CN112816584B - 一种人血浆中非达霉素及其代谢物op-1118的生物分析方法 - Google Patents
一种人血浆中非达霉素及其代谢物op-1118的生物分析方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP‑1118的生物分析方法,通过LC‑MS/MS对临床研究受试者血浆中非达霉素及代谢物OP‑1118进行分析。本发明方法优选采用液‑液提取预处理方法,以非达霉素‑d7为内标,采用XSelect CSH C18柱色谱柱,梯度洗脱,电喷雾电离源串联质谱检测,本发明操作简便、灵敏度高,满足临床研究大批量样品分析需求。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,尤其涉及一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法。
背景技术
非达霉素为一种大环内脂类窄谱抗生素。对梭菌属菌有明显抑制作用,临床用于治疗艰难梭菌相关性腹泻。非达霉素片,由美国Optimer公司开发,2011年5月在通过FDA获批上市。为了支持非达霉素的临床研究以及仿制药在国内的研发,需要一种检测人血浆样品中非达霉素浓度的方法。目前尚相关技术披露用于检测非达霉素在生物基质中的浓度。液相色谱-串联质谱联用法(LC-MS/MS)由于其极佳选择性、检测灵敏度、以及分析通量,被广泛的用于生物基质中药物浓度测定。
发明内容
为解决上述技术问题,本发明的目的是提供一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法。
为实现上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法,包括以下步骤:
预处理,在离心管中加入血浆,加入内标溶液,加入超纯水和乙酸乙酯,涡流及离心后取上清液到另一干净96孔板中,加入超纯水,涡流振荡,静置后,取上清吹干后,用甲醇-水(1:1,v/v)复溶,进样10.00μL;
色谱,将待测样品液相色谱分离,采用XSelect CSH C18色谱柱,梯度洗脱,流动相A为含0.05%氨水的5mM醋酸铵水溶液,流动相B为甲醇,色谱运行时间5min;
质谱,采用电喷雾离子源,负离子检测,喷射电压-4500V,气体1(Gas1)65psi,气体2(Gas2)65psi,气帘气体(Curtain Gas)35psi,离子源温度500℃,碰撞诱导解离9psi,驻留时间150ms,碰撞能量(CE)-43eV,去簇电压(DP)-80V,非达霉素定量分析离子对m/z 1055.5→231.0,OP-1118定量分析离子对m/z 985.3→231.0,非达霉素-d7定量分析离子对m/z1062.5→231.0。
优选地,所述的一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法,所述预处理步骤,向50.0μL血浆样品中加入50.0μL内标溶液、200μL水溶液和800μL乙酸乙酯,涡流振荡5min,静置5min;取700μL上清吹干后,用300μL甲醇-水(1:1,v/v)复溶。
优选地,所述的一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法,所述内标溶液为浓度为3.00ng/mL非达霉素-d7溶液。
优选地,所述的一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法,所述色谱步骤,色谱柱类型为XSelect CSH C18。
借由上述方案,本发明至少具有以下优点:
1、本发明为目前唯一披露的测定血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的分析技术,可用于支持非达霉素临床研究工作。
2、本发明操作简便、采用液-液提取法可最大程度降低基质效应,增强方法的耐用性。
3、本发明灵敏度较高、非达霉素和OP-1118定量下限分别为0.100和/0.200ng/mL,检测限经计算均约为2.14pg/mL,检测限柱上待测物的量按照稀释倍数6以及进样量10μL计算为3.57fg。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,并可依照说明书的内容予以实施,以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案,下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍,应当理解,以下附图仅示出了本发明的某些实施例,因此不应被看作是对范围的限定,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是非达霉素产物离子扫描质谱图。
图2是OP-1118产物离子扫描质谱图。
图3是非达霉素-d7产物离子扫描质谱图。
图4是空白血浆样品中非达霉素(上)、OP-1118(中)和非达霉素-d7(下)的MRM色谱图。
图5是定量下限样品中非达霉素(上)、OP-1118(中)和非达霉素-d7(下)的MRM色谱图。
图6是1名健康受试者单次口服200mg非达霉素片后非达霉素和OP-1118的药物浓度-时间曲线。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
液相色谱-串联质谱检测血浆中药物浓度的方法开发通常可分为三个部分,即提取方法(即预处理方法)、液相色谱方法和质谱方法。本发明针对现有技术缺点,从以上这三个方面着手建立分析方法。
实施例
前处理
本发明中使用血浆用量仅为50.0μL适合临床研究生物分析工作,本发明中采用了质谱做为检测仪器,质谱检测容易受到内源性基质的影响,因此通常选择与待测物色谱质谱行为接近的稳定同位素内标,对质谱响应进行校正。但代谢物OP-1118的同位素内标无法获得。为了避免基质效应对于OP-1118测定的影响,本发明提取方法选用液-液提取法、该法选择提取能力较好,可以有效去除内源性基质,进而降低基质效应对于质谱检测的影响。非达霉素和OP-1118体内暴露量较低,需要分析方法具备较高的灵敏度。本发明通过对色谱添加剂、色谱柱及质谱条件的优化达到较高的灵敏度。
如图1至图3所示,具体前处理方法步骤如下:
1、向50.0μL血浆样品中加入50.0μL内标溶液(FDX-d7的浓度为3.00ng/mL)、200μL水溶液和800μL乙酸乙酯;
2、涡流振荡5min,静置5min;取700μL上清吹干后,用300μL甲醇-水(1:1,v/v)复溶。
3、取10.0μL进行LC/MS/MS分析。
质谱
非达霉素及OP-1118在ESI源正负离子下均具有显著的响应,但在负离子模式下,其噪音程度仅为10psi,远远低于正离子模式。因此,负离子模式下的信噪比也优于正离子模式。
具体质谱条件如下:
采用电喷雾离子源,负离子检测,喷射电压-4500V,气体1(Gas1)65psi,气体2(Gas2)65psi,气帘气体(Curtain Gas)35psi,离子源温度500℃,碰撞诱导解离9psi,驻留时间150ms,碰撞能量(CE)-43eV,去簇电压(DP)-80V,非达霉素定量分析离子对m/z 1055.5→231.0,OP-1118定量分析离子对m/z 985.3→231.0,非达霉素-d7定量分析离子对m/z1062.5→231.0。
色谱
由于OP-1118的极性与非达霉素-d7有差异,为了最大程度降低基质效应的影响,通过优化色谱条件,采用快速梯度洗脱使两种物质保留时间接近。并采用高比例有机相冲洗色谱柱,防止基质蓄积。由于质谱检测采用了负离子模式,为了增加质谱响应,色谱流动相中加入了氨水,氨水比例经过精细优化一方面使待测物获得较高的质谱响应,另一方面需要考虑碱性过强容易对色谱柱造成损害,最终加入量为0.05%。色谱柱选择XSelect CSHC18色谱柱,待测物具有对称且尖锐的峰形。
具体色谱条件如下:
采用XSelect CSH C18色谱柱,梯度洗脱,流动相A为含0.05%氨水的5mM醋酸铵水溶液,流动相B为甲醇,色谱运行时间5min;
实施例一:
缩写说明
1材料
1.1仪器
色谱仪:LC-30AD快速液相色谱系统,日本岛津公司。
质谱仪:6500型三重四极杆串联质谱仪,配有电喷雾电离源(Turbo Ion Spray)加拿大Sciex公司。
数据处理采用软件:Analyst(version 1.6.3),加拿大Sciex公司。
离心机:HerμLe Z2326K型台式离心机,德国贺默公司。
分析天平:CD225D型分析天平,北京赛多利斯仪器有限公司。
1.2对照品和试剂
非达霉素(含量98%)和OP-1118(纯度98.2%)。非达霉素-d7(含量95%)。甲醇(HPLC级)、乙腈(HPLC级)购自美国Sigma公司。氨水(HPLC级)购自Merck公司。甲酸铵(HPLC级)购自ROE公司。去离子水(18.2mΩ,TOC≤50ppb)由Milli-Q超纯水系统制备。
2方法
2.1溶液及样品的配制
标准系列样品:精密称取各对照品适量,以甲醇分别溶解并定容,配制成非达霉素和OP-1118浓度均约为1.00mg/mL的贮备液。精密吸取各自贮备液适量,以人空白血浆逐级稀释得到混合标准系列样品,非达霉素和OP-1118浓度范围分别为0.100-20.0ng/mL和0.200-40.0ng/mL。
质控样品:采用与标准系列样品相似方法配制非达霉素和OP-1118 3个浓度水平混合质控样品。定量下限浓度为0.100/0.200ng/mL,低质控(low quality control,LQC)浓度为0.300/0.600,中质控(medium quality control,MQC)浓度为2.50/5.00ng/mL,高质控(high quality control,HQC)浓度为15.0/30.0ng/mL。
内标溶液:精密称取非达霉素-d7对照品,以甲醇溶解并定容,配制成浓度约为1.00mg/mL的内标贮备液。精密吸取上述各内标贮备液适量,加甲醇:水(50:50,v/v)稀释,获得非达霉素-d7浓度为3.00ng/mL的内标溶液。
2.2血浆样品处理
2.3色谱及质谱条件
色谱条件
质谱条件
2.4方法学验证
按照中国药典9012指导原则对本方法进行了方法学验证,内容包括稳定性、选择性、线性、准确度、精密度、回收率基质效应等。
选择性
取六个来源不同的空白血浆及各自配制的定量下限样品处理后进样分析。色谱共流出干扰物的峰面积须小于定量下限待测物峰面积的20%,小于内标峰面积的5%。
标准曲线
以待测物理论浓度为横坐标(x),待测物与内标物的峰面积比为纵坐标(y),进行回归分析计算的直线回归方程(权重因子W=1/x2)。方法验证每一分析批对标准曲线样品双样本分析。
精密度和准确度
方法验证每一分析批测定五个浓度质控样本各六样本。定量下限批内、批间精密度以相对标准差(RSD)计算小于20%方可接受,准确度以相对偏差计算(RE)在-20%~20%之间方可接受。其余各浓度水平的QC样品各成分批内、批间精密度需小于15%方可接受,准确度在-15%~15%之间方可接受。
稳定性
考察各待测物在血浆样品中的稳定性时,将LQC和HQC置于不同温度及环境中,放置结束后进行三样本分析。共考察四种放置条件,分别为:冰水浴放置8h,提取后进样器内放置105h,经历4次冷冻-解冻循环(从-75±10℃到冰水浴),-75±5℃放置57天。
回收率
取空白血浆50.0μL,提取后(不加内标溶液)加入待测物溶液和内标溶液,使最终浓度与LQC、MQC和HQC相同,进样测定。另提取LQC、MQC和HQC各6份,进样测定。以2种处理方法的峰面积比值计算提取回收率。
基质效应
取6个不同来源空白血浆,提取后(不加内标溶液),加入和LQC和HQC相同浓度的待测物溶液和内标溶液,涡流混合后测定。另取去离子水代替血浆,按上述方法处理。以两种方法获得的峰面积比值计算基质因子,通过内标归一化的基质因子的RSD评估基质效应,小于15%方可接受。
2.5临床研究
应用建立的方法分析临床研究血浆样本中非达霉素及OP-1118的浓度,用于非达霉素人体药动学研究。临床研究经过医院伦理委员会批准,受试者在试验前均被告知试验风险,自愿签署知情同意书。10名健康受试者给予200mg非达霉素片。于给药前(0h)、给药后48h内不同时间点,采集静脉血取血各4mL,置肝素抗凝离心管中,离心(3000rpm,4℃)10min后分离血浆,-75±10℃保存。
3结果与讨论
3.1方法学验证
方法的选择性
如图4至图5所示,非达霉素、OP-1118、非达霉素-d7保留时间分别约为2.7、2.4和2.7min,保留时间处无共流出干扰峰。
标准曲线
测定非达霉素临床研究血浆样本中非达霉素和OP-1118的线性范围分别为0.100-20.0ng/mL和0.200-40.0ng/mL。待测物标准曲线典型直线回归方程分别为:
非达霉素:y=0.421x+0.00339;
OP-1118:y=0.368x+0.00851;
检测限
定量下限样品中非达霉素和OP-1118浓度分别为0.100和0.200ng/mL,信噪比分别为140和280。按照信噪比为3计算检测限均约为2.14pg/mL,检测限柱上待测物的量按照稀释倍数6以及进样量10μL计算为3.57fg。
方法的精密度与准确度
精密度准确度结果均符合接受标准,结果见表1,表1是测定人血浆中非达霉素和OP-1118精密度和准确度。
表1
处理回收率
LQC、MQC和HQC浓度水平:非达霉素的提取回收率分别为66.9%、73.0%和72.9%;OP-1118的提取回收率分别为61.0%、62.2%和64.5%;;非达霉素-d7的回收率分别为77.8%。
基质效应
LQC、HQC浓度水平下非达霉素的内标归一化的基质因子分别为96.8%和100.7%,RSD分别为6.1%和1.9%;OP-1118基内标归一化的质因子分别为78.1%和68.4%,RSD分别为3.0%和1.4%。以上结果表明,基质效应不干扰待测物分析的准确性。
血浆稳定性考察
血浆稳定性试验结果见表2,结果表明在考察条件下非达霉素和OP-1118均稳定,其中表2是非达霉素和OP-1118在人血浆中的稳定性(n=6)。
表2
4人体药动学研究
将验证后的方法用于同时分析血浆中非达霉素和OP-1118,以评价非达霉素药动学特征。1名健康受试者单次口服200mg非达霉素片,血浆药物浓度-时间曲线见图6,检测方法灵敏度可完整描绘非达霉素及其代谢产物OP-1118的药动学特性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,并不用于限制本发明,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和变型,这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法,其特征在于,包括以下步骤:
预处理,在离心管中加入血浆,加入内标溶液,加入超纯水和乙酸乙酯,涡流及离心后取上清液到另一干净96孔板中,加入超纯水,涡流振荡,静置后,取上清吹干后,用甲醇-水的体积比为1:1,v/v复溶,进样10.00μL;
色谱,将待测样品液相色谱分离,采用XSelect CSH C18色谱柱,梯度洗脱,流动相A为含0.05%氨水的5mM醋酸铵水溶液,流动相B为甲醇,色谱运行时间5min;
其中,梯度洗脱条件:
0.0min:流速:0.7000mL/min;流动相A:75%,流动相B:25%;
3.5min:流速:0.7000mL/min;流动相A:10%,流动相B:90%;
4.0min:流速:0.7000mL/min;流动相A:10%,流动相B:90%;
4.2min:流速:0.7000mL/min;流动相A:75%,流动相B:25%;
5.0min:停止;
其中,进样量10.0μL;自动进样器温度:4℃;柱温:35℃;
质谱,采用电喷雾离子源,负离子检测,喷射电压-4500V,气体1(Gas1)65psi,气体2(Gas2)65psi,气帘气体(Curtain Gas)35psi,离子源温度500℃,碰撞诱导解离9psi,驻留时间150ms,碰撞能量(CE)-43eV,去簇电压(DP)-80V,非达霉素定量分析离子对m/z 1055.5→231.0,OP-1118定量分析离子对m/z 985.3→231.0,非达霉素-d7定量分析离子对m/z1062.5→231.0。
2.根据权利要求1所述的一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法,其特征在于:所述预处理,向50.0μL血浆样品中加入50.0μL内标溶液、200μL超纯水和800μL乙酸乙酯,涡流振荡5min,静置5min;取700μL上清吹干后,用300μL甲醇-水复溶。
3.根据权利要求1或2所述的一种人血浆中非达霉素及其代谢物OP-1118的生物分析方法,其特征在于:所述内标溶液为3.00ng/mL的 非达霉素-d7溶液。
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GR01 | Patent grant | ||
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