CN115850167A - 一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物及其制备方法和应用，属于农药领域。本发明提供的新型杂芳基乙基羧酰胺类化合物具有式I所示的结构，对农业有害病原菌表现出优异的抑制活性，部分化合物对油菜菌核病菌的抑制中浓度小于1μM，相比阳性对照氟吡菌酰胺对油菜菌核病菌的抑菌活性提高了5～10倍。
Description
技术领域
本发明涉及农药技术领域，尤其涉及一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
氟吡菌酰胺(Fluopyram)，其化学名称为N-[2-[3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-三氟甲基苯甲酰胺，是由拜耳作物科学公司开发的一种新型苯甲酰胺类杀菌剂。氟吡菌酰胺属于琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂，通过阻碍病原菌呼吸链中琥珀酸脱氢酶的电子转移而抑制线粒体呼吸，阻止其产生能量，抑制病原菌生长，最终导致其死亡。在植物体内，氟吡菌酰胺可在木质部中传导及转移，抑制孢子发芽、萌发管生长、菌丝体生长及芽孢形成。
文献报道部分病原菌对氟吡菌酰胺出现了不同程度的抗药性风险，对植物真菌病害的抑制作用效果不显著：如山东省不同地区的黄瓜靶斑病菌株对氟吡菌酰胺已产生不同程度的抗性，其中SdhC亚基发生S73P点突变的频率相对较高,导致病原菌琥珀酸脱氢酶与氟吡菌酰胺的亲和力下降；在室内药剂继代筛选的条件下，随着药剂选择压力的增加，黄瓜白粉病菌可在第9代时开始产生抗药性突变体，且突变体的抗药性均能稳定遗传，致病力、适合度与敏感菌株无明显差异，竞争力明显优于敏感菌株；采集100株内蒙古、新疆和甘肃发病严重地区的向日葵菌核病菌株，以菌丝生长速率法测定对氟吡菌酰胺的EC50值，结果显示，内蒙古赤峰地区检测到4株抗性菌株，抗性比例为8.3％，最不敏感菌株的EC50值是最敏感菌株的84倍。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物及其制备方法和应用。本发明提供的杂芳基乙基羧酰胺类化合物对农业有害病原菌表现出优异的抑制活性。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物，具有式I所示的结构：
其中，R1和R2独立地为-H、C1～C6的烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基或C1～C6的烃氧基磺酰基；
或R1+R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
B为五元非稠合杂环基、六元非稠合杂环基或取代苯基。
优选地，所述六元非稠合杂环基具有式A1或A2所示的结构：
其中，n和m为1～3的整数；
P和Q独立的为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基。
优选地，所述六元稠合杂芳基具有式A3～A6任一项所示的结构：
其中o、p独立的为1～6的整数、q、r独立的为1～4的整数；
R、S、T和U独立的为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基。
优选地，所述五元非稠合杂环基具有式B1～B20任一项所示的结构：
其中，R3～R5、R7～R8独立地为氢原子、卤素原子、硝基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R6、R16、R42独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R9、R26、R30、R32、R43、R46、R47、R48、R49、R51独立地为卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R10为氢原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R11和R12独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃硫基、C1～C4的烃基磺酰基、取代苯基或取代吡啶基；
R13为卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或C1～C4的卤代烃氧基；
R14和R15独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基或C1～C4的卤代烃基；
R17、R23独立地为氢原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基、羟基-C1～C4-的烃基、C1～C4的烃基磺酰基、C1～C6的烃基羰基、苯基磺酰基或苯甲酰基；
R18～R20独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或C1～C4的烃基羰基；
R21、R22和R24独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R25、R27为氢原子或C1～C4的烃基；
R28为卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基；
R29为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基氨基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基；
R31为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基氨基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R33、R39独立地为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的卤代烃氧基、C1～C4的烃硫基、卤代烃硫基或氨基羰基；
R34、R40独立地为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的烃基或C1～C4的烃硫基；
R35、R38、R41独立地为氢原子、取代苯基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、羟基-C1～C4-烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃硫基-C1～C4-烃基、C1～C4的卤代烃硫基-C1～C4-烃基、C1～C4的烃氧基-C1～C4-烃基或C1～C4的卤代烃氧基-C1～C4-烃基；
R36为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的卤代烃氧基、C1～C4的烃硫基、C1～C4的卤代烃硫基或氨基羰基；
R37为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基或C1～C4的卤代烃氧基；
R44、R45独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基；
R50为氢原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基。
优选地，所述六元非稠合杂环基具有式B21～B24任一项所示的结构：
其中R52为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
W、X和Y独立地为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的烃硫基或C1～C4的烃基磺酰基；
t、u和v独立地为1、2、3或4。
优选地，所述取代苯基具有式B25所示的结构：
其中w为1、2、3或4；
Z独立地为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基。
本发明还提供了上述技术方案所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将杂芳基卤代物、氰基化合物、催化剂和有机溶剂混合进行C-C偶联，得到杂芳基乙腈系列中间体，所述杂芳基卤代物具有式1所示的结构，所述氰基化合物具有式2所示的结构；
将所述杂芳基乙腈系列中间体、硼烷四氢呋喃络合物和有机溶剂混合进行氰基还原胺化反应，得到杂芳基乙胺系列中间体；
将所述杂芳基乙胺系列中间体、羧酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和有机溶剂混合进行缩合反应，得到所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物。
优选地，所述催化剂包括六甲基二硅烷重氮钠或六甲基二硅烷重氮钾。
本发明还提供了上述技术方案所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物或上述技术方案所述制备方法制备得到的杂芳基以及羧酰胺类化合物在防治植物真菌病害中的应用。
优选地，所述植物真菌病害由植物病原真菌引起，所述植物病原真菌包括水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、小麦全蚀病菌、番茄灰霉病、马铃薯晚疫病菌、辣椒疫霉病菌、番茄早疫病菌、水稻恶苗病菌、马铃薯干腐病菌、黄瓜炭疽病菌和水稻稻瘟病菌。
本发明提供了一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物，具有式I所示的结构：
其中，R1和R2独立地为-H、C1～C6的烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基或C1～C6的烃氧基磺酰基；
或R1+R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
B为五元非稠合杂环基、六元非稠合杂环基或取代苯基。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明提供的新型杂芳基乙基羧酰胺类化合物对农业有害病原菌表现出优异的抑制活性，部分化合物对油菜菌核病菌的抑制中浓度小于1μM，相比阳性对照氟吡菌酰胺对油菜菌核病菌的抑菌活性提高了5～10倍。
本发明还提供了上述技术方案所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物的制备方法，本发明提供的制备方法原料易得、合成步骤简单实用，这对新农药的创制有积极意义
具体实施方式
本发明提供了一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物，具有式I所示的结构：
其中，R1和R2独立地为-H、C1～C6的烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基或C1～C6的烃氧基磺酰基；
或R1+R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
B为五元非稠合杂环基、六元非稠合杂环基或取代苯基。
在本发明中，所述C1～C6的烃基羰基优选具有式II所示的结构：
所述C1～C6的烃氧基羰基优选具有式III所示的结构：
所述C1～C6的烃基氨基羰基优选具有式IV所示的结构：
所述C1～C6的烃氧基磺酰基优选具有式V所示的结构：
在本发明中，所述六元非稠合杂环基优选具有式A1或A2所示的结构：
其中，n和m独立的优选为1～3的整数；
P和Q独立的优选为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基，所述C1～C6的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基羰基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基羰氧基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基羰基氨基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃氧基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃氧基羰基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基氨基羰基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基亚磺酰基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基磺酰基中卤素原子的数量优选为1～5，所述取代的苄基的苯基上的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5，取代的苄氧基的苯基上的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5，苯氧基的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5，所述苯基氨基的苯基上的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5。
在本发明中，所述六元稠合杂芳基优选具有式A3～A6任一项所示的结构：
其中，o、p独立的优选为1～6的整数、q、r独立的优选为1～4的整数；
R、S、T和U独立的优选为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基，所述C1～C6的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基羰基中卤素原子的数量优选为1～5)，C1～C6的卤代烃基羰氧基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基羰基氨基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃氧基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃氧基羰基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基氨基羰基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基亚磺酰基中卤素原子的数量优选为1～5，C1～C6的卤代烃基磺酰基中卤素原子的数量优选为1～5，取代的苄基的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5，取代的苄氧基的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5，苯氧基的苯基上的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5，苯基氨基的苯基上的取代基优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量优选为1～5。
在本发明中，所述五元非稠合杂环基优选具有式B1～B20任一项所示的结构：
其中，R3～R5、R7～R8独立地优选为氢原子、卤素原子、硝基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
R6、R16、R42独立地优选为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
R9、R26、R30、R32、R43、R46、R47、R48、R49、R51独立地优选为卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
R10优选为氢原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
R11和R12独立地优选为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃硫基、C1～C4的烃基磺酰基、取代苯基或取代吡啶基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5，所述取代苯基的取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5，所述取代吡啶基的取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5；
R13优选为卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或C1～C4的卤代烃氧基，所述C1～C4的卤代烃基和C1～C4的卤代烃氧基中卤素原子的数量独立地优选为1～5；
R14和R15独立地优选为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的烃氧基和C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量独立地优选为1～5；
R17、R23独立地优选为氢原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基、羟基-C1～C4-的烃基、C1～C4的烃基磺酰基、C1～C6的烃基羰基、苯基磺酰基或苯甲酰基，所述苯基磺酰基的苯基上的取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5，所述苯甲酰基的苯基上的取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5；
R18～R20独立地优选为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或C1～C4的烃基羰基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
R21、R22和R24独立地优选为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
R25、R27优选为氢原子或C1～C4的烃基；
R28优选为卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5，所述取代苯基的苯基上取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5；
R29优选为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基氨基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5，所述取代苯基的苯基上取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5；
R31优选为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基氨基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
R33、R39独立地优选为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的卤代烃氧基、C1～C4的烃硫基、卤代烃硫基或氨基羰基，所述C1～C4的卤代烃基、C1～C4的卤代烃氧基和卤代烃硫基中卤素原子的数量独立地优选为1～5，；
R34、R40独立地优选为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的烃基或C1～C4的烃硫基；
R35、R38、R41独立地优选为氢原子、取代苯基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、羟基-C1～C4-烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃硫基-C1～C4-烃基、C1～C4的卤代烃硫基-C1～C4-烃基、C1～C4的烃氧基-C1～C4-烃基或C1～C4的卤代烃氧基-C1～C4-烃基，所述取代苯基是苯基上取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5，C1～C4的卤代烃基、C1～C4的卤代烃硫基-C1～C4-烃基和C1～C4的卤代烃氧基-C1～C4-烃基中卤素原子的数量独立地优选为1～5；
R36优选为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的卤代烃氧基、C1～C4的烃硫基、C1～C4的卤代烃硫基或氨基羰基，所述C1～C4的卤代烃基、C1～C4的卤代烃氧基和C1～C4的卤代烃硫基中卤素原子的数量独立地优选为1～5；
R37优选为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基或C1～C4的卤代烃氧基，所述C1～C4的卤代烃基和C1～C4的卤代烃氧基中卤素原子的数量独立地优选为1～5；
R44、R45独立地优选为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5，取代苯基的苯基上取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5；
R50优选为氢原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5，取代苯基的苯基上取代基优选为卤素原子或C1～C6的烃基，取代基的数量优选为1～5。
在本发明中，所述六元非稠合杂环基优选具有式B21～B24任一项所示的结构：
其中R52优选为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
W、X和Y独立地优选为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的烃硫基或C1～C4的烃基磺酰基，所述C1～C4的卤代烃基中卤素原子的数量优选为1～5；
t、u和v独立地优选为1、2、3或4。
在本发明中，所述取代苯基优选具有式B25所示的结构：
其中w优选为1、2、3或4；
Z优选独立地优选为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基，所述C1～C6的卤代烃基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基中卤素原子的数量独立地优选为1～5，取代的苄基、苯氧基、苯基氨基和取代的苄氧基的苯基上取代基独立地优选为C1～C6的烃基、烃氧基或卤代烃基，取代基的数量独立地优选为1～5。
在本发明中，所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物优选具有式C0～C15任一项所示的结构：
本发明还提供了上述技术方案所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将杂芳基卤代物、氰基化合物、催化剂和有机溶剂混合进行C-C偶联，得到杂芳基乙腈系列中间体，所述杂芳基卤代物具有式1所示的结构，所述氰基化合物具有式2所示的结构；
将所述杂芳基乙腈系列中间体、硼烷四氢呋喃络合物和有机溶剂混合进行氰基还原胺化反应，得到杂芳基乙胺系列中间体；
将所述杂芳基乙胺系列中间体、羧酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和有机溶剂混合进行缩合反应，得到所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物。
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
本发明将杂芳基卤代物、氰基化合物、催化剂和有机溶剂混合进行C-C偶联，得到杂芳基乙腈系列中间体，所述杂芳基卤代物具有式1所示的结构，所述氰基化合物具有式2所示的结构。
在本发明中，所述催化剂优选包括六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)或六甲基二硅烷重氮钾(KHMDS)。
在本发明中，所述催化剂优选以催化剂溶液的形式加入，所述催化剂溶液的溶剂优选为四氢呋喃，所述催化剂溶液的浓度优选为1～2mol/L。
在本发明中，所述杂芳基卤代物和氰基化合物的摩尔比优选为1:1。
在本发明中，所述有机溶剂优选为甲苯、甲氧基环戊烷或四氢呋喃。
在本发明中，所述杂芳基卤代物和有机溶剂的用量比优选为1mol:2～5mL。
在本发明的具体实施例中，优选将所述杂芳基卤代物(1倍量)和氰基化合物(摩尔量优选为1倍量)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入甲苯溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)或六甲基二硅烷重氮钾(KHMDS)的四氢呋喃溶液(杂芳基卤代物为杂芳基氯/溴化物时，优选2mol/L的六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液；杂芳基卤代物为杂芳基氟化物时，优选1mol/L的六甲基二硅烷重氮钾(KHMDS)的四氢呋喃溶液；氰基化合物为三级腈时，优选1～1.5倍量的碱；氰基化合物为一级腈或二级腈时，优选2～4倍量的碱)，滴加完成后于0℃条件下搅拌反应1小时，然后转移至室温条件下，TLC跟踪监测，8～12小时后反应完全，饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入二氯甲烷萃取，并用饱和氯化铵溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩混合物，硅胶(200～300目)柱色谱法纯化，得到所述杂芳基乙腈系列中间体。
得到杂芳基乙腈系列中间体后，本发明将所述杂芳基乙腈系列中间体、硼烷四氢呋喃络合物和有机溶剂混合进行氰基还原胺化反应，得到杂芳基乙胺系列中间体。
在本发明中，所述硼烷四氢呋喃络合物优选以硼烷四氢呋喃络合物溶液的形式使用，所述硼烷四氢呋喃络合物溶液的浓度优选为1mol/L。
在本发明中，所述杂芳基乙腈系列中间体和硼烷四氢呋喃络合物的摩尔比优选为1：3～5。
在本发明中，所述有机溶剂优选为四氢呋喃。
在本发明中，所述杂芳基乙腈系列中间体和有机溶剂的用量比优选为1mol:2～5mL。
在本发明的具体实施例中，优选将所述杂芳基乙腈系列中间体加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3～5小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液洗涤，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得到所述杂芳基乙胺系列中间体，所述杂芳基乙胺系列中间体为粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
得到杂芳基乙腈系列中间体后，本发明将所述杂芳基乙胺系列中间体、羧酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和有机溶剂混合进行缩合反应，得到所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物。
在本发明中，所述羧酸优选为芳基羧酸、C1～C6取代的芳基羧酸、卤素取代的芳基羧酸、三氟甲基取代的芳基羧酸、二氟甲基取代的芳基羧酸、5～6元环的杂环羧酸、C1～C6取代的5～6元环的杂环羧酸、卤素取代的5～6元环的杂环羧酸、三氟甲基取代的5～6元环的杂环羧酸或二氟甲基取代的5～6元环的杂环羧酸。
在本发明中，所述杂芳基乙胺系列中间体与羧酸的摩尔比优选为1：1～1.5。
在本发明中，所述杂芳基乙胺系列中间体与4-二甲氨基吡啶的摩尔比优选为1：0.2。
在本发明中，所述杂芳基乙胺系列中间体与1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐的摩尔比优选为1：1.3。
在本发明中，所述有机溶剂优选为二氯甲烷。
在本发明中，所述杂芳基乙胺系列中间体和有机溶剂的用量比优选为1mol:3～5mL。
在本发明的具体实施例中，优选将所述杂芳基乙胺中间体和羧酸于干燥的梨形瓶中，向其中加入二氯甲烷溶解，随后加入4-二甲氨基吡啶，5℃冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，硅胶(200～300目)柱色谱法纯化，得到所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物。
在本发明中，所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物的制备原理如下式所示：
本发明还提供了上述技术方案所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物在防治植物真菌病害中的应用。
在本发明中，所述植物真菌病害优选由植物病原真菌引起，所述植物病原真菌优选包括水水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)、小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)、油菜菌核病菌(Sclerotinia scleotiorum)、小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)、小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)、番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)、马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)、辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)、番茄早疫病菌(Alternaria solani)、水稻恶苗病菌(Fusariumfujikuroi)、马铃薯干腐病菌(Fusariumsulphureum)、黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)和水稻稻瘟病菌(Pyriculariaoryzac)。
为了进一步说明本发明，下面结合实例对本发明提供的杂芳基乙基羧酰胺类化合物及其制备方法和应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将2-氯吡嗪(1.3g,10mmol)和异丁腈(690mg,10mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入甲苯(20mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加2mol/L的六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(5mL,10mmol)，滴加完成后于0℃条件下搅拌反应1小时，然后转移至室温条件下，TLC跟踪监测，8小时后反应完全，饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取，并用饱和氯化铵溶液(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝6：1)，得到1.12g淡黄色固体A1，收率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.91(d,J＝1.45Hz,1H,aromaticHinpyrazine ring),8.55-8.60(m,2H,aromaticHinpyrazine ring),1.80(s,6H,2×CH3).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:155.15,144.16,144.01,141.69,123.0,37.71,27.59(2C).
实施例2
将2-氯苯并噻唑(1.69g,10mmol)和异丁腈(690mg,10mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入甲苯(20mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加2mol/L的六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(5mL,10mmol)，滴加完成后于0℃条件下搅拌反应1小时，然后转移至室温条件下，TLC跟踪监测，8小时后反应完全，饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(20mL×2)萃取，并用饱和氯化铵溶液(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝6：1)，得到1.45g淡黄色固体A2，收率72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07-8.04(d,J＝8.5Hz,1H,aromatic H inphenylring),7.88-7.91(m,1H,aromatic H inphenyl ring),7.54-7.50(m,1H,aromatic Hinphenyl ring),7.42-7.45(m,1H,aromaticHinphenyl ring),1.95(s,6H,2×CH3).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:170.11,152.82,134.96,126.62,125.82,123.53,122.29,121.77,37.96,28.24(2C).
实施例3
(1)将2-氯喹啉(1.79g,10mmol)和环己基甲腈(1.09g,10mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入甲苯(30mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加2mol/L的六甲基二硅烷重氮钠(NaHMDS)的四氢呋喃溶液(5mL,10mmol)，滴加完成后于0℃条件下搅拌反应1小时，然后转移至室温条件下，TLC跟踪监测，8小时后反应完全，饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(30mL×2)萃取，并用饱和氯化铵溶液(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝15：1)，得到1.48g淡黄色油状物A3，收率63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.18(d,J＝8.4Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),8.04(d,J＝8.8Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.81(d,J＝8.5Hz,1H,aromatic Hin phenyl ring),7.74-7.69(m,1H,aromatic Hinphenyl ring),7.71-7.68(d,J＝8.8Hz,1H,aromaticH inpyridine ring),7.56-7.52(m,1H,aromatic Hinphenyl ring),2.46-2.42(m,4H),2.09-1.94(m,4H),1.72-1.62(m,2H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:158.23,147.59,137.36,129.98,129.54,127.59,127.28,126.88,124.59,119.12,50.42,39.81(2C),29.80,25.03(2C).
(2)将中间体A3(472mg,2mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃(6mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF,6mL,6mmol)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液(1mL)淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液(5mL×2)洗涤，二氯甲烷(6mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，浓缩有机相，得到249mg黄褐色油状物B3的粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。
(3)将来自前一步的中间体B3(240mg,1.0mmol)和3,4,5-三氟苯甲酸(211mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,25mg,0.2mmol)，5℃的冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，250mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(5mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝4：1)，得到258mg白色固体C3，收率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.21(d,J＝8.8Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),8.20(m,1H,NH),8.09-8.06(d,J＝8.6Hz,1H,aromatic H inphenyl ring),7.86-7.82(d,J＝9.2Hz,1H,aromatic H inphenyl ring),7.80-7.75(m,1H,aromatic H inphenylring),7.60-7.58(d,J＝8.5Hz,1H,aromaticHinpyridine ring),7.57-7.54(m,1H,aromaticHinphenyl ring),7.42-7.48(m,2H,aromatic H in phenyl ring),3.75(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),2.32-2.26(m,2H),1.88-1.42(m,8H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:166.24,163.89,152.18,150.15,147.18,142.82(m),140.18(m),137.39,131.09,130.11,128.74,127.72,126.76,126.64,124.30(m),119.09,111.68,111.55,47.38,44.48,34.00(2C),26.15,22.23(2C).
实施例4
(1)将中间体A3(472mg,2mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃(6mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF,6mL,6mmol)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液(1mL)淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液(5mL×2)洗涤，二氯甲烷(6mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，浓缩有机相，得到249mg黄褐色油状物B3的粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。
(2)将来自前一步的中间体B3(240mg,1.0mmol)和2-碘苯甲酸(296mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,25mg,0.2mmol)，5℃的冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，250mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(5mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝5：1)，得到291mg白色固体C4，收率62％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.14-8.11(d,J＝8.7Hz,1H,aromatic Hinpyridinering),7.96-7.94(d,J＝8.4Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.81-7.79(d,J＝6.5Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.78-7.75(d,J＝7.3Hz,1H,aromatic H inphenyl ring),7.66-7.62(m,1H,aromatic H inphenyl ring),7.58-7.54(d,J＝8.3Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),7.49-7.44(m,1H,aromatic Hinphenyl ring),7.32-7.30(d,J＝8.8Hz,1H,aromaticH inphenyl ring),7.29-7.26(m,1H,aromatic H inphenyl ring),7.22-7.18(s,1H,NH),7.02-6.98(m,1H,aromatic H in phenyl ring),3.92(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.21-2.17(m,2H),1.95-1.44(m,8H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:169.21,166.36,147.25,142.67,140.11,136.90,130.96,129.52,129.28,128.26,128.12,127.50,126.67,126.33,123.12(m),119.14,46.32,45.21,34.01(2C),26.15,22.26(2C).
实施例5
(1)将中间体A3(472mg,2mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃(6mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF,6mL,6mmol)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液(1mL)淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液(5mL×2)洗涤，二氯甲烷(6mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，浓缩有机相，得到249mg黄褐色油状物B3的粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。
(2)将来自前一步的中间体B3(240mg,1.0mmol)和3,5-二氯苯甲酸(226mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,25mg,0.2mmol)，5℃的冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，250mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(5mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝4：1)，得到296mg白色固体C5，收率72％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.32-8.28(s,1H,NH),8.20-8.18(d,J＝8.4Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),8.14-8.12(d,J＝8.5Hz,1H,aromatic H inphenylring),7.83-7.80(d,J＝9.3Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.76-7.72(m,1H,aromatic H in phenyl ring),7.70-7.68(d,J＝5.2Hz,2H,aromaticHinphenyl ring),7.59-7.54(d,J＝10.3Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),7.55-7.51(m,1H,aromaticH inphenyl ring),7.44-7.41(t,J＝1.82Hz,1H,aromaticHinphenyl ring),3.71(d,J＝4.6Hz,2H,CH2),2.32-2.21(m,2H),1.85-1.40(m,8H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:166.08,164.38,147.22,137.95,137.37,135.42,131.05,130.05,129.04,127.65,127.35,126.75(m),126.62,125.71,120.00(m),119.03,47.70,44.31,34.01(2C),26.19,22.27(2C).
实施例6
(1)将中间体A3(472mg,2mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃(6mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF,6mL,6mmol)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液(1mL)淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液(5mL×2)洗涤，二氯甲烷(6mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，浓缩有机相，得到249mg黄褐色油状物B3的粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。
(2)将来自前一步的中间体B3(240mg,1.0mmol)和3-甲基-2-噻吩甲酸(170mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,25mg,0.2mmol)，5℃的冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，250mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(5mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝4：1)，得到273mg白色固体C6，收率75％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.16-8.14(d,J＝8.3Hz,1H,aromatic Hinpyridinering),8.09-8.07(d,J＝8.6Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.80-7.76(d,J＝9.1Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.71-7.68(m,1H,aromatic H inphenyl ring),7.58-7.54(d,J＝7.5Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),7.52-7.50(m,1H,aromaticHinphenyl ring),7.21-7.17(d,J＝8.2Hz,1H,aromatic Hin thiophene ring),6.82-6.80(d,J＝8.8Hz,1H,aromatic Hin thiophene ring),3.84(d,J＝5.7Hz,2H,CH2),2.43(s,3H,CH3),2.22-2.11(m,2H),1.89-1.40(m,8H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:166.60,163.00,147.26,140.02,136.96,132.47,132.00,129.60,129.21,127.56,126.67,126.50,126.33,119.08,46.41,44.99,33.97(2C),26.20,22.25(2C),15.88.
实施例7
(1)将中间体A3(472mg,2mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃(6mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF,6mL,6mmol)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液(1mL)淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液(5mL×2)洗涤，二氯甲烷(6mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，浓缩有机相，得到249mg黄褐色油状物B3的粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。
(2)将来自前一步的中间体B3(240mg,1.0mmol)和2-甲基-3-呋喃甲酸(151mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,25mg,0.2mmol)，5℃的冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，250mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(5mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝4：1)，得到146mg白色固体C7，收率42％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.16-8.14(d,J＝8.2Hz,1H,aromaticHinpyridinering),8.04-8.02(d,J＝8.4Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.80-7.76(d,J＝8.5Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.71-7.68(m,1H,aromatic H inphenyl ring),7.56-7.54(d,J＝8.3Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),7.52-7.50(m,1H,aromaticHinphenyl ring),7.31-7.25(s,1H,NH),7.19-7.17(d,J＝6.1Hz,1H,aromatic H infuranring),6.38–6.35(d,J＝3.2Hz,1H,aromatic H infuran ring),3.74(d,J＝5.5Hz,2H,CH2),2.52(s,3H,CH3),2.24-2.10(m,2H),1.86-1.40(m,8H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:166.55,163.80,156.12,147.29,140.21,136.98,132.00,129.69,129.00,127.63,126.67,126.37,119.16,116.21,46.24,44.85,33.92(2C),26.21,22.27(2C),13.56.
实施例8
(1)将中间体A4(444mg,2mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃(6mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF,6mL,6mmol)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液(1mL)淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液(5mL×2)洗涤，二氯甲烷(6mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，浓缩有机相，得到289mg黄色油状物B4的粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。
(2)将来自前一步的中间体B4(226mg,1.0mmol)和2-三氟甲基苯甲酸(228mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,25mg,0.2mmol)，5℃的冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，250mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(5mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝4：1)，得到322mg白色固体C8，收率80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.33(d,J＝6.1Hz,1H,aromatic H inpyridine ring),8.30(d,J＝8.6Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.80(d,J＝8.8Hz,1H,aromatic Hin phenyl ring),7.63-7.58(m,2H,aromatic H),7.57-7.52(m,1H,aromatic H inphenyl ring),7.51-7.37(m,4H,aromaticH),7.04-6.97(m,1H,NH),3.98(d,J＝6.2Hz,2H,CH2),2.55-2.45(m,2H),2.20-1.97(m,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:168.11,165.50,140.23,137.64,136.54,131.98,129.62,129.50,128.71,128.49,127.37(m),126.46,126.35(m),126.21,126.02,122.55(m),120.30,55.88,48.00,37.34(2C),26.19(2C).
实施例9
(1)将中间体A5(484mg,2mmol)加入史莱克管中，N2置换3次，然后加入四氢呋喃(8mL)溶解并转移至0℃条件下，缓慢滴加1mol/L的硼烷四氢呋喃络合物溶液(BH3·THF,7mL,7mmol)，滴加完成后加热回流搅拌反应，TLC跟踪监测，3小时后底物转化完全，滴加6mol/L的氯化氢水溶液(1.5mL)淬灭反应，再回流2小时，冷却后，用6mol/L的氢氧化钠水溶液调节反应体系的pH为9。过滤反应溶液，滤液用饱和碳酸钠溶液(5mL×2)洗涤，二氯甲烷(6mL×2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，浓缩有机相，得到321mg淡黄色固体B5的粗产物，不经进一步纯化直接用于下一步。
(2)将来自前一步的中间体B5(246mg,1.0mmol)和3-二氟甲基-1-甲基吡唑-4-羧酸(211mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，随后加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,25mg,0.2mmol)，5℃的冰浴条件下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，250mg,1.3mmol)，室温下搅拌过夜，反应体系分别用水(5mL×2)，饱和碳酸氢钠溶液(5mL×2)，饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压至0.07Mpa蒸出溶剂，经硅胶(200～300目)柱色谱法纯化(洗脱剂：V石油醚/V乙酸乙酯＝2：1)，得到214mg白色固体C9，收率53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.99-7.96(d,J＝8.5Hz,1H,aromatic H inphenylring),7.87-7.85(d,J＝8.1Hz,1H,aromatic H in phenyl ring),7.81-7.77(s,1H,aromatic H in pyrazole ring),7.46-7.42(m,1H,aromaticHinphenyl ring),7.36-7.31(m,1H,aromaticHin phenyl ring),7.30-7.26(m,1H,NH),7.02-6.65(m,1H,CHF2),3.88(s,3H,CH3),3.86-3.83(d,J＝5.3Hz,2H,CH2),2.22-2.10(m,2H),1.73-1.32(m,8H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ:173.24,158.42,154.33,142.32(m),138.46,133.55,132.66,122.32,120.43,118.31,113.21,111.63(m),45.88,45.34,39.40,33.70(2C),25.95,22.18(2C).实施例10：制备化合物C10，与实施例8相同，区别仅在于将实施例8中的
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实施例11：制备化合物C11，与实施例8相同，区别仅在于将实施例8中的/>
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实施例12：制备化合物C12，与实施例8相同，区别仅在于将实施例8中的/>
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实施例13：制备化合物C13，与实施例8相同，区别仅在于将实施例8中的
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实施例14：制备化合物C14，与实施例8相同，区别仅在于将实施例8中的/>
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实施例15：制备化合物C15，与实施例8相同，区别仅在于将实施例8中的/>
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应用例
杂芳基乙基羧酰胺类化合物的抑菌活性测定
采用抑制菌丝生长速率法进行离体抑菌活性评价，选取测试菌株于PDA平板进行活化，包括水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，小麦纹枯病菌(Rhizoctonia cerealis)，油菜菌核病菌(sclerotinia scleotiorum)，小麦赤霉病菌(Fusarium graminearum)，小麦全蚀病菌(Gaeumanomyce graminis)，番茄灰霉病菌(Botrytis cinerea)，马铃薯晚疫病菌(Phytophthora infestans)，辣椒疫霉病菌(Phytophthora capsici)，番茄早疫病菌(Alternaria solani)，水稻恶苗病菌(Fusariumfujikuroi)，马铃薯干腐病菌(Fusariumsulphureum)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)，水稻稻瘟病菌(Pyriculariaoryzac)。将化合物配置成系列梯度浓度的PDA含药平板，将测试菌株制成5mm直径菌饼置于含药培养皿中央，25℃恒温培养至空白对照皿的测试菌株长至接近培养皿边缘时，用十字交叉法测量各含药平板的菌落直径，计算化合物对菌丝生长的抑制率，对病害的抑制率按照如下公式计算：
使用统计软件SPSS 26.0计算抑制率为50％时化合物的浓度，即EC50值，重复3次取平均值。实验中以氟吡菌酰胺为阳性对照，结果见表1。
表1杂芳基乙基羧酰胺类化合物对五种农用真菌在100μmol/L浓度下的抑制率(％)
表2为杂芳基乙基羧酰胺类化合物对油菜菌核病菌的抑制中浓度(EC50μmol/L)。
表2杂芳基乙基羧酰胺类化合物对油菜菌核病菌的抑制中浓度
由表1和表2可以看出，杂芳基乙基羧酰胺类化合物对多种植物病原菌均有一定的抑制作用。在该类分子骨架中，杂芳基的类型，酰基端的杂环及其上的取代基类型对抑菌活性均有显著影响。当杂芳基为喹啉时，抑菌活性显著提升；当酰基端为卤代苯甲酰基时，抑菌活性和抑菌谱明显提升。
经过结构优化，当杂芳基为喹啉，酰基分别为3,4,5-三氟苯甲酰，2-碘苯甲酰或3,5-二氯苯甲酰时，对油菜菌核病菌的EC50值分别为0.49、0.62和1.08μmol/L，且优于阳性对照氟吡菌酰胺5～10倍。因此，此类杂芳基乙基羧酰胺类化合物有望作为一种新型的杀菌剂候选化合物或者直接作为杀菌剂使用，对新农药创制将有重要意义。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物，其特征在于，具有式I所示的结构：
其中，R1和R2独立地为-H、C1～C6的烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基或C1～C6的烃氧基磺酰基；
或R1+R2为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
B为五元非稠合杂环基、六元非稠合杂环基或取代苯基。
2.根据权利要求1所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物，其特征在于，所述六元非稠合杂环基具有式A1或A2所示的结构：
其中，n和m独立的为1～3的整数；
P和Q独立的为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基。
3.根据权利要求1所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物，其特征在于，所述六元稠合杂芳基具有式A3～A6任一项所示的结构：
其中o、p独立的为1～6的整数、q、r独立的为1～4的整数；
R、S、T和U独立的为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基。
4.根据权利要求1所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物，其特征在于，所述五元非稠合杂环基具有式B1～B20任一项所示的结构：
其中，R3～R5、R7～R8独立地为氢原子、卤素原子、硝基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R6、R16、R42独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R9、R26、R30、R32、R43、R46、R47、R48、R49、R51独立地为卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R10为氢原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R11和R12独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃硫基、C1～C4的烃基磺酰基、取代苯基或取代吡啶基；
R13为卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或C1～C4的卤代烃氧基；
R14和R15独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的烃氧基或C1～C4的卤代烃基；
R17、R23独立地为氢原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基、羟基-C1～C4-的烃基、C1～C4的烃基磺酰基、C1～C6的烃基羰基、苯基磺酰基或苯甲酰基；
R18～R20独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或C1～C4的烃基羰基；
R21、R22和R24独立地为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R25、R27为氢原子或C1～C4的烃基；
R28为卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基；
R29为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基氨基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基；
R31为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基氨基、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
R33、R39独立地为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的卤代烃氧基、C1～C4的烃硫基、卤代烃硫基或氨基羰基；
R34、R40独立地为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的烃基或C1～C4的烃硫基；
R35、R38、R41独立地为氢原子、取代苯基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、羟基-C1～C4-烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃硫基-C1～C4-烃基、C1～C4的卤代烃硫基-C1～C4-烃基、C1～C4的烃氧基-C1～C4-烃基或C1～C4的卤代烃氧基-C1～C4-烃基；
R36为氢原子、卤素原子、氰基、硝基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C3～C6的环烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的卤代烃氧基、C1～C4的烃硫基、C1～C4的卤代烃硫基或氨基羰基；
R37为氢原子、卤素原子、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基或C1～C4的卤代烃氧基；
R44、R45独立地为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基；
R50为氢原子、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基或取代苯基。
5.根据权利要求1所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物，其特征在于，所述六元非稠合杂环基具有式B21～B24任一项所示的结构：
其中R52为氢原子、卤素原子、C1～C4的烃基或C1～C4的卤代烃基；
W、X和Y独立地为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、C1～C4的烃基、C1～C4的卤代烃基、C1～C4的烃氧基、C1～C4的烃硫基或C1～C4的烃基磺酰基；
t、u和v独立地为1、2、3或4。
6.根据权利要求1所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物，其特征在于，所述取代苯基具有式B25所示的结构：
其中w为1、2、3或4；
Z独立地为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、羟基、烃硫基、氨基甲酰基、氨基甲酸酯基、C1～C6的烃基、C1～C6的卤代烃基、C1～C6的烃基羰基、C1～C6的卤代烃基羰基、C1～C6的烃基羰氧基、C1～C6的卤代烃基羰氧基、C1～C6的烃基羰基氨基、C1～C6的卤代烃基羰基氨基、C1～C6的烃氧基、C1～C6的卤代烃氧基、C1～C6的烃氧基羰基、C1～C6的卤代烃氧基羰基、C1～C6的烃基氨基羰基、C1～C6的卤代烃基氨基羰基、C1～C6的烃基亚磺酰基、C1～C6的卤代烃基亚磺酰基、C1～C6的烃基磺酰基、C1～C6的卤代烃基磺酰基、苄基、取代的苄基、苄氧基、取代的苄氧基、苯氧基或苯基氨基。
7.权利要求1～6任一项所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将杂芳基卤代物、氰基化合物、催化剂和有机溶剂混合进行C-C偶联，得到杂芳基乙腈系列中间体，所述杂芳基卤代物具有式1所示的结构，所述氰基化合物具有式2所示的结构；
将所述杂芳基乙腈系列中间体、硼烷四氢呋喃络合物和有机溶剂混合进行氰基还原胺化反应，得到杂芳基乙胺系列中间体；
将所述杂芳基乙胺系列中间体、羧酸、4-二甲氨基吡啶、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和有机溶剂混合进行缩合反应，得到所述杂芳基乙基羧酰胺类化合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂包括六甲基二硅烷重氮钠或六甲基二硅烷重氮钾。
9.权利要求1～6任一项所述的杂芳基乙基羧酰胺类化合物或权利要求7或8所述制备方法制备得到的杂芳基以及羧酰胺类化合物在防治植物真菌病害中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述植物真菌病害由植物病原真菌引起，所述植物病原真菌包括所述植物病原真菌包括水稻纹枯病菌、小麦纹枯病菌、油菜菌核病菌、小麦赤霉病菌、小麦全蚀病菌、番茄灰霉病、马铃薯晚疫病菌、辣椒疫霉病菌、番茄早疫病菌、水稻恶苗病菌、马铃薯干腐病菌、黄瓜炭疽病菌和水稻稻瘟病菌。
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211472625.9A Pending CN115850167A (zh) | 2022-11-18 | 2022-11-18 | 一种杂芳基乙基羧酰胺类化合物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| CN (1) | CN115850167A (zh) |
-
2022
- 2022-11-18 CN CN202211472625.9A patent/CN115850167A/zh active Pending
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