CN115974894A

CN115974894A - 他唑巴坦钠的多晶型形式及其制备方法

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Publication number: CN115974894A
Application number: CN202211417344.3A
Authority: CN
Inventors: 李剑; 乔仁忠; 陈照行; 赵静; 李明; 李超
Original assignee: Shandong Houde Jingcheng Pharmaceutical Co ltd; Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Shandong Houde Jingcheng Pharmaceutical Co ltd; Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2022-11-14
Filing date: 2022-11-14
Publication date: 2023-04-18

Abstract

他唑巴坦钠的多晶型形式及其制备方法，属于医药技术领域，具体涉及式(Ⅰ)的5种多晶型形式(A型、B型、C型、D型、E型)及其制备方法，其呈无水或水合结晶形式。本发明同时开发出稳定性高、收率高且低毒的结晶体系，能够制备出质量较高的他唑巴坦钠，HPLC纯度≥99.5％以上。本方法制备的他唑巴坦钠的晶体具有不易吸潮，储存时间长，大大提高了药品的安全稳定性。另外，结晶体系的开发对原料药的生产具有重要的意义，能够为高质量的式(Ⅰ)的生产提供技术支持。

Description

他唑巴坦钠的多晶型形式及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物的钠盐多晶型及其制备方法。

背景技术

他唑巴坦(Tazobactam)是上世纪80年代由日本大鹏制药公司首先研发的第三代抗生素增效剂，因其具有毒性低和广谱的抑酶活性被广泛的应用于临床中；其是一种合成的青霉烷砜类化合物，又称YTR-830，化学式C₁₀H₁₂N₄O₅S，分子量为300.294，结构中含有β-内酰胺环，与舒巴坦相比，结构中增加了一个三氮唑杂环。通常，他唑巴坦以钠盐的形式成药，与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素联合用药在临床中具有较好的治疗效果。其中，他唑巴坦钠与哌拉西林钠的复方制剂具有明显的药物协同作用，广泛应用于治疗严重的全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等疾病。与其他复方制剂相比，其具有更广谱的抗菌活性及适应症，在克服耐药性中显示了巨大优势。

他唑巴坦钠(Tazobactam sodium,Taz-Na)分子量为322.273，密度为1.92g/cm³，熔点在140±7℃左右，沸点在707.1℃。在工业生产中，常采用冻干法制备其原料药的冻干粉，但该方法制备的原料药吸湿性强，对药物的储存方法和环境要求非常严格，需要在无水和0～5℃环境中保存，增加了药物的生产和运输成本。

专利US 005763603 A公开了每克含有0.25～0.35g水的他唑巴坦钠的晶体。在丙酮和水的结晶体系中，获得了在10.201°、11.300°、13.820°、16.300°、16.759°、18.141°、18.459°、18.979°、20.061°、21.439°、22.679°、23.060°、23.341°、23.600°、24.739°、25.779°、26.180°、26.421°、27.919°、28.340°、29.079°、30.380°、30.640°、31.178°、31.399°、32.137°、32.779°、33.261°、34.299°、34.480°、35.680°、36.240°、36.819°、37.140°、38.320°、39.400°共36个衍射峰的PXRD图谱。

专利CN 102827189 A中公开了利用乙醇和乙酸乙酯的结晶体系制备出在8.8°、9.4°、10.1°、11.8°、18.1°、22.1°、23.0°、24.8°、29.6°、31.6°处具有特征衍射峰的他唑巴坦钠的晶体。

为进一步开发出稳定性高、引湿性低且可规模化生产的他唑巴坦钠结晶工艺体系，制备出高质量的药物活性成分，本发明利用溶媒结晶法研究他唑巴坦钠的结晶工艺，特提出本发明。

发明内容

本发明一方面提供了一种式(Ⅰ)(2S,3S,5R)-3-甲基7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物的钠盐多晶型，即式(Ⅰ)多晶型形式。

本发明一方面提供了式(Ⅰ)的5种新型晶体形式，即“A”、“B”、“C”、“D”、“E”。

所述式(Ⅰ)的“A”、“B”、“C”、“E”为是无水形式多晶型，“D”为假多晶型水合物形式。

本发明另一方面提供了5种新型晶体的制备方法，以获得所述化合物稳定的晶体形式，无需在工业生产中采用冻干法。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“A”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在11.140、13.659、19.902处具有3个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“A”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在11.140、13.659、16.141、18.282、19.902处具有5个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“A”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在10.061、11.140、13.659、16.141、16.562、17.979、18.282、18.780、19.902、21.240、22.580、22.859、23.181、23.436、24.541、25.599、26.002、26.260、27.741、28.920、30.200、30.479、30.982、31.219、32.599、33.118、34.138、34.321、35.501、36.08、36.659、39.221、40.538、41.122处有衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“B”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在5.820、14.461、23.221处具有3个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“B”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在5.820、13.098、14.461、23.221、25.437处具有5个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“B”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在5.820、11.582、13.098、14.461、15.718、16.759、18.438、19.240、19.540、21.399、23.221、23.481、23.959、25.437、25.820、27.440、29.339、29.781、29.978、30.380、31.119、32.180、32.540、33.241、33.781、34.401、35.118、35.360、37.301、37.500处有衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“C”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在19.519、27.580、30.400处具有3个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“C”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在13.379、19.519、26.239、27.580、30.400处具有5个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“C”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在13.379、16.621、17.420、18.759、19.519、22.560、22.820、24.420、24.940、25.453、26.239、26.978、27.580、29.840、30.400、31.400、34.159、34.960、35.222、36.399、37.140、37.539、37.917、39.358、39.638处有衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，假多晶型“D”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在8.820、16.380、25.040处具有3个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，假多晶型“D”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在8.820、14.058、16.380、21.198、25.040处具有5个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，假多晶型“D”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在6.981、8.078、8.820、10.840、11.200、12.703、13.281、14.058、16.380、16.759、19.480、21.198、21.763、24.782、25.040、25.880、26.142、27.080、28.420、28.779、29.278、29.921、30.602、31.100、33.340、34.117、35.420、37.916、38.138、38.420处有衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“E”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在14.398、23.880、25.342处具有3个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“E”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°至少在5.718、14.398、19.462、23.880、25.342处具有5个特征衍射峰。

本发明所述式(Ⅰ)的多晶型形式，其特征在于，多晶型“E”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在5.718、6.719、11.460、12.559、13.000、14.398、15.618、15.920、16.681、17.916、18.338、18.640、18.960、19.178、19.462、21.321、23.100、23.400、23.880、25.342、25.760、27.340、27.622、28.642、29.281、29.681、29.960、30.339、31.061、31.503、31.817、32.100、32.601、33.161、34.340、37.201、40.263处有衍射峰。

本发明通过利用粉末X射线衍射确定不同晶型的晶体特征峰，相关的测试条件为Cu Kα

作为光源，电压为40kv，电量为40mA，步长为0.02°，扫描范围为5～40°。

本发明提供了式(Ⅰ)的5种新型晶体的制备方法，其特征在于，所述晶型主要通过如下方法制得：将式(Ⅰ)化合物溶解于溶剂A中，加热搅拌使其完全溶解，然后缓慢降至特定温度并加入溶剂B，最后将体系置于低温中静置结晶，抽滤、干燥得到式(Ⅰ)对应的5种新型晶体。

本发明提供式(Ⅰ)晶体的制备方法中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的任意一种或三种溶剂中的两种溶剂的组合溶剂体系。

本发明提供式(Ⅰ)晶体的制备方法中，溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯三种溶剂中的两种溶剂的组合溶剂体系时，所述任意两种溶剂的体积比介于1:1～1:3之间。

本发明提供式(Ⅰ)晶体的制备方法中，所述溶剂B为异丙醇或乙醚，溶剂A和溶剂B的体积比为1:1～1:5，进一步优选1:1.7。

本发明提供式(Ⅰ)晶体的制备方法中，所述加热溶解温度为50～75℃，优选温度是60～65℃。

本发明提供式(Ⅰ)晶体的制备方法中，所述低温环境为-5～10℃，优选温度为0～5℃。

进一步：将冻干粉他唑巴坦钠升温溶解于溶剂A，然后缓慢降至室温，并加入第二溶剂B异丙醇溶剂，最终使第二溶剂为溶剂A的1.7倍，在0～5℃下析晶，获得A晶型。

进一步，当利用乙醇和乙酯乙酯1:1体积比混合溶剂作为溶剂A，加热使式(Ⅰ)化合物溶解，同时滴加水助溶他唑巴坦钠，最终使水的比例为溶剂A的0.5％，降低至0～5℃后，加入不良溶剂B乙醚，使乙醚溶剂为溶剂A的10～25％，并于0～5℃下析晶得B、C、D或E晶型。

附图说明

图1为本发明式(Ⅰ)晶型A的X射线粉末衍射图。

图2为本发明式(Ⅰ)晶型B的X射线粉末衍射图。

图3为本发明式(Ⅰ)晶型C的X射线粉末衍射图。

图4为本发明式(Ⅰ)晶型D的X射线粉末衍射图。

图5为本发明式(Ⅰ)晶型E的X射线粉末衍射图。

图6他唑巴坦钠A晶型的HPLC图谱。

图7他唑巴坦钠B晶型的HPLC谱图。

图8他唑巴坦钠C晶型的HPLC谱图。

图9他唑巴坦钠D晶型的HPLC谱图。

图10他唑巴坦钠E晶型的HPLC谱图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。

实施例1

准确称取他唑巴坦钠(1g，来源于江西富祥药业股份有限公司)，加入甲醇溶剂(5mL)，升温至65℃回流，搅拌使其完全溶解。缓慢滴加异丙醇(8.5mL)，自然冷却至室温，继续搅拌，冷却至5℃析晶6h。将体系过滤、干燥得到固体，即为式(Ⅰ)的A晶型。

实施例2

准确称取他唑巴坦钠(3g，来源于江西富祥药业股份有限公司)，加入无水乙醇(12mL)和乙酸乙酯(12mL)，升温至60℃，搅拌0.5h后，仍有部分不溶物，滴加纯化水(1mL)使其完全溶解，降温到40℃，滴加乙醚(2.5mL)并缓慢搅拌3h，自然冷却至室温，再降温至5℃析晶6h。将体系过滤、干燥得到固体，即为式(Ⅰ)的B晶型。

实施例3

准确称取他唑巴坦钠(1g，来源于江西富祥药业股份有限公司)，加入无水乙醇(8mL)和乙酸乙酯(8mL)，升温至60℃，搅拌0.5h后，仍有部分不溶物，滴加纯化水(0.5mL)使其完全溶解，降温到45℃，滴加乙醚(1.5mL)并缓慢搅拌3h，自然冷却至室温后再加入1.5mL的乙醚，并降温至5℃析晶3h。将体系过滤、干燥得到固体，即为式(Ⅰ)的C晶型。

实施例4

准确称取他唑巴坦钠的冻干粉(1g，来源于江西富祥药业股份有限公司)，加入无水乙醇和乙酸乙酯(各为5mL)，升温至65℃，搅拌0.5h，测得pH≈6，观测到仍有部分他唑巴坦钠不溶物，滴加纯化水使其完全溶解(0.3mL)，降温到45℃，滴加乙醚(2.5mL)至体系浑浊并缓慢搅拌，滴加完毕后，继续搅拌降温至5℃养晶。将体系过滤、干燥得到固体，即为式(Ⅰ)的D晶型。

实施例5

准确称取他唑巴坦钠(1g，来源于江西富祥药业股份有限公司)，加入无水乙醇(5mL)和乙酸乙酯(5mL)，升温至60℃，至完全溶解，自然降温到45℃，滴加乙醚(2mL)并将搅拌速度降低，降温至5℃析晶3h，将体系过滤、干燥得到固体，即为式(Ⅰ)的E晶型。

溶剂残留和有关物质测定

依照溶剂残留测定法和杂质分析指导原则进行对实施例1-5所制备的样品进行检测，实验结果如表1：

表1溶剂残留和有关物质的测定

溶剂残留测定条件为：毛细管柱(DB-624，30m×0.53mm，3μm)，起始温度50℃，程序升温至200℃，柱流速为3mL/min，进样口温度为200℃，检测器为氢火焰离子化检测器，载气为氮气，分流比为10:1。

HPLC检测条件：色谱柱为ZORBAX SB-Aq(250×4.6mm，5μm)，流动相为乙腈-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液-10％四丁基氢氧化铵溶液(190：795：15)(用磷酸调节pH值至4.0)，流速为1mL/min，检测器为PDA检测器，检测波长为230nm，柱温为30℃，进样体积为20μL。

他唑巴坦钠引湿性测定

实验测定了不同晶型他唑巴坦钠在60％和80％湿度下的引湿性行为，分别精密称量不同晶型的晶体1g，记录不同时间下他唑巴坦钠的重量变化情况。实验结果如表2。

表2不同晶体的引湿性研究(表格对应的单位为g)

通过表2实验数据可知，A、B、D和E四种晶体基本未有引湿性，而C晶型具有一定的引湿性。

他唑巴坦钠样品晶体稳定性

在25℃条件下，将他唑巴坦钠放置于不同时间，测定不同时间条件下不同晶型的XRD图，实验结果如表3。

表3他唑巴坦钠不同晶体的稳定性

样品	5天	10天	20天	30天
					A晶型	A	A	A	A
B晶型	B	B	B	B
					C晶型	C	C	C	C
D晶型	D	D	D	D
					E晶型	E	E	E	E

通过表2和表3数据可知，他唑巴坦钠的A、B、C、D和E晶体不易发生转晶现象，说明五种晶体稳定性基本良好，能够为生产安全有效的他唑巴坦钠药品提供一定的数据支持。

Claims

1.他唑巴坦钠的多晶型形式，其特征在于，(2S,3S,5R)-3-甲基7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物的钠盐多晶型(Ⅰ)，即式(Ⅰ)多晶型形式；

5种新型晶体形式，即“A”、“B”、“C”、“D”、“E”，“A”、“B”、“C”、“E”为是无水形式多晶型，“D”为假多晶型水合物形式；

多晶型“A”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在11.140、13.659、19.902处具有3个特征衍射峰；

多晶型“B”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在5.820、14.461、23.221处具有3个特征衍射峰；

多晶型“C”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在19.519、27.580、30.400处具有3个特征衍射峰；

假多晶型“D”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在8.820、16.380、25.040处具有3个特征衍射峰；

多晶型“E”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在14.398、23.880、25.342处具有3个特征衍射峰。

2.按照权利要求1所述他唑巴坦钠的多晶型形式，其特征在于，多晶型“A”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在11.140、13.659、16.141、18.282、19.902处具有5个特征衍射峰；多晶型“B”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在5.820、13.098、14.461、23.221、25.437处具有5个特征衍射峰；多晶型“C”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在13.379、19.519、26.239、27.580、30.400处具有5个特征衍射峰；假多晶型“D”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在8.820、14.058、16.380、21.198、25.040处具有5个特征衍射峰；多晶型“E”的X射线粉末图谱中衍射角2θ±0.2°至少在5.718、14.398、19.462、23.880、25.342处具有5个特征衍射峰。

3.按照权利要求1所述的他唑巴坦钠的多晶型形式，其特征在于，多晶型“A”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在10.061、11.140、13.659、16.141、16.562、17.979、18.282、18.780、19.902、21.240、22.580、22.859、23.181、23.436、24.541、25.599、26.002、26.260、27.741、28.920、30.200、30.479、30.982、31.219、32.599、33.118、34.138、34.321、35.501、36.08、36.659、39.221、40.538、41.122处有衍射峰；

多晶型“B”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在5.820、11.582、13.098、14.461、15.718、16.759、18.438、19.240、19.540、21.399、23.221、23.481、23.959、25.437、25.820、27.440、29.339、29.781、29.978、30.380、31.119、32.180、32.540、33.241、33.781、34.401、35.118、35.360、37.301、37.500处有衍射峰；

多晶型“C”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在13.379、16.621、17.420、18.759、19.519、22.560、22.820、24.420、24.940、25.453、26.239、26.978、27.580、29.840、30.400、31.400、34.159、34.960、35.222、36.399、37.140、37.539、37.917、39.358、39.638处有衍射峰；

假多晶型“D”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在6.981、8.078、8.820、10.840、11.200、12.703、13.281、14.058、16.380、16.759、19.480、21.198、21.763、24.782、25.040、25.880、26.142、27.080、28.420、28.779、29.278、29.921、30.602、31.100、33.340、34.117、35.420、37.916、38.138、38.420处有衍射峰；

多晶型“E”的X射线粉末图谱在衍射角2θ±0.2°在5.718、6.719、11.460、12.559、13.000、14.398、15.618、15.920、16.681、17.916、18.338、18.640、18.960、19.178、19.462、21.321、23.100、23.400、23.880、25.342、25.760、27.340、27.622、28.642、29.281、29.681、29.960、30.339、31.061、31.503、31.817、32.100、32.601、33.161、34.340、37.201、40.263处有衍射峰。

4.按照权利要求1-3任一项所述他唑巴坦钠的多晶型形式，其特征在于，利用粉末X射线衍射确定不同晶型的晶体特征峰，相关的测试条件为Cu

5.制备权利要求1-3任一项所述他唑巴坦钠的多晶型形式的方法，其特征在于，包括以下步骤：将式(Ⅰ)化合物溶解于溶剂A中，加热搅拌使其完全溶解，然后降温，加入溶剂B，最后将体系置于低温中静置结晶，抽滤、干燥得到式(Ⅰ)对应的5种新型晶体；

本发明提供式(Ⅰ)晶体的制备方法中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的任意一种或三种溶剂中的两种溶剂的组合溶剂体系；

本发明提供式(Ⅰ)晶体的制备方法中，所述溶剂B为异丙醇或乙醚。

6.按照权利要求5所述的方法，其特征在于，溶剂A和溶剂B的体积比为1:1～1:5，优选1:1.7。

7.按照权利要求5所述的方法，其特征在于，溶剂A为甲醇、乙醇、乙酸乙酯三种溶剂中的两种溶剂的组合溶剂体系时，所述任意两种溶剂的体积比介于1:1～1:3之间。

8.按照权利要求5-7所述的方法，其特征在于，将冻干粉他唑巴坦钠升温溶解于溶剂A中，然后缓慢降至室温，并加入第二溶剂B异丙醇溶剂，最终使第二溶剂为溶剂A的1.7倍，在0～5℃下析晶，获得A晶型；

当利用乙醇和乙酯乙酯1:1体积比混合溶剂作为溶剂A，加热使式(Ⅰ)化合物溶解，同时滴加水助溶他唑巴坦钠，最终使水的比例为溶剂A的0.5％，降低至0～5℃后加入不良溶剂B乙醚，使乙醚溶剂为溶剂A的10～25％，并于0～5℃下析晶得B、C、D或E晶型。