JP6621544B2 - Fstl1タンパク質を有効成分として含有する、癌または癌転移の予防及び治療用の薬学的組成物 - Google Patents
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Description
本発明に用いられた人体乳癌細胞(MDA−MB−231 cell)及び前立腺癌細胞(PC−3M cells)は、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(ATCC;Rockville、MD、USA)から購入した。細胞は、湿潤な5%CO2、37℃の培養器でダルベッコ変法イーグル培地/Nutrient Mixture Ham's F12(DMEM/F12、Gibco/BRL.Gaithersburg、MD、USA)、10%FBS、100units/mlのペニシリン、100μg/mLのストレプトマイシン(Gibco/BRL)が含まれるように細胞培養液を製造して培養した。細胞数(すなわち、Cell density)が10cm培養皿の80〜90%程度に達した時、リン酸緩衝生理食塩水溶液(Phosphatate Buffered Saline solution;PBS)で2回洗い流し、Trypsin−EDTA(Gibco/BRL)を処理して細胞を継代培養するか、或いはin vivoまたはin vitro実験のためにサンプルを用意し、細胞培養液は、2〜3日ごとに交換した。
癌の成長及び転移と関連性があると知られている転写因子AP−1、そしてFSTL1による細胞内の遺伝子変化パターンを分析するために、c−jun/AP−1の優性ネガティブ突然変異(Dominant−Negative Mutant)遺伝子またはFSTL1クローンをレトロウイルスで形質導入されたそれぞれのMDA−MB−231乳癌細胞株において発現が増加または減少する媒介遺伝子群(すなわち、Gene pool)を、ノーザンブロット法及びcDNAマイクロアレイ分析(すなわち、Human genome−U133Plus2.0genechip、Affymetrix社製を使用)によって確認した。
FSTL1の抗癌活性信号経路を確認するために、前記<実施例1>で培養した乳癌細胞(MDA−MB−231 cell)、前立腺癌細胞(PC−3M)または対照群として空レトロウイルス(retrovirus)で形質導入されたMDA−MB−231乳癌細胞株(MDA/C)に、FSTL1コンディション培地(5%、v/v)及び、Akt信号伝逹体系の活性因子であるIGF−1(insulin−like factor−1)100ng/mlを処理した後、Akt1及びPTEN(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome10)活性を、ウエスタンブロットを用いて確認した。一方、対照薬物としては、PI−3K(phosphatidylinositol−3 kinase)抑制剤またはAkt抑制剤であるLY294002を用いた。
FSTL1のNF−κB信号経路を確認するために、まずは、Human Genome−U133Plus2.0Genechip、Affymetrixを用い、FSTL1によって遺伝子発現が下方調節された遺伝子を分析した。
FSTL1−媒介の様々な分子(MMP−9、VEGF、ICAM−1)の発現を分析した。前記分子は、NF−κBによって調節されるものであり、転移に関する浸潤(invasion)、血管新生及び細胞付着に関する。特に、MMP−9は、腫瘍血管新生及び転移のみならず、乳癌の活性を促す癌に必要な成長因子の活性に関するものである。それに、MMP−9は、破骨細胞によって発現され、破骨細胞の移動(migration)に必要である。よって、MMP−9は、骨吸収に関する破骨細胞微細環境において重要な役割を果たす。
<4−1> 実験動物の用意
ヌードマウスは、BALB/c/nu(Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology、Korea)を基本種とし、20匹のいずれも生後6〜8週、体重が約20gの雌のみを用いた。滅菌消毒されたマウスケージで滅菌された水及び飼料を供給し、層流(lamina flow)を持続的に維持したクリーンベンチの中に置くことで清浄な環境を維持し、すべての術式もまた、クリーンベンチの中で施した。ヌードマウスの昼夜間の生物学的サイクルのために、室内灯を12時間にかけて照影し、12時間にかけて点滅した。
前記実験例<4−1>で用意したヌードマウスに、前記<実施例2>で用意したFSTL1を発現する乳癌細胞株を、1ccの注射器及び25ゲージの注射針を用いてヌードマウスの背中に皮下注射接種した後、対照群の乳癌細胞株を移植したヌードマウスと腫瘍の体積を測定した。腫瘍の体積は、長さ及び幅をカリパスで3日に一回ずつ測定し、Gutmanなどが提案した方法の公式によって腫瘍の体積を算出した。
図5Bに示したように、本発明のFSTL1は、骨転移を約67%以上抑制することが確認された(図5B)。
<5−1> マウス骨髄細胞の培養
ICRマウス(6〜9週、雄)を頚椎脱骨した後、70%のエタノールで消毒した。脛骨部分の肌を切開して付着筋肉を剥離した。脛骨遠心部を切断して膝蓋骨を脱骨させることで脛骨を摘出した。骨の両端を僅かに切って一方の端に25Gの注射針をさし、α−MEMを流して骨髄細胞を試験管に集めた。遠心分離した後、α−MEMに懸濁して2倍のGey's solutionを加えることで赤血球を除去した。遠心分離した後、10%のFBSが含有されたα−MEMで再懸濁した。
前記<5−1>で培養した骨髄細胞を、96のウェルプレートに1×103個で接種した。それから、本発明のFSTL1のCMを前処理した後、ランクリガンドを処理して5%CO2のインキュベーターで培養してから7日後、破骨細胞をよく観察できるようにTRAP(tartrate resistance acid phosphatase)染色法を用いて染色した後、破骨細胞に分化された細胞の数を計数することで、FSTL1のCMの破骨細胞分化の抑制程度を確認した。
Claims (9)
- FSTL1(Follistatin−like1)タンパク質を有効成分として含有する、乳癌または乳癌転移の予防及び治療用の薬学的組成物。
- FSTL1タンパク質を暗号化するポリヌクレオチドを含むベクター、前記ベクターを含む細胞またはそれの培養液を有効成分として含有する、乳癌または乳癌転移の予防及び治療用の薬学的組成物。
- 前記ベクターが、直鎖状DNA、プラスミドDNAまたは組換えウイルス性ベクターであることを特徴とする、請求項2に記載の乳癌または乳癌転移の予防及び治療用の薬学的組成物。
- 前記組換えウイルスが、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、単純ヘルペスウィルス、及びレンチウイルスで構成される群から選択されるいずれか一種であることを特徴とする、請求項3に記載の乳癌または乳癌転移の予防及び治療用の薬学的組成物。
- 前記細胞が、造血幹細胞、樹状細胞、自己腫瘍細胞(autologous tumor cells)及び定着腫瘍細胞(established tumor cells)で構成される群から選択されるいずれか一種であることを特徴とする、請求項2に記載の乳癌または乳癌転移の予防及び治療用の薬学的組成物。
- FSTL1タンパク質を有効成分として含有する、乳癌または乳癌転移の予防及び改善用の健康食品。
- FSTL1(Follistatin−like1)タンパク質を有効成分として含有する、乳癌骨転移の予防及び治療用の薬学的組成物。
- FSTL1タンパク質を暗号化するポリヌクレオチドを含むベクター、前記ベクターを含む細胞またはそれの培養液を有効成分として含有する、乳癌骨転移の予防及び治療用の薬学的組成物。
- FSTL1タンパク質を有効成分として含有する、乳癌骨転移の予防及び改善用の健康食品。
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