻抗9719；1kHz虚阻抗9721；Vcntr 9723；和ISIG移动平均值9725。在此示例中，1kHz虚阻抗是用于工厂校准的最佳特征，因为它在信号变化(由于输入扰动)范围内显示出最小的变化量。
在优选实施方式中，可以将最佳排名特征的平均值和标准偏差设置为工厂校准的标准指标。确定批次采样指标包括与确定标准指标相似的过程。生成工厂校准数据包括确定数学变换，该数学变换可以修改从每个批次生成的数据的直方图，以使它们类似于用于生成标准指标的数据的直方图。标准指标的应用包括将此变换应用于传感器运行时生成的数据。
在本发明的实施方式中，算法可以在现有CGM平台上实现。一个实施方式允许与混合闭环(HCL)系统一起使用。另一个实施方式允许在独立的CGM系统中使用。在前一实施方式中，系统可以具有通过专用射频协议与支持HCL算法的胰岛素泵通信的发射器。在后一实施方式中，通信协议可以是例如通过移动设备显示应用程序支持的蓝牙低功耗技术。当支持HCL系统时，发射器可以包括确保传感器值可靠地支持胰岛素剂量的逻辑。
如先前所讨论的，在正常操作的葡萄糖传感器中，测量的电流Isig被设计成与测量的葡萄糖浓度(SG)成比例，因此
测量葡萄糖＝校准因子×(测量电流+offset)
以及
校准因子＝基准校准因子×基线调整。
如下文将进一步探讨的，基于传感器基本原理的基于理论的葡萄糖传感器模型可以通过从对传感器进行体外和体内实验的学习中逐个构建，其重点在于解密基准校准因子、基线调整和offset分量的组成部分。与基于先前描述的机器学习方法的一些模型相比，通过分段评估各种过程对传感器化学和受治者生理学的影响而产生的分析优化模型是可理解的、模块化的、更易于向监管机构解释，并补充通过机器学习和其他方法开发的模型。
基本假设是，输入特征(例如全套实阻抗值和虚阻抗值以及对电压值)的作用是用于校正由于生理学、生物污染、灵敏度损失、传感器变化和其他异常过程导致的预期线性葡萄糖/电流关系的误差。因此，可以描述一种通过在分析上优化输入传感器信号(包括传感器电流、电化学阻抗谱测量值、对电压和传感器年龄)来估计葡萄糖传感器的输出传感器葡萄糖值的方法，以准确地校正灵敏度、磨合时间、葡萄糖电流下降和其他可变传感器佩戴效应的变化，从而有助于实现在无需血糖校准的情况下提高准确性和可靠性的目标，上述信号是从传感器插入或另一传感器佩戴阶段开始测量的。
在实施方式中，基准校准因子是传感器灵敏度的主要估计，由中频实阻抗输入特征建模。文献表明，根据具体的传感器设计，该频率范围可受传感器涂层和组织特性差异的不成比例的影响。一般来说，
基准校准因子＝c1×ln(real128)+c2
其中real128是128Hz频率输入的实部分量，c1和c2是实验确定的校准系数，这些校准系数在传感器批次之间变化。例如，在一个优选实施方式中，c1可以是3.7mg/dL/nA/ohm，c2可以是-26.4mg/dL/nA。
图139示出了分析优化模型的实施方式的校准因子部分的组成的示意图。在一个优选的实施方式中，该组成由用于下述校正的模块组成：异物响应、氧气、低血糖和第一天的稳定。
通过对植入后的传感器(比较其植入前和植入后的性能)分析，发现异物响应校正是通过高频阻抗调整完成的。该理论还基于各种传感器化学性质的文献研究。具体而言，
Figure BDA0002129486690001651
其中，imag1000是1000Hz频率输入的虚部分量，c1、c2和c3是实验确定的校准系数。在一个优选实施方式中，例如，c1可以是-1.4，c2可以是0.008，并且c3可以是1.3。在实施方式中，由异物响应引起的最大指示调整可以是30％。
氧响应调整主要是通过改变对电压值。其基本原理是过氧化氢浓度梯度受氧梯度影响，对电压代表氧浓度。具体而言，
氧响应＝c1×Vcntr2+c2×Vcntr+c3
其中，Vcntr是对电压输入，c1、c2和c3是实验确定的校准系数。在一个优选实施方式中，c1可以是2.0/V，c2可以是2.0，并且c3可以是2.0V。在实施方式中，由异物响应引起的最大调整可以是12％。
传感器电流下降和低血糖校正是通过调整长期传感器电流趋势来驱动的。其基本原理是传感器电流意外下降(从传感器电流趋势看下降不明显)可能是由低血糖引起的。具体而言，
Figure BDA0002129486690001652
其中，IsigTrend是长期传感器电流趋势输入，c1、c2和c3是实验确定的校准系数，这些校准系数在传感器批次之间略有不同。在一个优选实施方式中，c1可以是4.68，c2可以是-0.21，并且c3可以是0.97。在实施方式中，以各种方式实现长期传感器电流，例如，作为6、12、18、24和48小时的平均传感器电流值。在实施方式中，输入特征由在例如24小时和48小时窗口期上的传感器电流值的巴特沃斯滤波(Butterworth filtering)输出表示。在实施方式中，由于电流下降响应引起的最大调整可以是5％。
在传感器插入后，传感器稳定以便佩戴。如前所述，传感器稳定的速率受传感器化学性质、插入位置、生理学和插入过程等因素的影响。在分析优化SG计算模型的实施方式中，主要通过对电压输入来估计和校正传感器的稳定性。基本原理是铂氧化和电容关系在第一天的性能和对电压值中起着关键作用。具体而言，
稳定响应＝c1×Vcntr+c2，
其中，Vcntr是对电压输入，c1和c2是实验确定的校准系数。在一个优选实施方式中，例如，c1可以是0.48/V，并且c2可以是1.24。在优选实施方式中，由于异物响应引起的最大调整设定为5％。
图140示出了分析优化模型的实施方式的补偿调整的组成示意图。在优选实施方式中，该组成包括两个调整：用于稳定时间的调整和用于非线性传感器响应的调整。
基于体内数据的研究通过植入年龄来驱动稳定时间调整，并通过体外研究证实。具体而言，
Figure BDA0002129486690001661
其中，age是传感器年龄，在优选实施方式中，传感器年龄是从传感器预热完成开始测量的。在另一个实施方式中，可以从传感器插入开始测量传感器年龄。c1、c2和c3是实验确定的校准系数。在一个优选实施方式中，c1可以是-5.4，c2可以是-0.50，并且c3可以是-1.5nA。在一个实施方式中，虽然施加了50％的限制，但未发现该项的值是有限的。
基于体内数据的研究通过传感器电流值和传感器年龄驱动非线性传感器响应，并通过体外观察证实。具体而言，
非线性响应调整＝c1+(age×c2+c3)×Isig，
其中，Isig是传感器电流，age是传感器年龄，c1、c2和c3是实验确定的校准系数。在一个优选实施方式中，c1可以是13.8nA，c2可以是-0.1/天，并且c3可以是-0.7。与稳定时间调整一样，实施方式利用传感器年龄的各种测量，包括：从传感器插入开始的时间、从传感器预热开始的时间和从传感器校准完成开始的时间。在一个实施方式中，传感器电流可以是滤波后的传感器电流值，该调整限于-1nA和10nA之间的值。
虽然上述内容涉及本发明的具体实施方式，但是应当理解的是，在不背离本发明的实质的条件下可作出许多改变。可进行额外的步骤并可对算法的次序进行改变，而同时仍然执行本发明的关键教导。因此，随附的权利要求书意在覆盖这些改变，因为这些改变落入本发明的真实范围和实质内。因此，目前公开的实施方式可被认为是在所有方面进行举例说明，但不限于此，本发明的范围由所附的权利要求书表示，而非上述内容。权利要求书旨在包含在权利要求书的含义和范围、等同含义和范围之内的所有。
应当理解，本发明公开的各个方面可以以与说明书和附图中具体呈现的组合不同的组合进行组合。还应当理解，取决于示例，本发明描述的任何过程或方法的某些动作或事件可以以不同的顺序执行，可以完全添加、合并或省略(例如，所有描述的动作或事件可能没有必要执行这些技术)。另外，虽然为了清楚起见，本公开的某些方面被描述为由单个模块或单元执行，但是应当理解，本公开的技术可以通过与例如医疗设备相关联的单元或模块的组合来执行。
在一个或多个实施方式中，所描述的技术可以以硬件、软件、固件或其任意组合实现。如果以软件实现，则可以将所述功能可存储为计算机可读介质上的一个或多个指令或代码，并由基于硬件的处理单元执行。计算机可读介质可以包括非暂时性计算机可读介质，其对应于诸如数据存储介质的有形介质(例如，RAM、ROM、EEPROM、闪存或可用于以指令或数据结构的形式存储所需程序代码并且可由计算机存取的任何其他介质)。
指令可以由一个或多个处理器执行，例如一个或多个数字信号处理器(DSP)、通用微处理器、专用集成电路(ASIC)、现场可编程逻辑阵列(FPGA)或其他等效集成或离散逻辑电路。因此，本发明使用的术语“处理器”可以指任何前述结构或适合于实现所描述的技术的任何其他物理结构。此外，这些技术可以完全以一个或多个电路或逻辑元件来实现。

Claims (20)

1.一种用于葡萄糖传感器的外部校准的方法，所述葡萄糖传感器用于测量用户体内的葡萄糖水平，所述传感器包括物理传感电子元件、微控制器和工作电极，所述方法包括：
通过所述物理传感电子元件定期测量所述工作电极的电极电流(Isig)信号；
通过所述微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生所述工作电极的与EIS相关的数据；
通过所述微控制器，基于所述Isig信号和与EIS相关的数据以及多个免校准的传感器葡萄糖(SG)预测模型，计算每个所述SG预测模型各自的SG值；
通过所述微控制器，基于生理校准因子(PCF)、环境校准因子(ECF)或这两者的相应值计算修正因子，并确定所述计算的修正因子是否有效；
当所述修正因子有效时，通过所述微控制器基于所述修正因子和每个所述SG预测模型各自的所述SG值计算每个所述SG预测模型各自的校准的SG值；
通过所述微控制器融合所述校准的SG值以计算单个校准的融合SG值；
通过所述微控制器对所述校准的融合SG值执行误差检测诊断以确定所述校准的融合SG值中是否存在可校正的误差；
通过所述微控制器校正所述可校正的误差；和
向所述用户显示校正后的校准的融合SG值。
2.如权利要求1所述的方法，其中，当确定所述校准的融合SG值中的误差不可校正时，向所述用户清空所述校准的融合SG值。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述多个免校准的SG预测模型包括遗传编程模型、分析模型、树袋模型和决策树模型中的至少两个。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述多个免校准的SG预测模型包括遗传编程模型、分析模型、树袋模型和决策树模型。
5.如权利要求1所述的方法，其中，通过融合所述生理校准因子和所述环境校准因子各自的值来计算所述修正因子。
6.如权利要求1所述的方法，其中，基于一个或多个外部生理测量值来计算所述生理校准因子。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述一个或多个外部生理测量值选自：活动水平或运动状态、心率状态、血压状态和体温状态。
8.如权利要求1所述的方法，其中，基于一个或多个环境测量值来计算所述环境校准因子。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述一个或多个环境测量值选自：环境温度状态、环境压力状态、相对高度状态和环境湿度状态。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述修正因子是实时计算的。
11.一种用于葡萄糖传感器的外部校准的方法，所述葡萄糖传感器用于测量用户体内的葡萄糖水平，所述传感器包括物理传感电子元件、微控制器和工作电极，所述方法包括：
通过所述物理传感电子元件定期测量所述工作电极的电极电流(Isig)信号；
通过所述微控制器执行电化学阻抗谱(EIS)程序以产生所述工作电极的与EIS相关的数据；
通过所述微控制器，基于所述Isig信号和与EIS相关的数据以及多个免校准的传感器葡萄糖(SG)预测模型，计算每个所述SG预测模型各自的SG值；
通过所述微控制器融合各SG值以计算单个融合的SG值；
通过所述微控制器，基于生理校准因子(PCF)、环境校准因子(ECF)或这两者的相应值计算修正因子，并确定所述计算的修正因子是否有效；
当所述修正因子有效时，通过所述微控制器基于所述修正因子和所述单个融合的SG值计算单个校准的融合SG值；
通过所述微控制器对所述校准的融合SG值执行误差检测诊断以确定所述校准的融合SG值中是否存在可校正的误差；
通过所述微控制器校正所述可校正的误差；和
向所述用户显示校正后的校准的融合SG值。
12.如权利要求11所述的方法，其中，当确定所述校准的融合SG值中的误差不可校正时，向所述用户清空所述校准的融合SG值。
13.如权利要求11所述的方法，其中，所述多个免校准的SG预测模型包括遗传编程模型、分析模型、树袋模型和决策树模型中的至少两个。
14.如权利要求11所述的方法，其中，所述多个免校准的SG预测模型包括遗传编程模型、分析模型、树袋模型和决策树模型。
15.如权利要求11所述的方法，其中，通过融合所述生理校准因子和所述环境校准因子各自的值来计算所述修正因子。
16.如权利要求11所述的方法，其中，基于一个或多个外部生理测量值来计算所述生理校准因子。
17.如权利要求16所述的方法，其中，所述一个或多个外部生理测量值选自：活动水平或运动状态、心率状态、血压状态和体温状态。
18.如权利要求11所述的方法，其中，基于一个或多个环境测量值来计算所述环境校准因子。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述一个或多个环境测量值选自：环境温度状态、环境压力状态、相对高度状态和环境湿度状态。
20.如权利要求11所述的方法，还包括：在计算所述单个校准的融合SG值之前，通过所述微控制器将滤波器应用于所述单个融合的SG值。
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