CN113185503B - 天然产物Pimprinine衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了如式Ⅲ所示的Pimprinine衍生物。本发明还公开了Pimprinine衍生物的制备方法，以Pimprinine为先导，并结合Pimprinine的结构特点，以廉价易得的吲哚为原料，对其骨架结构不同位点的修饰和改造，引入不同取代基，合成一系列Pimprinine衍生物。本发明Pimprinine衍生物具有良好的杀菌活性，表现出了高效和/或广谱的杀菌活性，可以运用到由真菌、细菌和病毒引起的农作物病害中。
Description
技术领域
本发明涉及农用杀菌剂，具体涉及天然产物Pimprinine衍生物及其制备方法和在杀菌方面的应用。
背景技术
近年来，Pimprinine类似物各种的合成方法也陆续被报道出来。该3-(噁唑-5-基)吲哚类天然产物中，以吲哚为主体结构，所以现在报道的技术方法基本上都是以吲哚或取代吲哚为原料进行关环或者偶联等方法得到该类化合物。现有3-(噁唑-5-基)吲哚构建的方法主要有酰胺酮关环、Van Leusen关环、金属催化偶联，这些方法有着原料昂贵、操作繁琐、不环保的缺点。
Pimprinine及多菌灵、啶酰菌胺和蛇床子素在杀菌活性或杀菌范围方面均存在不足。
发明内容
本发明的目的是以Pimprinine为先导，以廉价易得的吲哚为原料，通过碘化、Kornblum氧化、缩合、脱羧、环化和氧化反应，对其骨架结构不同位点的修饰和改造，引入不同取代基，简单高效地构建2-取代5-(3’-吲哚基)噁唑结构，合成一系列Pimprinine衍生物，达到改善Pimprinine衍生物的理化性质，提高其杀菌活性，扩大其杀菌谱的目的。本发明亦涉及应用这些化合物及其组合物进行杀菌的方法。
为了解决上述技术问题，本发明提供了如式Ⅲ所示的天然产物Pimprinine衍生物：
其中，X选自H、F、Cl或Br；RI选自C1-C5烷基、硫醚烷基、环己烷基、苯基；RII选自H、C1-C5烷基、氰基、硝基、F、Cl或Br；但不包括：X为H，RI为甲基、乙基或异丁基，RII为H。
优选的，X选自H、Cl或Br；RI选自C1-C4直链或支链烷基、2-甲硫乙基；RII选自H、C1-C5烷基、F、Br；但不包括：X为H，RI为甲基、乙基或异丁基，RII为H；X为Cl或Br，RI为2-甲硫乙基，RII为H；X为Cl，RI为甲基，RII为Br；X为H或Br，RI为甲基，RII为F。
具体的，所述的Pimprinine衍生物具体选自表1所列化合物：
表1.Pimprinine衍生物
注：未得到化合物I-6b。
作为本发明Pimprinine衍生物的优选化合物，选自：X选自H，RI选自乙基，RII选自H；X选自Cl或Br，RI选自甲基，RII选自H；X选自Br，RI选自异丁基，RII选自H；X选自H，RI选自甲基，RII选自Br或甲基；X选自Br，RI选自甲基，RII选自甲基。
作为本发明所述Pimprinine衍生物的其中一个技术方案，Pimprinine衍生物如式I所示的：
其中，X选自H、F、Cl或Br；RI＇选自C1-C5烷基、硫醚烷基、环己烷基、苯基。
根据本发明优选的实施方式，X选自H、Cl或Br；RI＇选自甲基、乙基或异丁基、2-甲硫乙基。
作为本发明所述Pimprinine衍生物的其中一个技术方案，Pimprinine衍生物如式II所示：
其中，X选自H、Cl或Br；RII＇选自C1-C5烷基、氰基、硝基、氟、氯、溴。
根据本发明优选的实施方式，X选自H、Cl或Br；RII＇选自5-F、5-Br或4-CH3。
本发明的另一个目的是提供式Ⅲ所示的Pimprinine衍生物的制备方法，
当X选自H时，合成路线如下：
当X选自Cl或Br时，合成路线如下：
具体的，式Ⅲ所示的Pimprinine衍生物的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)、Friedel-Crafts反应：吲哚或取代吲哚与乙酰氯催化剂催化作用下发生Friedel-Crafts反应，得到化合物III-2；
步骤(2)、X选自H的Pimprinine衍生物的合成：化合物III-2与碘单质、
所示的氨基酸进行反应，通过Kornblum氧化和α-氨基酸关环两个过程合成取代噁唑环，得到化合物III-3；
X选自Cl或Br的Pimprinine衍生物的合成：化合物III-2与碘单质、
所示的氨基酸进行反应，通过Kornblum氧化和α-氨基酸关环两个过程合成取代噁唑环，得到化合物III-3；化合物III-3与NCS或NBS进行卤代反应，得到X选自Cl或Br的Pimprinine衍生物。
本发明中使用的反应溶剂可以为二氯甲烷、二甲亚砜、四氢呋喃、四氯化碳等。具体种类可以根据本领域的选用原则进行选择，为本领域技术人员所熟知。
本领域技术人员应该理解的是，本发明所述的Pimprinine衍生物的制备方法还可以包括对所得产物进行提纯的步骤，对于提纯的方法没有特别的要求，可以采用本领域技术人员常规使用的各种提纯方法，例如，可以采用萃取剂萃取，干燥剂干燥，并通过柱层析等方法除杂。
步骤(1)中，以二氯甲烷本领域技术人员常规使用的各种溶剂为反应溶剂；吲哚或取代吲哚与乙酰氯的摩尔比为1:1；吲哚或取代吲哚与催化剂的摩尔比为1:1.2。
所述的催化剂为四氯化锡或本领域技术人员常规使用的各种试剂。
具体的，先将吲哚或取代吲哚溶解于二氯甲烷中，冰水浴冷却至0-5℃，在氮气保护下逐滴加入四氯化锡，撤去冰水浴，室温搅拌，再逐滴加入乙酰氯，室温搅拌反应；反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到化合物III-2。
制备化合物III-2时，为避免生成大量副产物，应严格控制无水条件。
步骤(2)中，以二甲亚砜或本领域技术人员常规使用的各种溶剂为反应溶剂；化合物III-2与碘单质的摩尔比为1:2，因碘单质反应活性较高，故一次性加入全部碘单质会影响引入取代基效果，造成多位点碘代和反应产率低，因此，碱性条件使用的碘单质分批加入：第一次加入1.1当量，第二次加入0.9当量；化合物III-2与氨基酸的摩尔比为1:2；反应温度为110℃。
步骤(3)中，以无水四氢呋喃和四氯化碳体积比为1:1的混合溶剂为反应溶剂，卤代反应通常选用四氯化碳和四氢呋喃作为溶剂，四氢呋喃对底物溶解性好，混合溶剂的使用有利于在保证反应进行的同时提高反应效率。
化合物III-3与NCS或NBS的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.1。因噁唑环可卤代位点较多，为提高卤代选择性，NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)或NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)分批加入(0.6当量+0.5当量)，先加入0.6当量，TLC监测反应进度，待产物点大量形成后再加入余下的0.5当量，可以保障反应物反应完全，使得卤原子只取代在噁唑环的4位，提高卤代产物产率，氯代产物在60％以上，溴代产物在70％以上。
本发明Pimprinine衍生物具有良好的杀菌活性，可以用于防治由真菌、细菌和病毒引起的农作物病害中，表现出了高效和/或广谱的杀菌活性。因此，本发明的另一个目的是提供式Ⅲ所示的Pimprinine衍生物在杀灭农作物致病菌中的应用。
所述的农作物致病菌为草莓灰霉病菌、水稻纹枯病菌、番茄早疫病菌、小麦赤霉病菌、黄瓜炭疽病菌、苹果斑点病菌，优选为草莓灰霉病菌、水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、黄瓜炭疽病菌、苹果斑点病菌。
Pimprinine衍生物的浓度为2ppm至200ppm。
相对于现有技术，本发明具备以下有益效果：
1、本发明使用了便宜易得的吲哚作为起始原料，经过酰基化、环化和卤代三步简单反应即可得到活性天然产物Pimprinine衍生物；且原料3-乙酰吲哚和氨基酸价格便宜易得，反应时间短。
2、本发明的天然产物Pimprinine及其衍生物具有良好的杀菌活性，可以运用到由真菌，细菌和病毒引起的农作物病害中，本发明的天然产物Pimprinine及其衍生物表现出了高效和/或广谱的杀菌活性。
具体实施方式
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，在没有特别说明的情况下，本实施例中所用的各种原料均来自商购，其纯度级别均为分析纯。室温为25℃。得到的目标化合物如表1所示。
实施例1
以吲哚为原料合成3-乙酰吲哚：
取100mL圆底烧瓶，称取3.51g吲哚(30.0mmol)溶解于20.0mL二氯甲烷中，冰水浴冷却至0-5℃，并在氮气保护下中逐滴加入4.2mL(36.0mmol)无水四氯化锡，随后撤去冰水浴，在室温下搅拌30分钟，接着再逐滴加入2.1mL(30.0mmol)乙酰氯，在室温下搅拌2小时。反应结束后水洗、抽滤、干燥，得到3-乙酰吲哚，产率为71％。
Mp:188.6-191.8℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.99(s,1H),8.40–8.31(m,1H),8.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.29–7.17(m,2H),2.49(s,3H).
2、Pimprinine及其衍生物骨架的合成
以3-乙酰吲哚为原料合成Pimprinine及其衍生物(化合物I-3)：
取50mL茄形瓶，称取0.64g(4.0mmol)3-乙酰吲哚溶解于24mL二甲亚砜中，再加入1.2g(8.0mmol)碘单质，碘单质需要分批加入(1.1当量+0.9当量)，于110℃加热1小时，TLC监测反应进度，再加入8.0mmolα-氨基酸
(见表1)，保持110℃反应10-15min，TLC监测反应进度。反应结束后向体系加入70mL水和50mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取，取上层有机相加入无水硫酸钠干燥2小时，然后加入硅胶拌样，用乙酸乙酯/石油醚＝1:4(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到产物(化合物I-3)。
4-卤代Pimprinine及其衍生物的合成：
目标化合物I-4的合成：取50mL茄形瓶，依次加入化合物I-3(0.50mmoL)，加重蒸处理过的四氢呋喃5mL、四氯化碳5mL、NCS 0.074g(0.55mmoL)，于45℃反应2h，TLC监测反应进度。待反应结束后，减压蒸干溶剂，水洗并用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水、清水洗；加入无水硫酸钠干燥，干燥2小时后过滤，加入硅胶拌样，用乙酸乙酯/石油醚＝1:8(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理。
目标化合物I-5的合成：取50mL茄形瓶，依次加入化合物I-3(0.50mmoL)，加重蒸处理过的四氢呋喃5mL、四氯化碳5mL，分多次加入NBS，以减少副产物的生成：先加入NBS0.06g(0.30mmoL)，于45℃反应20min，TLC监测反应，若有副产物产生则停止反应，若无副产物产生则继续加入NBS 0.04g(0.25mmol)，继续反应5-10min，TLC监测反应。待反应结束后，减压蒸干溶剂，水洗并用乙酸乙酯萃取，再用饱和食盐水、清水洗；加入无水硫酸钠干燥，干燥2小时后过滤，加入硅胶拌样，用乙酸乙酯/石油醚＝12％-15％(指洗脱中乙酸乙酯的体积分数)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理。
得到的目标化合物谱图数据如下：
化合物I-1a：3-(2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；淡黄色粉末；产率:53％.Mp:202.7-204.8℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),7.82(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.22–7.10(m,2H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ158.48,147.83,136.83,124.16,122.41,122.31,120.19,119.62,119.57,111.87,105.03,12.88.IRv/cm-1:3283.22(Pyrrolyl-CH),3143.3(NH),3053.46(C＝C-H),1636.61(C＝N),1246.90(C-N),1023.35(C-O-C).HRMS(MALDI):m/z 199.0862.Calcd.forC12H10N2O:199.0866[M+H]+.
化合物I-2a：3-(2-乙基噁唑-5-基)-吲哚；淡黄色粉末；产率:42％.Mp:157.4-158.6℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.29(s,1H),7.16(dt,J＝25.1,7.3Hz,2H),2.82(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ162.87,147.68,136.84,124.20,122.47,122.33,120.22,119.66,119.42,111.90,105.08,21.19,10.78.IRv/cm-1:3213.24(Pyrrolyl-CH),3163.21(NH),2956.69(C＝C-H),1631.82(C＝N),1243.67(C-N),1116.80(C-O-C).HRMS(MALDI):m/z 213.1087.Calcd.for C13H12N2O:213.1022[M+H]+.
化合物I-3a：3-(2-异丁基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:43％.Mp:137.9-139.6℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.52(s,1H),7.81(d,J＝7.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.22–7.09(m,2H),2.67(d,J＝7.1Hz,2H),2.24–2.04(m,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ161.36,147.69,136.83,124.19,122.47,122.31,120.21,119.65,119.42,111.89,105.09,36.62,27.44,21.75.IRv/cm-1:3126.22(Pyrrolyl-CH),3051(NH),2928.40(C＝C-H),1636.17(C＝N),1262.88(C-N),1126.44(C-O-C).HRMS(MALDI):m/z 241.1331.Calcd.for C15H16N2O:241.1335[M+H]+.
化合物I-4a：3-(2-环己基噁唑-5-基)-吲哚；淡粉色粉末；产率:53％.Mp:177.6-179.3℃.1HNMR(400MHz,Acetone)δ10.67(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.74(d,J＝2.4Hz,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.22–7.14(m,2H),2.87(dq,J＝11.2,3.8Hz,1H),2.17–2.09(m,2H),1.91–1.79(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.66–1.47(m,2H),1.45–1.32(m,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ165.12,147.37,136.83,124.24,122.44,122.29,120.19,119.67,119.28,111.87,105.15,37.20,30.63,25.74,25.38.IRv/cm-1:3158.93(Pyrrolyl-CH),3130.57(NH),3056.67(C＝C-H),1635.88(C＝N),1261.15(C-N),1162.25(C-O-C).HRMS(MALDI):m/z 267.1487.Calcd.for C17H18N2O:267.1491[M+H]+.
化合物I-5a：3-(2-苯基噁唑-5-基)-吲哚；黄色固体；产率:47％.Mp:225.6-227.8℃.1HNMR(400MHz,Acetone)δ10.80(s,1H),8.19–8.12(m,2H),8.04–7.99(m,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.59–7.48(m,5H),7.24(qd,J＝7.0,3.4Hz,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ158.79,148.62,136.91,129.79,128.91,127.99,125.73,124.19,123.26,122.48,121.09,120.49,119.70,112.02,104.75.IRv/cm-1:3271(Pyrrolyl-CH),3172(NH),2929.33(C＝C-H),1632.58(C＝N),1266.90(C-N),1124.88(C-O-C).HRMS(MALDI):m/z261.1023.Calcd.for C17H12N2O:261.1022[M+H]+.
化合物I-6a：3-(2-(甲硫基)-乙基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:40％.Mp:141.2-143.2℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.3Hz,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),7.15(dt,J＝14.9,7.2Hz,2H),3.09(t,J＝7.2Hz,2H),2.90(t,J＝7.2Hz,2H),2.08(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ160.39,147.96,136.83,124.18,122.62,122.35,120.26,119.68,119.53,111.91,104.95,30.87,28.27,14.35.IRv/cm-1:3165.25(Pyrrolyl-CH),2958.17(NH),2927.87(C＝C-H),1630.28(C＝N),1264.32(C-N),1128.91(C-O-C),1074.83(C-S-C).HRMS(MALDI):m/z259.0900.Calcd.for C14H14N2SO:259.0900[M+H]+.
化合物I-1b：3-(4-氯-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；白色粉末；产率:65％.Mp:183-185.5℃.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.72(s,1H),7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H),7.18(dt,J＝27.2,7.2Hz,2H),2.52(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ158.20,142.62,136.30,124.62,123.73,122.58,120.72,120.37,111.88,111.83,102.9,13.15.IRv/cm-1:3164.28(Pyrrolyl-CH),3028.72(NH),2928.72(C＝C-H),1631.4(C＝N),1289(C-N),1157.6(C-O-C),735.7(C-Cl).HRMS(MALDI):m/z233.0478.Calcd.for C12H9ClN2O:233.0476[M+H]+.
化合物I-2b：3-(4-氯-2-乙基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:57％.Mp:135.4-138.1℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.83(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.90(s,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.28–7.15(m,2H),2.89(q,J＝7.6Hz,2H),1.39(t,J＝5.7Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ162.36,142.49,136.17,124.61,123.58,122.60,120.72,120.42,120.39,111.86,102.92,21.40,10.40.IRv/cm-1:3248.54(Pyrrolyl-CH),3126.04(NH),3075.43(C＝C-H),1627.56(C＝N),1250(C-N),1132.9(C-O-C),747.8(C-Cl).HRMS(MALDI):m/z 247.0634.Calcd.for C13H11ClN2O:247.0633[M+H]+.
化合物I-3b：3-(4-氯-2-异丁基噁唑-5-基)-吲哚；淡黄色粉末；产率:80％.Mp:106-107.7℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.82(s,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.21(dt,J＝23.9,7.2Hz,2H),2.75(d,J＝7.1Hz,2H),2.30–2.16(m,1H),1.05(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ160.84,142.55,136.32,124.64,123.75,122.61,120.67,120.45,120.32,111.92,102.96,36.69,27.36,21.68.IRv/cm-1:3224.34(Pyrrolyl-CH),3176.26(NH),2956.48(C＝C-H),1630(C＝N),1245.3(C-N),1130.5(C-O-C),737.3(C-Cl).HRMS(MALDI):m/z 275.0945.Calcd.forC15H15ClN2O:275.0946[M+H]+.
化合物I-4b：3-(4-氯-2-环己基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:62％.Mp:189.8-192.1℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.82(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.15(m,2H),2.94(tt,J＝11.1,3.7Hz,1H),2.17(dd,J＝13.0,3.0Hz,2H),2.06(dt,J＝4.4,2.2Hz,2H),1.90–1.81(m,2H),1.74–1.66(m,2H),1.54–1.42(m,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ164.41,142.20,136.31,124.64,123.68,122.59,120.45,120.36,111.90,103.04,99.99,37.26,30.26,25.60,25.24.IRv/cm-1:3305(Pyrrolyl-CH),3165(NH),3034(C＝C-H),1626.9(C＝N),1243(C-N),1127(C-O-C),747.8(C-Cl).HRMS(MALDI):m/z301.1104.Calcd.for C17H17ClN2O:301.1102[M+H]+.
化合物I-5b：3-(4-氯-2-苯基噁唑-5-基)-吲哚；淡黄色粉末；产率:57％.Mp:191.9-194℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.94(s,1H),8.15(d,J＝7.5Hz,2H),8.05(s,1H),7.68–7.43(m,5H),7.33–7.23(m,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ157.52,143.47,136.23,130.48,129.10,126.97,125.87,125.71,124.29,122.81,122.39,120.80,120.44,112.00,102.78.IRv/cm-1:3276.5(Pyrrolyl-CH),3048(NH),2918(C＝C-H),1627.8(C＝N),1246.3(C-N),1128(C-O-C),736.7(C-Cl).HRMS(MALDI):m/z 295.0640.Calcd.forC17H11ClN2O:295.0633[M+H]+.
化合物I-1c：3-(4-溴-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:76％.Mp:202.7-204.8℃.1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),7.91(t,J＝5.7Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),2.54(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ158.49,147.83,136.82,124.14,122.42,122.32,120.19,119.63,119.55,111.89,105.01,12.90.IRv/cm-1:3180(Pyrrolyl-CH),3038(NH),2927(C＝C-H),1627(C＝N),1284(C-N),1152.3(C-O-C),751.1(C-Br).HRMS(MALDI):m/z 276.9968.Calcd.for C12H9BrN2O:276.9971[M+H]+.
化合物I-2c：3-(4-溴-2-乙基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:60％.Mp:137.7-139.4℃.1HNMR(400MHz,Acetone)δ10.82(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),2.94–2.87(q,2H),1.38(t,J＝7.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ163.29,144.96,136.32,124.81,124.03,122.91,122.61,120.47,111.94,107.40,103.12,21.38,10.48.IRv/cm-1:3266(Pyrrolyl-CH),3117(NH),2976(C＝C-H),1626(C＝N),1216.3(C-N),1123.4(C-O-C),749(C-Br).HRMS(MALDI):m/z 291.0132.Calcd.for C13H11BrN2O:291.0128[M+H]+.
化合物I-3c：3-(4-溴-2-异丁基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:74％.Mp:105.2-106.6℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.84(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.27–7.15(m,2H),2.76(d,J＝7.1Hz,2H),2.30–2.17(m,1H),1.06(d,J＝4.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ160.84,142.55,136.31,124.62,123.75,123.59,122.62,120.46,120.33,111.93,102.95,36.69,27.37,21.69.IRv/cm-1:3168(Pyrrolyl-CH),3058(NH),2925(C＝C-H),1610(C＝N),1272(C-N),11567(C-O-C),739(C-Br).HRMS(MALDI):m/z319.0448.Calcd.for C15H15BrN2O:319.0441[M+H]+.
化合物I-4c：3-(4-溴-2-环己基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:76％.Mp:173.8-176.6℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.80(s,1H),8.03(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(dt,J＝14.8,7.2Hz,2H),3.03–2.89(m,1H),2.16(d,J＝11.2Hz,2H),1.92–1.79(m,2H),1.70(dd,J＝18.7,9.8Hz,2H),1.66–1.49(m,2H),1.36(m,J＝27.2,14.4,6.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ165.32,144.64,136.16,124.78,123.94,123.78,122.58,120.46,111.85,107.35,103.15,37.23,30.29,25.60,25.25.IRv/cm-1:3305(Pyrrolyl-CH),3120(NH),2928(C＝C-H),1624(C＝N),1242(C-N),1117(C-O-C),756.1(C-Br).HRMS(MALDI):m/z345.0602.Calcd.for C17H17BrN2O:345.0597[M+H]+.
化合物I-5c：3-(4-溴-2-苯基噁唑-5-基)-吲哚；黄色粉末；产率:70％.Mp:167-169.9℃.1HNMR(400MHz,Acetone)δ8.22(dd,J＝6.1,2.5Hz,1H),8.16(d,J＝1.6Hz,1H),8.15(d,J＝3.0Hz,2H),7.83–7.35(m,5H),7.28–7.26(m,1H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ158.57,145.86,136.22,130.49,129.11,126.92,125.73,124.67,124.53,122.81,120.83,120.50,112.02,109.12,102.94.IRv/cm-1:3340(Pyrrolyl-CH),3053.6(NH),2927(C＝C-H),1625.6(C＝N),1256.8(C-N),1123.1(C-O-C),755.4(C-Br).HRMS(MALDI):m/z339.0139.Calcd.for C17H11BrN2O:339.0128[M+H]+.
化合物I-6c：3-(4-溴-2-(甲硫基)-乙基噁唑-5-基)-吲哚；淡黄色粉末；产率:53％.Mp:135.8-137.7℃.1H NMR(400MHz,Acetone)δ10.84(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.53(t,J＝12.6Hz,1H),7.22(dt,J＝15.0,7.2Hz,2H),3.22(t,J＝7.3Hz,2H),3.02(t,J＝7.2Hz,2H),2.18(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone)δ160.84,145.26,136.15,124.76,124.12,123.95,122.63,120.50,111.87,107.44,102.97,30.63,28.25,14.34.IRv/cm-1:3277.5(Pyrrolyl-CH),3141.2(NH),2917(C＝C-H),1627.6(C＝N),1247.2(C-N),1158(C-O-C),1040.4(C-S-C),757.7(C-Br).HRMS(MALDI):m/z337.0002.Calcd.for C14H13BrN2SO:337.0005[M+H]+.
实施例2
取代-3-乙酰吲哚的合成：
取100mL圆底烧瓶，称取取代吲哚(30.0mmol，RII选自5-F、5-Cl、5-Br、4-Me，均为已知化合物)，在氮气保护下加入20.0mL二氯甲烷搅拌溶解，冰水浴冷却至0-5℃，逐滴加入4.2mL(36.0mmol)无水四氯化锡，随后撤去冰水浴，在室温下搅拌30min，接着再逐滴加入2.1mL(30.0mmol)乙酰氯，TLC监测反应进度，反应结束后加少量水淬灭，用乙酸乙酯和少量丙酮萃取后合并有机相，再分别用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕，用乙酸乙酯/石油醚＝1:3(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得到化合物II-2。
得到的目标化合物谱图数据如下：
5-氟-3-乙酰吲哚；产率:53％.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝11.02(s,1H),8.30(dd,J＝8.8,5.6Hz,1H),8.24(d,J＝3.0Hz,1H),7.25(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.03(ddd,J＝9.8,8.7,2.4Hz,1H),2.48(s,3H).
5-氯-3-乙酰吲哚；产率:62％.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝11.07(s,1H),8.32–8.25(m,2H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.23(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),2.48(s,3H).
5-溴-3-乙酰吲哚；产率:65％.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝11.14(s,1H),8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝3.1Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),2.48(s,3H).
4-甲基-3-乙酰吲哚；产率:53％.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.95(s,1H),8.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.1Hz,1H),7.15–7.07(m,1H),7.01–6.93(m,1H),2.81(s,3H),2.51(s,3H).
3-噁唑吲哚的合成：
将取代-3-乙酰吲哚(4.0mmol，化合物II-2)、碘单质(5.0mmol，1.2g)、二甲亚砜24mL加入到100mL圆底烧瓶中，碘单质需要分批加入(1.1当量+0.9当量)，于110℃反应，TLC监测反应进度，待第一步反应完全后，再加入L-丙氨酸(8.0mmol，0.72g)和碘单质(3.0mmol，0.8g)，保持110℃反应10-15min，TLC监测反应进度。反应结束后用乙酸乙酯萃取合并有机相，再分别用水，饱和食盐水，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕，用乙酸乙酯/石油醚＝1:4(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得目标化合物II-3，各产物表征数据如下：
化合物II-1a：5-氟-3-(2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；棕色固体,产率:35％,m.p.218.2–219.2℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.73(s,1H),7.87(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.26(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.00(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝159.6(d,J＝235.7Hz),158.9,147.4,136.8(d,J＝12.9Hz),123.9(d,J＝3.3Hz),121.0(d,J＝9.9Hz),120.9,120.0,108.9(d,J＝24.2Hz),104.6,98.5(d,J＝25.8Hz),14.0.HR-MS(ESI):m/z calcdfor C12H9FN2O([M+H]+)217.0772,Found 217.0772.
化合物II-2a：5-氯-3-(2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；黄色固体,产率:50％,m.p.213.1–214.0℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.81(s,1H),7.88(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(d,J＝2.7Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.24(s,1H),7.18(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝159.0,147.2,137.2,127.3,124.4,122.8,121.3,120.7,120.1,112.1,104.7,14.0.HR-MS(ESI):m/z calcd forC12H9ClN2O([M+H]+)233.0476,Found 233.0472.
化合物II-3a：5-溴-3-(2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；黄色固体,产率:43％,m.p.219.3–220.1℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.84(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.7Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.25(s,1H),2.48(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝159.02,147.13,135.55,125.69,125.16,124.91,122.04,120.18,114.53,113.18,104.13,14.04.HR-MS(ESI):m/zcalcd for C12H9BrN2O([M+H]+)276.9971,Found 276.9971.
II-4a：4-甲基-3-(2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；黄色固体,产率:32％,m.p.166.1–167.2℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.75(s,1H),7.53(d,J＝2.7Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝7.1Hz,1H),2.49(s,3H),2.47(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝160.2,147.4,136.9,130.0,125.9,125.3,123.9,122.3,121.5,109.7,104.0,19.5,13.1.HR-MS(ESI):m/z calcd forC13H12N2O([M+H]+)213.1022,Found 213.1024.
4-氯-3-噁唑吲哚的合成：
将化合物II-3(1mmol)，四氢呋喃10mL，四氯化碳10mL加入到50mL圆底烧瓶中，于45-50℃下搅拌。待底物溶解后，分批加入NCS(1.1mmoL，0.15g)，TLC监测反应进程，反应结束减压脱去溶剂，乙酸乙酯萃取后合并有机相，再分别用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕，用乙酸乙酯/石油醚＝1:4(V/V)为洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得目标化合物II-4，各产物表征数据如下：
化合物II-1b：5-氟-3-(4-氯-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；白色固体,产率:30％,m.p.193.3–194.1℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.89(s,1H),8.00(dd,J＝8.8,5.4Hz,1H),7.94–7.86(m,1H),7.28(dd,J＝9.8,2.4Hz,1H),7.01(ddd,J＝9.7,8.8,2.4Hz,1H),2.54(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝160.1(d,J＝236.8Hz),158.3,142.2,136.3(d,J＝12.8Hz),124.2(d,J＝3.3Hz),121.5(d,J＝10.2Hz),121.3,121.0,108.9(d,J＝24.7Hz),103.1,97.9(d,J＝26.2Hz),13.1.HR-MS(ESI):m/z calcd forC12H8ClFN2O([M+H]+)251.0382,Found 251.0388.
化合物II-2b：5-氯-3-(4-氯-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；白色固体,产率:35％,m.p.178.6-179.7–194.1℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.95(s,1H),7.99(d,J＝8.6Hz,1H),7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.63–7.54(m,1H),7.23–7.15(m,1H),2.54(s,3H).13CNMR(101MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝158.4,142.0,136.7,128.0,124.6,124.4,123.2,121.6,120.8,111.7,103.2,13.2.HR-MS(ESI):m/z calcd for C12H8Cl2N2O([M+H]+)267.0086,Found 267.0086.
化合物II-3b：5-溴-3-(4-氯-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；白色固体,产率:42％,m.p.221.2–222.6℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝11.02(s,1H),8.16(d,J＝1.9Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),2.56(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝159.0,141.9,135.1,126.1,125.9,125.4,122.4,120.7,114.7,113.3,101.8,14.3.HR-MS(ESI):m/z calcd for C12H8BrClN2O([M+H]+)310.9581,Found 310.9592.
4-溴-3-噁唑吲哚的合成：
将化合物II-3(1mmol)、四氢呋喃10mL、四氯化碳10mL加入到50mL圆底烧瓶中，于45-50℃下搅拌，待底物溶解后，分批加入NBS(1.1mmoL，0.20g)，TLC监测反应进程，反应结束减压脱去溶剂，用乙酸乙酯萃取后合并有机相，再分别用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠干燥。干燥完毕，用乙酸乙酯/石油醚＝1:4洗脱剂通过硅胶柱层析纯化处理，得目标化合物II-5，各产物表征数据如下：
化合物II-1c：5-氟-3-(4-溴-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；白色固体,产率:41％,m.p.178.6–179.8℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.89(s,1H),8.04–7.98(m,2H),7.29(dd,J＝9.7,2.4Hz,1H),7.01(td,J＝9.3,2.4Hz,1H),2.55(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝160.1(d,J＝236.8Hz),159.2,144.6,136.3(d,J＝12.8Hz),124.5(d,J＝3.3Hz),121.6(d,J＝10.1Hz),121.5,108.9(d,J＝24.6Hz),107.7,103.3,97.9(d,J＝26.2Hz),13.1.HR-MS(ESI):m/z calcd for C12H8BrFN2O([M+H]+)294.9877,Found 294.9880.
化合物II-2c：5-氯-3-(4-溴-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；白色固体,产率:43％,m.p.178.6–179.7℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.94(s,1H),8.04–7.98(m,2H),7.59(d,J＝1.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),2.55(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝159.4,144.5,136.5,128.0,124.9,124.7,121.7,120.8,111.7,107.8,103.3,13.1.HR-MS(ESI):m/z calcd for C12H8BrClN2O([M+H]+)310.9581,Found310.9586.
化合物II-3c：5-溴-3-(4-溴-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；黄色固体,产率:56％,m.p.183.5–185.2℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝11.02(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),2.58(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ(ppm)＝159.94,144.35,135.07,126.28,126.10,125.42,122.52,114.68,113.31,107.91,102.06,14.19.HR-MS(ESI):m/z calcd forC12H8Br2N2O([M+H]+)354.9076,Found 354.9079.
化合物II-4c：4-甲基-3-(4-溴-2-甲基噁唑-5-基)-吲哚；白色固体,产率:49％,m.p.151.0–151.9℃.1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝10.81(s,1H),7.64(d,J＝2.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝7.1Hz,1H),2.51(s,3H),2.37(s,3H).13C NMR(101MHz,Acetone-d6)δ(ppm)＝160.5,136.6,129.7,127.3,125.6,122.5,121.6,113.5,109.8,101.3,18.9,13.3.HR-MS(ESI):m/z calcd forC13H11BrN2O([M+H]+)291.0128,Found 291.0123.
实验例3
以草莓灰霉病菌(Botrytis cinerea)，水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)，番茄早疫病菌(Alternaria solani)，小麦赤霉病菌(Gibberella zeae)，黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)以及苹果斑点病菌(Alternaria leaf spot)六种农业常见植物致病真菌为实验对象，采用菌丝生长速率法对实施例1制得的17个目标化合物(化合物I-1a～化合物I-6a、化合物I-1b～化合物I-5b、化合物I-1c～化合物I-6c)进行抑菌活性的初步筛选。
1.实验设备及材料准备
实验设备：
培养皿(合肥新恩源生物技术有限公司)、高压灭菌仪(TOMY SX-700)、电热恒温生化培养箱(上海精宏实验设备有限公司)、eppendrof移液枪、双人双面净化工作台(苏州净化设备有限公司)，打孔器等。
实验材料：
制备马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)；实验前将六种待测菌种转接到马铃薯葡萄糖琼脂培养基(PDA)上，在25±1℃条件下培养3-10d，于菌丝边缘取直径5mm的菌丝块，用于测定。
2.实验方法
称取2.5mg待测化合物，溶解于0.1mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，配成25mg/mL的母液，之后将其溶到PDA培养基中，使待测化合物的终浓度为50μg/mL。将预先制备的菌丝块接种于PDA平板培养基上，在25℃下培养2-15d，检查并记录菌落直径，计算各药剂处理抑制菌丝生长的百分率。设置无药平板和商品化农药(多菌灵，啶酰菌胺，蛇床子素)平板对照，处理方法和加入溶剂量与实验组相同。每个样品平行做三次。
3.实验结果
表2.实施例1中17个目标化合物的抑菌活性初筛结果[抑制率η(％)]
注：受试化合物抑菌活性测试浓度50μg/mL。
实验例4
按照实施例3的抑菌试验测定方法，对实施例2制得的11个目标化合物(化合物II-1a～化合物II-4a、化合物II-1b～化合物II-3b、化合物II-1c～化合物II-4c)进行抑菌活性的初步筛选。供试品浓度：50μg/mL。
表3.实施例2中11个目标化合物抑菌活性初筛结果[抑制率η(％)]
表2和表3为初级的培养基法杀菌测试结果，发明人得出以下结论：
1、Pimprinine衍生物对常见农业真菌均显示出一定的抑菌活性，部分抑菌效果达到80％，虽然并未发现50μg/mL浓度下抑菌率达99.9％的化合物，但是部分Pimprinine衍生物对部分真菌的抑制活性明显高于商品化农药(多菌灵，啶酰菌胺，蛇床子素)，部分Pimprinine衍生物的抑菌活性接近或显著高于Pimprinine。
2、在噁唑环2号位引入链状烷基的杀菌效果优于环烷基、苯基和硫醚例如：含有直链烷基的两种化合物对水稻纹枯菌的抑菌率均在80％以上，对草莓灰霉菌的抑菌率均在70％以上，其中噁唑环4位卤代后的Pimprinine衍生物的杀菌活性显著高于未卤代的Pimprinine衍生物，且溴代产物的杀菌活性略高于氯代产物。
3、实施例1制备的17个Pimprinine衍生物对黄瓜炭疽病菌的抑制率均高于蛇床子素。化合物I-2a、I-1b、I-2b、I-1c、I-2c、I-3c对多种真菌的抑制活性都较高。
4、初步得出的构效关系：吲哚苯环上5位溴取代最好，其次是4位甲基取代，然后是5位氟取代，最差的是5位氯取代。即：4-CH3>5-Br>5-F>5-Cl。
5、整体来看，苯环上4位甲基取代的吲哚噁唑结构II-4a及5位溴取代的吲哚噁唑结构II-4c表现出较好的广谱杀菌活性，对草莓灰霉病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌、苹果斑点病菌、黄瓜炭疽病菌表现出较好的杀菌活性，抑制率优于蛇床子素和Pimprinine。化合物II-3a、II-4a对苹果斑点病菌的抑制率均达到90％以上，优于蛇床子素和Pimprinine。
Claims (8)
1.如式Ⅲ所示的Pimprinine衍生物：
其中，X为Cl，RI为乙基，RII为H；X为Br，RI为甲基，RII为H；X为Br，RI为异丁基，RII为H；X为H，RI为甲基，RII为5-Br；X为H，RI为甲基，RII为4-Me；X为Br，RI为甲基，RII为4-Me。
2.权利要求1所述的Pimprinine衍生物的制备方法，其特征在于：
当X选自H时，合成路线如下：
当X选自Cl或Br时，合成路线如下：
RI、RII如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的Pimprinine衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤(1)、Friedel-Crafts反应：吲哚或取代吲哚与乙酰氯在催化剂催化作用下发生Friedel-Crafts反应，得到化合物III-2；
步骤(2)、X选自H的Pimprinine衍生物的合成：化合物III-2与碘单质、
所示的氨基酸进行反应，通过Kornblum氧化和α-氨基酸关环两个过程合成取代噁唑环，得到化合物III-3；
X选自Cl或Br的Pimprinine衍生物的合成：化合物III-2与碘单质、
所示的氨基酸进行反应，通过Kornblum氧化和α-氨基酸关环两个过程合成取代噁唑环，得到化合物III-3；化合物III-3与NCS或NBS进行卤代反应，得到X选自Cl或Br的Pimprinine衍生物。
4.根据权利要求3所述的Pimprinine衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，以二氯甲烷为反应溶剂；吲哚或取代吲哚与乙酰氯的摩尔比为1:1；吲哚或取代吲哚与催化剂的摩尔比为1:1.2。
5.根据权利要求3所述的Pimprinine衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，以二甲亚砜为反应溶剂；化合物III-2与碘单质的摩尔比为1:2；化合物III-2与氨基酸的摩尔比为1:2；反应温度为110℃。
6.根据权利要求3所述的Pimprinine衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，以无水四氢呋喃和四氯化碳体积比为1:1的混合溶剂为反应溶剂；化合物III-3与NCS或NBS的摩尔比为1:1～1.5。
7.权利要求1所述的Pimprinine衍生物在杀灭农作物致病菌中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的农作物致病菌为草莓灰霉病菌、水稻纹枯病菌、小麦赤霉病菌、黄瓜炭疽病菌、苹果斑点病菌。
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