CN110731955A

CN110731955A - 衣康酸二甲酯在预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变中的应用

Info

Publication number: CN110731955A
Application number: CN201911031718.6A
Authority: CN
Inventors: 曾木圣; 冯国开; 王茜; 叶嘉聪; 梅琰; 李新玲
Original assignee: Cancer Prevention Center Of Zhongshan University (affiliated Cancer Hospital Of Zhongshan University Zhongshan University Institute Of Oncology)
Current assignee: Sun Yat Sen University; Sun Yat Sen University Cancer Center
Priority date: 2019-10-28
Filing date: 2019-10-28
Publication date: 2020-01-31
Anticipated expiration: 2039-10-28
Also published as: CN110731955B

Abstract

本发明公开衣康酸二甲酯在预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变中的应用，通过具体试验证明了衣康酸二甲酯可有效预防溃疡性结肠炎，并能降低溃疡性结直肠发展为结肠癌的风险，为溃疡性结肠炎及其癌变的预防和治疗提供了新思路。

Description

衣康酸二甲酯在预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变中的应用

技术领域

本发明涉及衣康酸二甲酯在预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变中的应用。

背景技术

结直肠癌(CRC)高居全球最常见恶性肿瘤第三位，致死性肿瘤第四位。炎性肠病(IBD)，一种长期复发的炎症性疾病，是结直肠癌的高发危险因素。现在越来越多的证据表明炎症是肿瘤进展的一个重要组成部分的概念。许多癌症是由感染、慢性刺激和炎症引起的。

肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤组织炎症浸润的重要组成部分，主要由单核细胞被趋化蛋白(MCP)趋化因子募集而来。多项临床研究表明，在溃疡性结肠炎患者及结直肠癌患者中结直肠组织的巨噬细胞比正常人结直肠组织中明显增多，而且病症程度越重，巨噬细胞浸润程度越高。巨噬细胞释放的细胞因子(IL-1、IL-6、TNF)、生长因子(EGF、TGF-β)、活性氧(ROS)及活性氮中间体(NO)引起组织细胞DNA损伤和基因组不稳定，诱发上皮细胞发生恶变。因此，降低巨噬细胞在“炎一癌”演变过程中炎症因子的分泌，减少巨噬细胞的募集作用，减弱炎症反应状态有望成为治疗溃疡性结肠炎癌变的关键突破点。

衣康酸是一种重要的化工原料，又称亚甲基丁二酸、亚甲基琥珀酸、甲又丁二酸等，是一种不饱和二元羧酸。衣康酸与甲苯胺经一系列的反应过程，可制成4-[1-甲基苯-2-吡咯烷酮-4-基]-甲氧基苯甲酸，该物质在生物体内与辅酶A酯化，有极强的抑制胆固醇合成酶和脂肪酸合成酶的作用。从而抑制人体内的脂肪酸和胆固醇的合成，是预防和治疗动脉硬化、糖尿病等多种疾病和肥胖症的新药。衣康酸二甲酯是重要的衣康酸酯类衍生物，主要用于油漆、弱酸性离子交换树脂、润滑油添加剂、黏结剂、增塑剂、粉压塑料以及密封胶等。暂未见将衣康酸二甲酯(DI)用于预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供衣康酸二甲酯在预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变中的应用。

本发明所采取的技术方案是：

衣康酸二甲酯及其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于下列用途中的至少一种：

a)预防和治疗溃疡性结肠炎；

b)预防和治疗溃疡性结肠炎癌变；

c)预防和治疗溃疡性结肠炎诱导的结肠肿瘤。

进一步地，所述药物适于降低肠组织中炎症因子表达。

进一步地，所述炎症因子包括IL-1β、IL-6。

进一步地，所述药物适用降低肠组织中巨噬细胞和中性粒的招募因子表达。

进一步地，所述招募因子包括CCL2、CXCL-5。

进一步地，所述药物适于降低肠组织中肿瘤相关巨噬细胞浸润程度。

进一步地，所述药物适于降低肠组织中MDSCs浸润程度。

进一步地，所述药物中还含有药学上可接受的辅料。

进一步地，所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂中的至少一种。

进一步地，所述药物为口服制剂或注射剂中的任意一种。

本发明的有益效果是：

本发明中提供了衣康酸二甲酯在预防和治疗溃疡性结肠炎及其癌变中的应用，通过具体试验证明了衣康酸二甲酯可有效预防溃疡性结肠炎，并能降低溃疡性结直肠发展为结肠癌的风险，为溃疡性结肠炎及其癌变的预防和治疗提供了新思路。

附图说明

图1：衣康酸二甲酯有效抑制DSS诱导的溃疡性结肠炎，其中A.白光图显示急性小鼠肠炎模型中两组老鼠结直肠长度；B.将处死的老鼠结肠组织常规分离处理，分别进行HE染色、巨噬细胞标志物CD68染色，比较DI处理组和对照组之间结肠组织病理变化；C.将老鼠结直肠组织进行MPO染色，在高倍视野中MPO定量计数比较；D.qRT-PCR检测DI处理组和对照组结直肠组织CCL2、IL-1β、IL-6、IFN-r、CXCL-5、CCL-17的mRNA表达水平；

图2：腹腔注射DI可减少结肠炎相关癌变小鼠模型中结肠肿瘤的发生，其中A.在模型建立的第75天，处死老鼠，比较DI处理组和对照组之间结肠组织长度；B.将第75天处死的老鼠结肠组织常规分离处理，白光图比较DI处理组和对照组之间结肠组织粘膜变化；C.从建模开始，每5天对老鼠体重称重记录，比较DI处理组和对照组老鼠体重变化；D.对DI处理组和对照组之间结肠组织粘膜长度记录比较；E.对DI处理组和对照组之间结肠组织粘膜中肿瘤个数记录比较；F.老鼠结肠组织常规分离处理后称重，对DI处理组和对照组之间结肠组织厚度比较；G.分别进行Ki67、HE染色，比较DI处理组和对照组之间结肠组织病理变化；H.将结直肠组织进行MPO染色，在高倍视野中MPO定量计数，比较DI处理组和对照组之间结肠组织MPO活性；

图3：腹腔注射DI可以减少IL-1β和CCL2的分泌，其中A.DI处理组和对照组老鼠血清分别进行ELISA检测，DI处理组小鼠血清中IL-1β的分泌少于对照组；B.DI处理组和对照组老鼠血清分别进行ELISA检测，DI处理组小鼠血清中CCL2的分泌少于对照组；C.比较两组老鼠血清中IL-1β和CCL2两种细胞因子表达的相关性分析；

图4：DI可减少肿瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞的浸润，其中A.对DI处理组和对照组老鼠结直肠组织进行巨噬细胞标志物CD68染色，巨噬细胞在对照组肠组织中浸润明显，而在DI处理组中浸润程度减轻；B.将DI处理组和对照组老鼠结直肠组织制成单细胞悬液，以CD11b，F4/80两个标志物圈选出肿瘤相关巨噬细胞，比较两组肿瘤相关巨噬细胞的浸润程度；C.将DI处理组和对照组老鼠结直肠组织制成单细胞悬液，以CD11b，Gr-1两个标志物圈选出髓系来源的抑制性细胞(MDSCs)，比较两组MDSCs的浸润程度；D.将DI处理组和对照组老鼠结直肠组织制成单细胞悬液，首先圈选出CD3阳性T淋巴细胞，再分割出CD4，CD8阳性T淋巴细胞，比较两组T细胞分化差异。

具体实施方式

下面进一步列举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明阐述的原理做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适范围内的选择，而并非要限定于下文示例的具体数据。

本发明实施例中使用的试验材料及方法如下：

衣康酸二甲酯：

购自Sigma公司，货号：592498，线性分子式CH₃O₂CCH₂C(＝CH₂)CO₂CH₃，分子式为

实验动物：

C57BL/6小鼠从广东省医学实验动物中心购入，4周龄雌鼠，体重在15-17g之间。小鼠，白色毛色呈均匀黑色，皮肤无损伤，食欲正常，肛门干净，大便性状呈麦粒样。

数据分析：

计数结果应用统计软件SPSS16.0进行分析，采用Levene法对各组计数结果进行方差齐性检验。如果各组方差齐性(P>0.05时，方差齐性)，然后采用独立样本t检验，分析组间是否有显著差异(P<0.05时，有显著差异)。

主要溶液配制：

a)AOM原液的稀释

将AOM原液用灭菌注射用水稀释成10mg/ml，分装后存于-20℃保存，使用时，将原液用生理盐水稀释10倍，即1mg/ml，腹腔注射入老鼠体内，老鼠需先称重，计算出注射剂量为10mg/kg。

b)2％DSS溶液：将DSS粉末称重5g，再用250ml灭菌水溶解粉末；

3％DSS溶液：将DSS粉末称重6g，再用200ml灭菌水溶解粉末。

c)IV型胶原酶：100mg IV型胶原酶加入500μl HBSS溶液，充分溶解后分装(200X)储存液，使用时浓度为0.5mg/ml。

d)I型胶原酶:100mg I型胶原酶加入500μl HBSS溶液，充分溶解后分装(200X)储存液，使用时浓度为0.5mg/ml。

e)II型分散酶：100mg II型分散酶加入1ml HBSS溶液，充分溶解后分装(200X)储存液，使用时每份样品加入30μl。

实施例1

DI有效抑制DSS诱导的溃疡性结肠炎

一、试验方法如下：

(1)将8周龄小鼠随机分成两组，小鼠耳朵打孔标记，对小鼠体重每天记录一次。

(2)小鼠在动物房观察稳定一周后，以3％DSS溶液饮用水5天后，再以正常饮用水5天。

(3)在给予3％DSS溶液饮用水的同时，一组注射200μL PBS(内含20mg DI)，另一组注射200μL PBS，正常饮用水时不予给药。

(4)10天后，观察大便性状或便血情况，终止实验。

(5)颈椎脱臼处死小鼠后，分离摘除其结直肠部分，分别进行病理染色，QPCR检测，以及Western blotting检测。

QPCR检测引物设计如下：

二、试验结果如下:

无药物处理组(PBS组)小鼠在饮用3％DSS溶液后逐渐精神萎靡，食欲下降，体重减轻，粪便性质呈糊状，在停止饮用该溶液后，小鼠症状减轻，体重开始增长。而DI药物处理组，小鼠体重下降趋势明显低于无药物处理组，且大便性状，血便现象明显轻于无药物处理组。

DI药物处理组小鼠结直肠外观光滑且整齐，无充血水肿，沿纵轴剖开结直肠，可见肠壁厚薄均匀，肠壁粘膜光滑，无增生、肿块等病变，肠腔内粪便稍软但是大多成型。而无药物处理组(PBS组)小鼠结直肠长度较DI药物处理组缩短，肠壁粘膜散在小血点，肠腔内粪便糊状不成型，以上现象均提示结直肠粘膜出现急性炎症改变(图1A)。

无药物处理组小鼠结直肠组织病理切片显示，无药物处理组小鼠结直肠粘膜出现不典型增生，组织增生活跃，细胞核大深染，核分裂相增多，其中大量炎性细胞(以巨噬细胞为主)浸润，而DI组小鼠腺体排列正常，形状规则，炎性细胞较少(图1B)。固有层广泛的炎性细胞浸润，尤以中性粒细胞浸润为主，显示出急性炎症改变特点，而DI药物处理组小鼠结直肠组织病理学上表现为轻微水肿，但腺体结构正常，其急性炎症期的严重程度明显低于无药物处理组(图1C)。对两组老鼠组织分别进行巨噬细胞标志物CD68和中性粒细胞标志物MPO染色，在高倍视野下对阳性细胞计数比较，DI药物处理组小鼠结直肠粘膜中巨噬细胞和中性粒细胞的数量均明显少于无药物处理组。

相比较于无药物处理组(PBS组)，在DI组小鼠肠组织中mRNA水平上，炎症相关因子如IL-1β、IL-6的表达均有明显降低，而CCL2、CXCL-5作为巨噬细胞和中性粒的重要招募因子表达明显减弱(图1D)。

实施例2DI可以降低溃疡性结直肠发展为结肠癌的风险

一、试验方法如下：

(1)将小鼠随机分成两组，小鼠耳朵打孔标记，对小鼠体重每五天记录一次。

(2)小鼠在动物房观察稳定一周后，以10mg/kg的剂量腹腔注射。

(3)注射5天后，连续给予小鼠2％DSS溶液饮用水5天，再给予正常饮用水16天，共3个循环。

(4)在三个循环结束后，观察大便性状或便血情况，观察小鼠肛门是否有肿物脱出，若小鼠肛门出现明显肿物或者试验天数达到80天，则可终止实验。

(5)成功麻醉小鼠后，摘除其双侧眼球放血致死，收集血液到EP管里，室温稳定放置4个小时以上。

(6)将血液标本3000rpm离心10分钟，收集上层血清，-80℃待用。

(7)处死小鼠沿腹膜切口纵行剪开小鼠腹膜及胸膜，充分暴露胸腔及腹腔内各脏器，迅速沿肠系膜及肛门寻找结肠回盲部，剪断小肠与结肠连接，之后延下方探查，直至肛门处整段剥离。观察结直肠大体形态及有无病变，判断病变程度。

(8)将剪下的结直肠放入玻璃平皿中，倒入适量生理盐水，除去肠管外的脂肪、结缔组织、血液等。将肠管用眼科剪沿结直肠纵轴小心剪幵，冲洗肠腔内粪便，观察肠腔黏膜肿块大小、个数、长度。留取一半结直肠组织，浸泡于10％福尔马林溶液内固定，用灭菌过眼科剪将另一半结直肠组织剪成左右的组织小块，将组织取一部分浸泡在RNAlater中，固定过夜后，将组织从RNAlater中取出，-80℃待用。将另一部分组织直接放入-80℃待用。

(9)用液氮将研磨器具预冷，将组织放入研磨缸中，用研磨棒不断研磨，直至组织呈粉末状，期间间断性加入液氮，防止空磨；分别加入1ml RIPA组织裂解液和1ml GTCLysis Buffer，待裂解液溶化后放在-80℃待用。

(10)对小鼠肠组织分别进行HE、Ki67、CD68、MPO、IL-1β染色，分别以蛋白表达阳性信号强度和阳性表达细胞数两种观察标准进行综合评分。根据阳性信号染色强度计分：细胞无染色0分，细胞染成淡黄色1分，细胞染成黄色2分，细胞染成棕褐3分；根据阳性细胞表达数计分：阳性细胞数小于5％，0分；阳性细胞数5％-25％之间，1分；阳性细胞数26％-50％，2分；阳性细胞数51％-75％，3分，阳性细胞数大于75％，4分；最终计分为上述两种得分相乘。评估结果：0-1分为阴性；2-4分为+表达；5-8分为++表达；9-12分为+++表达。在分析Ki67，MPO染色时，随机选取切片中的5个高倍视野，分别计数阳性细胞数。

二、试验结果如下：

观察发现，在第二个DSS循环中，无药物处理组小鼠出现死亡现象。从老鼠分笼开始每五天对小鼠进行体重测量记录，比较发现DI组小鼠的体重增长比例明显高于无药物处理组(图2C)。在三次DSS喂水期间，两组小鼠体重均出现严重下降，但是DI组小鼠体重减少程度小于无药物处理组。至第75天，终止观察，将老鼠处死。解剖出两组老鼠的结直肠部分，结直肠壁出现明显缩短增厚，远端结直肠散在分布密集突起肿块，肠腔内粪便不形成，高度提示结直肠癌改变(图2A-B)。分别对各组织长度、厚度、肠腔内肿瘤大小及总数进行计数分析，无药物处理组小鼠结直肠长度明显短于DI治疗组(图2D-F)，在肠组织厚度方面，无药物处理组小鼠结直肠明显增厚。肿瘤总体个数上，无药物处理组小鼠肠内肿瘤明显多于DI治疗组。将肿瘤按大小分类，DI组小鼠结直肠肿瘤<2mm、2-4mm、>4mm三类中个数均少于无药物处理组(图2E)。同时HE染色结果表明，DI组小鼠组织细胞形态大小正常，腺管排列整齐有序；无药物处理组细胞形态大小不一，腺管结构排列杂乱无章，散在不典型增生隆起，呈现明显腺瘤病理特征。同时检测结直肠组织Ki67的表达情况，发现无药物组Ki67染色深，表达量高，表明其增殖能为强(图2G)。而DI治疗组，Ki67在结直肠组织中染色浅，表达量低，表明其増殖能力较弱。DI治疗组与对照组相比，MPO染色阳性细胞明显减少，说明中性粒细胞浸润程度降低(图2H)。以上结果证明，我们建立了AOM/DSS溃疡性结肠炎癌变小鼠模型，而DI药物治疗可以降低溃疡性结直肠发展为结肠癌的风险。

实施例3 DI可以减少IL-1β和CCL2的分泌

一、试验方法如下：

(1)实验前，将检测试剂盒置于室温平衡20分钟，所有液体组分在使用前均要充分摇匀。冻存的血清放在冰上融化。

(2)从铝箔袋中取出所需板条，剩余板条用自封袋密封放4℃保存待用。

(3)设置6个蛋白标准品，标准品为2000pg/ml，依次倍比稀释蛋白标准品浓度为500pg/ml、250pg/ml、125pg/ml、62.5pg/ml、31.25pg/ml、0pg/ml，每种浓度取100μl样品加入孔板中。

(4)5倍稀释样本后取100μl加入孔板，盖上板贴，37℃孵育2小时。

(5)弃液体，甩干，不需洗涤。

(6)1:100倍稀释生物素标记抗体后，将样本和标准品孔中均加入100μl/孔，盖上板贴，37℃孵育1小时。

(7)洗涤液1:25倍稀释。

(8)弃液体，甩干，用洗涤液洗板3次，200μl/孔，每次洗涤2分钟，最后一次控干。

(9)100μl/孔加入HRP-advidin，盖上板贴，37℃孵育1小时。

(10)弃液体，甩干，用洗涤液洗板5次，200μl/孔，每次洗涤2分钟，最后一次控干。

(11)1:100稀释底物TMB，加入90μl/孔，37℃孵育15-30分钟，避光观察。

(12)50μl/孔加入终止液，终止反应。

(13)将酶标仪检测波长设定为450nm，读出各孔OD值。结果判断及计算：在工作表中，以标准品浓度作为横坐标，OD值作为纵坐标，绘制标准品线性曲线，计算出样本浓度，再乘以5即为检测样本的实际浓度。

二、试验结果如下：

进一步分析结肠炎癌变过程中，巨噬细胞在不同阶段对自身及其它免疫细胞招募聚集的自分泌调节作用。本实施例中，DI药物可以特异性阻断巨噬细胞在炎症过程中产生IL-1β。我们分别检测了两组老鼠血清中IL-1β和CCL2细胞因子的表达水平，IL-1β和CCL2在DI药物处理组分泌水平显著降低为对照组的二分之一(图3A和图3B)。IL-1β是一个功能强大的细胞因子,可以上调许多炎性细胞因子和趋化因子的表达。经过统计分析，IL-1β和CCL2两种细胞因子的分泌水平呈明显正相关(图3C)。

实施例4 DI可减少肿瘤组织中肿瘤相关巨噬细胞的浸润

一、试验方法如下：

(1)小鼠处死后，将小鼠整只浸泡于75％酒精中10分钟，取出后将小鼠擦干，将其仰卧位腹面朝上放置，用镊子提起小鼠腹部皮肤，剪下毛发及皮肤肌肉层，保留腹膜层，向腹腔中注射生理盐水3ml，避免扎入肠管，轻柔按压腹部数次，用眼科剪在小鼠腹膜剪开一小口，用无菌注射器回抽腹腔液，操作数次后，收集约10ml腹腔灌洗液，400g离心5分钟，弃上清，加入4ml红细胞裂解液，室温放置2分钟，再次以400g离心5分钟，收集细胞待用。

(2)分离结直肠组织，去除肠系膜及肠内容物。

(3)肠组织放在Dish中，眼科剪剪成0.5cm小段。

(4)将剪好的结直肠组织放入50ml离心管中，加入含5mM EDTA和1mM DTT的PBS10ml，37℃摇床上消化30分钟。

(5)70目细胞筛过滤组织碎片，过滤掉的为肠上皮细胞。

(6)用眼科剪将结直肠组织尽量剪碎，加入15ml含有胶原酶I，胶原酶IV，分散酶II，DNaseI,10％FBS的PBS中，37℃摇床上消化30-60分钟。

(7)观察组织被充分消化，呈单细胞悬液状态。

(8)加入4ml红细胞裂解液，室温放置2分钟，再次以400g离心5分钟，收集细胞待用。

(9)将细胞用需要的标志物流式抗体染色，上流式仪器观察细胞比例。

二、试验结果如下：

为观察两组老鼠直肠粘膜病理学中巨噬细胞的表达情况，我们对巨噬细胞募集和活化的标志物CD68进行免疫组织化学染色。结直肠腺癌老鼠切片上巨噬细胞在腺体中的表达比率明显高于结肠炎期老鼠，且多聚集在癌性突起的肿块旁，而DI处理组的结直肠粘膜与无药物处理组相比，巨噬细胞呈明显散在分布和低度活化(图4A)。

在免疫组化基础上，我们进一步在流式细胞技术分析肿瘤相关巨噬细胞的募集数量。结直肠粘膜固有层免疫细胞主要包括有：粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和淋巴细胞。巨噬细胞在DI药物处理组的结直肠粘膜中比例与无药物处理组相比降低近十倍(从7.02％降低至0.69％)(图4B)。骨髓来源的抑制细胞(MDSCs)是一种异质细胞一组未成熟的髓细胞，可调节免疫抑制，促进肿瘤的发展。小鼠中的MDSCs的特征为Gr-1⁺和CD11b⁺细胞。我们以此为标记物流式检测了两组老鼠肠组织中MDSCs的比例，发现对照组MDSCs浸润程度更高(图4C)。肿瘤相关巨噬细胞和骨髓来源性抑制性细胞共同在T细胞调控中起着至关重要的作用。DI组小鼠肠组织中的TAMs和MDSCs控制了免疫环节的关键CD4⁺T细胞分化和CD8⁺T细胞激活，表现为肿瘤浸润的CD4⁺T细胞比例降低、CD8⁺T细胞比例增高、CD4/CD8 T细胞比值降低，最终减慢了肿瘤的进展(图4D)。

SEQUENCE LISTING

<110> 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所）

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<210> 26

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工引物

<400> 26

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<210> 27

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<212> DNA

<213> 人工引物

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<210> 28

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工引物

<400> 28

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Claims

1.衣康酸二甲酯及其药学上可接受的盐在制备药物中的应用，所述药物用于下列用途中的至少一种：

a)预防和治疗溃疡性结肠炎；

b)预防和治疗溃疡性结肠炎癌变；

c)预防和治疗溃疡性结肠炎诱导的结肠肿瘤。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物适于降低肠组织中炎症因子表达。

3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述炎症因子包括IL-1β、IL-6。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物适用降低肠组织中巨噬细胞和中性粒的招募因子表达。

5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述招募因子包括CCL2、CXCL-5。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物适于降低肠组织中肿瘤相关巨噬细胞浸润程度。

7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物适于降低肠组织中MDSCs浸润程度。

8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物中还含有药学上可接受的辅料。

9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、润湿剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂和吸收增强剂中的至少一种。

10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药物为口服制剂或注射剂中的任意一种。