CN113795282A - 包含共价键合肝素涂层的医疗装置 - Google Patents

包含共价键合肝素涂层的医疗装置 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种医疗装置，包括基材上共价键合的肝素涂层，其中共价键合的肝素涂层为以下物质的反应产物：(a)在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料；和(b)选自权利要求的化学式中的一种肝素分子。本发明还涉及一种形成医疗装置的方法，该医疗装置可用作与血液相容的心脏支架或血管内支架，以防止血凝块的形成。

Description

包含共价键合肝素涂层的医疗装置
技术领域
本发明涉及一种医疗装置。特别地，所述医疗装置可以包括在基材(例如，聚氨酯管)上的共价键合的肝素涂层。
背景技术
在本说明书中列出或讨论的在先公开的文件不应该认为是承认该文件为现有技术的一部分或者为公知常识。
肝素是最有效的抗凝剂之一，其广泛用于医疗装置(如合成聚合物装置)的抗血栓涂层。这种涂层使装置具有抗血栓形成作用，以防止血凝块的形成，当这些装置用作心脏支架或血管内支架或器官支架，或用于血液收集和分离应用时，该抗血栓形成作用是需要的(AdvancedDrugDeliveryReviews 2017，112，12-23；US 8,501,212；US 6,953,625；US 8,101,196；US 2004/0142016；US 2011/0274821；WO 2001/039814)。通常，这种肝素涂层必须共价键合在装置表面，这样肝素涂层才能在人体内持续更长时间，同时避免肝素从装置表面渗入血液所造成的健康风险。
现有的涂层技术包括通过氧化反应(例如使用亚硝酸或KIO4)在肝素上产生醛基(作为活性位点)，然后与胺进行Schiff-Base缩合，用NaCNBH3还原以及更多步骤，例如硫醇-烯点击反应(click reaction)(US 8501212)，或形成肝素-聚氧化烯多胺加合物(US6953625)。然而，氧化反应破坏了部分肝素结构，不可避免地降低了肝素的抗血栓形成能力。此外，多步涂覆路线既耗时又昂贵。
在US 8101196中，将苯扎氯铵(benzalkonium chloride)水溶液加入肝素钠水溶液中以制备非水溶性肝素-苯扎氯铵(heparin-benzalkonium)复合物。肝素-苯扎氯铵复合物可溶于二氯甲烷(DCM)，使肝素的羟基与甲基丙烯酰氯反应，以在肝素骨架上连接碳双键，然后通过步骤(如聚合)在医疗装置上制备含肝素的凝胶。然而，所有的反应都是在THF或DCM中进行的，这与某些聚合物装置，尤其是聚氨酯装置不兼容，因为THF或DCM溶剂可以使它们变形。
US 2015/0352265公开了一种在氧合装置的表面[例如中空纤维膜(HFM)表面]上制备含肝素涂层的方法。除肝素外，所述涂层包含聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和季脂肪族烷基氯化(或溴化)铵，所述季脂肪族烷基氯化(或溴化)铵具有至少一个从C7H15至C18H37的普通或取代的长链脂肪族基团。由于醇(如甲醇)与其他有机溶剂(如四氢呋喃)一起用作共溶剂，肝素的羟基不能与装置共价键合。在任何情况下，该专利的方法中都没有提到共价键合。
此外，最常见的肝素形式为肝素钠，其只溶于水。这限制了肝素钠涂覆至医疗装置上，因为在肝素钠水溶液中，与肝素的羟基反应的化合物(如丙烯酰氯)也可与水分子反应。因此，肝素的羟基不能用作水溶液中共价涂覆的活性位点。
鉴于上述情况，溶剂的选择对于使肝素共价涂覆在医疗装置上很重要。所述溶剂应完全溶解肝素以促进共价键合反应。此外，所述溶剂不应使聚合物装置变形，并且化学反应不能破坏部分肝素结构。
因此，需要开发一种更好的涂覆方法，使肝素能够轻松有效地共价涂覆在医疗装置上。更重要的是，该方法必须能够生产出持久且不会在涂覆过程中降解肝素的肝素涂层(例如，通过利用肝素中现有的羟基与装置键合)。此外，该方法应包括尽可能少的步骤，并在与所有聚合物装置(尤其是聚氨酯)相容的溶剂中进行，例如乙腈。
发明内容
通过参考以下编号的款项公开了本发明的各个方面和实施方案。
1.一种医疗装置，包括基材上共价键合的肝素涂层，其中所述共价键合的肝素涂层为以下物质的反应产物：
(a)在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料，其中所述含异氰酸酯材料含有一个或多个异氰酸酯基团；以及
(b)选自下式中的一种或多种的肝素分子：
Ia：(A1)z-肝素；
Ib：
Figure BDA0003325768860000031
和
Ic：{([HS(CH2)n]m-L2-[(CH2)nS(CH2)oO])z-肝素}p，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Id：{([HS(CH2)n']m'-L3-[(CH2)n'S(CH2)o'COO])z-肝素}p'，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Ie：{([HS(CH2)n"]m”-L4-[(CH2)n"S(CqH2q-2)O])z-肝素}p"，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
If：包含式Ifi的固定部分的肝素分子网络：
Figure BDA0003325768860000032
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
式Ifii的网络延伸部分：
Figure BDA0003325768860000033
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
其中：
每个A1和A2独立地为：
HO-；
H(OCHR1CH2)xO-，其中末端氧原子为肝素分子的一部分；
或者
H(OCHR1CHR2)xO-，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的碳环体系；
L1为交联部分；
a为1至25；
每个z独立地为1至50；
每个n、n'、n”、n”'、o和o'独立地为1至20；
每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至20；
每个q独立地为1至20；
每个L2至L5各自独立地为一个连接基团；
R1为H或C1至C20烷基；
x为1至20；
式Ib中|表示肝素分子和交联部分之间的共价键；
式Ifi中每个|表示与式Ifi的另一固定部分或式Ifii的延伸部分的连接点；
式Ifii中每个|表示与式Ifi的固定部分或式Ifii的另一延伸部分的连接点；
每个肝素分子为聚阴离子分子，其中每个负电荷由一个阳离子平衡，其中：
所述阳离子基本上为季铵离子；以及
所述含异氰酸酯材料为基材上的涂层或与共价键合至基材上。
2.根据款项1所述的医疗装置，其中式Ib化合物中，a为1至10，例如2至5，例如3至4。
3.根据款项1所述的医疗装置，其中式Ic至If化合物中，每个n、n'、n”、n"'独立地为1至25，例如2至10，例如3至5。
4.根据款项1或款项3所述的医疗装置，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至10，例如1至3；和/或
(b)每个q独立地为1至15，例如1至10，例如1至6。
5.根据款项1、3至4中任一项所述的医疗装置，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个L2至L5各自独立地为支链或非支链的C1-10烷基链形式的连接基团，其中烷基链为未取代的或被一个或多个选自C1-6烷基、O或N的基团取代，或其中烷基链中插入杂原子(例如O、N)；和/或
(b)每个o和o'独立地为1至10，例如1至2。
6.根据款项1所述的医疗装置，其中式Ia和Ib化合物中，每个R1为H或C1至C5烷基。
7.根据款项1或款项6所述的医疗装置，其中式Ib化合物中：
(a)L1为交联部分，所述交联部分为以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物和直链或支链四环氧化物，任选地其中所述交联部分为选自以下中的一种或多种化合物：己二酰氯、十二碳烯二酰氯(dodececanedioyl dichloride)、癸二酰氯(sebacoyl dichloride)、辛二酰氯(suberoyl dichloride)、1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚；和/或
(b)x为1至10，例如1至5。
8.根据前述款项中任一项所述的医疗装置，其中所述阳离子基本上为C1-30烷基季铵离子，例如C1-10烷基季铵离子，例如四丁基铵离子。
9.根据前述款项中任一项所述的医疗装置，其中所述含异氰酸酯材料共价键合至所述基材上，任选地其中共价键合至所述基材的含异氰酸酯材料为以下中的一种或多种：六亚甲基二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)和反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯。
10.根据前述款项中任一项所述的医疗装置，其中所述基材为聚合物、陶瓷或金属，任选地其中所述基材为选自以下中的一种或多种的聚合物：聚氨酯、PTFE、聚乙烯和PVC(例如所述基材为聚氨酯)。
11.一种形成如款项1至10中任一项所述的医疗装置的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料，所述含异氰酸酯材料含有一个或多个异氰酸酯基团；
(b)在极性非质子溶剂中，在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料与选自下式中的一种或多种的肝素分子反应：
Ia：(A1)z-肝素；
Ib：
Figure BDA0003325768860000061
和
Ic：{([HS(CH2)n]m-L2-[(CH2)nS(CH2)oO])z-肝素}p，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Id：{([HS(CH2)n']m'-L3-[(CH2)n'S(CH2)o'COO])z-肝素}p'，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Ie：{([HS(CH2)n"]m”-L4-[(CH2)n"S(CqH2q-2)O])z-肝素}p"，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
If：包含式Ifi的固定部分的肝素分子网络：
Figure BDA0003325768860000062
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
式Ifii的网络延伸部分：
Figure BDA0003325768860000063
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
为了提供款项1至10中任一项所述的医疗装置，其中：
每个A1和A2独立地为：
HO-；
H(OCHR1CH2)xO-，其中末端氧原子为肝素分子的一部分；
或者
H(OCHR1CHR2)xO-，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的碳环体系；
L1为交联部分；
a为1至25；
每个z独立地为1至50；
每个n、n'、n”、n”'、o和o'独立地为1至20；
每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至20；
每个q独立地为1至20；
每个L2至L5各自独立地为一个连接基团；
R1为H或C1至C20烷基；
x为1至20；
式Ib中|表示肝素分子和交联部分之间的共价键；
式Ifi中每个|表示与式Ifi的另一固定部分或式Ifii的延伸部分的连接点；
式Ifii中每个|表示与式Ifi的固定部分或式Ifii的另一延伸部分的连接点；
每个肝素分子为聚阴离子分子，其中每个负电荷由一个阳离子平衡，其中：
所述阳离子基本上为季铵离子；以及
含异氰酸酯材料为基材上的涂层或与共价键合至基材上。
12.根据款项11所述的方法，其中式Ib化合物中，a为1至10，例如2至5，例如3至4。
13.根据款项11所述的方法，其中式Ic至If化合物中，每个n、n'、n”、n"'独立地为1至25，例如2至10，例如3至5。
14.根据款项11或款项13所述的方法，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至10，例如1至2；和/或
(b)每个q独立地为1至15，例如1至10，例如1至6。
15.根据款项11、13至14中任一项所述的方法，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个L2至L5各自独立地为支链或非支链的C1-10烷基链形式的连接基团，其中烷基链为未取代的或被一个或多个选自C1-6烷基、O或N的基团取代，或其中烷基链中插入杂原子(例如O、N)；和/或
(b)每个o和o'独立地为1至10，例如1至2。
16.根据款项11所述的方法，其中式Ia和Ib化合物中，每个R1为H或C1至C5烷基。
17.根据款项11或款项16所述的方法，其中式Ib化合物中：
(a)L1为交联部分，该交联部分为以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物和直链或支链四环氧化物，任选地其中所述交联部分为选自以下中的一种或多种化合物：己二酰氯、十二碳烯二酰氯、癸二酰氯、辛二酰氯、1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚；和/或
(b)x为1至10，例如1至5。
18.根据款项11至17中任一项所述的方法，其中所述阳离子基本上为C1-30烷基季铵离子，例如C1-10烷基季铵离子，例如四丁基铵离子。
19.根据款项11至18中任一项所述的方法，其中所述含异氰酸酯材料共价键合至所述基材，任选地其中共价键合至所述基材的含异氰酸酯材料为以下中的一种或多种：六亚甲基二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)和反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯。
20.根据款项11至19中任一项所述的方法，其中所述基材为聚合物、陶瓷或金属，任选地其中所述基材为选自以下中的一种或多种的聚合物：聚氨酯、PTFE、聚乙烯和PVC(例如所述基材为聚氨酯)。
21.根据款项11至19中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂为乙腈。
22.根据款项11所述的方法，其中当式Ia化合物中的A1或式Ib化合物中的A1和/或A2为H(OCHR1CH2)xO-或H(OCHR1CHR2)xO-时，式Ia或Ib化合物为通过肝素与环氧化物反应形成的。
23.根据款项11所述的方法，其中式Ib化合物中肝素分子之间的交联通过提供(A1)z-肝素和(A2)z-肝素，并使这些化合物与交联剂反应形成，其中A1、A2和z如款项11所限定的，任选地其中所述交联剂选自以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物和直链或支链四环氧化物(例如交联部分选自以下中的一种或多种：己二酰氯、十二碳烯二酰氯、癸二酰氯、辛二酰氯，1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚)。
24.根据款项11所述的方法，其中式If化合物通过使经改性以呈现一个或多个碳碳双键官能团或碳碳三键官能团的肝素分子与含有多个硫醇基团的化合物反应来制备，任选地其中所述含有多个硫醇基团的化合物选自季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)和2,2'-(乙二氧基)二乙硫醇。
25.根据款项24所述的方法，其中所述经改性以呈现一个或多个碳碳双键官能团或碳碳三键官能团的肝素分子通过使肝素与以下物质反应来制备：
(a)式IIa化合物：
H2C＝C-(CH2)k-XX IIa，
其中k为1至50且XX为卤素(例如式IIa化合物为烯丙基溴)；或
(b)式IIb化合物：
HC≡C-(CH2)k'-XX IIb，
其中k'为1至50且XX为卤素(例如式IIb化合物为炔丙基溴)；或
(c)式IIc化合物：
XX-C(O)-R2 IIc，
其中XX为卤素并且R2为C1-50烷基(例如式IIc化合物选自以下中的一种或多种：10-十一酰氯(10-undecenoyl chloride)、4-戊烯酰氯和丙烯酰氯)。
26.根据款项1至10中任一项所述的医疗装置用作与血液相容的心脏支架或血管内支架，以防止血凝块的形成。
27.根据款项1至10中任一项所述的医疗装置用作与血液相容的器官支撑物，以防止血凝块的形成。
28.根据款项1至10中任一项所述的医疗装置用于血液收集和分离。
29.根据款项1至10中任一项所述的医疗装置用于预防血凝块。
附图说明
图1示出了本发明通过将异氰酸酯涂覆的聚氨酯装置(15)与改性或未改性的肝素-四丁基铵(TBA)(20或30)通过以下反应制备肝素涂覆的医疗装置的示意图：(a)乙腈中的氨基甲酸酯形成反应(25)；或(b)乙腈中的硫醇-异氰酸酯点击反应(35)。
图2示出了通过乙腈中的氨基甲酸酯形成反应(25)在PHMDI或HDI涂覆的PU管(15)上涂覆肝素-TBA(40)以得到本发明肝素涂覆的PU管(50)的示意图。
图3示出了通过氨基甲酸酯形成反应(25)将肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)涂覆在PHMDI或HDI涂覆的PU管(15)上以得到本发明肝素涂覆的PU管(65)的示意图。
图4示出了用连接剂(42)交联40或60以形成APC交联肝素(70)，然后通过氨基甲酸酯形成反应(25)将其涂覆在PHMDI或HDI涂覆的PU管(15)上以得到本发明肝素涂覆的PU管(75)的示意图。
图5示出了以下示意图：(a)制备具有烯烃官能团的改性肝素-TBA(80)；(b)制备硫醇官能化肝素-TBA(95)以通过硫醇-异氰酸酯点击反应(35)涂覆在PHMDI或HDI涂覆的PU管(15)上，以得到本发明肝素涂覆的PU管(100)。
图6示出了炔官能化肝素-TBA(82)与连接剂(85)反应形成硫醇官能化肝素-TBA(97和98)的示意图。
图7示出了以下的照片：(a)在用山羊血进行体外测试并浸入去离子水中后的本发明的样品4-10；(b)在用山羊血进行体外测试并浸入去离子水中后的未经处理的PU管(被血凝块包裹)。
图8示出了以下的SEM图像：(a)样品5(用肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)涂覆的PHMDI涂覆的PU管)；(b)体外血液测试后的对照样品(未涂覆的PU管)。
具体实施方式
令人惊奇地发现，通过异氰酸酯与肝素本身或官能化肝素分子之间的共价键形成反应，将肝素共价键合至基材上，可以获得更有效的肝素涂层。该过程(和所得产品)的一个重要特征是使用肝素分子，其中肝素上负电荷的抗衡阳离子为季铵阳离子。令人惊奇地发现，使用这些物质允许使用更广泛的溶剂，这些溶剂与可能特别适合作为基材的聚合物材料相容。因此，公开了一种医疗装置，其包括在基材上的共价键合肝素涂层，其中共价键合肝素涂层为以下物质的反应产物：
(a)在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料，该含异氰酸酯材料含有一个或多个异氰酸酯基团；以及
(b)选自下式中的一种或多种的肝素分子：
Ia：(A1)z-肝素；
Ib：
Figure BDA0003325768860000111
和
Ic：{([HS(CH2)n]m-L2-[(CH2)nS(CH2)oO])z-肝素}p，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Id：{([HS(CH2)n']m'-L3-[(CH2)n'S(CH2)o'COO])z-肝素}p'，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Ie：{([HS(CH2)n"]m”-L4-[(CH2)n"S(CqH2q-2)O])z-肝素}p"，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
If：包含式Ifi的固定部分的肝素分子网络：
Figure BDA0003325768860000112
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
式Ifii的网络延伸部分：
Figure BDA0003325768860000121
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
其中：
每个A1和A2独立地为：
HO-；
H(OCHR1CH2)xO-，其中末端氧原子为肝素分子的一部分；
或者
H(OCHR1CHR2)xO-，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的碳环体系；
L1为交联部分；
a为1至25；
每个z独立地为1至50；
每个n、n'、n”、n”'、o和o'独立地为1至20；
每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至20；
每个q独立地为1至20；
每个L2至L5各自独立地为一个连接基团；
R1为H或C1至C20烷基；
x为1至20；
式Ib中|表示肝素分子和交联部分之间的共价键；
式Ifi中每个|表示与式Ifi的另一固定部分或式Ifii的延伸部分的连接点；
式Ifii中每个|表示与式Ifi的固定部分或式Ifii的另一延伸部分的连接点；
每个肝素分子为聚阴离子分子，其中每个负电荷由一个阳离子平衡，其中：
所述阳离子基本上为季铵离子；以及
所述含异氰酸酯材料为基材上的涂层或与共价键合至基材上。
在本文的实施方案中，表述“包括/包含(comprising)”可以被解释为需要提到的特征，但不限制其他特征的存在。或者，表述“包括/包含”也可以涉及仅列出的组分/特征是旨在存在的情况(例如，表述“包括/包含”可以替换为短语“由……组成(consists of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”)。明确预期广义和狭义解释都可以应用于本发明的所有方面和实施方案。换言之，表述“包括/包含”及其同义词可以替换为短语“由……组成”或短语“基本上由……组成”或其同义词，反之亦然。
肝素为一种硫酸化多糖，其主要由己糖醛酸和2-氨基-2-脱氧-D-葡萄糖的交替序列组成。肝素的重复单元如图2所示。肝素很容易以未分级的形式获得，其可以包含具有广泛分子量范围的分子。市售肝素通常可以包含一些分子量为1000道尔顿或更少至50000道尔顿或更多的肝素链。可用于本发明的肝素的实例可具有3000至30000道尔顿的分子量。本发明中使用的肝素为这样的肝素：其中与肝素骨架上的阴离子(-COO-和-SO3-)抗衡的阳离子基本上为季铵阳离子，更具体地，它们为季烷基铵阳离子。
图1提供了生产涂覆的肝素医疗装置的过程的总体概述。在第一种情况下，基材10与材料12(未示出)反应或涂覆以提供含异氰酸酯基材15。应当理解，为了清楚起见，仅示出了一个含异氰酸酯基团，但是在基材的表面上会有多个含异氰酸酯基团。所述异氰酸酯分子可以共价键合至基材表面上(例如，使用与基材表面反应的二异氰酸酯分子)或者它可以涂覆在其上。然后将含异氰酸酯基材15可以与含羟基的肝素20(所述羟基可以为直接位于肝素骨架上的羟基，或者为通过连接基团与肝素骨架间隔开的羟基)或含硫醇的肝素30反应，其中硫醇基团通过连接基团与肝素骨架间隔开。
可以使用任何合适的基材材料，例如陶瓷、金属或更具体地，合成聚合物。本文中可能提及的合适的合成聚合物包括但不限于聚氨酯、PTFE、聚乙烯或PVC。在本发明的特定实施方案中，所述基材可以为聚氨酯。在本文中可能提到的本发明的实施方案中，可以将含异氰酸酯材料共价键合至基材上。在将含异氰酸酯材料共价键合至基材上的实施方案中，所得共价键合的异氰酸酯可为包括但不限于以下中的一种或多种：六亚甲基二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)和反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯。
当使用式Ia化合物时获得的产物的实例在图2和3中示出。图2示出了直接在部分肝素分子40的骨架上的羟基与含异氰酸酯基材15的连接。需要注意的是，在这个实例中抗衡肝素中阴离子的阳离子为四丁基铵离子。然而，应当理解可以使用任何合适的季铵阳离子。例如，在此公开的本发明的方面和实施方案中，季铵阳离子可以为C1-30烷基季铵离子，例如C1-10烷基季铵离子，例如四丁基铵离子。
虽然旨在从肝素分子中去除所有其他阳离子，从而仅存在季铵阳离子，但这可能无法完全实现。因此，如上所述，季铵阳离子构成与本文公开的方法和产品中使用的肝素分子相关的阳离子的主要部分。当在本文中使用时，术语“基本上”旨在指其中至少80％，例如至少90％，例如至少95％，例如至少99％，例如至少99.999％的阳离子为季铵离子。
图3示出了使用连接剂将肝素骨架官能化并且连接剂末端有羟基的情况，其中羟基与异氰酸酯共价键合。这是通过采用肝素分子40并将其与合适的环氧化物41反应以生成与肝素骨架分离的羟基来实现的，如60所示。当仅需要一种环氧化物与骨架的羟基反应来提供连接剂时，有可能发生开环低聚反应，产生由多达20个环氧化物形成的低聚物41。所得官能化材料60可以与异氰酸酯官能化基材15反应以提供共价键合产物65。可以使用两种环氧化物。第一种环氧化物可以为在直链烷基链中的环氧化物，或者环氧化物可以由作为碳环的一部分形成。
应当理解，图2和图3的上述实施方案为式Ia化合物的反应产物的具体实例，其中A1为：
HO-(图2)；或者
H(OCHR1CH2)xO-，其中末端氧原子为肝素分子的一部分；或者H(OCHR1CHR2)xO-，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的碳环体系(图3)。在本发明的实施方案中，x可以为任何合适的值，例如1至20、1至10或1至5。
为免生疑问，应注意在式Ia化合物中可使用多于一个A1基团来形成每个肝素分子的共价键。例如，每肝素分子中可以使用1至50个A1基团与基材中的异氰酸酯形成共价键。
图4概括地示出了将式Ib化合物键合至异氰酸酯官能化基材的过程。其中连接剂42首先反应以将肝素链交联在一起。本文的肝素链可以为40或60。然后这些交联肝素链可以与异氰酸酯官能化基材15反应以产生所需的产物75。
在式Ib化合物中：
Figure BDA0003325768860000151
a为1至25，例如1至10，例如2至5，例如3至4，表示多种肝素化合物经由交联剂交联在一起。为免生疑问，交联将以可提供交联肝素分子网络的方式发生，并且式Ib旨在表示交联肝素分子网络。应当理解，以上式Ib中的A1和A2可取与上面关于式Ia化合物所述的A1等效的值(equivalent values)。最后，每个z可以独立地为1至50，表示每个肝素分子和异氰酸酯官能化基材之间的连接点。
在本发明的实施方案中，交联部分L1可以为以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物，和直链或支链四环氧化物。此类基团的实例包括但不限于己二酰氯、十二碳烯二酰氯、癸二酰氯、辛二酰氯、1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚。
在涉及式Ia和Ib化合物的本发明的某些实施方案中，每个R1可以为H或C1至C5烷基。
通过异氰酸酯官能化基材与式Ic至If化合物反应获得的产物的实例示于图5(b)和图6中。在使用此类化合物的本发明的实施方案中，可使用以下中的一种或多种：
(i)每个n、n'、n”、n”'独立地为1至25，例如2至10，例如3至5；
(ii)每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立为1至10，例如1至3；
(iii)每个q独立地为1至15，例如1至10，例如1至6；
(iv)每个L2至L5各自独立地为支链或非支链的C1-10烷基链形式的连接基团，其中烷基链为未取代的或被一个或多个选自C1-6烷基、O或N的基团取代，或其中烷基链中插入杂原子(如O、N)；和/或
(v)每个o和o'独立地为1至10，例如1至2。
在式Ic-lf化合物中，将一个或多个硫醇基团接枝至肝素分子上。这是通过首先用含烯烃或炔烃的基团使肝素官能化来实现的，这可以使用合适的亚烷基卤化物(例如烯丙基溴)来实现，如图5a所示。随后，烯烃官能化肝素可以在硫醇-烯点击反应中与含有至少两个硫醇基团的化合物反应，以生成硫醇官能化肝素，该硫醇官能化肝素可以用于在硫醇-异氰酸酯点击反应中参与与异氰酸酯官能化基材的共价键形成反应，如图5b和图6所示。如图5b和图6所示，式Ic-lf化合物可以包含各种不同的网络结构，这取决于肝素与含硫醇化合物的反应，其可具有多于两个硫醇基团(例如2、3、4、5、6、7、8个硫醇基团)。这些多个硫醇基团可以起到将多个肝素分子交联在一起以产生肝素分子网络的作用，然后通过游离硫醇基团键合至异氰酸酯官能化基材上。下面提供了关于生产上述公开的医疗装置的方法的更多细节。
据认为，可以形成为肝素分子网络的式Ib-lf化合物可以提供具有优异稳定性的产品——甚至与使用式Ia化合物的产品相比，其也具有相当的稳定性(substantialstability)。
例如，图6示出了硫醇基团可以被引入至炔基官能化肝素-TBA(82)中，该TBA是通过使40与炔丙基卤(代替烯丙基卤)反应而制备的。如图6所示，炔烃官能化肝素-TBA(82)可以通过PETMP 85在叔胺催化剂(例如DMAP)(92)存在下通过硫醇-炔点击反应交联。通常，82上的一个炔基与两个硫醇基团反应，这可能来自：(1)单个PETMP分子形成97；或(2)两个PETMP分子形成98。应当理解，在这些反应中重要的是硫醇基团比硫醇-炔(或硫醇-烯)点击反应中的炔基(或烯基)摩尔过量，因此该产品含有游离硫醇基团。
下面的实施例部分提供了式Ia至If化合物的具体实例。
本文还提供了一种形成如上所述的医疗装置的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料，其中含异氰酸酯材料含有一个或多个异氰酸酯基团；
(b)在极性非质子溶剂中，在基材上或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料与选自下式中的一种或多种的肝素分子反应：
Ia：(A1)z-肝素；
Ib：
Figure BDA0003325768860000171
和
Ic：{([HS(CH2)n]m-L2-[(CH2)nS(CH2)oO])z-肝素}p，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Id：{([HS(CH2)n']m'-L3-[(CH2)n'S(CH2)o'COO])z-肝素}p'，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Ie：{([HS(CH2)n"]m”-L4-[(CH2)n"S(CqH2q-2)O])z-肝素}p"，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
If：包含式Ifi的固定部分的肝素分子网络：
Figure BDA0003325768860000172
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
式Ifii的网络延伸部分：
Figure BDA0003325768860000173
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
为了提供权利要求1至10中任一项所述的医疗装置，其中：
每个A1和A2独立地为：
HO-；
H(OCHR1CH2)xO-，其中末端氧原子为肝素分子的一部分；
或者
H(OCHR1CHR2)x，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的碳环体系；
L1为交联部分；
a为1至25；
每个z独立地为1至50；
每个n、n'、n”、n”'、o和o'独立地为1至20；
每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至20；
每个q独立地为1至20；
每个L2至L5各自独立地为一个连接基团；
R1为H或C1至C20烷基；
x为1至20；
式Ib中|表示肝素分子和交联部分之间的共价键；
式Ifi中每个|表示与式Ifi的另一固定部分或式Ifii的延伸部分的连接点；
式Ifii中每个|表示与式Ifi的固定部分或式Ifii的另一延伸部分的连接点；
每个肝素分子为聚阴离子分子，其中每个负电荷由一个阳离子平衡，其中：
所述阳离子基本上为季铵离子；以及
含异氰酸酯材料为基材上的涂层或共价键合至基材上。
应当理解，式la-lf化合物和基材材料与以上限定的相同。
极性非质子溶剂可以为任何合适的极性非质子溶剂。然而，当基材为聚合物材料时，所述极性非质子溶剂优选为不会溶解或不会以其他方式显著降解所选聚合物的材料。在本文可能提及的本发明的特定实施方案中，极性非质子溶剂可以为乙腈。应当理解，季铵离子的使用使得能够在本文所述的反应中使用极性非质子溶剂。
A1为H(OCHR1CH2)xO-或H(OCHR1CHR2)xO-的式Ia化合物可通过肝素与环氧化物反应形成。A1和/或A2为H(OCHR1CH2)xO-或H(OCHR1CHR2)xO-的式Ib化合物可通过肝素与环氧化物反应形成。
在式Ib化合物中，式Ib化合物中肝素分子之间的交联通过提供(A1)z-肝素和(A2)z-肝素(其中A1、A2和z如上述定义)，并使这些化合物与交联剂反应形成。所述交联剂可以选自以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物和直链或支链四环氧化物。此类交联剂的实例包括但不限于己二酰氯、十二碳烯二酰氯、癸二酰氯、辛二酰氯、1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚。
式Ic-lf化合物可通过使经改性以呈现一个或多个碳碳双键官能团或碳碳三键官能团的肝素分子与含有多个硫醇基团的化合物反应来制备，任选地其中含有多个硫醇基团的化合物选自季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)和2,2'-(乙二氧基)二乙硫醇。经改性以呈现一个或多个碳碳双键官能团或碳碳三键官能团的肝素分子可以通过肝素与以下物质反应来制备：
(a)式IIa化合物：
H2C＝C-(CH2)k-XX IIa，
其中k为1至50且XX为卤素(例如式IIa化合物为烯丙基溴)；或
(b)式IIb化合物：
HC≡C-(CH2)k'-XX IIb，
其中k'为1至50且XX为卤素(例如式IIb化合物为炔丙基溴)；或
(c)式IIc化合物：
XX-C(O)-R2 IIc，
其中XX为卤素并且R2为C1-50烷基(例如式IIc化合物选自以下中的一种或多种：10-十一酰氯、4-戊烯酰氯和丙烯酰氯)。
在上面列出的反应(a)至(c)中，根据需要可以存在额外的反应物和/或试剂。例如，在上述反应(a)和(b)中，肝素在与式IIa或IIb化合物反应之前可用碱(例如NaH)预处理。可以从下面的实验部分的考虑中获得实验方法的全部细节。
应当理解，所得肝素涂覆的基材可用于治疗或预防影响受试者的病症。因此，本文公开的装置可作为医疗装置提供：
(a)用作与血液相容的心脏支架或血管内支架，以防止血凝块的形成；
(b)用作与血液相容的器官支撑物，以防止血凝块的形成；
(c)用于血液收集和分离；以及
(d)用于预防血凝块。
这些医疗装置可用于合适的治疗方法，其中该方法包括将医疗装置嵌入需要其的受试者中以提供上述所需效果的步骤。应当理解，这些医疗装置的至少一部分可以在需要其治疗的受试者中使用时被消耗，并且还提供了如上所述的医疗装置在药物制备中的用途：
(a)用作与血液相容的心脏支架或血管内支架，以防止血凝块的形成；
(b)用作与血液相容的器官支撑物，以防止血凝块形成；
(c)用于血液收集和分离；以及
(d)用于预防血凝块。
在以下非限制性实施例中提供了本发明的其他方面和实施方案。
实施例
本发明涉及一种在基材上包含共价键合肝素涂层的医疗装置，其可如图1的示意图所示实现。首先通过用12[聚(六亚甲基二异氰酸酯)](PHMDI)或六亚甲基二异氰酸酯(HDI)涂覆聚氨酯(PU)医疗装置或管(10)来制备异氰酸酯涂覆的装置15。此后，装置15可以用改性或未改性的肝素-四丁基铵(肝素-TBA)通过以下反应涂覆：(a)在乙腈中的氨基甲酸酯形成反应(25)；或(b)在乙腈中的硫醇-异氰酸酯点击反应(35)。
对于氨基甲酸酯形成反应(25)，在20(肝素-TBA或环氧化物官能化肝素-TBA)的羟基与15表面的异氰酸酯基团之间发生涂覆反应。对于反应35，在硫醇官能化肝素-TBA(30)的硫醇基团与15表面的异氰酸酯基团之间发生共价反应。
材料和方法
材料购自下文提供的来源。
乙腈(Sigma-Aldrich，无水，99.8％)，
己烷(Sigma-Aldrich，无水，95％)，
四丁基氯化铵(Sigma-Aldrich，≥97％)，
三乙胺(东京化学工业株式会社，>99.0％)，
氯化钙(Sigma-Aldrich，≥97％)，
山羊血(QuadFive)，
二水柠檬酸钠(Sigma-Aldrich，≥99％)，
戊二醛溶液(Sigma-Aldrich，I级，25％水溶液(25％inwater))，
聚(六亚甲基二异氰酸酯)(Sigma-Aldrich，粘度1300-2200cP(25℃))，
六亚甲基二异氰酸酯(Sigma-Aldrich，≥98％)，
己二酰氯(Sigma-Aldrich，98％)，
季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)(Sigma-Aldrich，>95％)，
烯丙基溴(Sigma-Aldrich，99％)，
氢化钠(Strem Chemicals，60％矿物油分散液)，
氯化钠(Sigma-Aldrich，≥99.5％)，
肝素(烟台东诚生化有限公司)，
4-(二甲氨基)吡啶(Sigma-Aldrich，≥99％)，
环己烯氧化物(Sigma-Aldrich，98％)，和
透析膜(Spectrum Laboratories公司，截留分子量(MWCO)为3,500)。
基材为双腔聚氨酯导管(或聚氨酯管)。导管的直径为2.67mm，表面积为1.87cm2/每cm导管长度。
在用氩气保护的MBRAUN手套箱中处理对湿气敏感的化合物。去离子(DI)水来自ELGA超纯水处理系统(PURELAB Option)。
使用JEOL 500MHz光谱仪记录1H NMR和13C NMR光谱。
使用JEOLJSM 6700F进行SEM成像。
使用BrukerVertex 80v真空FTIR光谱仪记录红外(IR)光谱。注意FTIR吸收强度：s＝强；vs＝非常强；m＝中等；w＝弱；以及vw＝非常弱。
通用步骤1—制备肝素-TBA(40)
根据报道的方法，通过肝素钠与四丁基氯化铵(TBACL)在水中的离子交换制备肝素-TBA(40)(ACSAppl.Mater.Interfaces 2016,8,8376-8385)。
通常，在室温搅拌下，向装有肝素钠溶液(1g在6mL去离子水中)的50mL烧瓶中缓慢加入四丁基氯化铵溶液(TBACL，1.6g在4mL去离子水中)。将所得混合物在室温下搅拌2天以使Na+离子(肝素钠的)与TBA离子(TBACL的)完全交换。然后使用透析膜(截留分子量(MWCO)为3500)将溶液用去离子水透析16h以去除NaCl和过量的TBACL。在旋转蒸发仪(35℃水浴)上除去溶液中的水，得到白色固体产物，将其进一步用油泵在室温下高真空干燥过夜。
在产物干燥过夜以除去所有水之后，观察到肝素-TBA可溶于水、THF、二氯甲烷和乙腈。肝素-TBA在乙腈中的良好溶解性特别有用，因为它允许使用化学相容性更强的溶剂将肝素-TBA(40)涂覆在聚合物装置上。合成的产物通过1H、13C NMR和FTIR光谱表征，并表示为“样品1”。
1H NMR(500MHz，D2O，δ＝ppm)：0.94(三重峰，JC-H＝7.5Hz)、1.35(六重峰，JC-H＝7.4Hz)、1.64(五重峰，JC-H＝7.9Hz)、3.19(三重峰，JC-H＝8.3Hz)、3.62-5.44(宽多重峰)。
13C NMR(125Hz，D2O，δ＝ppm)：12.91、19.19、23.16、58.14、69.37(宽峰)、76.00(宽峰)。
样品1的FTIR吸收频率(肝素-TBA颗粒，cm-1)：2959(m)、2934(w)、2874(m)、1616(s)、1464(m)、1381(m)、1216(vs)、1150(w)、1107(w)、1012(vs)、935(w)、879(s)、801(w)、739(s)、682(vw)、621(vw)、608(vw)、576(s)、548(vw)、530(vw)、487v(w)、414(vw)。
通用步骤2—PHMDI涂覆的医用PU管的制备
在手套箱(用氩气保护)中，将PHMDI(1.0g)和无水乙腈(20mL)加入50mL Schlenk烧瓶中，轻轻摇动～5min以形成溶液。将六个医用PU管样品(直径2.67mm，每个长2cm)浸入PHMDI-乙腈溶液中。然后将Schlenk烧瓶从手套箱中取出，连接至Schlenk管线(用氮气保护)，并加热至60℃(在油浴中)保持5h。在5h的涂覆时间内，每30min反应时间轻轻摇动Schlenk烧瓶～1min，以防止PU管相互粘连或粘至Schlenk烧瓶的内表面。孵育5h后，取出聚氨酯管并在60℃的烘箱中干燥1h。PHMDI涂覆的样品表示为“样品2”，并通过FTIR光谱进行表征。
原始未涂覆的PU管的FTIR吸收频率(cm-1)：3316(s)、2922(s)、2851(s)、2797(w)、1688(vs)、1527(vs)、1447(m)、1413(vw)、1366(m)、1319(m)、1228(s)、1188(s)、1098/1081(vs，双肩峰)、1046(w，肩峰)、981(m)、899(w)、779(m)、636(m)、610(s)、453(w)。
样品2(PHMDI涂覆的PU管，cm-1)的FTIR吸收频率：3307(s，宽峰)、2931(s)、2857(m)、2263(vs)、1766(m)、1684(vs)、1639(w，肩峰)、1515(vs)、1352(m)、1211(s)、1095/1081(m，双肩峰)、1041(w)、981(w)、897/876(w，双肩峰)、771(m)、729(w)、636(m)、609(s)、582(w，肩峰)。
通用步骤3—HDI涂覆的医用PU管的制备
在手套箱(氩气保护)中，将HDI(1.0g)、二月桂酸二丁基锡(DBTDL，120mg)和无水己烷(20mL)加入50mL Schlenk烧瓶中，轻轻摇晃～5min，得到溶液。然后将六个医用PU管样品(直径～2.67mm，每个2cm长)浸入HDI溶液中。然后将Schlenk烧瓶从手套箱中取出，连接至Schlenk管线(用氮气保护)，并加热至60℃(在油浴中)保持2h。然后取出PU管，用无水己烷(10mL×4)和无水乙腈(10mL×4)洗涤，真空干燥1h。HDI涂覆的样品表示为“样品3”，并通过FTIR光谱进行表征。
样品3(HDI涂覆的PU管，cm-1)的FTIR吸收频率：3320(s)、2927(s)、2852(s)、2797(w)、2268(m)、1977(vw)、1689(vs)、1662(w，肩峰)、1526(s)、1447(m)、1365(w)、1320(m)、1228(m)、1188(m)、1099/1081(vs，双肩峰)、1045(m，肩峰)、982(m)、899(vw)、779(m)、636(m)、610(s)、451(w)。
实施例1
在PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)上，通过氨基甲酸酯形成反应(25)涂覆肝素-TBA(40)
为了制备本发明的肝素涂覆的装置(50)，肝素-TBA(40)可以直接用于氨基甲酸酯形成反应25(在乙腈中)，因为肝素的羟基可以直接与PHMDI涂覆的管15的异氰酸酯基团反应(图2)。
在通常的反应中，在手套箱(氩气保护)中，将肝素-TBA40(500mg)和无水乙腈(10mL)加入到50mL Schlenk烧瓶中，轻轻摇晃～5min得到溶液。然后将Schlenk烧瓶从手套箱中取出，连接至Schlenk管线(用氮气保护)，并在油浴中加热至60℃。
将两个新鲜制备的PHMDI涂覆的PU管(根据通用步骤2制备)浸入溶液中，并在60℃下保持6h。在6h的涂覆时间内，每30min反应时间将Schlenk烧瓶轻轻摇动～1min，以防止PU管相互粘连或粘至Schlenk烧瓶的内表面。孵育6h后，取出PU管并在60℃的烘箱中干燥2h。合成的肝素-TBA-涂覆的管50表示为“样品4”并通过FTIR光谱表征。
样品4(涂有肝素-TBA的PHMDI涂覆的PU管，cm-1)的FTIR吸收频率：3419(s，宽峰)、2962(m)、2937(w，肩峰)、2876(m)、1615(s)、1486(w)、1464(m)、1413(w)、1382(w)、1346(vw)、1214(vs)、1149(w)、1109(vw)、1053(vw，肩峰)、1024(vw，肩峰)、1009(vs)、937(w)、880(m)、806(m)、739(m)、577(m)、531(w)、488(w)、416(w)。
实施例2
在PHMDI或HDI涂覆的聚氨酯管(15)上，通过氨基甲酸酯形成反应(25)涂覆肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)
除了使用肝素-TBA直接涂覆在异氰酸酯-涂覆的医疗装置上之外，还可以使用其他改性形式的肝素-TBA(40)。在本发明的一个实施方案中，在通过氨基甲酸酯形成反应(25)涂覆至PHMDI或HDI涂覆的PU管(15)之前，可以用环氧化物(41)对肝素-TBA(40)进行改性(图3)。
环氧化物与肝素-TBA的羟基的开环反应允许一些羟基重新定位，使其远离肝素碳骨架，以促进与异氰酸酯的氨基甲酸酯形成反应(25)。这意味着环氧化物改性的肝素可以比肝素-TBA更有效或更容易地涂覆至PU管上。
通常，反应可以在有或没有催化剂的情况下，在升高的温度下进行，以促进反应。催化剂的实例为三乙胺、二甲氨基吡啶(DMAP)和1,1,3,3-四甲基脲。环氧化物改性肝素(60)的通式可表示为肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA，其中R1和R2为环氧化物的取代基，n为反应的环氧化物分子数。环氧化物改性肝素-TBA(60)可以以与涂覆肝素-TBA相同的方式涂覆在PU管上，如图3所示。所用环氧化物的一个实例为氧化环己烯。
在PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)上涂覆肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)
在通常的反应中，在手套箱(用氩气保护)中，将肝素-TBA(40)(1.0g)、氧化环己烯(256mg)和无水乙腈(10mL)加入50mL Schlenk烧瓶中，并轻轻地摇动～5min以形成溶液。将Schlenk烧瓶从手套箱中取出，连接至Schlenk管线(氮气保护)，在油浴中搅拌加热至80℃，保持8h，得到相应的肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)。将反应混合物冷却至室温，然后将两个PHMDI涂覆的聚氨酯管(根据通用步骤2制备)在室温下浸入溶液中1min。然后取出涂覆的管，并在烘箱中60℃下干燥30min。再重复该涂覆步骤一次，然后在烘箱中干燥1h。获得的样品表示为“样品5”，并通过FTIR光谱进行表征。
样品5(涂有肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)的PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)，cm-1)的FTIR吸收频率：3402(s，宽峰)、2961(s)、2936(w，肩峰)、2875(m)、1620(s)、1514(vw)、1486(vw、肩峰)、1461(m)、1421(w)、1381(w)、1345(vw)、1215(vs)、1151(w，肩峰)、1108(vw)、1054(vw，肩峰)、1025/1012(vs，双肩峰)、937(w)、882(m)、807(w)、761/741(m，双肩峰)、624(w，肩峰)、624(vw)、606(vw)、577(m)、534(vw)、425(w)。
在HDI涂覆的聚氨酯管(15)上涂覆肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)
使用与上述[在PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)上涂覆肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)]相同的步骤在HDI涂覆的PU管上涂覆肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)。获得的样品表示为“样品6”，并通过FTIR光谱进行表征。
样品6(涂有肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)的HDI涂覆的聚氨酯管(15)，cm-1)的FTIR吸收频率：3423(s，宽峰)、2962(s)、2937(w)、2877(m)、1684(w，肩峰)、1658(w，肩峰)、1617(s)、1526(w)、1487(w)、1464(w)、1412(w)、1381(w)、1320(w)、1219(vs)、1071(vw，肩峰)、1054(vw，肩峰)、1027/1012(vs，双肩峰)、984(vw，肩峰)、886(m)、742(w)、635(w)、609(s)。
实施例3
在PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)上，通过氨基甲酸酯形成反应25涂覆APC交联肝素-TBA(40)或APC交联肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)
肝素-TBA(40)或环氧化物改性的肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)可以进一步改性以与其各自相邻的肝素分子形成分子间交联。在本发明的一个具体实施方案中，交联可以通过使40或60的羟基与连接剂42(即己二酰氯(APC))在碱(三乙胺)存在下反应得到交联产物70来实现(图4)。或者，可以使用40或60与含有多个环氧基团的连接剂反应来实现分子间交联。分子间交联增加了肝素在异氰酸酯涂覆的医疗装置上的键合密度，从而减少了肝素从医疗装置中的泄漏。这样，可以提高在装置上获得的肝素涂层的寿命。
在PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)上涂覆APC交联肝素-TBA(40)
在通常的反应中，在手套箱(用氩气保护)中，将肝素-TBA(40)(1.0g)和无水乙腈(10mL)加入50mL Schlenk烧瓶中，轻轻摇晃～5min以形成溶液。然后向溶液中加入三乙胺(192mg)。在搅拌下，在5min内将APC溶液(120mg在1.5mLACN中)滴加至该溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌30min。将两个PHMDI涂覆的PU管(根据通用步骤2制备)在室温下浸入溶液中1min，然后取出并在60℃的烘箱中干燥10min。重复涂覆步骤两次，然后在烘箱中60℃下干燥2h。获得的样品表示为“样品7”，并通过FTIR光谱进行表征。
样品7(涂有APC交联肝素-TBA(40)的PMHDI涂覆的PU管，cm-1)的FTIR吸收频率：3317(s，宽峰)、2960(s)、2935(m)、2875(m)、1715(w)、1687(w)、1660(w)、1625(w)、1525(m)、1465(m)、1381(w)、1319(vw)、1224(vs)、1151(vw)、1106(vw，肩峰)、1055(vw，肩峰)、1027/1013(vs，双肩峰)、938(w)、884(m)、805(w)、779(w)、741(w)、686(w)、610(m)、577(w)、492(vw)。
在PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)上涂覆APC交联肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)
按照实施例2中的相同步骤制备肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)溶液。冷却至室温后，在搅拌下，在5min内将APC溶液(60mg溶于1mLACN)滴加至溶液60，然后将反应混合物在室温下搅拌30min。将两个PHMDI涂覆的PU管(根据通用步骤2制备)在室温下浸入溶液中1min，然后取出并在60℃的烘箱中干燥10min。重复涂覆步骤两次，然后在烘箱中60℃下干燥2h。获得的样品表示为“样品8”，并通过FTIR光谱进行表征。
样品8(涂有APC交联肝素-O(CHR1CHR2O)nH-TBA(60)的PMHDI涂覆的PU管，cm-1)的FTIR吸收频率：3313(s，宽峰)、2928(s)、2852(s)、2796(w)、1689(s)、1661(w，肩峰)、1525(s)、1447(m)、1412(vw)、1366(w)、1320(w)、1227(s)、1188(s)、1098(w，肩峰)、1080(vs)、1041(m，肩峰)、982(m)、898(w)、808(vw)、779(m)、636(m)、609(s)、443(w)。
实施例4
在聚氨酯管上通过硫醇-异氰酸酯点击反应35涂覆PETMP交联肝素-TBA(95)
除了氨基甲酸酯形成反应25外，异氰酸酯-涂覆的装置(15)还可以通过乙腈(35)中的硫醇-异氰酸酯点击反应，使用硫醇官能化肝素TBA(95、97和98)进行涂覆(图5b和图6)。该反应发生在硫醇官能化肝素-TBA上的硫醇基团与15表面的异氰酸酯基团之间。
在本发明的一个实施方案中，可以分两步将硫醇基团引入肝素-TBA(40)。首先，肝素-TBA被引入碳双键或碳三键。在通常步骤中，肝素-TBA(40)通过与NaH/烯丙基溴的烷基化或通过与酰氯反应引入碳双键，以提供具有烯烃官能团的改性肝素-TBA(80)(图5a)。
随后，通过硫醇-烯点击反应(硫醇基团与双键之间的反应)或硫醇-炔点击反应(硫醇基团与三键之间的反应)引入硫醇基团。硫醇-烯点击反应包括在叔胺催化剂(例如DMAP)(90)存在下，将80与过量的多硫醇化合物(例如季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)(PETMP，85)交联)，以得到具有过量硫醇基团的PETMP交联肝素(95)(图5b)。然后通过硫醇-异氰酸酯点击反应(35)将PETMP交联肝素95共价涂覆在异氰酸酯涂覆装置(15)上，得到涂覆的管100。
在PHMDI涂覆的聚氨酯管(15)上，通过硫醇-异氰酸酯点击反应35涂覆PETMP交联肝素-TBA(95)
在手套箱(用氩气保护)中，将肝素-TBA40(1.0g)和无水乙腈(10mL)加入50mLSchlenk烧瓶中，并轻轻摇动～5min以得到溶液。在室温搅拌下，在5min内滴加NaH(26mg)在2mL无水乙腈中的浆液(产生气体)，并继续搅拌20min。然后在5min内逐滴加入烯丙基溴(79mg)在2mL无水乙腈中的溶液，并继续搅拌3h。添加4-二甲基氨基吡啶(DMAP，40mg)，并继续搅拌2h。在室温搅拌下，将所得溶液滴加至季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)(PETMP，160mg；85)在10mL无水乙腈中的溶液中，继续搅拌6h，得到含过量硫醇基团的PETMP交联肝素-TBA溶液(95)。
将两根PHMDI涂覆的聚氨酯管(按通用步骤2制备)在室温下浸入PETMP交联肝素-TBA溶液95中1min，然后取出在烘箱中60℃下干燥30min。重复该涂覆步骤两次，然后将管在烘箱中60℃下干燥1h。获得的样品表示为“样品9”，并通过FTIR光谱进行表征。
样品9(涂有PETMP交联肝素-TBA的PHMDI涂覆的PU管，cm-1)的FTIR吸收频率：3318(s，宽峰)、2960(w，肩峰)、2932(s)、2858(m)、2270(w)、1683(s)、1659(m)、1521(s)、1466(m)、1348(vw)、1217(vs)、1097(vw)、1074(w)、1034(m)、1013(vw，肩峰)、984(vw，肩峰)、887(w)、805(vw)、775(w)、735(vw)、635(w)、609(s)。
在HDI涂覆的聚氨酯管(15)上，通过硫醇-异氰酸酯点击反应35涂覆PETMP交联肝素-TBA(95)
将根据通用步骤3制备的两个HDI涂覆的聚氨酯管15浸入PETMP交联肝素-TBA溶液95(根据当前实施例中的上述步骤制备)中1min。然后将样品在烘箱中60℃下干燥1h。获得的样品表示为“样品10”，并通过FTIR光谱进行表征。
样品10(涂有PETMP交联肝素-TBA的HDI涂覆的PU管，cm-1)的FTIR吸收频率：3327(s，宽峰)、2962(s)、2936(m)、2876(m)、1737(m)、1687(w)、1647(w)、1620(m)、1526(w)、1487(vw)、1465(w)、1414(vw)、1382(w)、1354(vw)、1320(vw)、1226(vs)、1097(vw，肩峰)、1070(vw，肩峰)、1029(vs)、1014(vw，肩峰)、886(m)、806(vw)、779(m)、741(w)、635(w)、609(s)、538(vw)、465(vw)、452(vw)、425(vw)。
实施例5
肝素涂覆的PU管的体外血液测试。
用山羊血测试肝素涂覆的样品4-10、原始未涂覆的PU管(或此处的“对照样品”)、PHMDI涂覆的PU管(来自通用步骤2)和HDI涂覆的PU管(来自通用步骤3)的抗血栓作用。
样品制备
将样品或PU管/导管切成1cm段。在测试之前，将样品4至10在超纯水中孵育24h以释放未结合的肝素-TBA。
测试步骤
测试在室温下进行。将每个1cm管段样品放入装有1mL山羊血的15mL聚丙烯(PP)管中。表1记载了所用山羊血的详细信息。表2记载了测试设置。
表1.山羊血信息
Figure BDA0003325768860000291
表2.样品4-10的测试设置
Figure BDA0003325768860000292
为了开始测试，将一定体积的CaCl2水溶液(0.68％w/v)添加至PP管中以达到1:4的摩尔比(CaCl2与Na3-柠檬酸盐)。剧烈摇动所得混合物以实现快速且均匀的混合。添加CaCl2后，使用秒表测量对照样品凝结所需的时间。当目视观察到对照样品凝固时停止测量时间。立即通过从血液中取出样品来终止样品4-10的所有凝固测试，并观察样品的凝固情况。所有样品都用1×PBS洗涤，吸附的血细胞通过在4℃下浸入2.5％戊二醛的1×PBS中过夜固定，然后干燥。细胞固定后，所有样品快速用水冲洗并真空干燥，然后使用扫描电子显微镜JOEL JSM-6700观察样品的表面形态。
结果
样品4至10都显示出抗血栓形成能力。在肝素涂覆的PU管的表面上没有观察到血凝块(图7a)。相反，在原始PU管(图7b)、PHMDI涂覆的PU管和HDI涂覆的PU管的表面上形成了大量血凝块(此处未提供结果)。
比较SEM图像，与对照样品(图8b)相比，样品5(图8a)包含非常少的血小板粘附。在涂覆的样品5上仍然可以清楚地看到PU的多孔表面，而对照样品的表面被血小板和纤维蛋白原覆盖。

Claims (29)

1.一种医疗装置，包括基材上共价键合的肝素涂层，其中所述共价键合的肝素涂层为以下物质的反应产物：
(a)在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料，其中所述含异氰酸酯材料含有一个或多个异氰酸酯基团；以及
(b)选自下式中的一种或多种的肝素分子：
Ia：(A1)z-肝素；
Ib：
Figure FDA0003325768850000011
和
Ic：{([HS(CH2)n]m-L2-[(CH2)nS(CH2)oO])z-肝素}p，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Id：{([HS(CH2)n']m'-L3-[(CH2)n'S(CH2)o'COO])z-肝素}p'，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Ie：{([HS(CH2)n"]m”-L4-[(CH2)n"S(CqH2q-2)O])z-肝素}p"，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
If：包含式Ifi的固定部分的肝素分子网络：
Figure FDA0003325768850000012
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
式Ifii的网络延伸部分：
Figure FDA0003325768850000021
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
其中：
每个A1和A2独立地为：
HO-；
H(OCHR1CH2)xO-，其中末端氧原子为肝素分子的一部分；
或者
H(OCHR1CHR2)xO-，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的碳环体系；
L1为交联部分；
a为1至25；
每个z独立地为1至50；
每个n、n'、n”、n”'、o和o'独立地为1至20；
每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至20；
每个q独立地为1至20；
每个L2至L5各自独立地为一个连接基团；
R1为H或C1至C20烷基；
x为1至20；
式Ib中|表示肝素分子和交联部分之间的共价键；
式Ifi中每个|表示与式Ifi的另一固定部分或式Ifii的延伸部分的连接点；
式Ifii中每个|表示与式Ifi的固定部分或式Ifii的另一延伸部分的连接点；
每个肝素分子为聚阴离子分子，其中每个负电荷由一个阳离子平衡，其中：
所述阳离子基本上为季铵离子；以及
所述含异氰酸酯材料为基材上的涂层或共价键合至基材上。
2.根据权利要求1所述的医疗装置，其中式Ib化合物中，a为1至10，例如2至5，例如3至4。
3.根据权利要求1所述的医疗装置，其中式Ic至If化合物中，每个n、n'、n”、n"'独立地为1至25，例如2至10，例如3至5。
4.根据权利要求1或3所述的医疗装置，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至10，例如1至3；和/或
(b)每个q独立地为1至15，例如1至10，例如1至6。
5.根据权利要求1和3至4中任一项所述的医疗装置，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个L2至L5各自独立地为支链或非支链的C1-10烷基链形式的连接基团，其中烷基链为未取代的或被一个或多个选自C1-6烷基、O或N的基团取代，或其中烷基链中插入杂原子(例如O、N)；和/或
(b)每个o和o'独立地为1至10，例如1至2。
6.根据权利要求1所述的医疗装置，其中式Ia和Ib化合物中，每个R1为H或C1至C5烷基。
7.根据权利要求1或6所述的医疗装置，其中式Ib化合物中：
(a)L1为交联部分，所述交联部分为以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物和直链或支链四环氧化物，任选地其中所述交联部分为选自以下中的一种或多种化合物：己二酰氯、十二碳烯二酰氯、癸二酰氯、辛二酰氯、1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚；和/或
(b)x为1至10，例如1至5。
8.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中所述阳离子基本上为C1-30烷基季铵离子，例如C1-10烷基季铵离子，例如四丁基铵离子。
9.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中所述含异氰酸酯材料共价键合至所述基材上，任选地其中共价键合至所述基材的含异氰酸酯材料为以下中的一种或多种：六亚甲基二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)和反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯。
10.根据前述权利要求中任一项所述的医疗装置，其中所述基材为聚合物、陶瓷或金属，任选地其中所述基材为选自以下中的一种或多种的聚合物：聚氨酯、PTFE、聚乙烯和PVC(例如所述基材为聚氨酯)。
11.一种形成如权利要求1至10中任一项所述的医疗装置的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)提供在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料，所述含异氰酸酯材料含有一个或多个异氰酸酯基团；
(b)在极性非质子溶剂中，在基材上的或共价键合至基材上的含异氰酸酯材料与选自下式中的一种或多种的肝素分子反应：
Ia：(A1)z-肝素；
Ib：
Figure FDA0003325768850000041
和
Ic：{([HS(CH2)n]m-L2-[(CH2)nS(CH2)oO])z-肝素}p，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Id：{([HS(CH2)n']m'-L3-[(CH2)n'S(CH2)o'COO])z-肝素}p'，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
Ie：{([HS(CH2)n"]m”-L4-[(CH2)n"S(CqH2q-2)O])z-肝素}p"，其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
If：包含式Ifi的固定部分的肝素分子网络：
Figure FDA0003325768850000042
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；和
式Ifii的网络延伸部分：
Figure FDA0003325768850000051
其中与肝素键合的氧原子为肝素分子的一部分；
为了提供权利要求1至10中任一项所述的医疗装置，其中：
每个A1和A2独立地为：
HO-；
H(OCHR1CH2)xO-，其中末端氧原子为肝素分子的一部分；
或者
H(OCHR1CHR2)xO-，其中R1和R2与它们所连接的原子一起形成具有3至10个碳原子的碳环体系；
L1为交联部分；
a为1至25；
每个z独立地为1至50；
每个n、n'、n”、n”'、o和o'独立地为1至20；
每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至20；
每个q独立地为1至20；
每个L2至L5各自独立地为一个连接基团；
R1为H或C1至C20烷基；
x为1至20；
式Ib中|表示肝素分子和交联部分之间的共价键；
式Ifi中每个|表示与式Ifi的另一固定部分或式Ifii的延伸部分的连接点；
式Ifii中每个|表示与式Ifi的固定部分或式Ifii的另一延伸部分的连接点；
每个肝素分子为聚阴离子分子，其中每个负电荷由一个阳离子平衡，其中：
所述阳离子基本上为季铵离子；以及
含异氰酸酯材料为基材上的涂层或与共价键合至基材上。
12.根据权利要求11所述的方法，其中式Ib化合物中，a为1至10，例如2至5，例如3至4。
13.根据权利要求11所述的方法，其中式Ic至If化合物中，每个n、n'、n”、n"'独立地为1至25，例如2至10，例如3至5。
14.根据权利要求11或13所述的方法，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个m、m'、m”、m”'、p、p'、p”、p”'和p””独立地为1至10，例如1至2；和/或
(b)每个q独立地为1至15，例如1至10，例如1至6。
15.根据权利要求11和13至14中任一项所述的方法，其中式Ic至If化合物中：
(a)每个L2至L5各自独立地为支链或非支链的C1-10烷基链形式的连接基团，其中烷基链为未取代的或被一个或多个选自C1-6烷基、O或N的基团取代，或其中烷基链中插入杂原子(例如O、N)；和/或
(b)每个o和o'独立地为1至10，例如1至2。
16.根据权利要求11所述的方法，其中式Ia和Ib化合物中，每个R1为H或C1至C5烷基。
17.根据权利要求11或16所述的方法，其中式Ib化合物中：
(a)L1为交联部分，所述交联部分为以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物和直链或支链四环氧化物，任选地其中所述交联部分为选自以下中的一种或多种化合物：己二酰氯、十二碳烯二酰氯、癸二酰氯、辛二酰氯、1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚；和/或
(b)x为1至10，例如1至5。
18.根据权利要求11至17中任一项所述的方法，其中所述阳离子基本上为C1-30烷基季铵离子，例如C1-10烷基季铵离子，例如四丁基铵离子。
19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述含异氰酸酯材料共价键合至所述基材，任选地其中共价键合至所述基材的含异氰酸酯材料为以下中的一种或多种：六亚甲基二异氰酸酯、聚(六亚甲基二异氰酸酯)、4,4'-亚甲基双(苯基异氰酸酯)和反式-1,4-亚环己基二异氰酸酯。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述基材为聚合物、陶瓷或金属，任选地其中所述基材为选自以下中的一种或多种的聚合物：聚氨酯、PTFE、聚乙烯和PVC(例如所述基材为聚氨酯)。
21.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述极性非质子溶剂为乙腈。
22.根据权利要求11所述的方法，其中当式Ia化合物中的A1或式Ib化合物中的A1和/或A2为H(OCHR1CH2)xO-或H(OCHR1CHR2)xO-时，式Ia或Ib化合物为通过肝素与环氧化物反应形成的。
23.根据权利要求11所述的方法，其中式Ib化合物中肝素分子之间的交联通过提供(A1)z-肝素和(A2)z-肝素，并使这些化合物与交联剂反应形成，其中A1、A2和z的定义如权利要求11所限定的，任选地其中所述交联剂选自以下中的一种或多种：直链或支链二酰氯、直链或支链三酰氯、直链或支链二环氧化物、直链或支链三环氧化物和直链或支链四环氧化物(例如交联部分选自以下中的一种或多种：己二酰氯、十二碳烯二酰氯、癸二酰氯、辛二酰氯，1,2-丁二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚和三羟甲基丙烷三缩水甘油醚)。
24.根据权利要求11所述的方法，其中式If化合物通过使经改性以呈现一个或多个碳碳双键官能团或碳碳三键官能团的肝素分子与含有多个硫醇基团的化合物反应来制备，任选地其中所述含有多个硫醇基团的化合物选自季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)和2,2'-(乙二氧基)二乙硫醇。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述经改性以呈现一个或多个碳碳双键官能团或碳碳三键官能团的肝素分子通过使肝素与以下物质反应来制备：
(a)式IIa化合物：
H2C＝C-(CH2)k-XX IIa，
其中k为1至50且XX为卤素(例如式IIa化合物为烯丙基溴)；或
(b)式IIb化合物：
HC≡C-(CH2)k'-XX IIb，
其中k'为1至50且XX为卤素(例如式IIb化合物为炔丙基溴)；或
(c)式IIc化合物：
XX-C(O)-R2 IIc，
其中XX为卤素并且R2为C1-50烷基(例如式IIc化合物选自以下中的一种或多种：10-十一酰氯、4-戊烯酰氯和丙烯酰氯)。
26.根据权利要求1至10中任一项所述的医疗装置用作与血液相容的心脏支架或血管内支架，以防止血凝块的形成。
27.根据权利要求1至10中任一项所述的医疗装置用作与血液相容的器官支撑物，以防止血凝块的形成。
28.根据权利要求1至10中任一项所述的医疗装置用于血液收集和分离。
29.根据权利要求1至10中任一项所述的医疗装置用于预防血凝块。
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