CN116139236A - 一种治疗肝郁型失眠症的中药组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种治疗肝郁型失眠症的中药组合物，包括日方和夜方。日方是由以下重量份的原料药制成：柴胡3‑15份、炒白芍12‑24份、煅龙骨20‑40份、砂仁1‑5份、制香附3‑15份、石菖蒲3‑15份、蝉蜕2‑10份、白芷2‑10份、苦参3‑15份、僵蚕3‑15份、川芎3‑15份、甘草2‑10份；夜方是由以下重量份的原料药制成：黄芩3‑15份、肉桂1‑5份、郁金3‑15份、丹参20‑40份、制香附3‑15份、焦山栀3‑15份、首乌藤5‑25份、合欢皮12‑24份、远志3‑15份、灵芝5‑25份、甘草2‑10份。本发明还提供了所述中药组合物的用途。其优点在于：该中药组合物符合君臣佐使的配伍，诸药合用，共奏益神理气，解郁安神之效。

Description

一种治疗肝郁型失眠症的中药组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是关于一种治疗肝郁型失眠症的中药组合物及其应用。

背景技术

失眠(insomnia)是睡眠障碍的一种表现形式，常表现为难以入睡、维持睡眠困难、过早或者间歇性醒等，可产生一些不适的感觉，比如疲倦、乏力、头痛、情绪不佳及注意力不集中等，影响患者的社会功能。导致失眠的因素有很多，心理因素是主要原因之一，长期的紧张、心理压力过大会影响睡眠。此外，身体疾病、年龄、环境、药物和食物等因素也可导致失眠。一般年龄越大，失眠的发生率越高。

中医认为，失眠的病因病机以七情内伤为主要病因，其涉及的脏腑为心、脾、肝、胆、肾，其病机总属营卫失和，阴阳失调为病之本，或阴虚不能纳阳，或阳盛不得入阴。若情志不舒，思虑过度，影响肝之疏泄，出现肝郁气滞，化火扰神，而耗伤心血，损伤脾运，心肾失交，神志不宁，致使五脏俱虚。根据中医理论，针对失眠的发病机理，进行辩证配伍组方，以达到标本兼治的目的。

目前，对失眠的治疗比较有效、使用最多的药物是镇静催眠药。但是，镇静催眠药存在着副作用，长期服用易出现药物依赖、过度镇静后感知能力下降、脏器受损等。

中国专利文献CN：201110437732.3，公开了一种治疗不寐的中药组合物，它由以下重量份的原料药组成：柴胡5-25份、郁金5-25份、丹参10-30份、百合5-20份、合欢花10-30份、炒枣仁10-40份、龙齿10-40份、夜交藤10-30份、山茱萸5-25份、菟丝子10-30份、生地10-40份、熟地10-40份、山药10-30份、茯神10-30份、栀子5-20份、川断5-25份、肉桂5-20份、黄连3-10份、五味子5-25份、磁石10-40份、黄芩5-20份、龙胆草5-20份。结果证实了该中药组合物治疗不寐疗效显著，作用可靠。

中国专利文献CN：201410746076.9，公开了一种治疗重度失眠的中药组合物，它由以下重量份的原料药组成：珍珠母、龙骨、牡蛎、酸枣仁、藿香、半夏、陈皮、竹茹、黄连、肉桂、白芍、生地、熟地、当归、硫黄菌、川芎、桃仁、红花、绿萼梅、杏仁、石菖蒲、郁金、白豆蔻、厚朴、远志、竹叶、通草、牛角藓、滑石、磁石、斑花杓兰、焦枣仁、百合、合欢皮、高粱、夜交藤、枸杞子、仙灵脾、柏子仁、石斛、白术、党参、黄芪、茯苓、丹参、山栀子、淡豆豉、天竺黄、知母、琥珀、桑椹子、徐长卿、黄芩、鸡子黄、黄连。结果证实了该中药组合物能够安全有效的治疗重度失眠。

诸如此类治疗失眠的中药组合物有很多，但是都有或多或少的缺点，例如，药味过多，取材难，价格昂贵；药效不明显，治疗效果差等等。因此，亟需一种治疗肝郁型失眠效果明显、药味数适中、便于制备的药物。

发明内容

本发明的第一个目的是，针对现有技术中的不足，提供一种治疗肝郁型失眠症的中药组合物。

本发明的再一目的是，提供一种上述药物的用途。

为实现上述第一个目的，本发明采取的技术方案是：

一种治疗肝郁型失眠症的中药组合物，包括日方和夜方。日方由以下重量份的原料药制成：柴胡3-15份、炒白芍12-24份、煅龙骨20-40份、砂仁1-5份、制香附3-15份、石菖蒲3-15份、蝉蜕2-10份、白芷2-10份、苦参3-15份、僵蚕3-15份、川芎3-15份、甘草2-10份；夜方由以下重量份的原料药制成：黄芩3-15份、肉桂1-5份、郁金3-15份、丹参20-40份、制香附3-15份、焦山栀3-15份、首乌藤5-25份、合欢皮12-24份、远志3-15份、灵芝5-25份、甘草2-10份。

优选地，所述的中药组合物日方由以下重量份的原料药制成：柴胡6-12份、炒白芍15-21份、煅龙骨25-35份、砂仁2-4份、制香附6-12份、石菖蒲6-12份、蝉蜕4-8份、白芷4-8份、苦参6-12份、僵蚕6-12份、川芎6-12份、甘草4-8份；夜方由以下重量份的原料药制成：黄芩6-12份、肉桂2-4份、郁金6-12份、丹参25-35份、制香附6-12份、焦山栀6-12份、首乌藤10-20份、合欢皮15-21份、远志6-12份、灵芝10-20份、甘草4-8份。

更优选地，所述的中药组合物日方由以下重量份的原料药制成：柴胡9份、炒白芍18份、煅龙骨30份、砂仁3份、制香附9份、石菖蒲9份、蝉蜕6份、白芷6份、苦参9份、僵蚕9份、川芎9份、甘草6份；夜方由以下重量份的原料药制成：黄芩9份、肉桂3份、郁金9份、丹参30份、制香附9份、焦山栀9份、首乌藤15份、合欢皮18份、远志9份、灵芝15份、甘草6份。

优选地，所述中药组合物的剂型为颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、合剂或糖浆剂。

为实现上述第二个目的，本发明采取的技术方案是：

如上任一所述的中药组合物在制备治疗失眠药物中的应用。

优选地，所述的失眠为肝郁型失眠症。

药味功效：

柴胡：辛、苦，性微寒。归肝、胆、肺经。和解退热、疏肝解郁、升举阳气。《本草纲目》：“治阳气下陷，平肝胆三焦包络相火”。

炒白芍：性凉，味苦酸，微寒。补血柔肝、平肝止痛。敛阴收汗。《妇人良方》：“微炒。炒焦黄。现行，取白芍片置锅内，用文火加热，炒至表面微黄色，取出放凉。炒用性缓，柔肝，和脾，止泻。”

煅龙骨：性味涩,微寒,入心经、肝经，平肝潜阳、镇静安神、收敛固涩。《名医别录》：“疗心腹烦满，四肢痿枯，汗出，夜卧自惊，恚怒，伏气在心下不得喘息，肠痈内疽，阴蚀，止汗，缩小便，尿血，养精神，定魂魄。安五藏。白龙骨疗梦寐泄精，小便泄精。”

砂仁：味辛，性温。归脾、胃、肾经。芳香行散，降中有升。化湿开胃、温脾止泻、理气安胎。《本草经疏》：“味辛，气温，无毒；入足太阴、阳明、少男、厥阴、亦入手太阴，阳明、厥阴。可升可降，降多于升，阳业。”

制香附：辛、微苦、微甘，平。归肝、脾、三焦经。疏肝解郁，理气宽中，调经止痛。《纲目》：“香附之气平而不寒，香而能窜，其味多辛能散，微苦能降，微甘能和。”

石菖蒲：温，辛、苦。归心、胃经。化湿开胃，开窍豁痰，醒神益智。《本草纲目》：“菖蒲气温，心气不足者用之，虚则补其母也。肝苦急，以辛补之是矣。”

蝉蜕：味甘、咸，性凉。归肺、肝经。疏散风热，利咽开音，透疹，明目退翳，息风止痉。《本草纲目》：“蝉，主疗皆一切风热证，古人用身，后人用蜕，大抵治脏府经络，当用蝉身；治皮肤疮疡风热，当用蝉蜕。”

白芷：性温，味辛，气芳香，微苦。归肺，脾，胃经。解表散寒，祛风止痛，通鼻窍，燥湿止带，消肿排脓，祛风止痒。《本草经解》：“入足厥阴肝经、足阳明胃经、手阳明大肠经。”

苦参：味苦，性寒。归心、肝、胃、大肠、膀胱经。清热燥湿，杀虫，利尿。《千金方》：“热病狂邪，不避水火，欲杀人：苦参末，蜜丸梧子大每服十丸，薄荷汤下。亦可为末，二钱，水煎服。”

僵蚕：味咸、辛，性平。归肝、肺、胃经。息风止痉，祛风止痛，化痰散结。《百一选方》：“治头风：白僵蚕(去丝、嘴)、良姜等分。为细末。每服半钱，白梅茶清调下，临发时服。”

川芎：味辛，温。归肝、胆经。行气活血止痛，助柴胡以解肝经之郁滞，增其行气止痛之功；《日华子本草》：“治一切风，一切气，一切劳损，一切血，补五劳，壮筋骨，调众脉，破症结宿血，养新血，长肉，鼻洪，吐血及溺血，痔瘘，脑痈发背，瘰疬瘿赘，疮疥，及排脓消瘀血。”

黄芩：味苦，性寒。归肺、胆、脾、大肠、小肠经。清热燥湿，泻火解毒，止血，安胎。《本草纲目》：“治风热湿热头疼，奔豚热痛，火咳肺痿喉腥，诸失血。”

肉桂：味辛、甘，性大热。归肾、脾、心、肝经。镇静镇痛、降温、抗菌、通经。《本经逢原》：“郁金辛香不烈，先升后降，入心及包络。治吐血、衄血、唾血血腥，破恶血。血淋，尿血，妇人经脉逆行，产后败血冲心，及宿血心痛，并宜郁金末加姜汁、童便同服，其血自清。”

郁金：辛、苦，寒。归肝、心、肺经。活血止痛，行气解郁，清心凉血，利胆退黄。《本经逢原》：“郁金辛香不烈，先升后降，入心及包络。治吐血、衄血、唾血血腥，破恶血。血淋，尿血，妇人经脉逆行，产后败血冲心，及宿血心痛，并宜郁金末加姜汁、童便同服，其血自清。”

丹参：味苦，微寒。归心、肝经。活血祛瘀，通经止痛，清心除烦，凉血消痈。《本草纲目》：“活血，通心包络，治疝痛。”

焦山栀：取碾碎的栀子，置锅内用武火炒至焦糊色，取出，放凉。味苦，寒。归心、肺、三焦经。泻火除烦，清热利湿，凉血解毒；外用消肿止痛。《本草衍义》：“仲景治(伤寒)发汗吐下后，虚烦不得眠；若剧者，必反复颠倒，心中懊憹，栀子豉汤治之。虚故不用大黄，有寒毒故也。栀子虽寒无毒，治胃中热气，既亡血、亡津液，腑脏无润养，内生虚热，非此物不可去。又治心经留热，小便亦涩，用去皮山栀子、火煨大黄、连翘、甘草(炙)，等分，末之，水煎三钱服，无不利也。”

首乌藤：味甘、微苦，性平。归心、肝经。养心安神，祛风，通络。《本草再新》：“补中气，行经络，通血脉，治劳伤。”

合欢皮：甘；平。入心、肝经。解郁、和血、宁心、消痈肿。《本经》：“主安五脏，和心志，令人欢乐无忧。”

远志：苦、辛、温。归心、肾、肺经。安神益智、祛痰、消肿。《本草再新》云：“行气散郁，并善豁痰。”

灵芝：味甘，性平；归心、肺、肝、肾经。补气安神，止咳平喘。《神农本草经》：“紫芝味甘温，主耳聋，利关节，保神益精，坚筋骨，好颜色，久服轻身不老延年。”

甘草：味甘，性平。归心、肺、脾、胃经。补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。《日华子本草》：“安魂定魂，补五劳七伤，一切虚损，惊悸烦闷、健忘，通九窍，利百脉，益精养气，壮筋骨，解冷热。入药久用。

本发明优点在于：

1.日方以柴胡、白芍为君，柴胡发表退热，疏肝解郁，白芍主要功效是柔肝止痛，养血敛汗；香附、菖蒲活血行气，散滞解郁，为臣药；“脑为清阳之府”，白芷、川芎升清阳，调气血，使气血调畅，脑神自安。蝉蜕、僵蚕解郁息风，甘草、苦参安神除烦；柴胡合龙骨疏降相合，理气疏肝，潜阳安神，为佐药；“五脏皆有不寐”，香附合砂仁疏肝行气，理气和胃，使胃和则卧安，为使药。诸药合用，全方共奏益神理气，解郁安神之效。

2.夜方黄芩配肉桂辛甘，性温，为君药。入肾、脾、心、肝经。可温中补阳，祛寒止痛。黄芩、肉桂为伴，可使水火既济，阳阴交泰。黄芩善净心热，泻内火；肉桂粉善于和心力，还可温肾水，使以上济于心，并能引火归元。二药为伴，热寒并用，有上泻内火，下温肾水，交通心肾之妙，治心肾不交之失眠。栀子清三焦之浮火，合欢皮解郁安神，使人愉悦，首乌藤养心安神，合欢皮安神解郁，合欢皮和首乌藤配伍，药效可以互补，为臣药。丹参活血祛瘀，归心肝经，主入血分，功善活血化瘀，去瘀生新，郁金、香附行气解郁，远志、灵芝开窍安神，为佐药。甘草有补脾益气，调和诸药的功效，为使药。全方共奏安眠益肾，解郁清心之效。

3.睡眠和觉醒是一个整体，人体在一个个睡眠—觉醒周期交替中生活。中医古籍《黄帝内经·营卫生会》云“壮者之气血盛，其肌肉滑，气道通，营卫之行不失其常，故昼精而夜瞑。”又云：“老者之气血衰，其肌肉枯，气道涩，五藏之气相搏，其营气衰少而虚阳内伐，故昼不精，夜不瞑。”意思是青壮年的气血旺盛，肌肉壮实，气道畅通，营卫的运行都很正常，所以白天的精神饱满，而晚上睡得很熟。而老年人脏腑、气血功能衰退，白天的生活精力和夜间的睡眠均存在质量的减退。现代社会因为工作、学习、生活等压力，生活节奏的变化，导致“昼不精，夜不瞑”的人群趋于年轻化，睡眠觉醒机制产生紊乱导致失眠。而有关失眠的治疗往往关注了延长夜间睡眠时间，而忽视了对白天功能损害的改善。日方加入白芷、菖蒲等药物，白芷辛温气厚，石菖蒲辛开苦降，此类药物辛散芳香，醒神开窍而引阴阳外出，振奋阳气，调整白天的精神状态，使体力、思维、精力、情绪得到改善；睡前服用夜方针对“夜不瞑”加用首乌藤等，或用交泰丸，可纳阳入阴，促进良好的睡眠状态。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1治疗肝郁型失眠症的中药组合物(一)

日方：柴胡9份、炒白芍18份、煅龙骨30份、砂仁3份、制香附9份、石菖蒲9份、蝉蜕6份、白芷6份、苦参9份、僵蚕9份、川芎9份、甘草6份；夜方：黄芩9份、肉桂3份、郁金9份、丹参30份、制香附9份、焦山栀9份、首乌藤15份、合欢皮18份、远志9份、灵芝15份、甘草6份。制成颗粒剂服用。

实施例2治疗肝郁型失眠症的中药组合物(二)

日方：柴胡9份、炒白芍15份、煅龙骨35份、砂仁1份、制香附15份、石菖蒲9份、蝉蜕4份、白芷8份、苦参3份、僵蚕15份、川芎9份、甘草4份；夜方：黄芩9份、肉桂2份、郁金12份、丹参20份、制香附15份、焦山栀9份、首乌藤10份、合欢皮21份、远志3份、灵芝25份、甘草6份。制成颗粒剂服用。

实施例3治疗肝郁型失眠症的中药组合物(三)

日方：柴胡6份、炒白芍21份、煅龙骨20份、砂仁5份、制香附9份、石菖蒲6份、蝉蜕8份、白芷2份、苦参15份、僵蚕9份、川芎6份、甘草8份；夜方：黄芩6份、肉桂4份、郁金3份、丹参40份、制香附9份、焦山栀6份、首乌藤20份、合欢皮12份、远志15份、灵芝15份、甘草4份。制成颗粒剂服用。

实施例4治疗肝郁型失眠症的中药组合物(四)

日方：柴胡12份、炒白芍12份、煅龙骨40份、砂仁3份、制香附6份、石菖蒲12份、蝉蜕2份、白芷10份、苦参9份、僵蚕6份、川芎12份、甘草2份；夜方：黄芩12份、肉桂1份、郁金15份、丹参30份、制香附6份、焦山栀12份、首乌藤5份、合欢皮24份、远志9份、灵芝10份、甘草8份。制成颗粒剂服用。

实施例5治疗肝郁型失眠症的中药组合物(五)

日方：柴胡3份、炒白芍24份、煅龙骨30份、砂仁2份、制香附12份、石菖蒲3份、蝉蜕10份、白芷6份、苦参6份、僵蚕12份、川芎3份、甘草10份；夜方：黄芩3份、肉桂5份、郁金9份、丹参25份、制香附12份、焦山栀3份、首乌藤25份、合欢皮18份、远志6份、灵芝20份、甘草2份。制成颗粒剂服用。

实施例6治疗肝郁型失眠症的中药组合物(六)

日方：柴胡15份、炒白芍18份、煅龙骨25份、砂仁4份、制香附3份、石菖蒲15份、蝉蜕6份、白芷4份、苦参12份、僵蚕3份、川芎15份、甘草6份；夜方：黄芩15份、肉桂3份、郁金6份、丹参35份、制香附3份、焦山栀15份、首乌藤15份、合欢皮15份、远志12份、灵芝5份、甘草10份。制成颗粒剂服用。

实施例7治疗肝郁型失眠症的中药组合物(七)

日方：柴胡9份、炒白芍21份、煅龙骨20份、砂仁5份、制香附9份、石菖蒲6份、蝉蜕8份、白芷2份、苦参15份、僵蚕9份、川芎6份、甘草8份；夜方：黄芩9份、肉桂4份、郁金3份、丹参40份、制香附9份、焦山栀6份、首乌藤20份、合欢皮12份、远志15份、灵芝15份、甘草4份。制成颗粒剂服用。

实施例8治疗肝郁型失眠症的中药组合物(八)

日方：柴胡6份、炒白芍12份、煅龙骨40份、砂仁3份、制香附6份、石菖蒲12份、蝉蜕2份、白芷10份、苦参9份、僵蚕6份、川芎12份、甘草2份；夜方：黄芩6份、肉桂1份、郁金15份、丹参30份、制香附6份、焦山栀12份、首乌藤5份、合欢皮24份、远志9份、灵芝10份、甘草8份。制成颗粒剂服用。

实施例9治疗肝郁型失眠症的中药组合物(九)

日方：柴胡12份、炒白芍24份、煅龙骨30份、砂仁2份、制香附12份、石菖蒲3份、蝉蜕10份、白芷6份、苦参6份、僵蚕12份、川芎3份、甘草10份；夜方：黄芩12份、肉桂5份、郁金9份、丹参25份、制香附12份、焦山栀3份、首乌藤25份、合欢皮18份、远志6份、灵芝20份、甘草2份。制成颗粒剂服用。

实施例10治疗肝郁型失眠症的中药组合物(十)

日方：柴胡3份、炒白芍18份、煅龙骨25份、砂仁4份、制香附3份、石菖蒲15份、蝉蜕6份、白芷4份、苦参12份、僵蚕3份、川芎15份、甘草6份；夜方：黄芩3份、肉桂3份、郁金6份、丹参35份、制香附3份、焦山栀15份、首乌藤15份、合欢皮15份、远志12份、灵芝5份、甘草10份。制成颗粒剂服用。

实施例11治疗肝郁型失眠症的中药组合物(十一)

日方：柴胡15份、炒白芍15份、煅龙骨35份、砂仁1份、制香附15份、石菖蒲9份、蝉蜕4份、白芷8份、苦参3份、僵蚕15份、川芎9份、甘草4份；夜方：黄芩15份、肉桂2份、郁金12份、丹参20份、制香附15份、焦山栀9份、首乌藤10份、合欢皮21份、远志3份、灵芝25份、甘草6份。制成颗粒剂服用。

实施例12治疗肝郁型失眠症药物颗粒的制备

取实施例1-11任一所述的药物，加8-10倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加10倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液2倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制粒，干燥，整粒，得20g颗粒，分装10g/袋。

实施例13治疗肝郁型失眠症药物片剂/胶囊的制备

取实施例1-11任一所述的药物，加9-11倍量水，煎煮2-3.5小时，滤出药汁。再加9倍量水，煎煮2.5小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例14治疗肝郁型失眠症药物合剂/口服液/糖浆剂的制备

取实施例1-11任一所述的药物，加8-11倍量水，煎煮3小时，滤出药汁。再加8倍量水，煎煮3小时，滤出药汁，合并二次煎液，静置，滤取上清液，浓缩，放冷，加浓缩液3.5倍量酒精，搅拌沉淀过夜。取上清液，浓缩至稠浸膏；加适当制药辅料，制成合剂、口服液或糖浆剂

实施例15临床实验

目的：观察安眠益神双剂颗粒治疗肝郁型失眠症患者自身前后的疗效。

1.患者资料

静安区中医医院及大宁路街道社区卫生服务中心的门诊患者，通过相关量表评估符合诊断标准及纳入标准，受试者了解并自愿参加此次试验，并签署知情同意书，能够定期复诊，观察时间为4周，拟纳入60例。

2.病证参照：

定义：有入睡困难，持续睡眠障碍或睡眠后没有恢复感，每周3次并持续至少1个月，导致明显的不适或影响了日常生活，非神经系统疾病、使用精神药物或其他药物等因素引起的睡眠障碍，通常指患者对睡眠时间和(或)质量不满足，并影响白天社会功能的一种主观体验。

表现形式：

(1)睡眠潜伏期延长：入睡时间超过30min；

(2)睡眠维持障碍：夜间觉醒次数≥2次或凌晨早醒；

(3)睡眠质量下降：睡眠浅、多梦；

(4)总睡眠时间缩短：通常少于6h；

(5)日间残留效应：次晨感到头昏、精神不振、嗜睡、乏力等。

3.标准

3.1中医诊断标准：

(1)2004年《上海市中医失眠症专科临床诊疗方案》(辨证)：主症：情志不悦，入夜难寐，心烦郁闷，眼眶晦暗，舌质紫暗；次症：两胁胀痛，寡言少语，眶下色斑，舌质瘀点，脉弦微涩；

(2)2008年《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》(辨病)：入睡困难，或睡而易醒，醒后不能再睡，重则彻夜难眠，连续4周以上；常伴有多梦、心烦、头昏头痛、心悸健忘、神疲乏力等症状；无妨碍睡眠的其他器质性病变和诱因；

(3)2009年《失眠症中医诊疗指南》上海市行业标准：以失眠为主症及其相关躯体疾病和其他精神疾病、多脏腑加杂症和五脏皆有不寐的特点，主要分8个常见证型：肝阳上亢、肝亢犯肺、肝亢肾虚、肝亢脾虚、肝郁化火(化风)、肝郁瘀阻、肝郁犯胃(或横逆)、肝郁犯心。

3.2西医诊断标准：(CCMD-3)诊断至少应包括以下第1-3项：

(1)主诉失眠；

(2)几乎每天使用催眠药物，至少持续三周；

(3)催眠药撤除后，睡眠问题再现,并比用药之前更严重；

(4)撤药期间，白天出现恶心、肌紧张、疼痛、不安和情绪紧张；

(5)多导睡眠图可见下列表现中任何一种：①使用催眠药物期间，睡眠结构可正常；②撤药时，睡眠潜伏期延长，总的睡眠时间和睡眠效率下降，伴NREM睡眠第3、4期和REM睡眠时间缩短，而NREM睡眠第1、2期时间延长；

(6)无其他可解释睡眠障碍的精神或躯体疾病；

(7)可并存其他类型的睡眠障碍，但不能用其解释原反征状。

3.3纳入标准

(1)符合ICD-10中失眠的诊断标准；

(2)中医辨证结合失眠症中医症候量表评估符合肝郁类不寐病；

(3)改进型SPIEGEL量表检测评分≥12分(失眠程度以12分为基线，≥12分为失眠症，≥18分为中度失眠症，≥24分为重度失眠症。)；

(4)为18至80岁门诊患者，知情、同意接受随访观察；

(5)平素仅偶尔服用安眠药，近2周未服用任何安眠类及精神类药物；

(6)神志清楚，生命体征平稳，具有一定的表达能力与执行能力，能配合完成测试及治疗。

3.4排除标准

(1)不符合纳入标准者，排除严重的继发失眠者；

(2)汉密尔顿焦虑量表(HAMA)总分≥14分；

(3)密尔顿抑郁量表(HAMD，17项)总分≥18分；

(4)需要长期规律服用2种及以上具有治疗失眠功效的中西药者；

(5)需要长期服用除原催眠药外其他具有精神活性类的药品者；

(6)合并有心血管、肺、肝、肾、或造血系统、内分泌系统等严重疾病，精神疾患、脑器质性疾病及药物滥用或视力、听力明显障碍者；

(7)妊娠或哺乳期妇女；

(8)酗酒或药物依赖者；

(9)对本方案实验用药或所含成分过敏者；

(10)无法完成实验者或研究者认为其他原因不能入选者。

3.5终止标准

(1)用药期间发生严重不良反应或其他意外事件，不宜继续接受试验者；

(2)试验期间患者不愿继续接受试验者；

(3)试验期间患者病情恶化，需要采取其他治疗措施。

4.治疗方法

中药：安眠益神双剂颗粒(四川新绿药业公司生产；免煎颗粒包装)。用法：每日早饭后服用益神剂(柴胡9g、炒白芍18g、煅龙骨^(先煎)30g、砂仁^(后下)3g、制香附9g、石菖蒲9g、蝉蜕6g、白芷6g、苦参9g、僵蚕9g、川芎9g、甘草6g)，温水冲服200ml；晚饭后服用安眠剂(黄芩9g、肉桂^(后下)3g、郁金9g、丹参30g、制香附9g、焦山栀9g、首乌藤15g、合欢皮18g、炙远志9g、灵芝15g、甘草6g)，温水冲服200ml。(汤剂则要遵循先煎后下的原则)

5.临床研究方法

本研究通过对患者治疗前后采用匹兹堡睡眠质量指数问卷(PSQI)、汉密尔顿焦虑抑郁量表来评估精神状态、睡眠状况、中医症状总积分，较全面分析本药物临床疗效。

5.1观察时间

共观察4周，每2周随访一次(第2周末、第4周末)。

5.2安全性观察指标

(1)一般生命体征：心率、呼吸、血压、体温。

(2)有无药物副反应：头晕头痛、恶心呕吐、胸闷心慌、食欲减退、皮疹、腹泻、便秘等。

(3)生化指标：肝、肾功能(入组初期及治疗28天后)。

5.3临床疗效评估方法

5.3.1临床研究量表评估内容

(1)PQSI比较；

(2)PSQI分项评分比较；

(3)焦虑、抑郁量表比较；

(4)中医症状总积分；

(5)治疗前后临床疗效比较。

5.3.2疗效评判标准：

(1)2002年国家卫生部《中药新药临床研究指导原则》的疾病疗效评判标准，采用尼莫地平减分率方法作出疗效评价，根据(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100％得出四个等级：

①临床痊愈：睡眠时间回复正常或夜间睡眠时间增加至6小时以上，睡眠深沉，醒后精神充沛。评分减少≥75％；

②显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加3小时以上，睡眠深度增加。评分减少≥50％；

③有效：症状减轻，睡眠时间较前增加不足3小时，评分减少≥25％；

④无效：治疗后失眠无明显改善或反加重者，评分减少<25％。

总有效＝痊愈+显效+有效。

疗效评价指标：匹兹堡睡眠质量指数问卷(PSQI)、焦虑、抑郁量表。

(2)中医证候疗效判定标准:

2002年国家卫生部《中药新药临床研究指导原则》结合1994年国家中医药管理局《中医病证诊断疗效标准》：

中医症状总积分减分率＝(治疗前中医症状总积分－治疗后中医症状总积分)/治疗前中医症状总积分×100％同样得出四个等级：

①痊愈：症状、体征消失或基本消失，中医症状总积分减分率≥95％；

②显效：症状、体征明显改善，中医症状总积分减分率≥70％；

③进步：症状、体征均有好转，中医症状总积分减分率≥30％；

④无效：症状、体征无明显改善，甚或加重，中医症状总积分减分率＜30％。

总有效＝痊愈+显效+进步。(疗效评价指标：中医症候积分量表)

6.结果

6.1治疗前后PQSI比较

与治疗前相比，治疗后患者的PSQI评分明显下降，P<0.05，有统计学意义(见表1)。

表1PSQI评分及分项比较

注：与治疗前相比，^*P<0.05。

6.2治疗前后PSQI分项评分比较

与治疗前相比，治疗后患者的PSQI分项评分：睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、日间功能均呈现下降趋势，P<0.05，具有统计学意义(见表2)。

表2PSQI分项评分比较

注：与治疗前相比，^*P<0.05

6.3治疗前后焦虑、抑郁量表比较

与治疗前相比，患者的汉密尔顿焦虑、抑郁量表评分指数均有显著下降，P<0.01，具有统计学意义(见表3)。

表3治疗前后焦虑、抑郁量表比较(

N＝60)

注：与治疗前相比，^*P<0.01

6.4治疗前后中医症候积分比较

中医症候积分在第2周末治疗后评分与治疗前比较有统计学意义(P＜0.05)，在第4周末治疗前后评分比较有明显统计学意义(P＜0.01)，见表4。

表4患者治疗前后中医症候积分比较(

分)

注：与本组治疗前比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01。

6.5治疗前后临床疗效比较

60位患者中，有16位患者(26.67％)睡眠时间恢复正常，达到临床痊愈；25位患者(41.67％)表示睡眠明显好转，为显效；13位患者(21.67％)症状减轻，睡眠时间有所增加，为有效，总有效率为90.00％(见表5)。

表5失眠患者治疗后的临床疗效(n＝60)

实施例13动物实验

1.材料与方法

1.1实验材料

1.1.1实验动物

SPF级大鼠48只，体质量(200±20)g，由上海斯莱克实验动物有限公司提供饲养于恒温(20±3)℃和12：12固定照明节律的环境下，并可自由摄取食物和水。

1.1.2实验药物

本发明一：日方(柴胡9份、炒白芍18份、煅龙骨30份、砂仁3份、制香附9份、石菖蒲9份、蝉蜕6份、白芷6份、苦参9份、僵蚕9份、川芎9份、甘草6份)；夜方(黄芩9份、肉桂3份、郁金9份、丹参30份、制香附9份、焦山栀9份、首乌藤15份、合欢皮18份、远志9份、灵芝15份、甘草6份)；

本发明组二：日方：柴胡3份、炒白芍24份、煅龙骨30份、砂仁2份、制香附12份、石菖蒲3份、蝉蜕10份、白芷6份、苦参6份、僵蚕12份、川芎3份、甘草10份；夜方：黄芩3份、肉桂5份、郁金9份、丹参25份、制香附12份、焦山栀3份、首乌藤25份、合欢皮18份、远志6份、灵芝20份、甘草2份；

对照组：日方(柴胡9份、炒白芍18份、煅龙骨30份、砂仁3份、制香附9份、石菖蒲9份、牛蒡子6份、白芷6份、黄芩9份、僵蚕9份、川芎9份、甘草6份)；夜方(黄芩9份、肉桂3份、郁金9份、牛膝30份、制香附9份、焦山栀9份、首乌藤15份、莲子心18份、远志9份、灵芝15份、甘草6份)；

西药组：阿普唑仑(上海市静安区中医医院提供)；

空白组：生理盐水；

模型组：生理盐水。

1.1.3试剂及仪器

5-羟色胺(5-HT)酶联免疫检测试剂盒(上海森雄生物科技有限公司)；全自动血流变测试仪(资产编号：ZY2016000046，型号：SA-6900，赛科希德)；全自动凝血分析仪(资产编号：ZY201904000006，型号：CS-2000i，sysmex)；Morris水迷宫视频跟踪系统。

1.2实验方法

1.2.1分组

48只大鼠依据随机数字表法分为：治疗组一、治疗组二、对照组、西药组、空白组、模型组，每组8只。

1.2.2肝郁失眠大鼠模型的建立

采用该领域被广泛认可的大鼠慢性夹尾刺激和PCPA腹腔注射复合制造肝郁失眠大鼠模型。除空白组外，其余各组动物先采用夹尾刺激法致肝郁：即将大鼠每笼5只喂养，用尖端包裹纱布的大弯止血钳，夹住其中1只大鼠的尾巴，令其与笼中其他大鼠撕打，从而激怒全笼大鼠，令全笼大鼠处于对峙状态，每次刺激20min，1次/天，连续刺激1周，使大鼠感到郁怒不适而不得发，见情绪抑郁、胡须下垂、叫声尖细，即符合肝郁表现。

将PCPA溶于弱碱性生理盐水中，配置成混悬液，以250mg/(kg·只)对大鼠进行腹腔注射，1次/d，连续2d，观察发现大鼠昼夜节律消失，白天夜晚活动不停，睡眠减少直至消失，进食及饮水增多，体毛凌乱无华，精神萎靡，再次刺激时，反抗明显减弱，整体观察与正常动物明显不同，表明造模成功。

1.2.3给药方法

治疗组一用本发明中药组合物一制备的颗粒剂7.5g/kg/d灌胃，治疗组二用本发明中药组合物二制备的颗粒剂7.5g/kg/d灌胃，对照组用对照组制备的颗粒剂7.5g/kg/d灌胃，西药组用阿普唑仑片剂10mg/kg/d灌胃，连续21d。

1.3观察检测指标

(1)观察大鼠治疗前后精神、活动、睡眠、排泄等状态。

(2)血液流变学分析：大鼠腹主动脉取血，测定血浆黏度。

(3)下丘脑、海马组织5-HT含量的测定：麻醉大鼠迅速在冰上取脑，分离双侧海马和下丘脑，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定大鼠下丘脑、海马组织5-HT的含量，具体操作参照试剂盒说明书。

1.4统计学方法

统计学方法计数资料及等级资料组间比较采用Fisher精确检验；计量资料x±s以表示，多组间比较采用单因素方差分析(方差非齐性者采用Tam hanesT检验)。应用GraphPad Prism 8软件作统计分析，P<0.05为有统计学意义。

2结果

2.1体征比较

用药前造模大鼠均表现为睡眠节律消失，精神萎靡但极易受惊，对激惹常呈逃避状态，贴边弓背活动或扎堆蛰伏在角落，进食明显减少，大便较稀；毛发散乱枯燥、胡须下垂、眼角有分泌物。用药三周后，较模型组相比，治疗组大鼠对峙、撕咬的情况较少，搔爪、洗脸、舔足、理毛等动作基本灵活，毛发整洁、饮食正常，大鼠睡眠节律正常；对照组大鼠精神状态稍弱，叫声比较柔和，大便形状有时不规则，饮食饮水增加；西药组饮食饮水增加，精神状态良好，睡眠节律基本存在。

2.2各组大鼠血流变学指标比较

与空白组比较，模型组大鼠的高、中、低切全血黏度均升高(P<0.05)；与模型组比较，治疗组、对照组大鼠的全血黏度下降(P<0.05)；与对照组、西药组比较，治疗组的全血黏度下降(P<0.05)(见表6)。

表6各组大鼠血流变学指标比较

注：与空白组比较¹⁾(P<0.05)；与模型组比较²⁾(P<0.05)；与对照组比较³⁾(P<0.05)；西药组比较⁴⁾(P<0.05)。

2.3各组大鼠下丘脑、海马组织5-HT含量比较

与空白组比较，模型组大鼠下丘脑、海马的5-HT含量明显降低(P<0.01)；与模型组相比，治疗组、对照组、西药组下丘脑、海马区的5-HT含量升高(P<0.05)；治疗组大鼠与对照组、西药组相比，下丘脑、海马区的5-HT含量升高(P<0.05)(见表7)。

表7各组大鼠下丘脑、海马组织5-HT含量比较

注：与空白组比较¹⁾(P<0.01)；与模型组比较²⁾(P<0.05)；与对照组比较³⁾(P<0.05)；与西药组比较⁴⁾(P<0.05)。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种治疗失眠症的中药组合物，其特征在于，包括日方和夜方。日方由以下重量份的原料药制成：柴胡3-15份、炒白芍12-24份、煅龙骨20-40份、砂仁1-5份、制香附3-15份、石菖蒲3-15份、蝉蜕2-10份、白芷2-10份、苦参3-15份、僵蚕3-15份、川芎3-15份、甘草2-10份；夜方由以下重量份的原料药制成：黄芩3-15份、肉桂1-5份、郁金3-15份、丹参20-40份、制香附3-15份、焦山栀3-15份、首乌藤5-25份、合欢皮12-24份、远志3-15份、灵芝5-25份、甘草2-10份。

2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，日方由以下重量份的原料药制成：柴胡6-12份、炒白芍15-21份、煅龙骨25-35份、砂仁2-4份、制香附6-12份、石菖蒲6-12份、蝉蜕4-8份、白芷4-8份、苦参6-12份、僵蚕6-12份、川芎6-12份、甘草4-8份；夜方由以下重量份的原料药制成：黄芩6-12份、肉桂2-4份、郁金6-12份、丹参25-35份、制香附6-12份、焦山栀6-12份、首乌藤10-20份、合欢皮15-21份、远志6-12份、灵芝10-20份、甘草4-8份。

3.根据权利要求2所述的中药组合物，其特征在于，日方由以下重量份的原料药制成：柴胡9份、炒白芍18份、煅龙骨30份、砂仁3份、制香附9份、石菖蒲9份、蝉蜕6份、白芷6份、苦参9份、僵蚕9份、川芎9份、甘草6份；夜方由以下重量份的原料药制成：黄芩9份、肉桂3份、郁金9份、丹参30份、制香附9份、焦山栀9份、首乌藤15份、合欢皮18份、远志9份、灵芝15份、甘草6份。

4.根据权利要求1-3所述的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物的剂型是颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液、合剂或糖浆剂。

5.根据权利要求1-3任一所述的中药组合物在制备治疗失眠药物中的应用。

6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的失眠为肝郁型失眠症。