CN115645408A - 通过靶向MrgD改善心肌肥厚和心脏纤维化药物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开通过靶向MrgD改善心肌肥厚和心脏纤维化药物，提供了能够抑制MrgD受体的一系列化合物，能显著减轻心肌肥大和纤维化的程度。对防治Ad‑MrgD诱导的心肌肥大和纤维化模型具有良好的效果，对早期有效干预心室重构的方法具有重要的临床意义。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一类通过靶向MrgD改善心肌肥厚和心脏纤维化药物。
背景技术
在高血压或主动脉瓣狭窄等疾病中，作为心脏对各种生理或病理性机械应激和神经体液刺激的适应性反应，病理性心肌肥大虽可使左心室壁应力的增加正常化，但最终可能导致已被认为是全世界最常见死亡原因之一的失代偿性心力衰竭。
心肌肥大和纤维化作为高血压性心脏病心脏重构过程中的主要标志，可导致心肌胶原沉积增加以及其功能和结构的紊乱。最近的研究和临床试验表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)可能在心脏重塑的过程中发挥了重要的病理生理作用。而RAAS系统中一个重要的八肽--血管紧张素II(Angiotensin II，AngII)，能通过氧化应激、细胞凋亡和炎症反应等关键分子机制参与心肌纤维化的进程，而在体内和体外发挥刺激心肌肥大的作用。
现有技术中，虽然临床上已有针对RAAS等心脏纤维化发病机制的治疗方法，但总体而言，传统药物治疗效果有限且不稳定，并且药物治疗通常具有一定副作用。因此，寻找一种早期有效干预心室重构的方法具有重要的临床意义。
发明人在之前的研究中发现了一种G蛋白偶联受体MrgD，可以用在在防治心肌肥大和纤维化疾病中，沉默或抑制MrgD的表达能显著减轻心肌肥大和纤维化的程度(CN112168970A)。前期的研究中，充分论证了MrgD可以作为治备治疗和/或预防体内心脏重塑、心肌肥大和/或心脏纤维化疾病的药物靶点，可以用于开发新的药物。
发明内容
本发明的目的是基于在前期研发成果--沉默或抑制MrgD的表达能显著减轻心肌肥大和纤维化的程度的基础上，进一步提供一系列MrgD受体抑制剂，并通过靶向MrgD改善心肌肥厚和心脏纤维化药物，可用于心肌肥大或心脏纤维化的治疗。
第一方面，本发明提供沃拉帕沙在制备MrgD受体抑制剂中的应用。
本发明还提供沃拉帕沙在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，本发明还提供沃拉帕沙在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供沃拉帕沙在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的沃拉帕沙为抗血小板药物，CAS号为705260-08-8，本发明所述的沃拉帕沙还可以为沃拉帕沙的常用盐，例如沃拉帕沙硫酸盐。
第二方面，本发明提供伊立替康在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，伊立替康在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供伊立替康在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的伊立替康(Irinotecan)为半合成水溶性喜树碱类衍生物，CAS号为97682-44-5，本发明所述的伊立替康还可以为伊立替康的常用盐，例如盐酸伊立替康。
第三方面，本发明还提供氢化可的松在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，氢化可的松在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供氢化可的松在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的氢化可的松CAS号为50-23-7，本发明所述的氢化可的松还可以为氢化可的松的常用盐。
第四方面，本发明还提供环索奈德在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，环索奈德在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供环索奈德在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的环索奈德CAS号为141845-82-1，本发明所述的环索奈德还可以为环索奈德的常用盐。
第五方面，本发明还提供度他雄胺在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，度他雄胺在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供度他雄胺在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的度他雄胺CAS号为164656-23-9，本发明所述的度他雄胺还可以为度他雄胺的常用盐。
第六方面，本发明还提供苯丙酸诺龙在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，苯丙酸诺龙在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供苯丙酸诺龙在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的苯丙酸诺龙CAS号为62-90-8，本发明所述的苯丙酸诺龙还可以为苯丙酸诺龙的常用盐。
第七方面，本发明还提供阿司咪唑在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，阿司咪唑在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供阿司咪唑在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的阿司咪唑还可以为阿司咪唑的常用盐。
第八方面，本发明还提供并奥克三唑在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，并奥克三唑在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供并奥克三唑在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的并奥克三唑还可以为并奥克三唑的常用盐。
第九方面，本发明还提供德拉马尼在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，德拉马尼在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供德拉马尼在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的德拉马尼还可以为德拉马尼的常用盐。
第十方面，本发明还提供鲁玛卡托在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，鲁玛卡托在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供鲁玛卡托在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的鲁玛卡托还可以为鲁玛卡托的常用盐。
第十一方面，本发明还提供鲁拉西酮在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，鲁拉西酮在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供鲁拉西酮在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的鲁拉西酮还可以为鲁拉西酮的常用盐，如盐酸鲁拉西酮。
第十二方面，本发明还提供恩西地平在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，恩西地平在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供恩西地平在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的恩西地平还可以为恩西地平的常用盐。
第十三方面，本发明还提供利培酮在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；在一些实施例中，利培酮在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
本发明还提供利培酮在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
本发明所述的利培酮还可以为利培酮的常用盐。
如无特别说明，本发明涉及到的名称定义如下：
体外：本文使用的术语“体外”是指在人工环境如在试管或反应器、在细胞培养物等中发生的事件，而非在多细胞生物体中发生的事件。
体内：本文使用的术语“体内”是指在多细胞生物体(例如人体和非人动物)中发生的事件。在基于细胞的系统中，此术语可用于表示在活细胞(例如人体和非人动物)中发生的事件。
预防：本文中使用的术语“预防”或“防止”，当与疾病、病症和/或状况的发生连用时是指发生疾病、病症和/状况的风险下调。
治疗：本文中使用的术语“治疗”“处理”或“医治”是指用于使特定疾病、病症和/或状况的一种或多种症状或特征部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟发作、减轻严重程度和/或降低发生率的任何方法。可以向未显示出疾病体征和/或仅显示出疾病早期体征的对象给予治疗，以降低对象发生与疾病相关的病理学的风险。可以向易患心脏纤维化病症的对象给予治疗以预防纤维化病症。
Ad-MrgD意思是腺病毒介导的MrgD过表达，Ad代表腺病毒：Adenovirus；MrgD代表Mas相关性G蛋白偶联受体D：Mas related G Protein Coupled Receptor number D。
本发明提供的一系列化合物能够抑制MrgD受体，能显著减轻心肌肥大和纤维化的程度。对防治Ad-MrgD诱导的心肌肥大和纤维化模型具有良好的效果，对早期有效干预心室重构的方法具有重要的临床意义。
附图说明
图1是沃拉帕沙对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图2是沃拉帕沙对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图3是沃拉帕沙对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图4是沃拉帕沙对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和a-SMA表达水平的影响；
图5是伊立替康对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHCC表达水平的影响；
图6是伊立替康对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图7是伊立替康对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图8是伊立替康对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图9是氢化可的松对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图10是氢化可的松对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图11是氢化可的松对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图12是氢化可的松对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图13是环索奈德对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图14是环索奈德对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图15是环索奈德对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图16是环索奈德对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图17是度他雄胺对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图18是度他雄胺对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图19是度他雄胺对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图20是度他雄胺对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图21是苯丙酸诺龙对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图22是苯丙酸诺龙对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图23是苯丙酸诺龙对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图24是苯丙酸诺龙对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图25是阿司咪唑对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图26是阿司咪唑对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图27是阿司咪唑对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图28是阿司咪唑对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图29是并奥克三唑对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图30是并奥克三唑对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图31是并奥克三唑对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图32是并奥克三唑对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图33是德拉马尼对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图34是德拉马尼对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图35是德拉马尼对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图36是德拉马尼对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图37是鲁玛卡托对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图38是鲁玛卡托对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图39是鲁玛卡托对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图40是鲁玛卡托对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图41是鲁拉西酮对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图42是鲁拉西酮对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图43是鲁拉西酮对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图44是鲁拉西酮对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图45是恩西地平对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图46是恩西地平对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图47是恩西地平对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图48是恩西地平对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图49是利培酮对Ad-MrgD诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图50是利培酮对Ang II诱导的心肌肥大模型中ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的影响；
图51是利培酮对Ad-MrgD诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响；
图52是利培酮对Ang II诱导的心脏纤维化模型中Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的影响。
具体实施方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。
(1)若无特别说明，以下实施例中所用到的大鼠原代心肌细胞分离培养方法如下：选用1-3日龄的Sprague-Dawley(SD)大鼠。乳鼠取材后，将获取的心脏放入含有1％P/S的1×PBS(pH7.4)中，剪去心房，反复洗涤，至心室内无血渍，洗涤液澄清为止。将心室肌用眼科剪剪成1mm3大小组织块，加入消化液15ml，37℃摇床消化5min后，吸取上层混悬液遗弃。余下组织加入消化液20ml，37℃摇床消化15min；吸取上层混悬液，终止反应；剩余沉淀物再加消化液消化3-5次，直至组织块完全消化。收集中止后的消化液于离心管中，1200rpm，离心5min，弃去上清，加入培养液重悬。计数细胞，调整细胞密度以5×105个/ml，接种入培养皿。上述所提细胞消化液每100ml包括10ml的10×ADS溶液、90mlPBS、60mg胶原酶II和40mg胰酶。上述所提10×ADS溶液每1升含有1.38gNa2HPO4，2.05g MgSO4.7H2O，4g KCl，6g葡萄糖，47.6g HEPES，68g NaCl，并调整PH到7.35-7.45。
(2)若无特别说明，以下实施例中使用的Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型具体方法为：大鼠原代心肌细胞贴壁后，转染Ad-MrgD病毒(吉凯基因，上海)6～8h，转染浓度为2e+7Tu/mL。之后换成完全培养基(DMEM培养基含10％胎牛血清、1％青霉素和1％链霉素)继续培养。
(3)若无特别说明，以下实施例考察药物对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果的具体方法为：将大鼠原代心肌细胞随机分为对照组(Control)、Ad-MrgD组和Ad-MrgD+10uM组，其中：Control组不进行加药处理；Ad-MrgD组(即疾病模型组)只进行腺病毒Ad-MrgD转染处理诱导形成体外心肌肥大模型；Ad-MrgD+10uM组(即治疗组)同时加入Ad-MrgD和药物，培养24后提取RNA，通过RT-PCR进行ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的评价。
(4)若无特别说明，以下实施例中使用的Ang II诱导的形成的体外心肌肥大模型具体方法为：大鼠原代心肌细胞贴壁后，加入Ang II(10-6M；Sigma，美国)，培养24h。
(5)若无特别说明，以下实施例考察药物对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果具体方法为：将大鼠原代心肌细胞随机分为对照组(Control)、Ang II组和Ang II+10uM组，其中：Control组不进行加药处理；Ang II组(即疾病模型组)只进行Ang II处理诱导形成体外心肌肥大模型；Ang II+10uM组(即治疗组)同时加入Ang II和药物，培养24h后提取RNA，通过RT-PCR进行ANP、β-MHC和α-MHC表达水平的评价。
(6)若无特别说明，以下实施例中所用到的大鼠原代心脏成纤维细胞分离培养方法如下：选用1-3日龄的Sprague-Dawley(SD)大鼠，乳鼠取材后，将获取的心脏放入含有1％P/S的1×PBS(pH7.4)中，剪去心房，反复洗涤，至心室内无血渍，洗涤液澄清为止。将心室肌用眼科剪剪成1mm3大小组织块，加入消化液15ml，37℃摇床消化5min后，吸取上层混悬液遗弃。余下组织加入消化液20ml，37℃摇床消化15min；吸取上层混悬液，终止反应；剩余沉淀物再加消化液消化3-5次，直至组织块完全消化。收集中止后的消化液于离心管中，1200rpm，离心5min，弃去上清，加入培养液重悬。差速贴壁2h后，弃去未贴壁细胞。待细胞长满传代时，计数细胞，调整细胞密度以5×105个/ml，接种入培养皿。所提细胞消化液每100ml包括10ml的10×ADS溶液、90mlPBS、60mg胶原酶II和40mg胰酶。上述所提10×ADS溶液每1升含有1.38g Na2HPO4，2.05g MgSO4.7H2O，4g KCl，6g葡萄糖，47.6g HEPES，68g NaCl，并调整PH到7.35-7.45。
(7)若无特别说明，以下实施例中使用的Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型具体方法为：大鼠原代心脏成纤维细胞长至60～70％时，转染Ad-MrgD病毒6～8h，转染浓度为2e+7Tu/mL。之后换成完全培养基(DMEM培养基含10％胎牛血清、1％青霉素和1％链霉素)继续培养。
(8)若无特别说明，以下实施例考察药物对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果的方法为：将大鼠原代心脏成纤维细胞随机分为对照组(Control)、Ad-MrgD组和Ad-MrgD+10uM组，其中：Control组不进行加药处理；Ad-MrgD组(即疾病模型组)只进行腺病毒Ad-MrgD转染处理诱导形成体外心脏纤维化模型；Ad-MrgD+10uM组(即治疗组)在Ad-MrgD诱导结束后，对Ad-MrgD+10uM组(即治疗组)同时加入Ad-MrgD和药物，培养24h后提取RNA，通过RT-PCR进行Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的评价。
(9)若无特别说明，以下实施例中使用的Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型具体方法为：大鼠原代心脏成纤维细胞长至60～70％时，加入Ang II(10-6M；Sigma，美国)，培养24h。
(10)若无特别说明，以下实施例考察药物对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果的具体方法为：将大鼠原代心脏成纤维细胞随机分为对照组(Control)、Ang II组和Ang II+10uM组，其中：Control组不进行加药处理；Ang II组(即疾病模型组)只进行Ang II处理诱导形成体外心脏纤维化模型；Ang II+10uM组(即治疗组)同时加入Ang II和药物，培养24h后提取RNA，通过RT-PCR进行Collagen I、TGF-β和α-SMA表达水平的评价。
(11)若无特别说明，以下实施例中对ANP、α-MHC和β-MHC的表达水平评价采用的是RT-PCR，具体为：使用Trizol法分别提取各组原代心肌细胞的总RNA，随后用
PrimeScriptTM RT-PCR试剂盒进行0.5μgRNA的逆转录反应。反应在37℃进行45分钟，然后在85℃进行5秒。将逆转录反应得到的10μL cDNA加入到400dμL ddH2O中稀释后，使用
Green Master Mix来进行RT-PCR。上述每个PCR反应均设置三个复孔，待扩增结束后，先对产物的溶解曲线进行分析，再用2-ΔCt方程计算PCR产物的量，不同组组织mRNA的表达量分别与正常对照组进行比较，内参为GAPDH。结束后使用Prism7.0的One-way ANOVA多重比较试验进行统计学分析。P值＜0.05时认为具有统计学显著性。对ANP、β-MHC和α-MHC的表达水平进行评价。
(12)若无特别说明，以下实施例中对Collagen I、TGF-β和α-SMA的表达水平评价采用的是RT-PCR，具体为：使用Trizol法分别提取各组原代心脏成纤维细胞的总RNA，随后用
PrimeScriptTM RT-PCR试剂盒进行0.5μgRNA的逆转录反应。反应在37℃进行45分钟，然后在85℃进行5秒。将逆转录反应得到的10μL cDNA加入到400dμL dH20中稀释后，使用
Green Master Mix来进行RT-PCR。上述每个PCR反应均设置三个复孔，待扩增结束后，先对产物的溶解曲线进行分析，再用2-ΔCt方程计算PCR产物的量，不同组组织mRNA的表达量分别与正常对照组进行比较，内参为GAPDH。结束后使用Prism7.0One-wayANOVA多重比较试验进行统计学分析。P值＜0.05时认为具有统计学显著性。对Collagen I、TGF-β和α-SMA的表达水平进行评价。
实施例1沃拉帕沙对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、沃拉帕沙对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图1所示，沃拉帕沙降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明沃拉帕沙能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图2所示，沃拉帕沙降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明沃拉帕沙能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、沃拉帕沙对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图3所示，沃拉帕沙降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和a-SMA水平。说明沃拉帕沙能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图4所示，沃拉帕沙降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明沃拉帕沙能够改善心脏纤维化。
实施例2伊立替康对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、伊立替康对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图5所示，伊立替康降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明伊立替康能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图6所示，伊立替康降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明伊立替康能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、伊立替康对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图7所示，伊立替康降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明伊立替康能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图8所示，伊立替康降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明伊立替康能够改善心脏纤维化。
实施例3氢化可的松对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、氢化可的松对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图9所示，氢化可的松降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明氢化可的松能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图10所示，氢化可的松降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明氢化可的松能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、氢化可的松对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图11所示，氢化可的松降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明氢化可的松能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图12所示，氢化可的松降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明氢化可的松能够改善心脏纤维化。
实施例4环索奈德对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、环索奈德对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图13所示，环索奈德降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明环索奈德能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图14所示，环索奈德降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明环索奈德能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、环索奈德对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图15所示，环索奈德降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明环索奈德能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图16所示，环索奈德降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明环索奈德能够改善心脏纤维化。
实施例5度他雄胺对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、度他雄胺对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图17所示，度他雄胺降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明度他雄胺能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图18所示，度他雄胺降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明度他雄胺能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、度他雄胺对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图19所示，度他雄胺降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明度他雄胺能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图20所示，度他雄胺降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明度他雄胺能够改善心脏纤维化。
实施例6苯丙酸诺龙对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、苯丙酸诺龙对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图21所示，苯丙酸诺龙降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明苯丙酸诺龙能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图22所示，苯丙酸诺龙降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明苯丙酸诺龙能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、苯丙酸诺龙对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图23所示，苯丙酸诺龙降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明苯丙酸诺龙能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图24所示，苯丙酸诺龙降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明苯丙酸诺龙能够改善心脏纤维化。
实施例7阿司咪唑对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、阿司咪唑对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图25所示，阿司咪唑降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明阿司咪唑能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图26所示，阿司咪唑降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明阿司咪唑能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、阿司咪唑对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图27所示，阿司咪唑降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明阿司咪唑能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图28所示，阿司咪唑降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明阿司咪唑能够改善心脏纤维化。
实施例8并奥克三唑对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、并奥克三唑对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图29所示，并奥克三唑降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明并奥克三唑能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图30所示，并奥克三唑降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明并奥克三唑能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、并奥克三唑对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图31所示，并奥克三唑降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明并奥克三唑能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图32所示，并奥克三唑降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明并奥克三唑能够改善心脏纤维化。
实施例9德拉马尼对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、德拉马尼对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图33所示，德拉马尼降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明德拉马尼能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图34所示，德拉马尼降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明德拉马尼能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、德拉马尼对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图35所示，德拉马尼降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明德拉马尼能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图36所示，德拉马尼降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明德拉马尼能够改善心脏纤维化。
实施例10鲁玛卡托对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、鲁玛卡托对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图37所示，鲁玛卡托降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明鲁玛卡托能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图38所示，鲁玛卡托降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明鲁玛卡托能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、鲁玛卡托对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图39所示，鲁玛卡托降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明鲁玛卡托能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图40所示，鲁玛卡托降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明鲁玛卡托能够改善心脏纤维化。
实施例11鲁拉西酮对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、鲁拉西酮对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图41所示，鲁拉西酮降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明鲁拉西酮能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图42所示，鲁拉西酮降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明鲁拉西酮能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、鲁拉西酮对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图43所示，鲁拉西酮降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明鲁拉西酮能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图44所示，鲁拉西酮降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明鲁拉西酮能够改善心脏纤维化。
实施例12恩西地平对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、恩西地平对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图45所示，恩西地平降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明恩西地平能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图46所示，恩西地平降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明恩西地平能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、恩西地平对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图47所示，恩西地平降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明恩西地平能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图48所示，恩西地平降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明恩西地平能够改善心脏纤维化。
实施例13利培酮对心肌肥大和心脏纤维化的治疗作用
1、利培酮对心肌肥大的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图49所示，利培酮降低Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ad-MrgD诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ad-MrgD诱导的体外心肌肥大。说明利培酮能够通过靶向MrgD治疗心肌肥厚。
(2)对Ang II诱导形成的体外心肌肥大模型效果
结果如图50所示，利培酮降低Ang II诱导的原代心肌细胞升高的ANP和β-MHC水平，增加Ang II诱导的原代心肌细胞降低的α-MHC水平，改善Ang II诱导的体外心肌肥大。说明利培酮能够对心肌肥厚具有治疗效果。
2、利培酮对心脏纤维化的作用
(1)对Ad-MrgD诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图51所示，利培酮降低Ad-MrgD诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明利培酮能够通过靶向MrgD改善心脏纤维化。
(2)对Ang II诱导形成的体外心脏纤维化模型效果
结果如图52所示，利培酮降低Ang II(10-6M)诱导的原代心脏成纤维细胞升高的Collagen I、TGF-β和α-SMA水平。说明利培酮能够改善心脏纤维化。
Claims (15)
1.沃拉帕沙、伊立替康、氢化可的松、环索奈德、度他雄胺、苯丙酸诺龙、阿司咪唑、并奥克三唑、德拉马尼、鲁玛卡托、鲁拉西酮、恩西地平或利培酮在制备MrgD受体抑制剂中的应用。
2.沃拉帕沙在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，沃拉帕沙在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
3.伊立替康在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，伊立替康在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
4.氢化可的松在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，氢化可的松在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
5.环索奈德在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，环索奈德在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
6.度他雄胺在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，度他雄胺在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
7.苯丙酸诺龙在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，苯丙酸诺龙在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
8.阿司咪唑在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，阿司咪唑在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
9.并奥克三唑在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，并奥克三唑在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
10.德拉马尼在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，德拉马尼在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
11.鲁玛卡托在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，鲁玛卡托在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
12.鲁拉西酮在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，鲁拉西酮在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
13.恩西地平在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，恩西地平在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
14.利培酮在制备治疗和/或预防心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用；优选的，利培酮在制备治疗和/或预防MrgD受体异常导致的心肌肥大和/或心脏纤维化相关疾病的药物中的应用。
15.沃拉帕沙、伊立替康、氢化可的松、环索奈德、度他雄胺、苯丙酸诺龙、阿司咪唑、并奥克三唑、德拉马尼、鲁玛卡托、鲁拉西酮、恩西地平或利培酮在制备治疗和/或预防体内心脏重塑或失代偿性心力衰竭的药物中的应用。
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| CN116115619A (zh) * | 2023-03-17 | 2023-05-16 | 天津医科大学 | 利培酮在治疗器官纤维化中的应用 |
-
2022
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| PB01 | Publication | ||
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