CN115876923A - 一种利用稳定同位素内标分析血浆样本中质子泵抑制剂雷贝拉唑浓度的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种利用稳定同位素内标分析血浆样本中质子泵抑制剂雷贝拉唑浓度的方法。其包括:向血浆样本中加入稳定同位素内标溶液和甲醇进行涡流,离心后收集上清液,上清液中加入甲醇和乙腈,涡流混匀得到预处理后的待测样品;采用液相色谱‑串联质谱检测,将待测样品进行液相色谱分离,然后进行质谱检测,基于检测峰面积比绘制标准曲线获得回归方程,最终计算获得待测样品中的雷贝拉唑浓度。本发明具有预处理操作简便的特点,提取后样本易于保存,分析速度较快,适合大批量临床研究样品分析;此外灵敏度较高,雷贝拉唑定量下限为2.00ng/mL,同时满足低、高剂量下受试者血药浓度的测定;方法准确度好,精密度高,重现性好。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,具体涉及一种利用稳定同位素内标分析血浆样本中质子泵抑制剂雷贝拉唑浓度的方法;所述雷贝拉唑用于治疗良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、反流性食管炎。
背景技术
雷贝拉唑是一种新型的苯并咪唑类质子泵抑制剂,可在酸性胃壁细胞内被活化,通过与胃腔内质子泵的键合抑制胃酸分泌。该作用呈剂量依赖性,对基础胃酸分泌和刺激状态下的胃酸分泌均抑制,临床用于良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、反流性食管炎的治疗。为了加速其临床应用,需要一种简便、准确、快速、灵敏度高的生物分析方法。
目前,液相色谱-串联质谱技术为分析人血浆中雷贝拉唑的主要方法。黄金昌、许毓等2005年开发了LC-MS/MS检测雷贝拉唑的血药浓度方法。该方法的检出限为0.2ng/mL,采用的是非同位素内标。陈钧、江文明等2004年开发了高效液相-紫外检测方法测定血浆中雷贝拉唑的浓度,该方法使用的内标为非同位素内标,定量限是5ng/mL,且采用复杂的液液萃取的前处理。徐戎、顾世芬等2005年开发了LC-MS/MS检测雷贝拉唑的血药浓度方法,方法使用的内标为非同位素内标,定量限是2ng/mL,且采用复杂的液液萃取的前处理。陈建青、戴莉等2007年开发了LC-MS/MS检测雷贝拉唑的血药浓度方法,方法的定量限是0.5ng/mL,采用了复杂的液液萃取的前处理方式,且分析时间长。邱畅、温预关等2011年开发了LC-MS/MS检测雷贝拉唑的血药浓度方法,方法的定量限是20ng/mL,采用了复杂的液液萃取的前处理方式,且分析时间较长。
综上所述,现有技术中针对血浆样本中雷贝拉唑的浓度检测方法无法兼顾灵敏度、分析速度,使用的为非同位素内标,且部分技术前处理操作复杂等。这些缺点不利于临床检测大批量血浆样本中雷贝拉唑的浓度的准确分析。
发明内容
为了克服现有技术中的缺陷,本发明的目的在于提供一种利用稳定同位素内标分析血浆样本中质子泵抑制剂雷贝拉唑浓度的方法。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现:
一方面,本发明提供一种利用稳定同位素内标分析血浆样本中质子泵抑制剂雷贝拉唑浓度的方法,其包括如下步骤:
向血浆样本中加入稳定同位素内标溶液和甲醇进行涡流,离心后收集上清液,上清液中加入甲醇和乙腈,涡流混匀得到预处理后的待测样品;
采用液相色谱-串联质谱检测,将待测样品进行液相色谱分离,然后进行质谱检测,基于检测峰面积比绘制标准曲线获得回归方程,最终计算获得待测样品中的雷贝拉唑浓度。
上述的方法中,优选地,所述稳定同位素内标溶液为雷贝拉唑-d4。
上述的方法中,优选地,所述预处理的具体方法包括:
向96孔板中加入50.0μL血浆样本,接着加入50.0μL的内标溶液和300μL的甲醇,涡流混匀后离心收集上清液,取50.0μL的上清液到另一干净96孔板中,接着加入300μL的乙腈:甲醇(1:3,v/v),涡流混匀,得到待测样品。
上述的方法中,优选地,所述离心的时间为10min,离心温度为4℃,离心速度为3900rpm。
上述的方法中,优选地,所述内标溶液的浓度为50.0ng/mL。
上述的方法中,优选地,进行液相色谱分离所采用的色谱柱为:Venusil MP-C18(2)色谱柱,5.0μm,4.6×100mm;所采用的流动相为:A相:含0.2%甲酸和5mM醋酸铵的水溶液,B相:甲醇:乙腈(3:1,v/v)混合溶液。
上述的方法中,优选地,进行液相色谱分离洗脱条件为:
等度洗脱:A相:B相=20:80(v/v);
洗脱时间:3.00min;
流速:0.6500mL/min;
进样量:1.00μL;
自动进样器温度:4℃;
柱温:40℃。
上述的方法中,优选地,进行质谱检测的质谱条件为:
离子源:电喷雾离子源(ESI);
喷射电压:4000V;
喷雾气(Gas1):65psi;
辅助气(Gas2):65psi;
检测方式:正离子;
离子源温度:500℃;
碰撞诱导解离(CAD):10psi;
气帘气(Curtain Gas):40psi;
驻留时间:150ms。
上述的方法中,优选地,进行质谱检测采用定量分析离子对,所述定量分析离子对为:
雷贝拉唑m/z 360.2→242.1,碰撞能量(CE)16eV,去簇电压(DP)80V;
雷贝拉唑-d4 m/z 364.2→242.1,碰撞能量(CE)18eV,去簇电压(DP)80V。
上述的方法中,优选地,标准曲线具体制作为:
以待测样品理论浓度为横坐标,待测样品与内标物的峰面积比为纵坐标,进行回归分析计算获得直线回归方程。
另一方面,本发明还提供上述的方法在分析血浆样本中雷贝拉唑浓度中的应用;所述雷贝拉唑用于治疗良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、反流性食管炎。
本发明的有益效果:
(1)本发明具有预处理操作简便的特点,仅需要一步提取及一步稀释即可进行分析,提取后样本易于保存,分析速度较快,分析时间仅为3min,因此本发明适合大批量临床研究样品分析。
(2)本发明灵敏度较高、雷贝拉唑定量下限为2.00ng/mL,灵敏度的提高可同时满足低、高剂量下受试者血药浓度的测定,本发明方法准确度好,精密度高,重现性好,能够更准确地分析药物的浓度。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为雷贝拉唑产物离子扫描质谱图;
图2为雷贝拉唑-d4产物离子扫描质谱图;
图3为空白血浆样品中雷贝拉唑(左)和雷贝拉唑-d4(右)的MRM色谱图;
图4为定量下限样品中雷贝拉唑(左)和雷贝拉唑-d4(右)的MRM色谱图;
图5为雷贝拉唑在2.00-1200ng/mL线性范围内的标准曲线图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
液相色谱-串联质谱检测血浆中药物浓度的方法开发通常可分为三个部分,即提取方法(即预处理方法)、液相色谱方法和质谱方法。本发明针对现有技术缺点,从以上这三个方面着手建立分析方法。
实施例
一、预处理:
本发明中使用血浆用量仅为50.0μL适合临床研究生物分析工作,本发明中的提取方法选用蛋白沉淀法,该方法对雷贝拉唑有较高的回收率,并且具有操作简单、提取时间短、无须耗时的浓缩步骤。配合96孔板使用,适合临床研究中高通量样品预处理。
具体前处理方法步骤如下:
1、96孔板中加入50.0μL血浆样品,50.0μL内标溶液(雷贝拉唑-d4浓度为50.0ng/mL),300μL甲醇;
2、涡流混匀,离心10min(4℃,3900rpm);
3、取50.0μL上清液到另一干净96孔板中;
4、加入300μL乙腈:甲醇(1:3,v/v),涡流混匀。
5、进样体积为1.0μL。
二、色谱分析:
色谱,将待测样品液相色谱分离,采用Venusil MP-C18(2)色谱柱,等度洗脱,流动相A为含0.2%甲酸和5mM醋酸铵的水溶液,流动相B为甲醇和乙腈的混合溶液。
雷贝拉唑极性较弱,在常规的反相色谱柱上保留显著。本发明色谱分离采用Venusil MP-C18(2)色谱柱,对待测物和内标均有较好的保留,且峰形对称。该模式下仪器分析通量较高,色谱运行时间仅为3.0min,检测快速,适用于临床研究大批量样品分析。
三、质谱分析:
采用电喷雾离子源,正离子检测,喷射电压4000V,气体1(Gas1)65psi,气体2(Gas2)65psi,气帘气体(Curtain Gas)40psi,离子源温度500℃,碰撞诱导解离10psi,驻留时间150ms,雷贝拉唑定量分析离子对m/z 360.2→242.1,碰撞能量(CE)16eV,去簇电压(DP)80V,雷贝拉唑-d4定量分析离子对m/z 364.2→242.1,碰撞能量(CE)18eV,去簇电压(DP)80V。
下面通过具体实施例,详细说明本发明:
实施例1:
缩写说明:
1 材料
1.1 仪器
色谱仪:LC-30AD快速液相色谱系统,日本岛津公司。
质谱仪:6500型三重四极杆串联质谱仪,配有电喷雾电离源(Turbo Ion Spray)加拿大Sciex公司。
数据处理采用软件:Analyst(version 1.6.3),加拿大Sciex公司。
离心机:5810R多功能台式离心机,德国Eppendorf公司。
分析天平:CPA225D型分析天平,北京赛多利斯仪器有限公司。
1.2对照品和试剂
雷贝拉唑钠(含量96.3%)和雷贝拉唑钠-d4(纯度98.4%)购自TLC公司。甲醇(HPLC级)、乙腈(HPLC级)购自美国Sigma公司。甲酸(HPLC级)购自TCI公司。醋酸铵(HPLC级)购自ROE公司。去离子水(18.2mΩ,TOC≤50ppb)由Milli-Q超纯水系统制备。
2 方法
2.1 溶液及样品的配制
标准系列样品:精密称取各对照品适量,以甲醇分别溶解并定容,配制成雷贝拉唑浓度约为1.00mg/mL的贮备液。精密吸取各自贮备液适量,以人空白血浆逐级稀释得到混合标准系列样品,雷贝拉唑浓度范围为2.00 -1200ng/mL。
质控样品:采用与标准系列样品相似方法配制雷贝拉唑4个浓度水平混合质控样品。定量下限浓度为2.00ng/mL,低质控(low quality control,LQC)浓度为6.00ng/mL,次中质控(Accessorial middle quality control,AMQC)浓度为50.0ng/mL,中质控(mediumquality control,MQC)浓度为600ng/mL,高质控(high quality control,HQC)浓度为900ng/mL。
内标溶液:精密称取雷贝拉唑-d4对照品,以甲醇溶解并定容,配制成浓度约为1.00mg/mL的内标贮备液。精密吸取上述各内标贮备液适量,加0.0025mol/L氢氧化钠-甲醇稀释,获得雷贝拉唑-d4浓度为50.0ng/mL的内标溶液。
2.2血浆样品处理
2.3色谱及质谱条件
色谱条件:
质谱条件:
2.4.方法学验证
按照中国药典9012指导原则对本方法进行了方法学验证,内容包括稳定性、选择性、线性、准确度、精密度、回收率基质效应等。
选择性
取六个来源不同的空白血浆及各自配制的定量下限样品处理后进样分析。色谱共流出干扰物的峰面积须小于定量下限待测物峰面积的20%,小于内标峰面积的5%。
标准曲线
以待测物理论浓度为横坐标(x),待测物与内标物的峰面积比为纵坐标(y),进行回归分析计算的直线回归方程(权重因子W=1/x2)。方法验证每一分析批对标准曲线样品双样本分析。
精密度和准确度
方法验证每一分析批测定五个浓度质控样本各六样本。定量下限批内、批间精密度以相对标准差(RSD)计算小于20%方可接受,准确度以相对偏差计算(RE)在-20%~20%之间方可接受。其余各浓度水平的QC样品各成分批内、批间精密度需小于15%方可接受,准确度在-15%~15%之间方可接受。
稳定性
考察各待测物在血浆样品中的稳定性时,将LQC和HQC置于不同温度及环境中,放置结束后进行三样本分析。共考察四种放置条件,分别为:室温放置18h,提取后进样器内放置93h,经历5次冷冻-解冻循环(从-80℃到室温),-80℃放置69天。
回收率
取空白血浆50.0μL,提取后(不加内标溶液)加入待测物溶液和内标溶液,使最终浓度与LQC、MQC和HQC相同,进样测定。另提取LQC、MQC和HQC各6份,进样测定。以2种处理方法的峰面积比值计算提取回收率。
基质效应
取6个不同来源空白血浆,提取后(不加内标溶液),加入和LQC和HQC相同浓度的待测物溶液和内标溶液,涡流混合后测定。另取去离子水代替血浆,按上述方法处理。以两种方法获得的峰面积比值计算基质因子,通过内标归一化的基质因子的RSD评估基质效应,小于15%方可接受。
2.5临床研究
应用建立的方法分析临床研究血浆样本中雷贝拉唑的浓度,用于雷贝拉唑人体药动学研究。临床研究经过医院伦理委员会批准,受试者在试验前均被告知试验风险,自愿签署知情同意书。
3 结果与讨论
3.1 方法学验证
方法的选择性
如图3至图4所示,雷贝拉唑、雷贝拉唑-d4保留时间分别约为2.36和2.35min,保留时间处无共流出干扰峰。
标准曲线
雷贝拉唑产物离子扫描质谱图及雷贝拉唑-d4产物离子扫描质谱图分别如图1和图2所示;测定雷贝拉唑临床研究血浆样本中雷贝拉唑的线性范围分别为2.00 -1200ng/mL,如图5所示。待测物标准曲线典型直线回归方程分别为:
雷贝拉唑:y=0.0178x+0.000215;
检测限
定量下限样品中雷贝拉唑浓度分别为2.00ng/mL。柱上待测物的量按照稀释倍数56以及进样量1μL计算为0.0357pg。
方法的精密度与准确度
精密度准确度结果均符合接受标准,结果见表1。
表1是测定人血浆中雷贝拉唑精密度和准确度
表1:
处理回收率
LQC、MQC和HQC浓度水平:雷贝拉唑的提取回收率分别为91.8%、95.3%和97.4%;雷贝拉唑-d4的回收率为88.5%。
基质效应
LQC、HQC浓度水平下雷贝拉唑的内标归一化的基质因子分别为101.6%和100.6%,RSD分别为1.1%和0.6%。以上结果表明,基质效应不干扰待测物分析的准确性。
血浆稳定性考察
血浆稳定性试验结果见表2,结果表明在考察条件下雷贝拉唑稳定。
其中表2是雷贝拉唑在人血浆中的稳定性(n=6)
表2:
4人体药动学研究
将验证后的方法用于分析血浆中雷贝拉唑,以评价雷贝拉唑药动学特征。检测方法灵敏度可完整描绘雷贝拉唑的药动学特性,并且线性范围的选择与实际样本的浓度水平接近,测定准确性高。
本发明中应用了具体实施例对本发明的原理及实施方式进行了阐述,以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想;同时,对于本领域的一般技术人员,依据本发明的思想,在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处,综上所述,本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
Claims (10)
1.一种利用稳定同位素内标分析血浆样本中质子泵抑制剂雷贝拉唑浓度的方法,其包括如下步骤:
向血浆样本中加入稳定同位素内标溶液和甲醇进行涡流,离心后收集上清液,上清液中加入甲醇和乙腈,涡流混匀得到预处理后的待测样品;
采用液相色谱-串联质谱检测,将待测样品进行液相色谱分离,然后进行质谱检测,基于检测峰面积比绘制标准曲线获得回归方程,最终计算获得待测样品中的雷贝拉唑浓度。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述稳定同位素内标溶液为雷贝拉唑-d4。
3.根据权利要求1所述的方法,其中,所述预处理的具体方法包括:
向96孔板中加入50.0μL血浆样本,接着加入50.0μL的内标溶液和300μL的甲醇,涡流混匀后离心收集上清液,取50.0μL的上清液到另一干净96孔板中,接着加入300μL的乙腈:甲醇(1:3,v/v),涡流混匀,得到待测样品;
优选地,所述离心的时间为10min,离心温度为4℃,离心速度为3900rpm。
4.根据权利要求1~3所述的方法,其中,所述内标溶液的浓度为50.0ng/mL。
5.根据权利要求1所述的方法,其中,进行液相色谱分离所采用的色谱柱为:VenusilMP-C18(2)色谱柱,5.0μm,4.6×100mm;所采用的流动相为:A相:含0.2%甲酸和5mM醋酸铵的水溶液,B相:甲醇:乙腈(3:1,v/v)混合溶液。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,进行液相色谱分离洗脱条件为:
等度洗脱:A相:B相=20:80(v/v);
洗脱时间:3.00min;
流速:0.6500mL/min;
进样量:1.00μL;
自动进样器温度:4℃;
柱温:40℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其中,进行质谱检测的质谱条件为:
离子源:电喷雾离子源(ESI);
喷射电压:4000V;
喷雾气(Gas1):65psi;
辅助气(Gas2):65psi;
检测方式:正离子;
离子源温度:500℃;
碰撞诱导解离(CAD):10psi;
气帘气(Curtain Gas):40psi;
驻留时间:150ms。
8.根据权利要求1或6所述的方法,其中,进行质谱检测采用定量分析离子对,所述定量分析离子对为:
雷贝拉唑m/z 360.2→242.1,碰撞能量(CE)16eV,去簇电压(DP)80V;
雷贝拉唑-d4 m/z 364.2→242.1,碰撞能量(CE)18eV,去簇电压(DP)80V。
9.根据权利要求1所述的方法,其中,标准曲线具体制作为:
以待测样品理论浓度为横坐标,待测样品与内标物的峰面积比为纵坐标,进行回归分析计算获得直线回归方程。
10.权利要求1~9任一项所述的方法在分析血浆样本中雷贝拉唑浓度中的应用;所述雷贝拉唑用于治疗良性活动性胃溃疡、活动性十二指肠溃疡、反流性食管炎。
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