CN105596336A - 化合物sr8278在制备治疗i型糖尿病角膜病变药物中的应用 - Google Patents

化合物sr8278在制备治疗i型糖尿病角膜病变药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药领域，公开了化合物SR8278在制备治疗I型糖尿病角膜病变药物中的应用。特别涉及其在制备治疗原发性I型糖尿病角膜病变和继发性I型糖尿病角膜病变药物中的应用。药效学试验证明，本发明化合物SR8278可促进小鼠角膜创面愈合，增加小鼠角膜细胞分裂与再生，并且可改善小鼠泪液结晶的晶型，显著提高基础泪液分泌值，稳定泪膜。本发明化合物SR8278对I型糖尿病诱发及I型糖尿病患者眼部手术后产生的干眼症、角膜损伤等角膜病变具有较好治疗作用，可以减轻患者眼部症状；药物毒性小，稳定性好，具有重要的开发与应用前景。

Description

化合物SR8278在制备治疗I型糖尿病角膜病变药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体的涉及化合物SR8278在制备治疗I型糖尿病角膜病变药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种常见的内分泌疾病，近年来，糖尿病患病率不断增加，预计我国糖尿病患者将由2010年4315.7万增加至2030年6225.3万，糖尿病及其并发症的治疗及护理势将成为国家和社会巨大的经济负担。糖尿病性角膜病变（DiabeticKeratopathy，DK），是由Schultz在20年前提出并命名的糖尿病并发症。糖尿病性角膜病变可分为两种：原发性糖尿病性角膜病变和继发性糖尿病性角膜病变。原发性是指糖尿病本身引起的角膜病变，继发性是指糖尿病患者行眼部手术后引起的角膜并发症，包括干眼症、角膜上皮损伤（包括上皮再生迟缓、浅层点状角膜炎、微囊性水肿、持续性的上皮损失、反复的上皮糜烂、慢性上皮炎、浅层角膜溃疡、丝状角膜炎、无菌性溃疡、上皮通透性增加、上皮脆性增加、大疱形成等）、角膜直觉减退、后弹力层皱折、角膜水肿及厚度增加、角膜自体荧光增强等。
临床上，已发现糖尿病患者会出现许多角膜功能不良，如反复发作的角膜溃疡，持续性上皮缺损，角膜水肿，角膜敏感度下降，内皮荧光渗透增加等。其中，糖尿病患者的泪膜不稳定，泪液分泌量减少，角膜知觉减退，眼表面干燥，感觉减退，降低了对泪腺的刺激，影响泪液的分泌。且角膜上皮损伤的延迟修复有可能导致各种威胁视力的并发症如基质浑浊、表层不规则、细菌性角膜炎等。患者痛苦不堪，但目前，临床尚无一种效果好、不易复发的治疗方法和措施。
化合物SR8278的分子式为：C18H19NO3S2，分子量为361.48，呈白色到棕色的半固体，在DMSO的溶解度为≥30mg/mL，SR8278作为一种核血红素受体REV-ERB的拮抗剂，主要用于进行胰腺α和β细胞调节胰岛素分泌的相关研究。目前没有使用SR8278治疗I型糖尿病角膜病变的相关研究报道。
发明内容
本发明的目的是提供化合物SR8278在制备治疗I型糖尿病角膜病变药物中的应用，具体涉及化合物SR8278在制备治疗原发性I型糖尿病角膜病变和继发性I型糖尿病角膜病变药物中的应用。
本发明所述化合物SR8278的结构式如下：
所述治疗I型糖尿病角膜病变的药物为任何一种适合于临床上使用的剂型，如片剂、胶囊、口服液、针剂、粉针剂、滴眼剂、眼膏、眼凝胶等，以及采用微纳米技术制成的片剂、胶囊、口服液、针剂、粉针剂、滴眼剂、眼膏、眼凝胶等。
本发明具有以下有益效果：（1）本发明以进行角膜创伤后的I型糖尿病小鼠为实验对象，发现SR8278可促进小鼠角膜创面愈合，还可以增加角小鼠角膜细胞分裂与再生，确定了SR8278可加速I型糖尿病患者角膜损伤的修复进程。（2）本发明同时以诱导干眼后的I型糖尿病小鼠为实验对象，发现SR8278可改善泪液结晶的晶型，显著提高基础泪液分泌值，稳定泪膜。（3）将SR8278用于制备抗I型糖尿病角膜病变药物，在安全剂量范围内，可对I型糖尿病诱发及I型糖尿病患者眼部手术后产生的干眼症、角膜损伤等角膜病变具有较好治疗作用，可以减轻患者眼部症状；药物毒性小，稳定性好，具有重要的开发与应用前景。
附图说明
图1为I型糖尿病小鼠角膜创伤后修复情况；
图2为I型糖尿病小鼠角膜创伤后创面面积；
图3为I型糖尿病小鼠角膜创伤后角膜分裂细胞数；
图4为I型糖尿病干眼小鼠泪液结晶。
具体实施方式
试验例一、SR8278腹腔注射加速I型糖尿病小鼠角膜损伤修复
1.实验动物
实验动物为7-8周龄的C57/BL6雌性小鼠，体重15-20g，购于广东省实验动物中心。实验前24小时内对动物的双眼进行检查，实验用无眼睛刺激性症状、角膜缺陷或结膜损伤的动物。
2.I型糖尿病小鼠模型的建立
正常小鼠空腹12h后一次性腹腔注射链脲佐菌素（Streptozotocin，STZ）(150mg/kg)(Sigma.USA)，室温23±2°C，自由饮食。采用断尾取血法，使用血糖仪(Roche，Germany)检测造模7天后的小鼠血糖，血糖值大于11.1mmol/l为I型糖尿病造模成功。
3.SR8278对I型糖尿病小鼠角膜创伤的作用
将SR8278溶解于DMSO中，配成浓度为3mg/ml的溶液，待用。筛选20只I型糖尿病造模成功的小鼠，随机分为两组，分别为I型糖尿病对照组和SR8278给药组，两组小鼠分别注射等量的DMSO和3mg/ml的SR8278。注射12h后进行角膜创伤模型操作，其方法为用直径为2mm的环钻标记角膜中央区域，用高尔夫样的刀机械性刮伤角膜上皮细胞层。创伤后不同时间点用2%的荧光素钠染色显示糖尿病对照组小鼠、SR8278给药组小鼠的创伤创面面积，每隔6h观察两组小鼠的角膜创伤修复面积和角膜分裂细胞数目，进行SR8278的药效学评价。
4.实验结果
SR8278对I型糖尿病小鼠角膜创伤后修复情况见附图1、附图2和附图3。由附图1可知，角膜创伤形成24h后，给予SR8278的小鼠角膜荧光环几乎全部消失，而糖尿病对照组小鼠角膜荧光环在48h后才几乎全部消失，表明SR8278能促进小鼠角膜创伤后修复。由附图2可知，在角膜创伤形成12h、18h、24h后，给予SR8278小鼠的创伤面积百分比与糖尿病对照组小鼠的创伤面积百分比比较均显著减少(P＜0.05)。由附图3可知，在角膜创伤形成6h、12h、18h、24h、30h、42h后，给予SR8278小鼠的分裂细胞数目与糖尿病对照组小鼠的分裂细胞数目比较均显著增加(P＜0.05)。以上结果表明，SR8278能显著增加小鼠角膜创伤后的分裂细胞数目，减少创伤面积百分比，促进角膜创伤后修复，可大大缩短角膜修复周期。
试验例二、SR8278缓解I型糖尿病小鼠干眼症状
1.实验动物
实验动物为7-8周龄的C57/BL6雌性小鼠，体重15-20g，购于广东省实验动物中心。实验前24小时内对动物的双眼进行检查，实验用无眼睛刺激性症状、角膜缺陷或结膜损伤的动物。
2.实验药物
将SR8278溶解于适量的DMSO中，加入注射用大豆油，配置成含药量为0.2%的SR8278
油性滴眼剂。
3.I型糖尿病小鼠模型的建立
方法同试验例一。
4.I型糖尿病小鼠干眼模型
实验动物每天分别在8:00、13:00、18:00用1%硫酸阿托品滴眼液滴眼。裂隙灯显微镜下观察结晶情况。按泪液蕨样结晶的完整性、均匀性和分支状态分为4型：（1）I型分Ia和Ib型，Ia型蕨样分支粗大、浓密，Ib型分支较细小，存在间隙；（2）II型蕨样分支小，视野有大片空白，雪花状结晶；（3）III型结晶少，无蕨样分支形成；（4）IV型仅见串珠样粘液。I型为正常，余均为为异常结晶。角膜荧光素染色，用于观察角膜上皮的连续性。2%荧光素钠眼液点眼后观察角膜荧光素染色情况。荧光素染色者为阳性者，结合泪液结晶形态，确认干眼模型建立成功。
5.SR8278滴眼液缓解I型糖尿病小鼠干眼症状
筛选20只I型糖尿病小鼠模型造模成功的小鼠，分为2组，分别为I型糖尿病对照组和SR8278给药组。两组实验动物每天分别在8:00、13:00和18:00用1%硫酸阿托品滴眼液滴眼。其中，I型糖尿病对照组用1%硫酸阿托品滴眼液滴眼后不做任何处理，SR8278给药组在8:30、13:30和18:30给予含药量为0.2%的SR8278油性滴眼剂。
连续重复上述实验步骤一周后，进行干眼症模型的评价和用药后泪液蕨样结晶试验、角膜荧光素染色等眼表指标的测定检查，进行SR8278的药效学评价。
6.实验结果：
6.1SR8278对泪液晶型的影响
在使用一日三次硫酸阿托品滴眼液滴眼后，泪液蕨样结晶转变为IV型，仅见串珠样粘液（见附图4a），泪液蕨样结晶由正常结晶转变为异常结晶。而使用SR8278油性滴眼剂治疗后，泪液蕨样结晶转变为I型，呈旋样分支状。泪液蕨样结晶由异常结晶转变为正常结晶（见附图4b）。
6.2SR8278对I型糖尿病干眼小鼠眼表荧光素染色影响
由表1可知，与干眼症对照组比较，使用含药量为0.2%的SR8278油性滴眼剂，干眼小鼠眼表荧光素染色评分显著降低（P＜0.05）。由此可知SR8278对I型糖尿病小鼠的干眼症具有较好的疗效。
表1I型糖尿病干眼小鼠眼表荧光素染色评分表
注：与糖尿病对照组相比，*P＜0.05。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制。

Claims (5)

1.结构式如式Ⅰ的化合物SR8278在制备治疗I型糖尿病角膜病变的药物中的应用。
2.含化合物SR8278的组合物在制备治疗I型糖尿病角膜病变的药物中的应用。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述治疗I型糖尿病角膜病变的药物为片剂、胶囊、口服液、针剂、粉针剂、滴眼剂、眼膏和眼凝胶。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述治疗I型糖尿病角膜病变的药物为采用微纳米技术制成的片剂、胶囊、口服液、针剂、粉针剂、滴眼剂、眼膏和眼凝胶。
5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述I型糖尿病角膜病变包括原发性I型糖尿病角膜病变和继发性I型糖尿病角膜病变。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108785308A (zh) * 2018-09-03 2018-11-13 上海交通大学医学院附属仁济医院 核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用
US11559547B2 (en) 2017-03-03 2023-01-24 Imperial College Innovations Limited Natural killer cells
US11566226B2 (en) 2017-03-28 2023-01-31 Imperial College Innovations Limited Natural killer cells
CN117653631A (zh) * 2023-12-19 2024-03-08 河南省人民医院 Sr8278在制备治疗时差导致泪腺损伤药物中的应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013045519A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Genfit Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as rev-erb agonists
WO2015052283A1 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Diarylalkylamine rev-erb antagonists and their use as medicaments

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013045519A1 (en) * 2011-09-27 2013-04-04 Genfit Derivatives of 6-substituted triazolopyridazines as rev-erb agonists
WO2015052283A1 (en) * 2013-10-09 2015-04-16 Fondazione Istituto Italiano Di Tecnologia Diarylalkylamine rev-erb antagonists and their use as medicaments

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROTAKA TASAKI ET.AL.: "Inhibitory role of REV-ERB in the expression of bone morphogenetic protein gene family in rat uterus endometrium stromal cells", 《AM J PHYSIOL CELL PHYSIOL》 *
KOJETIN ET AL.: "Identification of SR8278, a Synthetic Antagonist of the Nuclear Heme Receptor REV-ERB", 《ACS CHEM BIOL.》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11559547B2 (en) 2017-03-03 2023-01-24 Imperial College Innovations Limited Natural killer cells
US11566226B2 (en) 2017-03-28 2023-01-31 Imperial College Innovations Limited Natural killer cells
CN108785308A (zh) * 2018-09-03 2018-11-13 上海交通大学医学院附属仁济医院 核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用
CN108785308B (zh) * 2018-09-03 2020-05-19 上海交通大学医学院附属仁济医院 核受体Rev-erbα的拮抗剂在制备抗腹主动脉瘤的药物中的应用
CN117653631A (zh) * 2023-12-19 2024-03-08 河南省人民医院 Sr8278在制备治疗时差导致泪腺损伤药物中的应用

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