CN108785308B - 核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用 - Google Patents

核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种核受体Rev‑erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用。所述的拮抗剂为SR8278（乙基2‑(5‑甲硫基噻吩‑2‑羰基)‑3,4‑二氢‑1H‑异喹啉‑3‑羧酸乙酯）。本发明发现了一个抑制腹主动脉瘤的作用靶点——核受体Rev‑erbα。Rev‑erbα在腹主动脉瘤患者和血管紧张素II诱导的腹主动脉瘤小鼠的主动脉组织中表达上升，通过抑制核受体Rev‑erbα的生物学活性，能够显著降低Ang II诱导的腹主动脉瘤发生率、严重程度，进而提高小鼠生存率。调控核受体Rev‑erbα可抑制腹主动脉瘤，其机制是减少Ang II诱导的主动脉平滑肌细胞凋亡，从而维持主动脉中膜结构完整性。

Description

核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的 应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种心血管药物，具体来说是一种领域，涉及一种核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用。
背景技术
腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)是一种腹主动脉扩张膨出性疾病，其主要病理改变为主动脉直径超出正常直径1.5倍以上，好发于肾动脉以下部位。虽然它是一种常见于中老年人的良性血管性疾病，但是一旦发生动脉瘤破裂，其死亡率极高。AAA的发生与多种因素有关，其中主要包括：遗传、年龄，高血脂、糖尿病、高血压、吸烟等。近年来腹主动脉瘤全球发病率呈现明显上升趋势，已成为血管外科常见的大动脉病。超声筛查发现自然人群中AAA的发病率为：65岁以上男性4％～7％，65岁以上女性1％～2％。同时，西方的统计数据显示：＜60岁成年人中的AAA发病率为＜0.1％，60～70岁为0.7％，>70岁为5％～10％。
随着医药卫生事业的进步，AAA的治疗技术也飞速发展，但其病因与具体发病机制仍不明确。目前大部分研究认为AAA的发病机制主要与以下几个方面有关：(1)遗传学方面：人类学筛查和遗传学相关研究均显示遗传因素影响AAA的发生和发展。全基因组关联分析研究(Genome wide association studies，GWAS)已明确单核苷酸多态性(SNPs)，如DAB2互作蛋白(DAB2IP)、染色体3p12.3、低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)与AAA形成相关。此外，表观遗传学修饰和DNA甲基化可能对遗传因素产生作用从而影响AAA的发生。(2)炎症：炎症的发生在AAA的发生发展中起着至关重要的作用。它被认为是一种炎性疾病，病理过程起始于主动脉内壁的慢性炎性反应。多种类型的炎性细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞，以及血管平滑肌细胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs)均参与AAA炎性反应。(3)血管自身细胞坏死凋亡：已有研究证明，虽短期炎症细胞浸润能刺激VSMCs增殖，但长久观察，可发现中膜血管平滑肌呈现系统性程序性凋亡。除此之外，动脉粥样硬化的条件下，血管平滑肌迁移并发生一定程度的增殖。(4)细胞外基质的改变：研究发现在AAA患者中，炎症反应、氧化应激等因素的刺激加速了动脉中层弹力纤维和胶原纤维降解，主动脉壁稳定性被破坏。与此同时，VSMCs凋亡导致其修复能力不足，虽然动脉壁中胶原含量增加，但无法形成原有结构，瘤体最终无法耐受动脉的压力和血流的冲击而破裂。(5)氧化应激的发生：在炎症因子等因素的刺激下，血管壁细胞NADPH酶活性增强，活性氧生成增加，进一步加重了VSMCs的凋亡与细胞外基质的降解。(6)肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system，RAS)的过度激活：已有大量动物实验证明，RAS与动脉瘤的发生有密切关系。研究人员在建立动物模型时，将Ang Ⅱ经皮下注入正常小鼠或高胆固醇血症的小鼠后，AAA的发生率明显增加。对于不同的个体，其主要的发病机制可能不同，但上述不同机制将相互影响，形成恶性循环，促进动脉瘤的发生。
腹主动脉瘤大多数不产生明显症状，但随着瘤体的逐渐增大，其破裂的风险也显著提高。目前，关于AAA的治疗方式主要局限于手术或介入治疗，而对于未达到手术标准的动脉瘤，临床上常采取密切观察，并无有效的药物预防和治疗措施。外科手术治疗主要包括开放手术修复与腔内修复术，必要时两者联合使用。外科手术创伤大，患者经济负担重，临床上为了避免治疗手段上对手术的依赖，人们更倾向于药物治疗。然而到目前为止，本领域还没有一种疗效明确、副作用小的治疗药物。现有的关于AAA药物治疗指南仅仅停留在专家经验的层面，没有明确证据提示AAA的缩小或破裂减少。因此本领域迫切需要开发新的用于预防腹主动脉瘤发生或延缓其进展的药物。
核受体超家族是一类配体依赖的转录因子，在哺乳动物的发育、代谢、细胞增殖、分化和凋亡等众多病理生理过程中发挥重要作用，也是许多美国FDA认证药物的重要分子靶点。包括我们课题组研究成果在内的大量研究证实其与机体氧化应激、自噬、炎症等许多病理生理过程中的基因表达调控密切相关。核受体Rev-erbα，也被称为NR1D1(Nuclearreceptor subfamily 1,group D,member 1)，是孤儿核受体超家族的一员，是核受体家族中参与胚胎发育、昼夜节律活动和代谢调节的一个重要成员。目前有研究表明，Rev-erbα有可能作为免疫炎症调节及代谢的关键节点，参与动脉粥样硬化等心血管疾病的发生。在动脉中可以检测到核受体Rev-erbα的表达，并确定了其在动脉粥样硬化的病理生理中发挥重要的作用。此外，已有研究表明核受体Rev-erbα通过发挥抗炎功能抑制心肌梗死后的心肌重构病理过程。然而，Rev-erbα在腹主动脉瘤中的作用至今仍无人报道。围绕核受体的研究和相关药物开发是目前国内外研究的前沿领域，一系列研究表明了Rev-erbα作为药物靶点在临床药物开发方面的广泛前景，然而其在治疗腹主动脉瘤方面的应用尚无人涉足[17-20]。
发明内容
本发明的目的在于提供一种核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用，所述的这种核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用要解决现有技术中没有合适药物可以用于预防腹主动脉瘤发生或延缓其进展的技术问题。
本发明提供了一种核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用。
具体的，所述的拮抗剂为SR8278(化学名称：乙基2-(5-甲硫基噻吩-2-羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-羧酸乙酯)英文名称为：
(Ethyl2-(5-methylsulfanylthiophene-2-carbonyl)-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-3-c arboxylate)；CAS编号：1254944-66-5；公司：MedChemExpress。
本发明发现了一种具有潜在治疗腹主动脉瘤价值的核受体Rev-erbα，调控该受体可有效降低腹主动脉瘤的发生率和严重程度。
其中，核受体Rev-erbα在人腹主动脉瘤患者和Ang II诱导的小鼠腹主动脉瘤的主动脉组织中表达上调。
其中，核受体Rev-erbα的拮抗剂能够显著降低Ang II诱导的小鼠腹主动脉瘤发生率。
申请人发现Rev-erbα基因缺失的小鼠腹主动脉瘤发生率显著降低。其中，抑制核受体Rev-erbα的表达主要通过减少主动脉平滑肌细胞凋亡，维持主动脉中膜结构的完整性，从而降低腹主动脉瘤的发生率和严重程度。
本发明和已有技术相比，其技术效果是积极和明显的。本发明发现了一个抑制腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm,AAA)的作用靶点——核受体Rev-erbα。Rev-erbα在腹主动脉瘤患者和血管紧张素II(Angiotensin II,Ang II)诱导的腹主动脉瘤小鼠的主动脉组织中表达上升。通过抑制核受体Rev-erbα的生物学活性，能够显著降低Ang II诱导的腹主动脉瘤发生率、严重程度，进而提高小鼠生存率。
附图说明
图1为核受体Rev-erbα在Ang II诱导的腹主动脉瘤主动脉组织中的表达变化规律。
图2为使用人工合成配体调节核受体Rev-erbα活性对腹主动脉瘤的发生率和严重程度的影响。
图3为使用人工合成配体调节核受体Rev-erbα活性影响Ang II诱导的血管平滑肌细胞凋亡。
图4为Rev-erbα基因缺失对腹主动脉瘤发生率和严重程度的影响。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，所述的实施例是用来描述本发明，而不是限制本发明。
下述实施例中采用的试剂及实验方法如下：
分子生物化学试剂：SR8278(Rev-erbα的合成拮抗剂)、SR9009(Rev-erbα的合成激动剂)、Potease&Phosphatase Inhibitor Cocktail、Angiotensin II、Sodium dodecylsulfate(SDS)、Tris-Base等为Sigma美国，lidocaine为HOSPIRA美国，CaspaseFluorometric Assay Kits为Biovision美国，Tris-Buffered Saline(TBS)、Tween-20、phosphate-Buffered Saline(PBS)等为生工生物中国，化学发光HRP底物ECL发光液为Millipore美国，异氟烷为鲁南贝特中国，Prime
Figure GDA0002412072110000041
RT reagent Kit、
Figure GDA0002412072110000042
Premix ExTaqTM II为Takara日本，Rabbit anti-GAPDH为Cell Signaling Technology美国，goatanti-rabbit Ig G-HRP为Santa cruz美国。
实施例1
在第一部分实验中，C57BL/6J背景的ApoE-/-小鼠，共分4个实验组：
(1)Vehicle组：行PBS微量泵植入术后予以每日一次皮下注射DMSO/氢化蓖麻油/PBS溶剂(简称DMSO溶液)，持续4周；
(2)SR8278组：行PBS微量泵植入术后予以每日一次皮下注射溶解有SR8278的溶液(简称SR8278溶液)，持续4周；
(3)Ang II组：行Ang II微量泵植入术后予以每日一次皮下注射DMSO溶液，持续4周；
(4)Ang II+SR8278组：行Ang II微量泵植入术后予以每日一次皮下注射SR8278溶液，持续4周。
C57BL/6J背景的ApoE-/-小鼠行Ang II微量泵植入术后不同时间点(0周、2周、4周)，使用实时荧光定量PCR的方法在转录和翻译水平对核受体Rev-erb的两个亚型Rev-erbα和β进行检测，发现Rev-erbα表达在Ang II作用后上调，而Rev-erbβ则无明显变化。
进一步对人和小鼠主动脉石蜡切片进行免疫荧光染色，发现病变主动脉中膜平滑肌细胞上的Rev-erbα表达水平显著上调。
图1A为正常人腹主动脉和腹主动脉瘤患者腹主动脉石蜡切片MASSON染色和Rev-erbα免疫荧光表达水平对比，可见相较于正常人，主动脉瘤患者MASSON染色显示严重纤维化，平滑肌细胞大量凋亡，同时核受体Rev-erbα表达水平显著升高。
图1B为Ang II组微量泵植入小鼠和对照组小鼠主动脉免疫荧光染色图，可见AngII组微量泵植入小鼠腹主动脉中膜Rev-erbα免疫荧光表达水平显著上升。
图1C为Ang II微量泵植入术后不同时间点(0周、2周、4周)小鼠腹主动脉实时荧光定量PCR结果统计柱形图，可见现Rev-erbα表达在Ang II作用后上调，而Rev-erbβ则无明显变化。
实施例2
在第二部分实验中，将ApoE-/-小鼠和Rev-erbα-/-×ApoE-/-双基因缺陷小鼠随机分为两组：
(1)Vehicle组：行PBS微量泵植入术；
(2)Ang II组：行Ang II微量泵植入术。
小鼠腹主动脉瘤模型的建立与给药处理：
(1)配制Ang II微量泵：选用微量泵型号为Osmotic minipumps(Model 2004，体积为200μM，给药速率0.25μL/h，给药总时长为28天)，按1000ng/kg/min计算出每组小鼠所需Ang II总量，溶解于PBS溶液中，注满微量泵。Vehicle组的微量泵中仅注入PBS溶液。
(2)微量泵植入手术：8-10周龄小鼠经麻醉机持续吸入浓度为2％的异氟烷进行麻醉(通气速率2L/min)。使用小动物剃毛刀去除小鼠背部毛发后，用酒精清洁、消毒背部手术区域，铺无菌巾。在背部一侧皮肤做一长约2cm切口，钝性分离背部皮肤和皮下组织。将配制好的微量泵植入皮下后，缝合皮肤切口。关闭麻醉机，将小鼠放置于恒温加热毯上直至其从麻醉中苏醒。手术过程约10-15分钟。
(3)术后SR8278给药：按体积比5:5:90的比例配制DMSO/氢化蓖麻油/PBS溶剂，将SR8278按25mg/kg浓度溶解到配制好的溶剂。微量泵植入术后第二天起，按10mL/kg/d的剂量每天上午10点皮下注射，持续4周。对照组注射相应体积的溶剂。
小动物主动脉超声评价：将小鼠用2％异氟烷持续吸入麻醉并仰卧位固定于自带加热功能的超声检查台上，先用脱毛膏脱去其胸腹部鼠毛，涂抹上超声耦合剂。使用VisualSonics公司的VeVo 770超声诊断仪和30MHz高频探头探查小鼠下腔静脉、腹主动脉及其各分支走行。在肾动脉下方及髂动脉分支上方探查腹主动脉大小横径变化，取最大处测量三次，记录数据。各组小鼠检查的仪器参数设置保持相同，并由同一人进行图像采集和计算，测量期间注意观察小鼠体征和心率变化。
免疫荧光染色：取小鼠主动脉组织石蜡切片，于60℃烤片30min。经二甲苯脱蜡和酒精梯度水化后，浸没入抗原修复液(0.01mol/L柠檬酸钠，pH＝6.0)中高压修复抗原。PBS洗涤三次，每次5分钟。5％BSA室温封闭30min后，吸水纸小心吸净封闭液。使用5％BSA以适当比例稀释一抗，4℃孵育过夜。PBS洗涤三次，每次5分钟。使用5％BSA以适当比例稀释二抗，室温孵育1h。PBS洗涤三次，每次5分钟。盖玻片封片剂封片后于荧光显微镜下观察，拍照。
将各组实验小鼠于植入微量泵后第29天行主动脉超声探查并处死解剖分析，发现SR8278给药组小鼠腹主动脉瘤发生率显著降低，主动脉最大直径显著减小。
图2A显示为SR8278给药组和对照组小鼠处死解剖后的腹主动脉代表性照片。
图2B为各组小鼠的生存曲线、成瘤率和平均主动脉直径统计柱形图。
血管平滑肌细胞Caspase家族活性检测：取小鼠主动脉进行原代血管平滑肌细胞(VSMCs)培养至三到五代用于体外实验。细胞消化、离心、重悬后均匀铺于6孔板中，将处于对数生长期的细胞分为以下几组处理24h：Vehicle(DMSO)、SR8278(10μM)、SR9009(10μM)、Ang II(10μM)、Ang II(10μM)+SR8278(10μM)、Ang II(10μM)+SR9009(10μM)。使用BioVision公司的Caspase Fluorometric Assay Kits裂解细胞、离心取上清液，荧光微量滴定板读数器定量分析。统计结果显示VSMCs经Ang II处理后caspase家族蛋白的相对活性显著上升，说明Ang II成功诱导了VSMCs凋亡，而经SR8278共培养的VSMCs其caspase家族蛋白相对活性下降，证明SR8278能够抑制Ang II诱导的VSMCs凋亡。另一方面，经SR9009处理的VSMCs中，caspase家族蛋白的相对活性与对照组相比显著上升。(图3)
ApoE-/-小鼠和Rev-erbα-/-×ApoE-/-双基因缺陷小鼠于植入微量泵后第29天行主动脉超声探查并处死解剖分析，发现与抑制剂SR8278药理学干预结果相一致，Rev-erbα基因敲除后小鼠腹主动脉瘤发生率和严重程度显著降低。
图4A显示为Rev-erbα基因敲除组和对照组小鼠处死解剖后的腹主动脉代表性照片。
图4B为各组小鼠的生存曲线、成瘤率和平均主动脉直径统计柱形图。

Claims (1)

1.一种核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用，所述的拮抗剂为乙基2-(5-甲硫基噻吩-2-羰基)-3,4-二氢-1H-异喹啉-3-羧酸乙酯。
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