CN101954125A - 用于具有抗血栓形成缀合物的医疗装置的涂层 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于具有抗血栓形成缀合物的医疗装置的涂层。提供了一种抗血栓形成剂与可生物吸收聚合物的缀合物。此外，提供了一种方法，所述方法用于将包含抗血栓形成剂与可生物吸收聚合物的缀合物的涂层施加到至少一些可植入装置上，以防止或减少在所述装置的表面上形成血栓。将聚合材料和生物活性剂与溶剂混合，由此形成均匀的溶液，以制备所述涂层的第一层或内层。第二层或外层包含抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物。可以使用(例如)浸涂或喷涂方法将该涂层施加到含药内层上。干燥之后，所述抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物保留在所述涂层的所述外层上，以允许药剂从所述内层经所述外层洗脱。此外，所述最外层可防止血栓，并且可调节所述涂层的一个或多个内层中所含一种或多种药剂的释放动力学。

Description

用于具有抗血栓形成缀合物的医疗装置的涂层 
相关专利申请的交叉引用
本专利申请为提交于2007年2月21日的在先申请No.11/677,190的部分继续申请。 
背景技术
1.技术领域
本发明涉及用于施加到制品一个表面的至少一部分上的涂层材料。具体地讲，本发明涉及具有多层涂层的抗血栓形成和抗再狭窄涂层组合物，其中第一层或内层由聚合物和一种或多种生物活性剂形成，第二层或外层包含抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物。本发明还涉及制备肝素可生物吸收聚合物缀合物并且将包含此类肝素可生物吸收聚合物缀合物的涂层材料施加到植入式医疗装置表面的至少一部分上的方法。 
2.相关领域的论述
致动脉粥样硬化的动脉变窄(狭窄)和血管成形术或支架植入术的术后血管逐渐变窄(再狭窄)是两种常见的脉管疾病。狭窄是指脉管变窄或缩窄，这通常是由脂肪、胆固醇和其他物质随时间积聚所引起的。严重时，狭窄可完全堵塞脉管。血栓是指血管中的植入装置上或附近所形成的血凝块。血凝块通常是由血液因子(主要为血小板和纤维蛋白)聚集以及截留的细胞成分而形成的。类似狭窄，血栓在形成时常常导致血管阻塞。再狭窄和血栓是两种需要医学干预的严重并且可能致命的病症。 
清理因狭窄而缩窄或阻塞的动脉的一种方法是经皮冠状动脉成形术(PTCA)或球囊冠状动脉成形术。在该手术中，在血管的缩窄部分插入球囊导管并使之膨胀，以清理阻塞物。接受PTCA的患者中约有三分之一在术后约六个月内会遭受再狭窄，即拓宽部分再度收窄。再狭窄的动脉可能不得不进行另一次血管成形术。 
可通过包括将支架插入动脉的受影响部位以代替血管成形术或与血管成形术同时进行的普通手术来抑制再狭窄。支架是由金属或塑料 制成的管，其可具有实心壁或网孔壁。所使用的大多数支架都是金属的，并且是自膨胀或球囊扩张的。是否接受支架插入手术取决于动脉狭窄的某些特征。其中包括动脉的大小和狭窄的位置。支架的功能是支撑刚通过血管成形术拓宽的动脉，或者在未施行血管成形术的情况下用来防止动脉弹性回缩。支架通常经导管植入。对于球囊扩张支架，支架被折叠成较小直径，然后滑动到球囊导管上。接着操纵导管穿过患者的脉管系统，送到损伤部位或刚被拓宽的区域。支架就位之后便膨胀并锁定位置。支架永久保留在动脉内、将动脉张开、改善动脉内的血流情况，以及缓解症状(通常为胸痛)。 
支架对于防止植入部位的再狭窄并不完全有效。再狭窄可沿支架的长度方向和/或经过支架末端发生。医师最近采用了涂有含可抑制平滑肌细胞增殖的药物的聚合物薄膜的新型支架。将支架插入动脉之前，使用本领域熟知的方法(例如溶剂蒸发技术)将涂层施加到支架上。溶剂蒸发技术使得聚合物和药物混合在溶剂中。然后可将包含聚合物、药物和溶剂的溶液通过浸渍或喷涂施加到支架表面。然后对支架进行干燥处理，在该过程中，溶剂被蒸发，其中分散有药物的聚合材料在支架上形成薄膜层。 
药物从聚合材料中释放的机制取决于聚合材料和将要掺入其中的药物的性质。药物从聚合物扩散到聚合物-流体界面，然后再扩散到流体中。也可利用聚合材料的降解来进行释放。聚合材料的降解可以通过水解或酶消化过程进行，从而导致所掺入的药物释放到周围组织中。 
使用带涂层支架时需考虑的一个重要问题是涂层中药物的释放速率。希望有效治疗剂量的药物在合理长的时间内从支架上释放，该时间应包括随后生物处理的时间以及血管成形术或支架植入的时间。植入后立即高释放速率的爆发释放是不可取的，也是长期存在的问题。虽然爆发释放通常对患者无害，但它会释放若干倍有效量的药物从而“浪费”有限的药物，并且缩短了释放周期。已经开发了若干种技术，以期减少爆发释放。例如，Yang等人的美国专利No.6,258,121 B1公开了一种方法，该方法将两种具有不同释放速率的聚合物共混在一起，并且将它们掺入单个层中，从而改变释放速率。 
与药物洗脱支架植入相关的另一个潜在的问题是，在植入支架之后可能会在不同时间出现血栓。在支架表面形成血栓往往是致命的， 在脉管内有血栓的患者中，这种情况会导致高达20％至40％的死亡率。 
解决支架血栓形成问题的一种方式是使用诸如肝素之类的强效抗凝血剂。肝素是因抗凝血性能而闻名的物质。本领域已知的一种方法是采用溶剂蒸发技术将含有肝素的聚合物薄涂层施加到支架表面。例如，Ding等人的美国专利No.5,837,313描述了制备肝素涂层组合物的方法。遗憾的是，由于肝素具有亲水性，因此其会从聚合物基质上快速洗脱，而不是停留在形成血栓的植入物表面。肝素分子的浸出和水向含有抗再狭窄剂的聚合物基质的浸润可能导致药物从聚合物基质上快速洗脱，并且最终导致药物功效低于期望水平。药物的稳定性可能也会因水的存在而受到不利影响。 
将治疗剂或生物活性剂(例如用来防止血栓的物质)掺入涂层，使得在植入装置之后治疗剂可以从涂层洗脱到周围的身体组织中。因此，涂层必须允许药物或治疗剂渗透其中。此外还期望涂层用作物理屏障、化学屏障或物理屏障与化学屏障的组合，以控制药物或治疗剂从下面的底层洗脱。可通过控制水和其他流体进入治疗剂来实现这一点。如果不对流体的流动进行控制，药剂将比所期望的更快地洗脱。例如，如果期望药剂在一个月内释放，则快速水合可能导致药剂在几天内释放。 
虽然有效减少了再狭窄，但DES所用涂层的一些组分可能会增大血栓的风险。药物洗脱支架通常与急性和亚急性血栓(SAT)或支架植入后的中期血栓(支架植入后30天)的增加无关。然而，长期临床随访研究显示，这些装置可能涉及晚期血栓(LST)的发生率增加。虽然据发现LST的增加不足1％，但LST通常涉及较高的死亡率。避免这种情况的一种方式是在装置上涂覆诸如肝素之类的抗凝血剂涂层。 
几乎没有装置可在递送再狭窄预防药物的同时确保植入药剂的涂层不会促进血栓形成。一个明显的解决方案是将药剂与抗凝血剂一起掺入涂层，但由于抗凝血剂具有亲水性，因此无法做到这一点。例如，通过溶剂处理将治疗剂植入聚合物涂层的基质。如果抗凝血剂也植入聚合物基质，则抗凝血剂会以不可控的方式吸收水分。这种情况发生在制造过程中或植入带涂层的装置时，并且会对药剂的稳定性或功效产生不良影响和/或干扰所需的洗脱分布。 
尽管如此，已经提出了若干种方法，可以将抗血栓形成剂和治疗 剂复合在用于植入式医疗装置的涂层中。Whitbourne的美国专利No.5,525,348公开了一种方法，该方法可以将药物(包括肝素)与季铵组分或其他离子表面活性剂络合，并且与水不溶性聚合物结合形成抗血栓涂层组合物。该方法的缺点是，可能会产生诸如纤维素之类的天然衍生聚合物或其衍生物，这些物质在本质上是异质的，因此可能在植入部位引起不希望的炎症。在诸如肝素之类的抗血栓形成剂与带相反电荷的载体聚合物之间的这种离子络合也可能会对涂层的整体性产生负面影响，并且当存在其他药物时，还可能影响这些药物的架藏稳定性和释放动力学。 
Byun的美国专利No.6,702,850、6,245,753和7,129,224中公开了略有不同的方法，其中诸如肝素之类的抗血栓形成剂在用于涂层制剂之前先与诸如聚丙烯酸之类的不可吸收聚合物共价缀合到一起。这些缀合物的整体疏水性通过添加诸如十八烷基胺(具有长烃链的胺)之类的疏水剂而被进一步调节。该方法具有若干潜在缺点，例如，肝素在体内代谢之后会产生已知具有毒性的聚丙烯酸。加入疏水性胺之后，还会带来组织相容性和取代反应每个步骤的可复制性方面的问题。此外，涂层的剩余组分是不可生物降解的。 
提高肝素及其衍生物的溶解度和潜在溶混性的另一种方法是制备肝素的前药，该前药可以在有机溶剂中具有更高溶解度，并且更适合表面改性和药物洗脱医疗装置制备过程中常用的涂布工艺。例如，Hossainy和Ding的美国专利No.7,396,541 B2公开了制备肝素前药的方法。肝素产物可为肝素与肝素改性物类的缀合物，其中改性肝素物类含有诸如CHO(醛)的具体官能团和诸如依维莫司的药物或诸如聚(赖氨酸)的聚合物。该方案的基本要求是在肝素中采用羧基或CHO基团。然而，该方法具有以下缺点：即，反应复杂，并且可能涉及附加的化学转化从而产生特殊的肝素衍生物；反应中存在非特异性，并且对转化程度百分比缺乏控制。最后，当缀合物降解时，可能会因非特异性降解而丧失药物、肝素分子和聚合物的特定活性。 
Holmer的美国专利No.6,559,132、Scholander的美国专利No.6,461,665和Eketrop的美国专利No.6,767,405中公开了另一种抗血栓形成剂涂布方法，该方法可以将诸如脱乙酰壳多糖的载体分子缀合到医疗装置的活性金属表面。然后将肝素与中间体分子共价地缀合到一 起。该方法可以重复若干次，直到获得所需的抗血栓形成剂层。作为另外一种选择，也可以批量处理模式获得该涂层。然而，该方法不适用于涂有含药聚合物涂层的医疗装置。在这些缀合过程中，尤其是在涉及含水方法的过程中，诸如西罗莫司的一些成功的抗再狭窄剂可能会被破坏。 
Stucke等人的PCT专利申请WO2005/097223 A1公开了一种方法，该方法将肝素与光敏交联剂的缀合物与其他稳定的聚合物(例如聚(甲基丙烯酸正丁酯)和聚(乙烯基吡咯烷酮))溶解或分散在相同的涂层溶液中，然后在溶液中或在施加涂层之后用UV光进行交联。该方法的潜在缺点是，高能UV光可能会在交联过程中对所掺入的药物产生不利影响；更坏的情况是，当基质聚合物具有可以被UV能活化的官能团时，药物可能会与基质聚合物交联。 
Hsu、Li-Chien等人的US 2005/0191333 A1、US 2006/0204533 A1和WO 2006/099514 A2中公开了另一种一般性方法，该方法采用肝素与抗衡离子的低分子量络合物(stearylkonium肝素)或诸如葡聚糖、果胶之类的高分子量高分子电解质络合物来形成抗血栓形成实体的络合物形式。这些抗血栓形成络合物被进一步分散在可能进一步包含药物的聚合物基质中。该方法会产生药物的异质基质和肝素的亲水物类，其中亲水物类会在植入前后吸收水分，从而对药物的稳定性和释放动力学产生不利影响。此外，肝素和类似药剂的所需抗血栓形成功能应优选地位于表面上，从而不会从带涂层医疗装置的表面洗脱。因此，仍然需要可满足上述严格要求的涂层材料，其中涂层材料可施加到医疗装置的至少一个表面，并且可通过与浸渍在涂层中的敏感性药物或治疗剂相容的方法进行制备。这样，当把涂层施加到药物洗脱支架外表面上时，将有助于满足涂层治疗再狭窄和防止血栓形成的需要。 
发明内容
提供了肝素与具有游离羧基端基的可生物吸收聚合物的缀合物。此外，提供了一种方法，该方法将具有肝素与可生物吸收聚合物的缀合物的涂层施加到可植入装置的至少一部分上，以防止或减少在装置表面上形成血栓。涂层的最外层包含本发明的缀合物，该缀合物可防止血栓形成，并且起到调节涂层一个或多个内层所含的一种或多种药 剂释放动力学的作用。 
将聚合材料、生物活性剂与溶剂混合在一起，形成均匀的溶液，以制备涂层的第一层或内层。聚合材料可选自多种合成材料，但在一个示例性实施例中，采用了聚乙丙交酯(PLGA)。根据所需治疗效果选择生物活性剂。例如，内层中可以包含抗增殖剂(如紫杉醇)、免疫抑制剂(如雷帕霉素)和/或抗炎剂(如地塞米松)。制备好之后，可通过浸渍或喷涂方法将溶液施加到医疗装置上。在干燥过程中，溶剂蒸发，支架上留下具有生物活性剂的聚合材料薄层。应该指出的是，本发明不仅限于一个内层或每层只包含一种生物活性剂。每层加入一种或多种不同生物活性剂和/或在超过一个内层中包含生物活性剂的情况也在本发明的范围内。 
第二层或外层包含抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物。利用(例如)浸涂或喷涂方法可以将该涂层施加到含药内层。在本发明的一个示例性实施例中，包含抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物的外层可以溶解于包含乙酸乙酯(EA)和异丙醇(IPA)的混合溶剂体系中。然后，将溶液喷涂到已经如上所述涂有含药层的医疗装置表面。干燥之后，抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物保留在涂层外层，以允许药剂从内层经外层洗脱。 
通过具体取决于装置性质的适当方法将带涂层的装置插入身体的患病区域，例如诸如冠状动脉之类的脉管。就位之后，装置将使脉管打开。生物活性剂将从第一层释放，从而提供所需的治疗效果，例如抑制平滑肌增殖。最外层的抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物会部分水合，并且防止血液在装置表面和周围凝结，从而抑制血栓和亚急性装置血栓的形成。此外，最外层的抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物可以另外减少或防止生物活性剂从含药物内层爆发释放，从而允许在相对较长的时期内进行释放。 
附图说明
下文是附图所示的本发明优选实施例的更为具体的说明，通过这些说明，本发明的上述及其他特征和优点将显而易见。 
图1为示意图，示出了丙交酯和乙交酯二聚体的混合物与作为引发剂的水进行开环聚合反应，以形成具有羧基端基的可生物吸收聚合 物(PLGA)。 
图2a为另一个示意图，示出了羧基端基PLGA聚合物与肝素分子的胺基的缀合反应，产生可生物降解的PDLGA肝素缀合物。 
图2b为另一个示意图，示出了羧基端基PLA聚合物与肝素分子的胺基的缀合反应，产生可生物降解的PLA肝素缀合物。 
图2c为另一个示意图，示出了羧基端基PLGA聚合物与肝素分子的羟基的缀合反应，产生可生物降解的PDLGA肝素缀合物。 
图2d为另一个示意图，示出了羧基端基PLA聚合物与肝素分子的羟基的缀合反应，产生可生物降解的PDLA肝素缀合物。 
图3为示意图，示出了施加到医疗装置表面的涂层的构型，其中涂层的外层具有本发明的缀合物。 
具体实施方式
将一层或多层聚合物组合物施加到医疗装置上，以在装置上形成涂层。聚合物组合物具有不同功能。例如，一层可以包含允许附加的层粘附到其上的底层。附加的层可在其聚合物基质中包含生物活性剂。作为另外一种选择，可以施加单一涂层，其中聚合物组合物使得该涂层执行多个功能，例如允许涂层附着到装置上，以及容纳可防止血栓的药剂。其他功能包括容纳可防止再狭窄的药剂。然而，每种药剂的化学要求往往会限制涂层可以包含的药剂量。例如，抗血栓形成剂往往是亲水的，而抗增殖剂又往往是相对疏水的。因此，希望在聚合物涂层的基质中夹带疏水剂，以限制其与水的接触，并且控制其从基质中洗脱。本发明通过提供肝素与具有游离羧基端基的可生物吸收聚合物的缀合物，使得具有不同属性的两种药剂保持彼此相邻。涂布到医疗装置上时，缀合物可确保抗血栓形成剂的取向基本上背离聚合物基质中可能包含的任何疏水剂。 
以下定义是为了便于理解本发明，而不应理解为以任何方式限制本发明的具体实施方式。 
如本文所用，“支架”是指由任何生物相容性材料构成的管状结构，其被插入导管，以使管腔保持打开状态，并且防止因狭窄或外部压缩而闭合。 
如本文所用，“生物活性剂”是指对活体生物具有治疗价值的药物 或其他物质，包括但不限于抗血栓药、抗癌剂、抗凝血剂、抗血小板剂、溶血栓药、抗增殖药、抗炎剂、抗再狭窄剂、再狭窄抑制剂、平滑肌细胞抑制剂、抗生素等和/或它们的混合物和/或可能有助于另一种物质执行向活体生物提供治疗价值的功能的任何物质。 
示例性抗癌药包括阿西维辛、阿柔比星、阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿拉诺新、阿地白介素、别嘌醇钠、六甲蜜胺、氨鲁米特、氨萘非特、安普利近、安吖啶、雄性激素、蛇形菌素、甘氨酸蚜肠霉素、亮氨酸溶肉瘤素、门冬酰胺酶、5-阿扎胞苷、硫唑嘌呤、卡介苗(BCG)、贝氏抗叶酸药(可溶)、β-2′-硫代鸟嘌呤脱氧核甙、盐酸比生群、硫酸博来霉素、白消安、丁硫氨酸硫酸亚胺、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、氯代喹喔啉-磺酰胺、氯脲霉素、色霉素A3、顺铂、克拉屈滨、皮质类固醇、短小棒状杆菌、CPT-11、克立那托、安西他滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、色他巴、1，4-二(2′-氯乙基)-1，4-二氮杂双环-[2.2.1]庚烷二马来酸酯、达卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、脱氧尿苷、右雷佐生、二去水卫矛醇、地吖醌、二溴卫矛醇、膜海鞘素B、二乙基二硫代氨基甲酸酯、二乙二醇醛、二氢-5-氮杂胞苷、多柔比星、棘霉素、依达曲沙、依地福新、依氟鸟氨酸、埃利奥特溶液、依沙芦星、表柔比星、依索比星、磷酸雌莫司汀、雌激素、依他硝唑、氨磷汀、依托泊苷、法倔唑、法扎拉滨、芬维A胺、非格司亭、非那雄胺、黄酮乙酸、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、 
Figure BSA00000201477700081
氟他胺、硝酸镓、吉西他滨、醋酸戈舍瑞林、双(氨基磺酸)1，7-庚烷二基酯、六亚甲基双乙酰胺、高三尖杉酯碱、硫酸联氨、福美司坦、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素α、干扰素β、干扰素γ、白介素-1α和β、白介素-3、白介素-4、白介素-6、4-甘薯黑疤霉二醇、异丙铂、异维A酸、亚叶酸钙、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、脂质体柔红霉素、脂质体胶囊柔红霉素、洛莫司汀、氯尼达明、美坦生、盐酸双氯乙基甲胺、美法仑、美诺立尔、美巴龙、6-巯嘌呤、美司那、卡介苗的甲醇萃取残留物、甲氨蝶呤、N-甲基甲酰胺、米非司酮、米托胍腙、丝裂霉素C、米托坦、盐酸米托蒽醌、单核细胞-巨噬细胞集落刺激因子、大麻隆、萘福昔定、新制癌菌素、醋酸奥曲肽、奥马铂、奥沙利铂、紫杉醇、磷乙天冬氨酸、喷司他丁、哌嗪二酮、哌泊溴烷、吡柔比星、吡曲克辛、盐酸吡罗蒽醌、PIXY-321、普卡霉素、 卟吩姆钠、泼尼莫司汀、丙卡巴肼、黄体素、吡唑呋喃菌素、雷佐生、沙格司亭、司莫司汀、锗螺胺、螺莫司汀、链黑霉素、链脲霉素、磺氯苯脲、苏拉明钠、他莫昔芬、泰素帝、替加氟、替尼泊苷、对苯二亚甲基脒、替罗昔隆、硫鸟嘌呤、塞替派、胸腺嘧啶注射液、噻唑呋林、拓扑替康、托瑞米芬、维A酸、盐酸三氟拉嗪、曲氟尿苷、三甲曲沙、肿瘤坏死因子、乌拉莫司汀、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、长春利定、吉雄864、佐柔比星、以及它们的混合物。 
示例性抗炎剂包括：传统的非甾体抗炎剂(NSAIDS)，例如阿司匹林、双氯芬酸、消炎痛、舒林酸、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、替诺昔康、托美丁、酮咯酸、奥沙普秦、甲芬那酸、非诺洛芬、萘丁美酮(瑞力芬)、对乙酰氨基酚 
Figure BSA00000201477700091
以及它们的混合物；COX-2抑制剂，例如尼美舒利、NS-398、氟舒胺、L-745337、塞来考昔、罗非考昔、SC-57666、DuP-697、帕瑞考昔钠、JTE-522、伐地考昔、SC-58125、依托考昔、RS-57067、L-748780、L-761066、APHS、依托度酸、美洛昔康、S-2474、以及它们的混合物；糖皮质激素，例如氢化可的松、可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、甲泼尼松、曲安西龙、帕拉米松、氟泼尼龙、倍他米松、地塞米松、氟氢可的松、去氧皮质酮、以及它们的混合物；以及它们的混合物。 
示例性的抗再狭窄药包括雷帕霉素或其多种衍生物和类似物。最重要的雷帕霉素药物包括西罗莫司、依维莫司、生物莫司、佐他莫司和CC 1-779。如美国专利No.3,929,992所公开的，雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的三烯大环抗生素。已经发现的是，雷帕霉素可抑制体内血管平滑肌细胞增殖。因此，雷帕霉素可用于治疗哺乳动物内膜平滑肌细胞增生、再狭窄和血管闭塞，尤其在出现生物或机械作用导致的血管损伤后，或在哺乳动物倾向于受到这类血管损伤的情况下。雷帕霉素可抑制平滑肌细胞增殖，并且不影响血管壁的再内皮化。 
雷帕霉素可通过多种机制抑制平滑肌细胞增殖。此外，雷帕霉素可减少血管损伤引起的其他效应，例如炎症。下文将详细描述雷帕霉素的工作原理和多种功能。本专利申请通篇所用的雷帕霉素应包括雷帕霉素、雷帕霉素类似物、衍生物和同源物，这些物质与FKBP12结合并且具有与雷帕霉素相同的药理学性质。 
作为对血管成形术过程中发出的有丝分裂信号的响应，雷帕霉素 通过拮抗平滑肌增殖来减少血管增生。据信，在细胞周期的G1晚期抑制生长因子和细胞因子介导的平滑肌增殖是雷帕霉素的主要作用机制。然而据了解，在全身给药的情况下，雷帕霉素还可防止T细胞增殖和分化。这是其免疫抑制活性和移植排异反应抑制功能的基础。 
雷帕霉素(可减小新内膜增生规模并缩短其时间的已知抗增殖剂)的分子水平作用机制仍处于研究过程中。然而，已经知道，雷帕霉素进入细胞并与称为FKBP12的高亲和力胞质蛋白结合。雷帕霉素和FKPB12的络合物继而又结合到称为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的磷脂酰肌醇(PI)-3激酶上，并对其产生抑制作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白是一种蛋白质激酶，在与平滑肌细胞和T淋巴细胞内的致有丝分裂生长因子和细胞因子相关的下游信号事件中起着关键的介导作用。这些事件包括p27的磷酸化、p70s6激酶的磷酸化和4BP-1(一种重要的蛋白质翻译调节因子)的磷酸化。 
如本文所用，“聚合物”是指由重复的单体单元或共聚单体单元组成的大分子。 
如本文所用，“大分子”是指分子量通常大于1000的合成大分子、蛋白质、生物聚合物和其他分子。 
如本文所用，“有效量”是指以合理的效/险比伴随任何医学治疗时无毒但足以提供所需局部或全身效用和性能的药理活性剂的量。 
在本发明的示例性实施例中，涂层的第一层或内层包含具有能抑制平滑肌细胞增殖和迁移的生物活性剂(例如雷帕霉素)的聚合物薄膜。将药剂置于聚合物基质中的一种方式涉及可将药剂和聚合物溶于其中的溶剂或溶剂混合物的使用。当混合物干燥时，溶剂被去除，从而使药剂留在聚合物基质中。可用于制备聚合物内层/第一层的示例性聚合物包括聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、PLLA-聚乙醇酸(PGA)共聚物(PLGA)、聚己酸内酯(PCL)、聚(羟基丁酸酯-羟基戊酸酯)共聚物(PHBV)、聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)、聚四氟乙烯(PTFE， 
Figure BSA00000201477700101
)、聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(poly-HEMA)、聚醚聚脲聚氨酯、硅树脂、丙烯酸系、环氧化物、聚酯、尿烷、聚磷腈聚合物、氟聚合物、聚酰胺、聚烯烃、以及它们的混合物。可用于制备内部/第一聚合物薄膜的示例性可生物吸收聚合物包括聚己酸内酯(PCL)、聚-D，L-乳酸(DL-PLA)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚羟基丁酸酯、聚对二氧环己酮、聚 原酸酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚磷酸酯、聚氨基酸、聚三亚甲基碳酸酯、聚(亚胺基碳酸酯)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈和脂族聚碳酸酯。 
第二层或最外层可以包含具有较强抗凝结性质的抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物。抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物的第二层还可以具有防止分散在第一层或内层的生物活性剂爆发释放的作用，从而得到相对较长的生物活性剂释放周期。第一层可以含有一种以上的生物活性剂。 
为了举例说明本发明，将涂层施加到诸如支架和/或覆膜支架之类的医疗装置上。还应当理解，接触有机流体等的任何基底、医疗装置或其一部分也可以按照本发明进行涂布。例如，诸如腔静脉滤器和吻合装置之类的其他装置可以使用含药涂层，或者装置本身可以由含药聚合材料制成。本文所述任何支架或其他医疗装置都可以用于局部或区域性地递送药物。球囊扩张支架可以用于任意数量的脉管或导管内，并且尤其适合在冠状动脉内使用。与之相反，自膨胀支架则尤其适合在需要紧急恢复的脉管(例如颈动脉)内使用。 
通常，可以使用金属支架，例如由不锈钢、钴铬合金制成的支架，但也可以使用由塑料或其他合适材料制成的支架，并且还可以在聚合物支架上施加涂层。在一个实施例中，支架采用L605钴铬合金。理想情况是第一涂层和第二涂层覆盖整个支架表面的至少一部分，但并非一定要如此。可通过溶剂蒸发或某些其他已知方法施加第一层。溶剂蒸发法需要将聚合材料和生物活性剂与溶剂(例如四氢呋喃(THF))混和，然后通过搅拌形成混合物。第一层的示例性的聚合材料包括聚氨酯，示例性的生物活性剂包括雷帕霉素。然后通过下列方式之一将混合物施加到支架表面：(1)将溶液喷涂到支架上；或(2)将支架浸渍在溶液中。施加混合物之后，对支架进行干燥，干燥过程中，溶剂蒸发，聚合材料和生物活性剂在支架上形成薄膜。作为另外一种选择，可将多种生物活性剂添加到第一层中。 
支架涂层的第二层或最外层包含抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物。抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物可以溶解在有机溶剂或不同极性有机溶剂的混合物中。肝素可以包括未分级肝素、分级肝素、低分子量肝素、脱硫肝素和得自不同哺乳动物源的肝素。示例性的抗血栓形成剂可以包括：维生素K拮抗剂，例如醋硝香豆素、 氯茚二酮、双香豆素(败坏翘摇素)、二苯茚酮、双香豆素乙酯、苯丙香豆素、苯茚二酮、噻氯香豆素、华法林；肝素基抗血小板聚集抑制剂，例如抗凝血酶III、贝米肝素、达肝素、达那肝素、依诺肝素、肝素、那屈肝素、帕肝素、瑞肝素、舒洛地特、亭扎肝素；其他血小板聚集抑制剂，例如阿昔单抗、乙酰水杨酸(阿司匹林)、阿洛普令、贝前列素、地他唑、卡巴匹林钙、氯克罗孟、氯吡格雷、双嘧达莫、依非巴肽、吲哚布芬、依洛前列环素、吡考他胺、普拉格雷、依前列醇、噻氯匹啶、替罗非班、曲前列素、三氟柳；酶抗凝血剂，例如阿替普酶、安克洛酶、阿尼普酶、纤维蛋白酶、替加色罗α、纤溶酶、蛋白质C、瑞替普酶、沙芦普酶、链激酶、替奈普酶、尿激酶；直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班、比伐卢定、达比加群、地西卢定、水蛭素、来匹卢定、美加拉群、希美加群；以及其他抗血栓形成剂，例如达比加群、去纤苷酸、硫酸皮肤素、磺达肝癸、利伐沙班。 
在一个示例性实施例中，按照下列方法制备抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物。首先，在约140℃的高温下，在存在催化剂辛酸亚锡(Sn(Oct)2)和作为开环引发剂的预定数量水的情况下，聚合D，L-丙交酯的环状二聚体。开环聚合反应生成包含聚酯均聚物的最终产物。每种聚合物的分子量取决于环状二聚体与引发剂的比率。环状二聚体与引发剂的比率越大，聚合物的分子量就越大。开环聚合反应中使用的引发剂决定了所聚合的聚酯的端基。诸如乙醇的单官能团引发剂会产生末端只有一个羟基的最终聚合物。诸如乙二醇的双官能团引发剂会产生两端均具有羟基的聚合物。 
在本发明的一个实施例中，诸如水的引发剂在最终聚合物的一端形成羧基，该最终聚合物可以很容易地进一步用于与肝素分子的后续缀合反应。在与肝素分子的胺基或羟基偶合反应之前，可以使用N，N-二环己基碳二亚胺盐酸盐(DDC)和N，N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)将第一步中合成的具有羧基端基的可生物吸收聚合物活化。虽然偶合反应中可以使用任何肝素分子、重组肝素、肝素衍生物或肝素类似物(具有1,000-1,000,000道尔顿的优选分子量)制备最终的抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物，但优选使用脱硫肝素来提高反应的偶合效率。 
制备好抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物之后，就可以使用溶剂蒸发法或其他合适的方法将包含抗血栓形成的肝素聚合物缀 合物的第二层直接施加到第一层上。溶剂从植入式医疗装置表面蒸发之后，装置的最外表面上将形成包含抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物的薄膜。 
下列实例示出了根据本发明原理的缀合物形成过程。 
I.实例1
制备具有羧基端基的可生物吸收聚合物
将预定数量的D，L-丙交酯和乙交酯(摩尔比50∶50，均得自PuracUSA)转移至配有磁力搅拌棒的干燥的圆底玻璃反应器。向玻璃反应器中加入预定数量的水和含辛酸亚锡的甲苯溶液。然后用塞子密封玻璃反应器，在氩气和真空之间循环三次以除去反应器中的空气和氧气。然后在真空下将密封的反应器逐渐加热至140℃，同时用磁力搅拌棒持续搅拌。反应结束之后，将聚合物溶于二氯甲烷，并在乙醇中沉淀，然后在真空和轻微加热下干燥。图1示意性地示出了此过程。 
类似地，在上述相同反应中，也可单独使用D，L-丙交酯，以代替丙交酯和乙交酯的混合物来为缀合物合成PDLA。 
II.实例2a
制备抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物
将实例1中制备的可生物吸收的PDLGA聚合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，然后溶解N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)。PDLGA、NHS和DCC的摩尔比为1∶1.6∶1.6。将所得溶液在室温下真空保存5小时。以过滤和用水萃取的方式去除副产物二环己基脲(DCU)以及未反应的DCC和NHS。然后将活化的可生物吸收聚合物溶于DMF中，并且在室温下与脱硫肝素反应4小时。然后将最终肝素PLGA缀合物沉淀并冷冻干燥。图2示意性地示出了此过程。 
实例2b
制备抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物
将以上制备的可生物吸收的PDLA聚合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，然后溶解N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)。PLA、NHS和DCC的摩尔比为1∶1.6∶1.6。将所得溶液在室温下真空保存5小时。以过滤和用水萃取的方式去除副产物二环己基脲(DCU)以及未反应的DCC和NHS。然后将活化的可生物吸收聚合物溶于DMF中，并且在室温下与脱硫肝素反应4小时。然后将最终肝素PLGA缀合物 沉淀并冷冻干燥。图2b示意性地示出了此过程。 
实例2c
制备抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物
将实例1中制备的可生物吸收的PDLGA聚合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，然后溶解N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)。PDLGA、NHS和DCC的摩尔比为1∶1.6∶1.6。将所得溶液在室温下真空保存5小时。以过滤和用水萃取的方式去除副产物二环己基脲(DCU)以及未反应的DCC和NHS。然后将活化的可生物吸收聚合物溶于DMF中，并且在室温下与肝素反应4小时。然后将最终肝素PLGA缀合物沉淀并冷冻干燥。图2c示意性地示出了此过程。 
实例2d
制备抗血栓形成的肝素可生物吸收聚合物缀合物
将以上制备的可生物吸收的PDLA聚合物溶于二甲基甲酰胺(DMF)中，然后溶解N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)。PDLA、NHS和DCC的摩尔比为1∶1.6∶1.6。将所得溶液在室温下真空保存5小时。以过滤和用水萃取的方式去除副产物二环己基脲(DCU)以及未反应的DCC和NHS。然后将活化的可生物吸收聚合物溶于DMF中，并且在室温下与肝素反应4小时。然后将最终肝素PLGA缀合物沉淀并冷冻干燥。图2d示意性地示出了此过程。 
III.实例3
在药物洗脱支架上涂布含有肝素可吸收聚合物缀合物的最外层
图3示意性地示出了根据本发明的带涂层的医疗装置50。在钴铬合金支架的表面10喷涂含药物的聚合物溶液20，溶液中可以包含(例如)含PLGA和雷帕霉素的乙酸乙酯(EA)。PLGA和雷帕霉素的重量比为2∶1。含药层20干燥之后，将含肝素可吸收聚合物缀合物的涂层溶液30喷涂到第一含药层20上。涂层溶液30干燥之后，会形成基本上位于最外表面上的含有肝素的薄膜40。 
尽管所示和所述的据信是最为实用和优选的实施例，但显然，对所述和所示的具体设计和方法的变更对本领域中的技术人员来说显而易见，并且可不脱离本发明精神和范围的情况下使用这些变更形式。本发明并非局限于所述和所示的具体构造，而是应该理解为与可能落入所附权利要求书的范围内的全部修改形式相符。 

Claims (6)

1.一种包含肝素和可生物降解聚合物的缀合物的涂层，所述聚合物不具有额外的药物或生物活性官能团，其中所述可生物降解的聚合物由至少一个环状内酯通过开环聚合反应形成。
2.根据权利要求1所述的涂层，其中所述肝素选自未改性肝素、部分降解肝素、低分子量肝素(LMWH)和脱硫肝素。
3.根据权利要求1所述的涂层，其中所述环状内酯选自L，L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、己内酯(capralactone)、1，3-二氯丙烷(TMC)、对二氧环己酮(dioxanone)及其内酯。
4.根据权利要求1所述的涂层，所述涂层具有如下结构：
Figure FSA00000201477600011
其中n和m独立地为1至1000的整数。
5.根据权利要求1所述的涂层，所述涂层通过喷涂、浸涂和喷墨的方法施加到医疗装置的表面。
6.根据权利要求1所述的涂层，所述涂层还包含选自抗再狭窄剂、抗炎剂、抗血栓形成剂和抗增殖剂化合物的药物或生物活性化合物。
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