CN102417465A - 替加环素新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如式(I)所示的(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-萘并萘甲酰胺(替加环素)新晶型及其制备方法:
Description
技术领域
本发明涉及替加环素新晶型及其制备方法,属于医药制药用途领域。
背景技术
替加环素由美国惠氏公司开发,用于18岁及18岁以上复杂皮肤和皮肤结构感染或者复杂腹内感染患者的治疗。其化学名为(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-萘并萘甲酰胺,是第一个新一代的称作甘氨酰环素(glycylclines)的四环素(tetracycline)抗生素的药物。其结构与四环素类药物相似,2005年6月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染(cSSSLs)和成人复杂的腹内感染,包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。替加环素在国内尚处于临床研究,申报生产阶段。替加环素之所以受到如此大的关注,最重要的原因之一即是,它可有效地对抗耐药菌株,包括流行率正逐渐增加的MRSA感染。
根据惠氏公司最近公布的关于本品的临床研究数据表明,本品具有广谱抗菌的作用,且能有效地对抗MRSA感染。另据ECCMID所提供的一项对重症监护病房感染的研究数据显示,替加环素对大多数常见的包括耐药菌株在内的分离病原菌(除铜绿假单胞菌外)的感染具有很好的疗效。基于此,本品毫无疑问地成为了备受瞩目的在研抗菌药物,全球对其关注甚至超过了“超级细菌”。面对MRSA不断增高的发病率及现有的广谱抗菌药物耐药现象不断出现的压力,作为可有效对抗耐药菌株感染的广谱抗菌药物,替加环素聚焦了抗菌药物市场所有关注的目光,替加环素上市亦是指日可待。一旦上市,其无疑会成为抗菌药物市场中一支重要的生力军。
替加环素具有下面的结构:
替加环素:C29H39N5O8,CAS:220620-09-7,MW:585.65g/mol,并被公开在美国专利No.5,494,903和5,284,963中。
用于医药用途的替加环素通常为桔红色至深桔红色粉末,溶于水。其结晶性的固体粉末于常温下密封储存相对稳定,但其水溶液极不稳定。无定形的替加环素粉末在室温或者阴凉条件下不稳定,因此不便于运输或者储存,在医药用途上受到很大限制。
一般而言,具有相同化学组成但具有不同结晶结构和结晶型式的物质被称为“多晶型物”。已知的许多有机化合物都具有其多晶型物,这取决于重结晶溶剂和重结晶温度的不同,有时也受pH值和压力等因素的影响。对于药用化合物而言,其化学和物理稳定性表现的尤为重要,特别是在室温、潮湿和各种贮存条件下的稳定性,同时不同晶型的药用化合物在药效学上经常表现出不同的结果,所有这些性质在药物的商业发展过程中都具有重大意义。因此,研究那些更有利于药用特性的多晶型物意义重大。
通常,结晶固体具有高于无定形形式和低结晶度形式的化学和物理稳定性。它们还可以表现出提高的吸湿性、生物利用度和/或流动性。新的多晶型的药物上有用的化合物的发现提供了新的机会以便提高药物产品的作用特性。它扩大了制剂科学家设计例如具有目标释放曲线或者其它期望特性的药物的药物剂型而可获得的材料的库。因此,本领域需要研究更多的有效的替加环素多晶型。
目前有多篇文献报道晶态或多晶型的替加环素,美国惠氏申请的中国专利CN101248038A,公开了替加环素五种晶型I-V。以色列TEVA公司申请WO2007/127292A2公开了替加环素的两种晶型及其制备方法。以色列TEVA公司还申请WO2008/066935A2替加环素的16种晶型及其制备方法。瑞士SANDOZ公司申请的WO2008/155405A1公开了替加环素的一种晶型及其制备方法。瑞士SANDOZ公司还申请WO2009/092680A2公开了替加环素的另外两种晶型及其制备方法。
在对替加环素晶型的研究过程中,我们惊喜地发现了替加环素的一种新晶型,它的X-射线粉末衍射特征明显区别于现有晶型,而且该晶型的质量稳定,制备方法较简单。另外,该新晶型具有水中溶解速度快,稳定性好和质量好等优点。
发明内容
本发明旨在提供一种(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-萘并萘甲酰胺(替加环素)的新晶型。
本发明的第一个目的是提供一种替加环素新晶体。
本发明的另一个目的是提供所述替加环素新晶体的制备方法。
本发明的第三个目的是提供所述替加环素新晶型的用途。
在本发明的第一目的是提供了一种如分子式(I)所示的化合物的替加环素新晶型(以下称为替加环素晶型):
式(I)
为了实现上述目的,本发明提供了一种具有一定X-射线粉末衍射图谱的(4S,4aS,5aR,12aS)-9-(2-(叔丁基氨基)乙酰氨基)-4,7-双(二甲基氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-萘并萘甲酰胺(替加环素,式I化合物)新晶型,该图谱中特征衍射线对应的2θ值约为5.0°,8.5°,9.1°,9.6°,10.3°,11.6°,12.2°,13.2°,15.2°,17.6°,18.1°,18.8°,19.7°,20.1°,21.3°,22.1°,23.3°,24.8°,26.5°,27.9°,29.3°,30.4°等,进一步约为5.0°,8.5°,9.6°,10.3°,12.2°,18.1°,更进一步约为8.5°,9.6°,以上2θ的测量误差为±0.2,在环境温度和环境湿度下,使用X-射线粉末衍射进行测定得到。
本分明所述替加环素晶型的2θ值如表1所示;X射线粉末衍射图如附图1所示。
表1:本发明替加环素新晶型X射线粉末衍射2θ值表
为了实现上述目的,本发明还提供了一种替加环素晶型的热分析特征。由于优选的溶剂较多,因而得到的新晶型的残留溶剂会不一样。本发明还提供的替加环素晶型的热分析特征,其差热分析(DSC)测试、和热失重(TGA)会因残留溶剂的种类和含量的多少而有所不同。
本发明所述的替加环素晶型,其差热分析(DSC)结果表明,在80-120℃(onset)会出现一个到两个脱溶剂的吸热峰,在150-175℃(onset)出现一个转晶型吸热峰,在190-220出现熔融随即分解现象。本发明所述替加环素晶型的DSC谱图如附图2所示。
本发明所述的替加环素晶型,其热失重分析(TGA)结果表明:在20-70℃(onset)因脱吸附性溶剂,形成比较快的失重曲线;80-120℃因脱结晶性溶剂,形成比较快的失重曲线;在190-320出现因分解产生比较快的失重曲线。本发明所述替加环素晶型的TGA谱图如附图3所示。
本发明还提供了一种替加环素晶型的红外光谱分析特征。本发明的替加环素晶型会因所含的溶剂不同而使所得测红外光谱略有不同。本发明所述的替加环素晶型的红外光谱一般在3390,3340,2965,2870,2835,2790,1640,1620,1590,1520,1450,1430,1390,1365,1340,1290,1240,1210,1125,1045,1020,970,930,865,820,715等出峰。本发明所述替加环素晶型的红外光谱谱图如附图4所示。
本发明的另一个目的是提供了一种制备替加环素晶型的方法,该方法包括以下步骤:
将替加环素无定形粉末在室温或者低温下溶于第一溶剂,真空浓缩,控制温度低于25℃。当浓缩至一定量后,加入第二溶剂,搅拌均匀后放入-20℃~0℃环境冷却,结晶10~15小时,即得到替加环素晶型。过滤,晶体在25℃~30℃环境下真空抽干,抽干时间一般为20-24小时。
其中所述第一溶剂为醇类溶剂,选自C1-6醇的一种或二种或多种的混合溶剂,优选为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇的一种或二种或多种的混合溶剂。
其中所述第二溶剂为醚类或者酯类溶剂。
其中所述醚类溶剂选自C2-6醚的一种或二种或多种的混合溶剂,优选为甲醚、乙醚、甲乙醚、环氧乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚其中一种或二种或多种混合溶剂。
其中所述酯类溶剂选自C2-8酯的一种或二种或多种的混合溶剂,优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、硝酸甲酯、二乙酸乙二酯其中一种或二种或多种混合溶剂。
其中所述低温是指低于室温的温度,例如低于25℃,优选0-25℃。这里室温一般指25±5℃,优选25℃。
本发明进一步提供一种所述替加环素晶形用于制备冻干粉针制剂上的用途。因为,将替加环素作为抗感染的药物活性成份,口服利用度很差,注射使用是其最佳的应用方式,然而替加环素分子结构在水溶液中稳定性较差,易于异构化,水溶液形式的注射剂存在储存时间短,包装、运输、贮存不便,故水溶液注射剂影响了药物的安全和有效使用,而粉针剂可以避免上述问题,但也不适宜采用高温灭菌法制成注射用无菌粉末。
本发明的替加环素晶形,与CN101248038A中所述的替加环素晶型I(以下称为惠氏晶型I)相比,具有更快的水中溶解速度,也就是说相对惠氏晶型I而言,本发明的替加环素晶型在水中能更快溶清。众所周知,替加环素在水中容易异构化,产生表替加环素,表替加环素毒性小,在体内不产生药效,属于杂质。因此,本申请所述的替加环素晶形由于其更快的溶解速度,可缩短替加环素在水溶液的存在时间,减少异构化杂质生成时间,从而减少表替加环素生成量,有利于制备得到更优质量的冻干粉针产品。
本发明所述的替加环素晶形具有较好的阴凉长期稳定性,有利于替加环素原料药的运输与长期贮藏。
本发明进一步提供替加环素晶型在制备用于治疗感染,例如包括细菌感染、革兰氏阴性菌感染和致死因子感染的药物组合物中的用途。
本发明还进一步提供替加环素晶型在制备用于治疗被感染的哺乳动物的药物中的用途,所述哺乳动物包括但不局限于人。
本发明进一步提供替加环素晶型在制备用于治疗被感染的人的药物中的用途。
附图说明
本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分,附图与说明书和权利要求书一起用于本发明的实质内容,用于更好地理解本发明。
附图1:替加环素新晶型的X射线粉末衍射图谱。
附图2:替加环素新晶型的DSC谱图。
附图3:替加环素新晶型的TGA谱图。
附图4:替加环素新晶型的红外光谱谱图。
具体实施例:
以下举出实施例更具体地说明本发明,但本发明并不局限于这些实施例。
材料和仪器
替加环素原料(无定形):自制
XAD仪器:X射线粉末衍射仪,荷兰PNAlytical公司,型号:X’Pret Pro MPD
检测条件:Cu靶,加速电压40kV、加速电流40mA
探测器:X’Celerator超能探测器
热分析仪器(TGA和DSC):瑞士梅特勒-托利多DSC1差示扫描量热仪,(METTLERTOLEDO),扫描速度:10℃/min
红外光谱仪器:美国热电尼高力公司,Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪,
HPLC仪器:安捷伦科技有限公司,型号:Agilent 1200 Infinity
冻干机:北京四环科学仪器厂,型号:LGJ10-C
实施例1:替加环素晶型的制备
将300ml乙醇,用冰水冷却至15℃~20℃,搅拌下加入替加环素无定形10g,,搅拌溶解。真空下,用旋转蒸发仪浓缩,控制水浴温度低于25℃。当浓缩至100~110ml时,停止浓缩。将浓缩液放入冰水浴中,搅拌下加入乙酸乙酯100~110ml,冰水浴搅拌至5℃左右时,放入冰柜冷(-20℃~0)却结晶10~15小时。过滤,晶体在25℃~30℃环境下,真空抽20~24小时,即得到本专利描述的新晶型8.20克(纯度:99.7%,残留溶剂:乙醇7.24%,乙酸乙酯2.9%)。
将该结晶作为样品,测定粉末X射线衍射(以下称为XRD),获得图1所示的X射线衍射图谱。
将该结晶作为样品,测定替加环素晶型的DSC、TGA的图谱如图2和图3所示。
将该结晶作为样品,测定替加环素晶型的红外光谱如图4所示。
实施例2:替加环素晶型的制备
将400ml甲醇,用冰水冷却至15℃~20℃,搅拌下加入替加环素无定形10g,,搅拌溶解。真空下,用旋转蒸发仪浓缩,控制水浴温度低于25℃。当浓缩至100~110ml时,停止浓缩。将浓缩液放入冰水浴中,搅拌下加入乙酸乙酯100~110ml,冰水浴搅拌至5℃左右时,放入冰柜冷(-20℃~0)却结晶10~15小时。过滤,晶体在25℃~30℃环境下,真空抽20~24小时,即得到本专利描述的新晶型,获得9.1g替加环素晶型(纯度:99.6%,残留溶剂:甲醇0.24%,乙酸乙酯3.7%)。所述晶型替加环素的X射线衍射图如附图1所示。
实施例3:替加环素晶型的制备
将300ml异丙醇,用冰水冷却至15℃~20℃,搅拌下加入替加环素无定形10g,,搅拌溶解。真空下,用旋转蒸发仪浓缩,控制水浴温度低于25℃。当浓缩至100~110ml时,停止浓缩。将浓缩液放入冰水浴中,搅拌下加入乙酸乙酯100~110ml,冰水浴搅拌至5℃左右时,放入冰柜冷(-20℃~0)却结晶10~15小时。过滤,晶体在25℃~30℃环境下,真空抽20~24小时,即得到本专利描述的新晶型。获得8.7g替加环素(纯度:99.5%,残留溶剂:异丙醇7.32%,乙酸乙酯1.7%)。所述晶型替加环素的X射线衍射图如附图1所示。
实施例4:替加环素晶型的制备
将300ml异丙醇,用冰水冷却至15℃~20℃,搅拌下加入替加环素无定形10g,,搅拌溶解。真空下,用旋转蒸发仪浓缩,控制水浴温度低于25℃。当浓缩至100~110ml时,停止浓缩。将浓缩液放入冰水浴中,搅拌下加入甲基叔丁基醚100~110ml,冰水浴搅拌至5℃左右时,放入冰柜冷(-20℃~0)却结晶10~15小时。过滤,晶体在25℃~30℃环境下,真空抽20~24小时,即得到本专利描述的新晶型。获得8.9g替加环素(纯度:99.7%,残留溶剂:异丙醇6.85%,甲基叔丁基醚1.2%)。所述晶型替加环素的X射线衍射图如附图1所示。
实施例5:替加环素晶型的制备
将300m乙醇,用冰水冷却至15℃~20℃,搅拌下加入替加环素无定形10g,,搅拌溶解。真空下,用旋转蒸发仪浓缩,控制水浴温度低于25℃。当浓缩至100~110ml时,停止浓缩。将浓缩液放入冰水浴中,搅拌下加入乙醚100~110ml,冰水浴搅拌至5℃左右时,放入冰柜冷(-20℃~0)却结晶10~15小时。过滤,晶体在25℃~30℃环境下,真空抽20~24小时,即得到本专利描述的新晶型。获得8.9g替加环素(纯度:99.6%,残留溶剂:乙醇6.58%)。所述晶型替加环素的X射线衍射图如附图1所示。
实施例6:替加环素无定形替加环素晶型的质量比较试验:
将300ml乙醇,用冰水冷却至15℃~20℃,搅拌下加入替加环素无定形10g。
其质量情况测得如下:替加环素含量:99.1%;
表替加环素含量:0.45%;
9-氨基米诺环素含量:0.23%;
最大单一杂质:0.1%
搅拌溶解。真空下,用旋转蒸发仪浓缩,控制水浴温度低于25℃。当浓缩至100~110ml时,停止浓缩。将浓缩液放入冰水浴中,搅拌下加入异丙醚100~110ml,冰水浴搅拌至5℃左右时,放入冰柜冷(-20℃~0)却结晶10~15小时。过滤,晶体在25℃~30℃环境下,真空抽20~24小时,即得到本专利描述的新晶型8.40克。
该替加环素晶型的质量情况测得如下:
替加环素含量:99.5%;
表替加环素含量:0.23%;
9-氨基米诺环素含量:0.06%;
最大单一杂质:0.05%
实施例7:本发明替加环素晶型与惠氏晶型I水中溶解速度比较试验:
取同样重量(10g)的本发明替加环素晶型和惠氏晶型I,在相同的溶解条件下,测得的本发明替加环素晶型与惠氏晶型I水中溶解速度对比数据如表2所示:
表2:本发明替加环素晶型与惠氏晶型I水中溶解速度对比表
晶型 | 投料量 | 水量 | PH值 | 磁力搅拌速度 | 溶清所需时间 |
惠氏晶型I | 10g | 1000ml | 5.0 | 300转/分 | 15.5分 |
本发明晶型 | 10g | 1000ml | 5.0 | 300转/分 | 5.5分 |
实施例8:本发明替加环素晶型在阴凉条件下长期稳定性试验:
按照中国药典要求进行本发明晶型在阴凉条件下长期稳定性试验,测得的本发明替加环素晶型在阴凉条件下长期稳定性试验数据如表3所示。
结论:阴凉条件下,本发明替加环素晶型稳定。
表3:本发明替加环素晶型阴凉条件下长期稳定性试验数据
实施例9:本发明替加环素晶型冻干粉针试验品的制备
取本发明实施例1得到的替加环素1g,乳糖2g,加入到50ml pH为5的注射用水中,搅拌溶解。过滤,将滤液分装在5ml玻璃瓶中,共分装20瓶。上冻干机预冻到零下40℃,保持-40℃4-5小时,然后在-40℃条件下抽真空48小时,即得到替加环素冻干粉针试验品。该冻干粉针试验品质量情况如下:
HPLC(归一法)替加环素:99.5%
表替加环素:0.28%
最大单个杂质:0.06%
氨基米诺环素:0.03%
残留溶剂:乙醇:0.32%
乙酸乙酯:0.09%
Claims (10)
1.一种替加环素晶型,其特征在于X-射线衍射在2θ角大约为:8.5°,9.6°。
2.权利要求1所述的替加环素晶型,其特征在于X-射线衍射在2θ角大约为:5.0°,8.5°,9.1°,9.6°,10.3°,11.6°,12.2°,13.2°,15.2°,17.6°,18.1°,18.8°,19.7°,20.1°,21.3°,22.1°,23.3°,24.8°,26.5°,27.9°,29.3°,30.4°。
3.一种制备权利要求1所述的替加环素晶型的方法,该方法包括以下步骤:将替加环素无定形在室温或者低温下溶于第一溶剂,真空浓缩,控制温度低于25℃。当浓缩至一定量后,加入第二溶剂,搅拌均匀后放入-20℃~0℃环境冷却,结晶10~15小时,即得到替加环素晶型。过滤,晶体在25℃~30℃环境下真空抽干,得到替加环素结晶。
4.根据权利要求3所述的方法,其中所述第一溶剂为醇类溶剂,选自C1-6醇的一种或二种或多种的混合溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇的一种或二种或多种的混合溶剂。
6.根据权利要求3所述的方法,其中所述第二溶剂为醚类或者酯类溶剂。
7.根据权利要求6所述的方法,其中所述醚类溶剂选自C2-6醚的一种或二种或多种的混合溶剂,优选为甲醚、乙醚、甲乙醚、环氧乙烷、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚其中一种或二种或多种混合溶剂。
8.根据权利要求6所述的方法,其中所述酯类溶剂选自C2-8酯的一种或二种或多种的混合溶剂,优选为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、硝酸甲酯、二乙酸乙二酯其中一种或二种或多种混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的替加环素晶型在制备用于治疗被感染的哺乳动物的药物中的用途,所述哺乳动物包括但不局限于人。
10.根据权利要求1所述的替加环素晶型在用于制备冻干粉针制剂上的用途。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102924322A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-13 | 赵军旭 | 一种替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN103417498A (zh) * | 2012-05-18 | 2013-12-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 |
CN103971688A (zh) * | 2013-02-01 | 2014-08-06 | 腾讯科技(深圳)有限公司 | 一种语音数据采集服务系统及方法 |
CN105085311A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-25 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 替加环素或其盐的高效纯化方法 |
WO2017219994A1 (zh) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 9-氨基甲基取代的四环素类化合物的晶型及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008066935A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
-
2011
- 2011-10-27 CN CN201110331566.9A patent/CN102417465B/zh active Active
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008066935A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
Cited By (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103417498A (zh) * | 2012-05-18 | 2013-12-04 | 山东新时代药业有限公司 | 一种替加环素冻干粉针剂的制备方法 |
CN102924322A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-13 | 赵军旭 | 一种替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN102924322B (zh) * | 2012-11-05 | 2014-09-17 | 赵军旭 | 一种替加环素的新晶型及其制备方法 |
CN103971688A (zh) * | 2013-02-01 | 2014-08-06 | 腾讯科技(深圳)有限公司 | 一种语音数据采集服务系统及方法 |
CN103971688B (zh) * | 2013-02-01 | 2016-05-04 | 腾讯科技(深圳)有限公司 | 一种语音数据采集服务系统及方法 |
CN105085311A (zh) * | 2015-08-13 | 2015-11-25 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 替加环素或其盐的高效纯化方法 |
WO2017219994A1 (zh) * | 2016-06-22 | 2017-12-28 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 9-氨基甲基取代的四环素类化合物的晶型及其制备方法 |
CN109563035A (zh) * | 2016-06-22 | 2019-04-02 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 9-氨基甲基取代的四环素类化合物的晶型及其制备方法 |
JP2019520363A (ja) * | 2016-06-22 | 2019-07-18 | 山東亨利醫藥科技有限責任公司 | 9−アミノメチル基置換のテトラサイクリン系化合物の結晶型及びその製造方法 |
AU2017282891B2 (en) * | 2016-06-22 | 2020-01-02 | Kbp Biosciences Co., Ltd. | Crystal form of 9-aminomethyl substituted tetracycline compounds and preparation method therefor |
US10633337B2 (en) | 2016-06-22 | 2020-04-28 | Kbp Biosciences Co., Ltd. | Crystal forms of a 9-aminomethyl substituted tetracycline compound and a preparation method thereof |
CN109563035B (zh) * | 2016-06-22 | 2021-07-20 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 9-氨基甲基取代的四环素类化合物的晶型及其制备方法 |
RU2764723C2 (ru) * | 2016-06-22 | 2022-01-19 | Кбп Байосайенсиз Ко., Лтд. | Кристаллические формы 9-аминометил-замещенного соединения тетрациклина и способ их получения |
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