CN115624657A - 涂层剂及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种涂层剂及其制备方法和应用。涂层剂具有通式（I）所示结构，其中，P为聚合物基团，且聚合物基团中的至少一个重复单元包括纤溶功能结构单元。本发明上述技术方案的涂层剂具有普适性、且可高效结合并富集溶栓药物。
Figure 149699DEST_PATH_IMAGE001
。

Description

涂层剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及生物医用功能高分子材料技术领域，特别是涉及一种涂层剂及其制备方法和应用。
背景技术
机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面，两者间的动态平衡是正常机体维持体内血液流动状态和防止血液流失的关键。当体内的凝血系统和纤溶系统出现异常时，血栓形成后，不能完全进行溶解，就会导致这些血栓堵塞血管，导致血液流通不畅，从而导致心血管疾病的发生。由血栓引起的血管阻塞是极其严重的医学疾病，会导致局部堵塞，从而引起器官缺血，缺氧而衰竭。若没有得到及时治疗，可能会导致截肢或生命危险。
纤维蛋白溶解是一个复杂过程。凝血反应激活后，纤维蛋白原（Fg）在凝血酶作用下形成纤维蛋白单体，并在凝血因子XIIIa的作用下转化为网络状的纤维蛋白多聚体，对血栓形成过程起到物理支撑的作用。但同时纤维蛋白也是一种自杀型辅助因子，它能通过Fg裂解和聚合过程中暴露出的赖氨酸残基，特异性结合纤溶酶原（Plg）和纤溶酶原激活剂（t-PA），来实现自身的降解。这种依赖于表面的Plg激活是体内纤溶系统的主要机制。
溶栓药物的作用机制为：溶栓药物属于纤维蛋白溶解酶原（纤溶酶原）激活剂，激活血液中纤溶酶原（Plg），使其转变为纤溶酶，然后再降解纤维蛋白成为纤维蛋白裂解产物(FDP)，从而溶解血栓。但同时非定向的药物输送也会导致“全身溶解状态”而引起出血倾向。
目前已经建立一系列用于预防和消除血管内血凝块形成的方法或者装置。现有技术中，为了预防植介入医疗器械表面相关性血栓栓塞，通常是采用肝素或者枸橼酸钠封管的方式。但是反复的肝素封管不但增加了患者的医疗费用，而且大量肝素被不断释放到血液中也增加了全身性出血的风险，同时会出现血小板减少症、骨质疏松等一系列严重并发症。此外，抗凝类的药物也只能在一定程度上预防血栓的形成。
急性血栓产生时，必须在血栓形成的短时间内进行溶栓操作，比如6小时以内。时间越长，一方面血块网络越致密牢固，溶解越困难；另一方面植介入器械原位产生的血栓会发生脱落并随血液流向身体各个部位，极易引起肺栓塞等致命问题。为了解决置管后的血栓问题，临床上常采用将溶栓剂或纤维蛋白溶解剂递送到血凝块并使之溶解的输注导管或者静脉直接给药的方式。溶栓剂中比较常用的是阿替普酶（r-TPA）、尿激酶、替奈普酶及蛇毒纤溶酶这类纤维蛋白溶解药。但是无论是溶栓药物经输注导管注射，还是直接静脉给药，都不可避免的药物全身性流通导致大量出血等问题。
因此，对于溶栓类导管及其他输注装置的设计仍然存在可提升的空间。
发明内容
基于此，有必要提供一种具有普适性的可高效结合并富集溶栓药物的涂层剂及其制备方法和应用。
一种涂层剂，具有通式（I）所示结构：
Figure 607711DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，A具有通式（II）或者通式（III）所示结构：
Figure 534210DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 898588DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，A1与A2独立选自：单键、烯基、炔基、酰基、酰胺基、羰基、砜基、胺基、酯基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷氧基、取代或未取代的碳原子数为1~60的硫代烷氧基、取代或未取代的具有5~40个环原子的芳香基团、与取代或未取代的具有5~40个环原子的杂芳香基团中的至少一种；
其中，P为聚合物基团，且所述聚合物基团中的至少一个重复单元包括纤溶功能结构单元，所述纤溶功能结构单元包括如下基团：
Figure 935946DEST_PATH_IMAGE004
；
其中，A3独立选自-OH或者-OC(CH3)3、A4独立选自-NH2、-NHBoc或者-NBoc2。
本发明上述技术方案的涂层剂，一方面，二溴马来酰亚胺结构具有与蛋白质结合反应的特性，蛋白质具有从α螺旋结构向β折叠结构转变的特性，赋予了上述涂层剂与基材的粘附特性，有利于提升溶栓性涂层的牢固性，从而对基材具有普适性；另一方面，末端聚合物基团P中含有ε-赖氨酸结构或者可转化为ε-赖氨酸的结构，这种ε-赖氨酸结构中ε-氨基和羧基均以自由的形式存在，因此能够特异性结合t-PA，实现溶栓药物的高度富集。当该涂层剂与体内血栓接触，一方面t-PA可以原位激活血栓环境中的Plg，将其转化成激活形式纤溶酶，来实现纤维蛋白网络的降解。另一方面，由于Plg与ε-赖氨酸的结合能力比t-PA更强，因此可以实现部分t-PA药物的释放，更精准的作用到血栓形成部位，完成血栓的溶解。
在其中一个实施例中，所述A1或者所述A2具有通式（IV）所示结构：
Figure 371344DEST_PATH_IMAGE005
（IV）；
其中，n取自1~4中的整数。
在其中一个实施例中，所述纤溶功能结构单元基于纤溶功能单体得到，所述纤溶功能单体具有通式（V）所示结构：
Figure 718011DEST_PATH_IMAGE006
（V）；
其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种；A3独立选自-OH或者-OC(CH3)3、A4独立选自-NH2、-NHBoc或者-NBoc2；和/或
所述P具有通式（VI）所示结构：
Figure 943588DEST_PATH_IMAGE007
（VI）；
其中，n为不等于0的整数；
其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述聚合物结构由纤溶功能单体与其他功能单体共聚得到，所述其他功能单体选自亲水性单体、抗凝单体、温度敏感性单体和两性离子单体中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述亲水性单体选自不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺和不饱和内酰胺中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述亲水性单体选自（甲基）丙烯酸酯类、（甲基）丙烯酰胺、（甲基）丙烯酸（盐）、苯乙烯磺酸盐、乙烯基吡咯烷酮和二甲基丙烯酰胺中的至少一种；
所述温度敏感性单体至少包括N-异丙基丙烯酰胺；
所述两性离子单体选自磷酰胆碱型单体、磷酸甜菜碱型单体、磺酸甜菜碱型单体和羧酸甜菜碱型单体的至少一种；
所述抗凝单体选自双键功能化的肝素、类肝素、水蛭素、血小板抑制剂和多肽中的至少一种。
一种上述任一的涂层剂的制备方法，包括如下步骤：
将至少包括纤溶功能单体的单体溶于缓冲液中，得到第一溶液；将含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物溶于有机溶剂中，得到第二溶液；将所述第一溶液与所述第二溶液混合均匀之后通入保护气体除氧，得到混合溶液；
向配体水溶液中通入保护气体除氧，之后加入催化剂发生络合反应，得到含有络合产物的溶液；以及
将所述混合溶液与所述含有络合产物的溶液混合均匀，充分反应之后分离并干燥，得到涂层剂。
上述涂层剂的制备方法工艺简单可控，便于工业生产的工艺及质量控制，反应条件温和，制备得到的涂层剂，一方面，二溴马来酰亚胺结构具有与蛋白质结合反应的特性，蛋白质具有从α螺旋结构向β折叠结构转变的特性，赋予了上述涂层剂与基材的粘附特性，有利于提升溶栓性涂层的牢固性，从而对基材具有普适性；另一方面，末端聚合物基团P中含有ε-赖氨酸结构或者可转化为ε-赖氨酸的结构，这种ε-赖氨酸结构中ε-氨基和羧基均以自由的形式存在，因此能够特异性结合t-PA，实现溶栓药物的高度富集。当该涂层剂与体内血栓接触，一方面t-PA可以原位激活血栓环境中的Plg，将其转化成激活形式纤溶酶，来实现纤维蛋白网络的降解。另一方面，由于Plg与ε-赖氨酸的结合能力比t-PA更强，因此可以实现部分t-PA药物的释放，更精准的作用到血栓形成部位，完成血栓的溶解。
在其中一个实施例中，所述含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物具有通式（VII）或者通式（VIII）所示结构：
Figure 971586DEST_PATH_IMAGE008
（VII）；
Figure 215486DEST_PATH_IMAGE009
（VIII）；
其中，R3与R4独立选自：Br或者Cl；n取自1~4中的整数；和/或
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺与二甲亚砜中的至少一种；和/或
所述配体水溶液选自三（2-二甲氨基乙基）胺溶液、联二吡啶溶液、五甲基二亚乙基三胺溶液与六甲基三乙烯四胺溶液中的一种；和/或
所述催化剂选自溴化亚铜与氯化亚铜中的至少一种；和/或
所述配体水溶液中的配体与所述催化剂的摩尔比为（1~2）：1；和/或
将所述混合溶液与所述含有络合产物的溶液混合均匀，充分反应之后分离并干燥，得到涂层剂的操作中，充分反应的条件为：维持反应温度为0℃~70℃，维持反应时间为2h~8h。
一种涂层的制备方法，包括如下步骤：
提供上述任一的涂层剂，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-OC(CH3)3还原为-OH，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-NHBoc或者-NBoc2还原为-NH2，得到具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂；
将所述具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂溶于缓冲溶液中，得到混合溶液；以及
将所述混合溶液涂覆于基材的表面，充分反应后在所述基材的表面形成涂层。
采用上述制备方法能够在基材的表面制备得到具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物的涂层。
在其中一个实施例中，所述分子中含有二硫键的蛋白质选自溶菌酶、白蛋白、大豆蛋白与乳清蛋白中的至少一种；在这些蛋白质中，尤其优选白蛋白。白蛋白具有优异的抗非特异性蛋白质吸附特性，而特异性蛋白质的吸附正是血栓形成的初始必要条件。因此，本发明的溶栓性涂层剂及涂层在一定程度上兼具了抗非特异性蛋白质吸附以及溶栓功能。和/或
所述还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种；和/或
所述缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种；和/或
所述混合溶液中，所述涂层剂的浓度为0.1mg/mL~100mg/mL，所述分子中含有二硫键的蛋白质的浓度为0.1mg/mL~20mg/mL，所述还原剂的浓度为0.1mg/mL~30mg/mL。
一种蛋白质型涂层剂的制备方法，包括如下步骤：
提供上述任一的涂层剂，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-OC(CH3)3还原为-OH，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-NHBoc或者-NBoc2还原为-NH2，得到具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂；
将所述具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂溶于缓冲溶液中，充分反应后得到蛋白质型涂层剂。
采用上述制备方法能够制备得到具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物的蛋白质型涂层剂。
在其中一个实施例中，所述分子中含有二硫键的蛋白质选自溶菌酶、白蛋白、大豆蛋白与乳清蛋白中的至少一种；和/或
所述还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种；和/或
所述缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种；和/或
溶于缓冲溶液后的混合溶液中，所述涂层剂的浓度为0.1mg/mL~100mg/mL，所述分子中含有二硫键的蛋白质的浓度为0.1mg/mL~20mg/mL，所述还原剂的浓度为0.1mg/mL~30mg/mL。
一种蛋白质型涂层剂，采用上述的制备方法制备得到。
采用上述的制备方法制备得到的蛋白质型涂层剂具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物。
一种涂层的制备方法，包括如下步骤：
将上述的蛋白质型涂层剂与还原剂溶于缓冲溶液中，得到混合溶液；以及
将所述混合溶液涂覆于基材的表面，充分反应后在所述基材的表面形成涂层。
上述涂层的制备方法可以简单高效的完成对医疗器械基材表面的涂层涂覆，步骤简单，反应条件温和，不涉及复杂的有机溶剂环境，不会对基材造成破坏。采用上述制备方法能够制备得到具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物的涂层。
在其中一个实施例中，所述还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种；和/或
所述缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种；和/或
所述混合溶液中，所述蛋白质型涂层剂的浓度为2mg/mL~10mg/mL，所述还原剂的浓度为1mg/mL~20mg/mL。
一种涂层，采用上述任一的制备方法制备得到。
采用上述的制备方法制备得到的涂层具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物。
一种制品，包括基材和上述的涂层，所述涂层设于所述基材上。
上述制品具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物，具有广阔的应用前景。
在其中一个实施例中，所述基材为医疗器械。
附图说明
图1为本发明实施例1中二溴马来酰亚胺衍生物的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例1中纤溶功能单体的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例5的涂层以及对比例1的涂层的血栓溶解测试结果图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“及／或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明中术语“取代或未取代”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“取代或未取代烷基”意味着烷基上可进一步被取代，也可不被取代。
进一步地，当本发明的取代基可进一步被取代时，可以被以下基团取代：烷基、环烷基、烷氧基、杂环基、芳基、杂芳基、硅烷基、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素。
更进一步，可以被以下基团取代：C1-6烷基、3-8元环烷基、C1-6烷氧基、3-8元杂环基、5-10元芳基、5-10元杂芳基、硅烷基、酮基、羰基、羧基、酯基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基、氰基、氨基甲酰基、卤甲酰基、异氰基、异氰酸酯基、硫氰酸酯基、异硫氰酸酯基、羟基、硝基或卤素。
“烷基”是指饱和脂肪族烃基，包括直链和支链基团。C1-C6烷基是指含有1至6个碳原子的烷基。非限定性实施例包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3- 甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基。C1-C4烷基是指含有1至4个碳原子的烷基。在一实施例中，C1-C4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基取代基。3 -8元环烷基是指包括3 至8个碳原子。在一实施例中，3 -8元单环环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选被一个或一个以上的取代基取代。
“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m( 其中m 是整数0 至2) 的杂原子，优选氮或氧杂原子；但不包括-O-O-、-O-S- 或-S-S- 的环部分，其余环原子为碳。4-10元杂环基是指环包含4至10个环原子，其中1~3个是杂原子；优选杂环基环包含5 至6 个环原子，其中1~2个是杂原子。
“芳香基团”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环( 也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，芳基可以是取代的或未取代的。
5-10元“杂芳香基团”指包含1至4个杂原子，5至10个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基优选为是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以任选取代或未取代。
本发明中取代基“氨基”包括伯仲叔氨基，具体地，氨基包括-NR10R20，其中，R10和R20为氢原子或任意可选基团，例如：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、或取代或未取代的杂芳香基团等。
烷氧基包括-O-(烷基) 和-O-(环烷基)。其中烷基、环烷基的定义如上所述。在一实施例中，C1-C4烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基或环丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或未取代。
“羰基”是指“-CO-”；“羧基”指-COOH；“酯基”指“-COOR30”，氨基甲酰基指“-CONR30R40”其中R30和R40为任意可选基团，例如：H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的支链烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳香基团、或取代或未取代的杂芳香基团等。
“硅烷基”指-Si（烷基）3，且与硅相连的三个烷基彼此相同或不相同；“卤素”指氟、氯、溴或碘。
一实施方式的涂层剂，具有通式（I）所示结构：
Figure 719673DEST_PATH_IMAGE010
；
其中，A具有通式（II）或者通式（III）所示结构：
Figure 619496DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 247923DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，A1与A2独立选自：单键、烯基、炔基、酰基、酰胺基、羰基、砜基、胺基、酯基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷氧基、取代或未取代的碳原子数为1~60的硫代烷氧基、取代或未取代的具有5~40个环原子的芳香基团、与取代或未取代的具有5~40个环原子的杂芳香基团中的至少一种；
其中，P为聚合物基团，且所述聚合物基团中的至少一个重复单元包括纤溶功能结构单元，所述纤溶功能结构单元包括如下基团：
Figure 362641DEST_PATH_IMAGE004
；
其中，A3独立选自-OH或者-OC(CH3)3、A4独立选自-NH2、-NHBoc或者-NBoc2。
上述实施方式的涂层剂中，二溴马来酰亚胺结构具有与蛋白质结合反应的特性，蛋白质上还可以接枝有其他功能基团，对基材具有普适性；末端聚合物基团P基于纤溶功能单体均聚得到或者基于纤溶功能单体与其他功能单体共聚得到，能够特异性结合t-PA，实现溶栓药物的高度富集。
在其中一个实施例中，A1或者A2具有通式（IV）所示结构：
Figure 785532DEST_PATH_IMAGE005
（IV）；
其中，n取自1~4中的整数。
具体的，通式（V）所示结构中的左侧端基与二溴取代马来酰亚胺基团连接，通式（V）所示结构中的右侧端基与通式（II）或者通式（III）所示结构中的C原子连接。
在其中一个实施例中，纤溶功能结构单元基于纤溶功能单体得到，纤溶功能单体具有通式（V）所示结构：
Figure 172651DEST_PATH_IMAGE006
（V）；
其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种；A3独立选自-OH或者-OC(CH3)3、A4独立选自-NH2、-NHBoc或者-NBoc2。
在其中一个实施例中，P具有通式（VI）所示结构：
Figure 854037DEST_PATH_IMAGE007
（VI）；
其中，n为不等于0的整数，n取值范围优选为1~200；
其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种。
上述实施方式中，聚合物结构P由纤溶功能单体均聚得到，此时聚合物结构P中含有较多的ε-赖氨酸结构或者可转化为ε-赖氨酸的结构，能够特异性结合t-PA，实现溶栓药物的高度富集。
在其中一个实施例中，聚合物结构由纤溶功能单体与其他功能单体共聚得到，其他功能单体选自亲水性单体、抗凝单体、温度敏感性单体和两性离子单体中的至少一种。当其他功能单体选自这些种类的功能单体时，能够赋予本发明的涂层剂相应的功能，更有利于应用。其中，其他功能单体指的是除纤溶功能单体之外的其他功能单体，且其他功能单体不限于上述种类的单体。
在其中一个实施例中，亲水性单体选自不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺和不饱和内酰胺中的至少一种。
在其中一个实施例中，亲水性单体选自（甲基）丙烯酸酯类、（甲基）丙烯酰胺、（甲基）丙烯酸（盐）、苯乙烯磺酸盐、乙烯基吡咯烷酮和二甲基丙烯酰胺中的至少一种；温度敏感性单体至少包括N-异丙基丙烯酰胺；两性离子单体选自磷酰胆碱型单体、磷酸甜菜碱型单体、磺酸甜菜碱型单体和羧酸甜菜碱型单体的至少一种；抗凝单体选自双键功能化的肝素、类肝素、水蛭素、血小板抑制剂和多肽中的至少一种。
本发明上述技术方案的涂层剂，一方面，二溴马来酰亚胺结构具有与蛋白质结合反应的特性，蛋白质具有从α螺旋结构向β折叠结构转变的特性，赋予了上述涂层剂与基材的粘附特性，有利于提升溶栓性涂层的牢固性，从而对基材具有普适性；另一方面，末端聚合物基团P中含有ε-赖氨酸结构或者可转化为ε-赖氨酸的结构，这种ε-赖氨酸结构中ε-氨基和羧基均以自由的形式存在，因此能够特异性结合t-PA，实现溶栓药物的高度富集。当该涂层剂与体内血栓接触，一方面t-PA可以原位激活血栓环境中的Plg，将其转化成激活形式纤溶酶，来实现纤维蛋白网络的降解。另一方面，由于Plg与ε-赖氨酸的结合能力比t-PA更强，因此可以实现部分t-PA药物的释放，更精准的作用到血栓形成部位，完成血栓的溶解。
一实施方式的涂层剂的制备方法，包括如下步骤：
S11、将至少包括纤溶功能单体的单体溶于缓冲溶液中，得到第一溶液；将含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物溶于有机溶剂中，得到第二溶液；将第一溶液与第二溶液混合均匀之后通入保护气体除氧，得到混合溶液。
其中，含有R基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物可作为原子转移自由基（ATRP）聚合或者可逆-加成断裂链转移（RAFT）自由基聚合的引发剂使用。含有引发剂基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物可以采用二溴取代马来酰亚胺与具有引发剂作用的化合物反应得到，其中，二溴取代马来酰亚胺的前体可以为2,3-二溴马来酰亚胺或者2,3-二溴马来酸酐。
其中，至少包括纤溶功能单体的单体指的是参与反应的单体可以只为纤溶功能单体，还可以含有或者不含有其他功能单体。
其中，保护气体用于除去混合溶液中的氧气，保护气体例如可以为氮气等气体。
在其中一个实施例中，含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物具有通式（VII）或者通式（VIII）所示结构：
Figure 806950DEST_PATH_IMAGE008
（VII）；
Figure 604004DEST_PATH_IMAGE009
（VIII）；
其中，R3与R4独立选自：Br或者Cl；n取自1~4中的整数。
在其中一个实施例中，有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺与二甲亚砜中的至少一种。
S12、向配体水溶液中通入保护气体除氧，之后加入催化剂发生络合反应，得到含有络合产物的溶液。
其中，保护气体用于除去配体水溶液中的氧气，保护气体例如可以为氮气等气体。
在其中一个实施例中，配体水溶液选自三（2-二甲氨基乙基）胺溶液、联二吡啶溶液、五甲基二亚乙基三胺溶液与六甲基三乙烯四胺溶液中的一种。
在其中一个实施例中，催化剂选自溴化亚铜与氯化亚铜中的至少一种。
在其中一个实施例中，配体水溶液中的配体与催化剂的摩尔比为（1~2）：1。
S13、将步骤S11得到的混合溶液与步骤S12得到的含有络合产物的溶液混合均匀，充分反应之后分离并干燥，得到涂层剂。
在其中一个实施例中，充分反应的条件为：维持反应温度为0℃~70℃，维持反应时间为2h~8h。
上述涂层剂的制备方法工艺简单可控，便于工业生产的工艺及质量控制，反应条件温和，制备得到的涂层剂，一方面，二溴马来酰亚胺结构具有与蛋白质结合反应的特性，蛋白质具有从α螺旋结构向β折叠结构转变的特性，赋予了上述涂层剂与基材的粘附特性，有利于提升溶栓性涂层的牢固性，从而对基材具有普适性；另一方面，末端聚合物基团P中含有ε-赖氨酸结构或者可转化为ε-赖氨酸的结构，这种ε-赖氨酸结构中ε-氨基和羧基均以自由的形式存在，因此能够特异性结合t-PA，实现溶栓药物的高度富集。当该涂层剂与体内血栓接触，一方面t-PA可以原位激活血栓环境中的Plg，将其转化成激活形式纤溶酶，来实现纤维蛋白网络的降解。另一方面，由于Plg与ε-赖氨酸的结合能力比t-PA更强，因此可以实现部分t-PA药物的释放，更精准的作用到血栓形成部位，完成血栓的溶解。
一实施方式的涂层的制备方法，包括如下步骤：
S21、提供上述任一的涂层剂，将涂层剂的聚合物基团P中的-OC(CH3)3还原为-OH，将涂层剂的聚合物基团P中的-NHBoc或者-NBoc2还原为-NH2，得到具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂。
步骤S21中，涂层剂的聚合物基团P中的-OC(CH3)3指的是，当A3选自-OC(CH3)3时，需要将-OC(CH3)3还原为-OH，得到-COOH端基；涂层剂的聚合物基团P中的-NHBoc或者-NBoc2指的是，当A4独立选自-NHBoc或者-NBoc2时，需要将-NHBoc或者-NBoc2还原为-NH2，得到-NH2端基。其中，-OC(CH3)3、-NHBoc与-NBoc2在涂层剂中作为保护基团，避免-COOH端基和-NH2端基提前被反应掉而影响最终生成的产物。
S22、将步骤S21得到的具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂溶于缓冲溶液中，得到混合溶液。
步骤S22中，可以将涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂共同溶于缓冲溶液中，得到混合溶液；亦可以先将涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂分别溶于缓冲溶液中，之后将三者混合得到混合溶液。
在其中一个实施例中，分子中含有二硫键的蛋白质选自溶菌酶、白蛋白、大豆蛋白与乳清蛋白中的至少一种。
在其中一个实施例中，还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种。
在其中一个实施例中，缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种。
在其中一个实施例中，混合溶液中，涂层剂的浓度为0.1mg/mL~100mg/mL，分子中含有二硫键的蛋白质的浓度为0.1mg/mL~20mg/mL，还原剂的浓度为0.1mg/mL~30mg/mL。
S23、将步骤S22得到的混合溶液涂覆于基材的表面，充分反应后在基材的表面形成涂层。
上述涂层的制备方法中，首先，将分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂混合之后，还原剂能够打开蛋白质结构中的二硫键，形成自由巯基，使蛋白质由α螺旋结构向β折叠结构转变，β折叠结构蛋白质具有“一步”自组装的性能，有利于后续对材料表面进行改性。进一步地，自由巯基和涂层剂中的二溴取代马来酰亚胺衍生物发生桥接反应，从而将涂层剂接到蛋白质分子中。
采用上述制备方法能够在基材的表面制备得到具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物的涂层。
一实施方式的蛋白质型涂层剂的制备方法，包括如下步骤：
S31、提供上述任一的涂层剂，将涂层剂的聚合物基团P中的-OC(CH3)3还原为-OH，将涂层剂的聚合物基团P中的-NHBoc或者-NBoc2还原为-NH2，得到具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂。
S32、将步骤S31得到的具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂溶于缓冲溶液中，充分反应后得到蛋白质型涂层剂。
在其中一个实施例中，分子中含有二硫键的蛋白质选自溶菌酶、白蛋白、大豆蛋白与乳清蛋白中的至少一种。
在其中一个实施例中，还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种。
在其中一个实施例中，缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种。
在其中一个实施例中，溶于缓冲溶液后的混合溶液中，涂层剂的浓度为0.1mg/mL~100mg/mL，分子中含有二硫键的蛋白质的浓度为0.1mg/mL~20mg/mL，还原剂的浓度为0.1mg/mL~30mg/mL。
上述蛋白质型涂层剂的制备方法中，首先，将分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂混合之后，还原剂能够打开蛋白质结构中的二硫键，形成自由巯基，使蛋白质由α螺旋结构向β折叠结构转变，β折叠结构蛋白质具有“一步”自组装的性能，有利于后续对材料表面进行改性。进一步地，自由巯基和涂层剂中的二溴取代马来酰亚胺衍生物发生桥接反应，从而将涂层剂接到蛋白质分子中。
采用上述制备方法能够制备得到具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物的蛋白质型涂层剂。
此外，上述制备方法先制备完成带有功能性物质的聚合物，再与蛋白质发生偶联形成功能性涂层剂。这样可以避免蛋白质引发剂在聚合过程中，可能会由于蛋白质的构象变化等，将引发剂部分包裹或者屏蔽，从而会一定程度上影响聚合反应的效率的问题。本发明的技术方案首先由小分子引发剂制备带有功能性物质的聚合物，可以较好地控制聚合反应，以及较好地控制聚合物的结构组成，有利于实际工艺生产的质量控制。
一实施方式的蛋白质型涂层剂，采用上述的制备方法制备得到。采用上述的制备方法制备得到的蛋白质型涂层剂具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物。
一实施方式的涂层的制备方法，包括如下步骤：
S41、将上述的蛋白质型涂层剂与还原剂溶于缓冲溶液中，得到混合溶液。
在其中一个实施例中，还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种。
在其中一个实施例中，缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种。
在其中一个实施例中，混合溶液中，蛋白质型涂层剂的浓度为2mg/mL~10mg/mL，还原剂的浓度为1mg/mL~20mg/mL。
S42、将步骤S41得到的混合溶液涂覆于基材的表面，充分反应后在基材的表面形成涂层。
上述涂层的制备方法中，将蛋白质型涂层剂与还原剂混合之后，还原剂能够打开蛋白质型涂层剂蛋白质结构中的二硫键，形成自由巯基，使蛋白质由α螺旋结构向β折叠结构转变，β折叠结构蛋白质具有“一步”自组装的性能，有利于后续对基材表面进行改性。
上述涂层的制备方法可以简单高效的完成对医疗器械基材表面的涂层涂覆，步骤简单，反应条件温和，不涉及复杂的有机溶剂环境，不会对基材造成破坏。采用上述制备方法能够制备得到具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物的涂层。
一实施方式的涂层，采用上述任一的制备方法制备得到。采用上述的制备方法制备得到的涂层具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物，可以将溶栓类药物富集作用在血栓形成的附近，减少了药物全身性流通的风险。此外，可对任何材质和不同造型的基材实现涂层涂覆；涂层与基材结合牢固且均匀；提供给基材生物性功能，例如抗凝、纤溶、亲水润滑、抗蛋白吸附等。
一实施方式的制品，包括基材和上述的涂层，涂层设于基材上。
其中，基材的材料和形状均不限，材料可以为有机材料或者无机材料，形状可以为薄膜、片材、棒、管、模制部件、纤维、织物或者颗粒。
在其中一个实施例中，基材为医疗器械。本发明中“医疗器械”应该解释为广义。医疗器械可以为可植入器械或体外器械。该器械可以短期暂时使用或者长期永久性植入。适合的医疗器械的例子为导管、导丝、内窥镜、喉镜、饲管、引流管、医用导线、避孕套、屏障层结构如用于手套、支架、支架移植物、吻合连接器、体外血导管、薄膜如用于透析、血液过滤器、循环辅助器材、伤口敷料、集尿袋、耳管、眼内晶状体和在微创手术中使用的任何管等。典型的，该医疗器材选自导管、导丝、内窥镜、喉镜、饲管、引流管、医用导线。特别适于用在本发明中的制品包括导管（例如间歇性导管、球囊导管、PTCP导管、支架输送导管）、导丝、导线、注射器、接触镜、医用管和支架及其他其它金属或聚合物基体的植入体。特别地，本发明适用于多种材质导管/导丝，包括聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、硅橡胶、乳胶、聚四氟乙烯、聚全氟乙丙烯、Pebax、聚氨酯、尼龙、各类金属等。
上述制品具有普适性，且可高效结合并富集溶栓药物，精准溶解原位血栓，并且带有其他例如亲水润滑、抗蛋白吸附的功能，具有广阔的应用前景。
参照上述实施内容，为了使得本申请的技术方案更加具体清楚、易于理解，现对本申请技术方案进行举例，但是需要说明的是，本申请所要保护的内容不限于以下实施例。
实施例1
本实施例提供一种涂层剂及其制备方法，步骤如下：
（1）制备二溴马来酰亚胺衍生物，步骤如下：
Figure 25889DEST_PATH_IMAGE011
称取2.98g（10mmol）羟乙基二溴马来酰亚胺溶于20mL二氯甲烷中，向其中滴加2.51g（11mmol）溴异丁酰溴和1.21g（11mmol）三乙胺，室温反应20小时。反应液依次用饱和NaHCO3和去离子水洗涤，有机相用无水硫酸镁干燥；以乙酸乙酯和正己烷为淋洗剂，通过柱层析纯化后得到3.8g淡黄色固体产物，产率84%。对步骤（1）得到的产物进行核磁共振波谱的测定，得到图1的核磁氢谱：4.31ppm(2H, -CH2)，3.92ppm(2H, -CH2), 1.87 ppm(6H, -CH3)。
（2）制备纤溶功能单体，步骤如下：
Figure RE-870116DEST_PATH_IMAGE012
向100ml烧瓶中加入赖氨酸原料（H-Lys-(Boc)-OtBu·HCl）（2.71g，8.0mmol）以及35 m L干燥的二氯甲烷，待其完全溶解后，向溶液中加入纯化的三乙胺（2.25mL，16.2mmol）。将烧瓶置于冰水浴中，在氮气保护下用注射器将甲基丙烯酰氯（0.8mL，8.1mmol）缓慢滴加到反应溶液中。在冰浴条件下反应1小时后，将烧瓶置于室温条件下继续反应18个小时。反应结束后，将反应液依次用饱和食盐水、0.1M盐酸以及0.1M碳酸氢钠溶液洗涤3次。收集产物并干燥，得到白色固体。然后对得到的产物进行脱保护处理：取上述双键赖氨酸370mg，加入二氯甲烷2ml，缓慢滴加1ml三氟乙酸，反应3小时后收集产物并干燥。对步骤（2）得到的产物进行核磁共振波谱的测定，得到图2的核磁氢谱：5.45-5.68 ppm(2H, -CH2C(CH3)-)，1.89 ppm(3H, CH3C(=CH2)-)。
（3）制备涂层剂，步骤如下：
a、取214mg（1 mmol）单体赖氨酸(ε-赖氨酸)放入反应瓶中，加入5mL超纯水使其完全溶解。称取6.7mg（0.015 mmol）二溴马来酰亚胺衍生物溶于2mL DMSO中，然后将两者混合并通入氮气15min置换反应瓶中的氧气，得到混合溶液。
b、在反应瓶中加入三(2-二甲氨基乙基)胺(5μL，0.019mmol)和1mL水，通入氮气5min除去瓶中的氧气；在氮气保护下加入CuBr(2.7mg，0.019mmol)并将烧瓶置于冰水浴中，搅拌反应30min，得到含有络合产物的溶液。
c、将步骤a得到的混合溶液通过注射器转移到步骤b的烧瓶中，冰浴条件下继续反应3小时；反应结束后，将反应溶液透析(MWCO 3000)2天，冻干后得到固体物质，即为实施例1的涂层剂。
实施例2
本实施例提供一种涂层剂及其制备方法，与实施例1的区别仅在于步骤（3）不同，实施例2的步骤（3）如下：
a、取107mg（0.5 mmol）单体赖氨酸(ε-赖氨酸)及65mg（0.5 mmol）单体HEMA(甲基丙烯酸羟乙酯)放入反应瓶中，加入5mL超纯水使其完全溶解。称取6.7mg（0.015 mmol）二溴马来酰亚胺衍生物溶于2mL DMSO中，然后将两者混合并通入氮气15min置换反应瓶中的氧气，得到混合溶液。
b、在反应瓶中加入三(2-二甲氨基乙基)胺(5μL，0.019mmol)和1mL水，通入氮气5min除去瓶中的氧气；在氮气保护下加入CuBr(2.7mg，0.019mmol)并将烧瓶置于冰水浴中，搅拌反应30min，得到含有络合产物的溶液。
c、将步骤a得到的混合溶液通过注射器转移到步骤b的烧瓶中，冰浴条件下继续反应3小时；反应结束后，将反应溶液透析(MWCO 3000)2天，冻干后得到固体物质，即为实施例2的涂层剂。
实施例3
本实施例提供一种蛋白质型涂层剂及其制备方法，步骤如下：
将一定量的BSA（20 mg）和一定量的实施例1的功能性涂层剂（5mg）溶于10ml缓冲液(pH=8.0)，并加入30 mg还原剂TCEP，混合均匀形成混合溶液，室温下反应30min,反应结束后，将反应溶液透析(MWCO 50000)2天，冻干后得到固体物质，即为实施例3的蛋白质型涂层剂。
实施例4
本实施例提供一种蛋白质型涂层剂及其制备方法，步骤如下：
将一定量的溶菌酶（20 mg）和一定量的实施例2的功能性涂层剂（5 mg）溶于10 ml缓冲液(pH 8.0)，并加入30 mg还原剂TCEP，混合均匀形成混合溶液，室温下反应30min,反应结束后，将反应溶液透析(MWCO 50000)2天，冻干后得到固体物质，即为实施例4的蛋白质型涂层剂。
实施例5
本实施例提供一种涂层及其制备方法，步骤如下：
将30mg实施例3的蛋白质型功能性涂层剂溶解在6mL超纯水中，加入20mg还原剂TCEP，混合均匀；将PVC导管浸入混合液中，在25℃温度条件下浸泡40min。之后将PVC导管取出，用去离子水冲洗表面，晾干，得到改性涂层及制品，制品记为PVC-BSA-Lys。
实施例6
本实施例提供一种涂层及其制备方法，步骤如下：
将30mg实施例4的蛋白质型涂层剂溶解在6mL超纯水中，加入20mg还原剂TCEP，混合均匀；将硅胶导管浸入混合液中，在25℃温度条件下浸泡40min。之后将硅胶导管取出，用去离子水冲洗表面，晾干，得到改性涂层及制品，制品记为硅胶-溶菌酶-HEMA-Lys。
实施例7
本实施例提供一种涂层及其制备方法，步骤如下：
将一定量的BSA（20 mg）和一定量的实施例1的功能性涂层剂（5 mg）溶于10 ml缓冲液(pH 8.0)，并加入30 mg还原剂TCEP，混合均匀形成混合溶液；将乳胶导管浸入混合液中，在25℃温度条件下浸泡40min。之后将乳胶导管取出，用去离子水冲洗表面，晾干，得到改性涂层及制品，制品记为乳胶-BSA-Lys。
实施例8
本实施例提供一种涂层及其制备方法，步骤如下：
将一定量的溶菌酶（20 mg）和一定量的实施例2的功能性涂层剂（5 mg）溶于10 ml缓冲液(pH 8.0)，并加入30 mg还原剂TCEP，混合均匀形成混合溶液；将不锈钢导管浸入混合液中，在25℃温度条件下浸泡40min。之后将不锈钢导管取出，用去离子水冲洗表面，晾干，得到改性涂层及制品，制品记为不锈钢-溶菌酶-HEMA-Lys。
对比例1~4
未经任何改性的PVC导管、乳胶导管、硅胶导管、不锈钢导管。
性能测试：
抗蛋白吸附测试：
1、纤维蛋白原(Fg)标记
通过氯化碘(ICl)的方法标记Fg，即利用ICl将125I阴离子氧化成为125I分子，而将125I标记于蛋白中酪氨酸残基的羟基上面。将标记后的Fg蛋白溶液通过阴离子交换树脂以除未反应的125I离子。通过紫外/可见分光光度计(UV-Vis)测定标记的蛋白质溶液的浓度。
2、Fg在涂覆制品的吸附
将实施例5~8与对比例1~4的待测试的样品（长度约为1cm）预先在PBS(pH＝7.4)中浸泡使材料表面充分浸润以达到水合平衡。其中，用于吸附的蛋白溶液的浓度为1mg/mL。之后将实施例5~8与对比例1~4的待测试的样品分别置于96孔板内，每孔加入250μL蛋白吸附液，室温下静态吸附3个小时后，用PBS润洗膜片并用滤纸蘸干(重复3次)，然后将膜片置入检测管，通过γ-计数器测定相应的放射量。每个样品取三个平行结果的平均值。与此同时，通过测定10μL Fg吸附液的放射量作为参考。最后将表面的放射量换算成单位面积所吸附Fg的质量(μg/cm2)。在TCEP介导下，不同蛋白偶联物在不同基材表面发生类淀粉样组装后，测试其对凝血反应中的主要蛋白Fg的吸附程度，结果如表1所示。
表1 实施例5~8与对比例1~4的样品的蛋白质吸附测试结果
涂层 Fg吸附量（μg/cm2） Plg吸附量（μg/cm2）
实施例5 PVC-BSA-Lys 0.08 0.21
实施例6 硅胶-溶菌酶-HEMA-Lys 0.06 0.20
实施例7 乳胶-BSA-Lys 0.11 0.10
实施例8 不锈钢-溶菌酶-HEMA-Lys 0.09 0.09
对比例1 PVC 0.98 0.01
对比例2 乳胶 1.12 0.02
对比例3 硅胶 1.21 0.01
对比例4 不锈钢 0.92 0.01
从表1可以看出，与对比例1~4相比，即表面未做任何改性的导管相比，本发明实施例5~8的具有功能型涂层的制品的表面均具有良好的排斥Fg蛋白吸附特性。同时也证明该涂层可以普适于任何基材上，对于基材没有选择性。
3、纤溶酶原(Plg)标记
以氯化碘(ICl)方法用125I标记纤维蛋白溶酶原，将纤维蛋白溶酶原通过AG1-X4阴离子交换树脂柱以除去游离碘。
4、Plg在涂覆制品的吸附
将标记的蛋白质加入无血小板的血浆中，浓度约为正常血浆中纤维蛋白溶酶原浓度的10％。将实施例5~8与对比例1~4的待测试的样品（长度约为1cm）放入上述蛋白质溶液中培养3h，用磷酸缓冲溶液淋洗三次，每次10min，用滤纸吸干后将其转移到干净的管中利用自动伽玛粒子计数器测试其放射量。蛋白质吸附量以单位面积上的质量来计算，结果如表1所示。
从表1可以看出，对比例1~4的各基材表面的纤溶酶原吸附量均较低，这是由于未改性的材料表面不具备从血浆中特异性吸附纤溶酶的能力。而本发明实施例5~8，由于功能性涂层中含有纤溶功能的赖氨酸结构，所以均可从血浆中特异性吸附大量纤溶酶原。实施例7和8的纤溶酶原吸附量较实施例5和6低，主要是因为还原剂在形成功能性涂层的过程中，既参与了打开蛋白质的二硫键从而将功能性聚合物接枝到蛋白质上的过程，同时也参与了使蛋白质发生从α螺旋结构向β折叠结构的转变过程，因此一锅法的涂覆过程可能会影响最终功能性聚合物在表面的接枝密度和效率。
血栓溶解性能测试：
将实施例5与对比例1的待测试的样品（长度约为0.5cm）浸泡于三羟甲基氨基甲烷缓冲液(pH＝7.4)1h，取出后再浸泡于普通人体血浆中3h，取出测试样，用三羟甲基氨基甲烷缓冲液淋洗三次。将样品浸泡于t-PA溶液中10min。用三羟甲基氨基甲烷缓冲液淋洗测试样3次，取出测试样，用滤纸吸干，加入100μL血浆后，再加入100μL 0.025M的氯化钙溶液。上述所有浸泡都在37℃恒温培养箱中进行，加入的血浆和t-PA需先在37℃培养箱中预热。用酶标仪测量405nm处吸收，时间间隔定为30s，测试总时长不得少于1h。
当血液中产生初级血栓（即纤维蛋白凝块）时，其表面暴露出的羧基端赖氨酸残基会从血浆中选择性地结合Plg及其生理激活剂t-PA，形成三元复合物。该复合物会加速t-PA对Plg的激活，从而产生大量纤维蛋白溶酶，降解所形成的纤维蛋白。通过模拟这一过程设计了一种血浆复钙化的实验来评价材料表面的溶栓能力。该实验方法以405nm处的吸光值来表示血浆的浑浊度，进而判断血栓的形成和溶解。各样品对应的吸光值随时间的变化曲线如图3所示。
从图3可以看出，对比例1表面由于不含自由的ε-赖氨酸，从而表现出典型的血栓形成曲线：随着时间延长，吸光值逐渐上升，达到最高值之后形成平台，表明稳定纤维蛋白凝块的形成。相比之下，本发明中带有功能性涂层的样品所对应的吸光值在上升至一定程度后，迅速下降至基线，表明纤维蛋白生成后又被全部溶解。表明只有含ε-赖氨酸表面才能结合Plg并在t-PA激活下转变为纤维蛋白溶酶，从而将纤维蛋白溶解。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (18)

1.一种涂层剂，其特征在于，具有通式（I）所示结构：
Figure 243367DEST_PATH_IMAGE001
；
其中，A具有通式（II）或者通式（III）所示结构：
Figure 741345DEST_PATH_IMAGE002
；
Figure 827506DEST_PATH_IMAGE003
；
其中，A1与A2独立选自：单键、烯基、炔基、酰基、酰胺基、羰基、砜基、胺基、酯基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~60的烷氧基、取代或未取代的碳原子数为1~60的硫代烷氧基、取代或未取代的具有5~40个环原子的芳香基团、与取代或未取代的具有5~40个环原子的杂芳香基团中的至少一种；
其中，P为聚合物基团，且所述聚合物基团中的至少一个重复单元包括纤溶功能结构单元，所述纤溶功能结构单元包括如下基团：
Figure 840461DEST_PATH_IMAGE004
；
其中，A3独立选自-OH或者-OC(CH3)3、A4独立选自-NH2、-NHBoc或者-NBoc2。
2.根据权利要求1所述的涂层剂，其特征在于，所述A1或者所述A2具有通式（IV）所示结构：
Figure 722967DEST_PATH_IMAGE005
（IV）；
其中，n取自1~4中的整数。
3.根据权利要求1所述的涂层剂，其特征在于，所述纤溶功能结构单元基于纤溶功能单体得到，所述纤溶功能单体具有通式（V）所示结构：
Figure 888500DEST_PATH_IMAGE006
（V）；
其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种；A3独立选自-OH或者-OC(CH3)3、A4独立选自-NH2、-NHBoc或者-NBoc2；和/或
所述P具有通式（VI）所示结构：
Figure 893365DEST_PATH_IMAGE007
（VI）；
其中，n为不等于0的整数；
其中，R1独立选自氢原子、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷基、取代或未取代的碳原子数为1~10的烷氧基、与取代或未取代的碳原子数为1~10的硫代烷氧基中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的涂层剂，其特征在于，所述聚合物结构由纤溶功能单体与其他功能单体共聚得到，所述其他功能单体选自亲水性单体、抗凝单体、温度敏感性单体和两性离子单体中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的涂层剂，其特征在于，所述亲水性单体选自不饱和羧酸或羧酸盐、不饱和羧酸酯、不饱和酸羟烷基酯、不饱和酸酐、不饱和酰胺和不饱和内酰胺中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的涂层剂，其特征在于，所述亲水性单体选自（甲基）丙烯酸酯类、（甲基）丙烯酰胺、（甲基）丙烯酸（盐）、苯乙烯磺酸盐、乙烯基吡咯烷酮和二甲基丙烯酰胺中的至少一种；
所述温度敏感性单体至少包括N-异丙基丙烯酰胺；
所述两性离子单体选自磷酰胆碱型单体、磷酸甜菜碱型单体、磺酸甜菜碱型单体和羧酸甜菜碱型单体的至少一种；
所述抗凝单体选自双键功能化的肝素、类肝素、水蛭素、血小板抑制剂和多肽中的至少一种。
7.一种权利要求1~6中任一项所述的涂层剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将至少包括纤溶功能单体的单体溶于缓冲溶液中，得到第一溶液；将含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物溶于有机溶剂中，得到第二溶液；将所述第一溶液与所述第二溶液混合均匀之后通入保护气体除氧，得到混合溶液；
向配体水溶液中通入保护气体除氧，之后加入催化剂发生络合反应，得到含有络合产物的溶液；以及
将所述混合溶液与所述含有络合产物的溶液混合均匀，充分反应之后分离并干燥，得到涂层剂。
8.根据权利要求7所述的涂层剂的制备方法，其特征在于，所述含有A基团的二溴取代马来酰亚胺衍生物具有通式（VII）或者通式（VIII）所示结构：
Figure 642884DEST_PATH_IMAGE008
（VII）；
Figure 63501DEST_PATH_IMAGE009
（VIII）；
其中，R3与R4独立选自：Br或者Cl；n取自1~4中的整数；和/或
所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、二甲基甲酰胺与二甲亚砜中的至少一种；和/或
所述配体水溶液选自三（2-二甲氨基乙基）胺溶液、联二吡啶溶液、五甲基二亚乙基三胺溶液与六甲基三乙烯四胺溶液中的一种；和/或
所述催化剂选自溴化亚铜与氯化亚铜中的至少一种；和/或
所述配体水溶液中的配体与所述催化剂的摩尔比为（1~2）：1；和/或
将所述混合溶液与所述含有络合产物的溶液混合均匀，充分反应之后分离并干燥，得到涂层剂的操作中，充分反应的条件为：维持反应温度为0℃~70℃，维持反应时间为2h~8h。
9.一种涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供权利要求1~6中任一项所述的涂层剂，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-OC(CH3)3还原为-OH，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-NHBoc或者-NBoc2还原为-NH2，得到具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂；
将所述具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂溶于缓冲溶液中，得到混合溶液；以及
将所述混合溶液涂覆于基材的表面，充分反应后在所述基材的表面形成涂层。
10.根据权利要求9所述的涂层的制备方法，其特征在于，所述分子中含有二硫键的蛋白质选自溶菌酶、白蛋白、大豆蛋白与乳清蛋白中的至少一种；和/或
所述还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种；和/或
所述缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种；和/或
所述混合溶液中，所述涂层剂的浓度为0.1mg/mL~100mg/mL，所述分子中含有二硫键的蛋白质的浓度为0.1mg/mL~20mg/mL，所述还原剂的浓度为0.1mg/mL~30mg/mL。
11.一种蛋白质型涂层剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
提供权利要求1~6中任一项所述的涂层剂，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-OC(CH3)3还原为-OH，将所述涂层剂的聚合物基团P中的-NHBoc或者-NBoc2还原为-NH2，得到具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂；
将所述具有-COOH端基和-NH2端基的涂层剂、分子中含有二硫键的蛋白质与还原剂溶于缓冲溶液中，充分反应后得到蛋白质型涂层剂。
12.根据权利要求11所述的蛋白质型涂层剂的制备方法，其特征在于，所述分子中含有二硫键的蛋白质选自溶菌酶、白蛋白、大豆蛋白与乳清蛋白中的至少一种；和/或
所述还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种；和/或
所述缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种；和/或
溶于缓冲溶液后的混合溶液中，所述涂层剂的浓度为0.1mg/mL~100mg/mL，所述分子中含有二硫键的蛋白质的浓度为0.1mg/mL~20mg/mL，所述还原剂的浓度为0.1mg/mL~30mg/mL。
13.一种蛋白质型涂层剂，其特征在于，采用权利要求11或者12所述的制备方法制备得到。
14.一种涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将权利要求13所述的蛋白质型涂层剂与还原剂溶于缓冲溶液中，得到混合溶液；以及
将所述混合溶液涂覆于基材的表面，充分反应后在所述基材的表面形成涂层。
15.根据权利要求14所述的涂层的制备方法，其特征在于，所述还原剂选自三（2-羧乙基）膦、巯基乙醇、二硫苏糖醇和还原性谷胱甘肽中的至少一种；和/或
所述缓冲溶液选自纯水、磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磺酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的至少一种；和/或
所述混合溶液中，所述蛋白质型涂层剂的浓度为2mg/mL~10mg/mL，所述还原剂的浓度为1mg/mL~20mg/mL。
16.一种涂层，其特征在于，采用权利要求9、10、14和15中任一项所述的制备方法制备得到。
17.一种制品，其特征在于，包括基材和权利要求16所述的涂层，所述涂层设于所述基材上。
18.根据权利要求17所述的制品，其特征在于，所述基材为医疗器械。
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