MX2010007897A - Un revestimiento para un dispositivo medico que contiene un conjugado antitrombotico. - Google Patents

Abstract

Se presenta un conjugado entre un agente antitrombótico y un polímero bioabsorbible. Además, se presenta un método para aplicar un revestimiento que comprende un conjugado de polímero bioabsorbible y un agente antitrombótico a por lo menos una porción de un dispositivo implantable para prevenir o reducir la formación de trombosis sobre la superficie del dispositivo. Una primera capa o subcapa del revestimiento se prepara mezclando un material polimérico y un agente biológicamente activo con un disolvente, formando así una solución homogénea. La segunda capa o capa externa comprende un conjugado antitrombótico de heparina-polímero bioabsorbible. Este revestimiento aplicarse sobre las capas internas que contienen el fármaco usando, por ejemplo, procesos de revestimiento por inmersión o por aspersión. Después de secar, el conjugado antitrombótico de polímero bioabsorbible de heparina permanece en la capa externa del revestimiento, dejando que el agente de la capa interna se eluya a través de ésta. Asimismo, la capa externa previene la trombosis, y puede modular la cinética de la liberación del (los) agente(s) que están contenidos en la(s) capa(s) interna(s) del revestimiento.

Description

REVESTIMIENTO PARA UN DISPOSITIVO MEDICO QUE CON UN CONJUGADO ANTITROMBOTICO REFERENCIA CRUZADA CON SOLICITUDES RELACIONAD Esta solicitud es una continuación parcial de la Solicitud í 1/677, 190, presentada el 21 de febrero, 2007.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION ampo de la invención La presente invención se refiere a un material para reves I aplicar a por lo menos una porción de una superficie de un artí cular, esta invención se refiere a composiciones antitrombótica nálisis de la materia relacionada El estrechamiento aterogénico arterial (estenosis) I hamiento gradual de un vaso sanguíneo después de un procedimi plastía o la implantación de una cánula o stent (reestenosis) s edades vasculares que se padecen comúnmente. La estenosis s echamiento Ojconstricción de un vaso sanguíneo que usualmente cumulación de grasa, colesterol y otras sustancias con el transc O. En los casps agudos, la estenosis puede obstruir complétam anguíneo. Trombosis se refiere a la formación de coágulos de san de un dispositivo implantado en el vaso sanguíneo. Usualmente el ma por una acumulación de factores sanguíneos, principalmente pl iña, con compresión de elementos celulares. La trombosis, c OSÍS, frecuentemente ocasiona obstrucción vascular en el lugar ción. Tanto la reestenosis como la trombosis son dos enfermedade ncialmente fatales que necesitan intervención médica.

La reestenosis puede inhibirse mediante una intervención onsiste en insertar un stent en la región afectada de la arteria en lug con, angioplastía. Un stent es un tubo de metal o plástico que pued es sólidas o de malla. La mayoría de los stents en uso son metáli den por sí mismos o son expandibles por balón. La decisión de so intervención de inserción de stent depende de ciertas característic OSÍS arterial. Estas características incluyen el tamaño de la arte ción de la estenosis. La función del stent es reforzar la arteria i chada recientemente por angioplastía, o, si no se usó angioplastía t para prevenir el retroceso elástico de la arteria. Típicamente, lo plantan vía catéter. En el caso de un stent expandible por balón, el rime hasta alc Ianzar un diámetro pequeño y se desliza sobre un cat I . Posteriormente se hace llegar el catéter por la vasculatura del pac de la lesión ojal área recientemente ensanchada. Una vez en posi se expand y se asegura. El stent permanece en la I 4 usando métodos bien conocidos en la materia, tales como la téc ración del disolvente. La técnica por evaporación del disolvente lar el polímero y el fármaco en un disolvente. La solución que com ero, fármaco disolvente puede aplicarse después a la superficie d mersión o aspersión. Luego el stent se somete a un proceso de te el cual el disolvente se evapora y el material polimérico, con el f rsado en él, forma una capa delgada de película en el stent.

El mecanismo de liberación del fármaco de los ma ¡ I éricos depende de la naturaleza del material polimérico y del fár I orarse. El fármaco se disemina por el polímero a la interfaz po I y después al, fluido. La liberación puede producirse por degrada rial polimérico. La degradación del material polimérico puede pro idrólisis o por un proceso de digestión enzimática, que lleva a la lib rmaco incorporado al tejido circundante.

Una consideración importante al usar stents revestido rida y acorta la duración del período de liberación. Se han desa técnicas con objeto de reducir la liberación repentina. Por eje ite de los EE.ÜU. núm. 6,258,121 B1 otorgada a Yang y otros des o para alterar la velocidad de liberación mezclando dos políme ! ¡dades distintas e incorporándolos en una sola capa.

Otro problema potencial asociado con la implantación de I \ dor de fármacos es la trombosis que puede producirse en distintas oc I és de la implantación de un stent. Con frecuencia, la formación de un i superficie de un stent es letal, que lleva a un alto índice de mortal i 20 a 40 % en los pacientes que padecen trombosis en un vaso san Una manera de tratar la formación de trombosis del s nte el uso de un anticoagulante potente tal como heparina. Heparin ncia muy conocida por su capacidad anticoagulante. Es conocid ría aplicar un revestimiento delgado de polímero cargado con hepari I perficie de un i stent usando la técnica por eva oración por solve i 6 i ! I cuentemente,1 una eficacia menos que deseable del fármaco. La est I rmaco también puede verse afectada por la presencia de agua.

Los agentes terapéutica o biológicamente activos, tales como an para prevenir la trombosis, están incluidos dentro de un revestimi l, después de la implantación del dispositivo, el agente terapéutico el imiento al tejido circundante del cuerpo. Así, el revestimiento debe d entes farmacéuticos o terapéuticos puedan permear a través de él. T i seable que el revestimiento actúe como una barrera física, una i ca o una combinación de éstas para controlar la elución de los uticos o farmacéuticos de la capa base subyacente. Esto s I lando el acceso del agua y otros fluidos al agente terapéutico, ción del flujo del fluido, el agente eluirá más rápidamente que lo d jemplo, si se desea que el agente se libere en un mes, la rápida hid llevar a que él agente se libere en unos días.

A pesar de ser efectivo en la reducción de la reestenosis, alg lidad está asociado con LST. Una manera de prevenir esto es in timiento de un anticoagulante, tal como heparina, en el dispositivo.

I Pocos dispositivos pueden dosificar un agente para ¡ enosis y a la vez asegurar que los revestimientos en los que está in te no van a contribuir a la trombosis. Una solución obvia es com te con un anticoagulante en un revestimiento, pero esto falla deb aleza hidrófilai I de los anticoagulantes. Por ejemplo, el agente ter I ncluido en la matriz de un revestimiento de polímero por procesami i ente. Si un aiiticoagulante también está incluido en la matriz de p I rá agua de manera incontrolable. Esto puede ocurrir durante la fabri o se implant|a el dispositivo revestido, y afectará de forma ad I ilidad o eficacia del agente y/o dificultará el perfil de elución dese I ? ? tamente también puede afectar de forma negativa la integra I timiento y, si están presentes más agentes farmacéuticos, pueden a ilidad y la cinética de estos agentes farmacéuticos.

Un método ligeramente distinto se describe en las patente U. núms. 6,702,850, 6,245,753 y 7,129,224 otorgadas a Byun, en d es antitrombóticos, tales como heparina, se conjugan covalenteme I ero no absorbible tal como un ácido poliacrilico, antes de usarlo lación para revestimiento. La hidrofobicidad de estos conjugados s I I un con la adición de un agente hidrófobo tal como octadecilamina, mina con una cadena larga de hidrocarburos. Este método tien ntajas tales como la toxicidad conocida del ácido poliacrilico des iña modificada que contiene grupos funcionales específicos tales co fdo) y un fármaco tal como everolimus o un polímero tal como poli(l¡s I ito básico para un esquema como éste es la utilización de grupos ca en la hepárina. Sin embargo, este método tiene los si venientes; a saber, la reacción es compleja y puede que se re ormaciones químicas adicionales para preparar derivados de h íales, no hay ninguna especificidad de reacción y existe una falta d rado de conversión del porcentaje. Finalmente, cuando el conju da a la actividad específica del fármaco, las moléculas de heparin eros pueden perderse ya que la degradación es no específica.

Otro método de revestimiento antitrombótico se describ es de los EE.UU. núms. 6,559,132 otorgada a Holmer, 6,461 ,665 o lolander, y 6,767,405 otorgada a Eketrop mediante el cual una dora tal como quitosana se conjuga con una superficie de metal acti i ^positivo médico. Después la heparina se conjuga covalentemente t La solicitud PCT núm. WO2005/097223 A1 de Stucke ibe un método en el que se aplica una mezcla de heparina conjug lantes fotoactivos con otros polímeros durables disueltos o disp como poli(butilmetacrilato) y poli(vinilpirrolidona) en una misma s estimiento y se retícula con luz ultravioleta en la solución o des I r el revestimiento. La desventaja potencial de este método es que co(s) incorpórado(s) puede verse afectados de forma adversa p e alta energía durante el proceso de reticulación o, peor aún, co(s) pueden reticularse con los polímeros de la matriz si poseen nales que püeden activarse por la energía UV.

Otro método general, como el que se describe en las patent U. núms. 2005/0191333 A1 , 2006/0204533 A1 , y patente nú 099514 A2, otorgadas a Hsu, Li-Chien y otros, usa un complejo de h I SO molecular bajo y un contraión (heparina de estearilconio), o un c j ctrólito de peso molecular alto, tal como dextrano, pectina para forr la necesidad de un material para revestimiento que pueda satisf as exigencias, como se describió anteriormente, para aplicar en s una superficie de un dispositivo médico y que pueda prepararse m ceso que sea compatible con los agentes terapéuticos o farma les impregnados en los revestimientos. Esto ayuda a cubrir la nece estimiento que trate la reestenosis y prevenga la trombosis cuan e a la superficie externa de un stent liberador de fármacos.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se presenta un conjugado entre una heparina y un p sorbible con | un grupo final carboxilo libre. Además, se pres o para aplicar un revestimiento que comprende un conjug ero bioabsorbible de heparina a por lo menos una porción sitivo im lantáble ara revenir o reducir la formación de trombos a un poli-(láctido -a -glicólido) (PLGA). El agente biológicamente a I ciona en función de los resultados terapéuticos deseados. Por ejer có antiproliferativo tal como paclitaxel, un inmunosupresor, t i icina, y/o un; fármaco antiinflamatorio, tal como dexametasona, rse en la capá interna. Una vez preparada, la solución puede apli ¡ sitivo mediante un proceso de inmersión o aspersión. Durante el s ente se evapora, y queda una capa delgada de material polimérico l agente biológicamente sobre el stent. Se debe observar que la ción no se limita a una sola capa interna o agente biológicamente a i I . Dentro del alcance de esta invención se encuentra añadir un tes biológicamente activos distintos a cada capa y/o tener más de u a cargada coh un agente biológicamente activo.

I La ségunda capa o capa externa comprende un co ombótico de heparina-polímero bioabsorbible. Este revestimiento a las capas internas que contienen el fármaco usando, por eje anece en la capa externa del revestimiento, dejando que el agente d a se eluya a través de ésta. i El dispositivo revestido se inserta en el área afectada de un jemplo, un vaso sanguíneo como la arteria coronaria, usa dimiento adecuado que depende de las propiedades del disposíti n su sitio, el dispositivo mantendrá abierto el vaso sanguíneo. El icamente activo se libera de la primera capa, proporcionado ra el resultado terapéutico deseado, tal como inhibir la prolifera I s lisas. El corijugado antitrombótico de heparina-polímero bioabso I i pa externa lleg I a a estar parcialmente hidratado y previene la coa uínea sobre y alrededor del dispositivo, impidiendo la trombo osis sub-aguda del dispositivo. Además, el conjugado antitromb rina-polímero bioabsorbible en la capa externa puede, además, r nir la liberación repentina del agente biológicamente activo de a que contiene el fármaco, dejando de este modo que la liber La Figura 1 es una representación esquemática de la polime illo abierto de una mezcla de dímeros láctidos y glicólidos con agü or para formar un polímero bioabsorbible terminado en carboxilo ( I i La Figura 2a es otra representación esquemática de una r njugación de un poliímero PLGA terminado en carboxilo y un grup décula de heparina.

La Figura 2b otra representación esquemática de una rea I gación un polímero PLA terminado en carboxilo y un grupo a i ula de heparina. Í La Figura 2c es otra representación esquemática de una r njugación de un poliímero PLGA terminado en carboxilo y u ilo de molécula de heparina.

La Figura 2d es otra representación esquemática de una r I njugación de ün polímero PLA terminado en carboxilo y un grupo I olécula de he arina.

ESCRIPCION DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERI Una ó más capas de composiciones poliméricas se aplic sitivo médico para proporcionar un revestimiento a éste. Las compo éricas desempeñan funciones diferentes. Por ejemplo, una cap render una capa base que permite que capas adicionales se adhiera capa(s) adiciónal(es) pueden llevar agentes bioactivos en sus ma eros. Opcionalmente, se puede aplicar una sola capa en donde la com I érica es tal que la capa desempeña múltiples funciones, tales como d i ! estimiento sei adhiera al dispositivo almacenar un agente que pre osis. Otras funciones incluyen almacenar un agente para pre enosis. No obstante, con frecuencia, el requerimiento químico de cad el número de agentes que un revestimiento puede llevar. Por eje ite antitrombótico tiende a ser hidrófilo, mientras que un agente antipro i e ser com arativamente hidrófobo. Por consi uiente es deseable at i ? 16 ? Las siguientes definiciones se presentan para hacer más I rensión de la presente invención y no deben interpretarse de i ra como limitantes de la invención.

Como se usa en la presente, "stent" significa una es raímente tubular elaborada con un material biocompatible que se in nducto para mantener el lumen abierto y prevenir que se cierre d onstricción o compresión externa.

Como se usa en la presente, "agente biológicamente ica un fármapo u otra sustancia que tiene valor terapéutico ismo vivo que incluye, sin limitaciones, antitrombóticos, ncerígenos anticoagulantes, agentes antiplaquetarios, tromb roliferativos, aintiinflamatorios, anti-reestenóticos, agentes que in enosis, inhibidores de células de músculo liso, antibióticos, y simila las de éstos y/o cualquier sustancia que pueda ayudar a otra sust m eñar la fun ión de ro orcionar valor tera éutico a un or anis ino, cladribina, corticosteroides, Corynebacterium parvum, CPT-11 , c i itidina, ciclofc†famida, citarabina, citembena, dabis maleato, dacar omicina, clorhidrato de daunorubicina, deazauridina, dexra i | idrogalactitol, diaziquona, dibromodulcitol, didemnin B, dietüditiocar aldehído, dihidro-5-azacitidina, doxorrubicina, equinomicina, eda sina, eflomitipa, solución de Elliott, elsamitrucina, epirubicina, esor o de estramustina, estrógenos, etanidazol, etiofos, etoposida, f ! bina, fenretinida, filgrastim, finasterida, ácido acético de flavona, flox o de fludarabina, 5-fluorouracil, Fluosol®, flutamida, nitrato d itabina, acetato de goserelina, hepsulfamo, hexametileno bisace harringtonina.j sulfato de hidrazina, 4-hidroxiandrostenediona, hidr rato de idariibicina, ifosfamida, interferón Alfa, interferón Beta, int ía, interleuqu a-1 Alfa y Beta, interleuquina-3, interleuquina-4, interle omeanol, ¡prdplatino, isotretinoína, leucovorina cálcica, acetato de leu isol, daunorubicina liposomal, doxorrubicina encapsulada en lipo I 18 tinas, pirazofurina, razoxano, sargramostima, semustina, espiroge mustina, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur, suramina I ifen, taxotero; tegafur, teniposida, tereftalamidina, teroxirona, tiog ! I , inyección de timidina, tiazofurina, topotecán, toremifeno, tre i rato de trifluoperazina, trifluridina, trimetrexato, factor de necrosis t za de uracilo, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vin lbina, vinzolidina, Yoshi 864, zorubicina, y mezclas de éstos.

Los fármacos antiinflamatorios ilustrativos incluyen fá lamatorios no esteroideos clásicos (NSAIDS), tales como aspirina, diclo ¡ etacina, suli dac, quetoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, na am, tenoxicam, tolmetín, quetorolac, oxaprozina, ácido mefe ¡ rofeno, nambumetonae (relafen), acetaminofeno (Tylenol®), y mez inhibidores de la COX-2, tales como nimesulida, NS-398, flosulida, L- i xib, rofecox¡b,¡ SC-57666, DuP-697, parecoxib sódico, JTE-522, val 125, etoricox¿, RS-57067, L-748780, L-761066, APHS, etodolac, mel I scopicus como se describe en la patente de los EE.UU. núm. 3,929, contrado qu la rapamicina inhibe la proliferación de células mu vasculares /nt vivo. Por lo tanto, la rapamicina puede utilizarse iento de la hiperplasia intimal de células musculares lisas, reest ión vascular en un mamífero, en particular después de una lesión ica o mecánicamente, o bajo condiciones que podrían predispo ífero a padecer tal lesión vascular. La rapamicina actúa para i I I ración de células musculares lisas y no dificulta la reendotelializ redes de los vasos sanguíneos.

La rapamicina actúa para inhibir la proliferación de ulares lisas mediante una serie de mecanismos Además, la rap nuye los otros efectos provocados por lesión vascular, por ación. El funcionamiento y las varias acciones de la rapamicina se d talle a continuación. Rapamicina, como se usa en toda esta solicitud iicina análo os de ra amicina derivados con éneres ue a lulas T cuando se la administra sistémicamente. Esta es la bas ad inmunosupresiva y su capacidad de evitar el rechazo del injer i Los eventos moleculares responsables de las accione icina, un antiproliferativo conocido, que actúa para disminuir la ma ¡ón de la hiperplasia neointimal, todavía se están dilucidando. No o be que la rapámicina ingresa a las células y se une con gran afini í na citosólica denominada FKBP12. A su vez, el complejo de rapa 12 se une e inhibe una fosfoinositida (PI)-3 quinasa llamada "blan icina en mamíferos" o mTOR. El blanco de la rapámicina en mamí roteína quinasa que desempeña un papel importante en la mediació I i os de señales corriente abajo asociadas con factores de cre I énico y citoqiiinas en las células musculares lisas y linfocitos os incluyen la fosforilación de p27, fosforilación de p70 s6 quin ilación de 4BP-1 , un regulador importante de la traducción de las pr Como se usa en la resente " olím ro" si nifica n I En una modalidad ilustrativa de la presente invención, una o capa interna de un revestimiento comprende una película po da con un agente biológicamente activo que previene la prolifer ción de células lisas, tal como rapamicina. Una manera en la que el ioca en la matriz del polímero implica usar un disolvente o me ¡ entes mediante el cual o la cual el agente y el polímero se disuelv a. A medida cjue la mezcla se seca, el disolvente se elimina, dej I e atrapado en; la matriz del polímero. Los polímeros ilustrativos que i e para elaborar la capa polimérica interior/ primera capa polimérica i ¡ etanos, tereft lato de polietileno (PET), PLLA-poli-ácido glicólic í I imero (PLGA), policaprolactona (PCL) poli~(hidroxibutirato-co-hidroxi imero (PHBV), poli(vinilpirrolidona) (PVP), politetrafluoroetileno ®), poli(2-hidroxietilmetacrilato) (poli-HEMA), poli(éteruretano as, acrí lieos, ¡ epóxidos, poliésteres, uretanos, polímeros polifosf polímeros, poliamidas, poliolefinas, y mezclas de éstos. Los i agulantes. La segunda capa de conjugado antitrombótico de he ro bioabsorbible puede tener, además, el efecto de prevenir la lib ina del agente biológicamente activo dispersado en la primera nterna, dando como resultado un periodo de liberación relativamen el agente biológicamente activo. La primera capa puede conten agente biológicamente activo.

I I Para ilustrar la presente invención, el (los) revestimient (n) a un dispositivo médico tal como stent y/o injerto de stent. Así e entender que cualquier sustrato, dispositivo médico, o parte d nga contacto ¡con fluido orgánico, o similar, también puede reverti ente invención. Por ejemplo, otros dispositivos tales como filtros dispositivos de anastomosis pueden usarse con revestimient nen agentes p los mismos dispositivos pueden fabricarse con ma ricos que contienen los fármacos en ellos. Cualquiera de los s dispositivos médicos descritos en la presente puede utilizarse i I i n usarse plástico u otros materiales adecuados; el revestimiento t aplicarse a | un stent polimérico. En una modalidad, el stent I ón de cromo-cobalto L605. Es deseable, pero necesario, que la pr da capas cubran por lo menos una porción de la toda la superf La aplicación de la primera capa se logra mediante un proc ración del disolvente o mediante algún otro método conocido. El aporación del disolvente implica combinar el material poliméri e biológicamente activo con un disolvente, tal como tetrahidr , que se mezclan al agitar formando una mezcla. Un material pol tivo de la primera capa comprende poliuretano y un icamente activo ilustrativo comprende una rapamicina. Des la se aplica a la superficie del stent, ya sea: (1) rociando la solució nt; o (2) sumergiendo el stent en la solución. Después de h I do la mezcla,1 se somete el stent a un proceso de secado, durante I ¡ I olvente se evapora y el material polimérico y el agente biológic i iñas de varias fuentes mamíferas. Los agentes antitrombóticos : Antagonistas de la vitamina K tales como Acenocumarol, clori i arol (Dicoumárol), dífenadiona, biscumacetato de etilo, fenpro iona, tioclomárol, warfarina, inhibidores de la agregación plaquet de hepariná tales como antitrombina III, bemiparina, dalt aroida, enoxaparina, heparina, nadroparina, parnaparina, re exida, tinzaparina; Otros inhibidores de la agregación plaquetaria tal I imab, ácido acetilsalicílico (Aspirina), aloxiprina, beraprost, salato cálcico, cloricromeno, clopidogrel, dipiridamol, eptifibatida, ind st, picotamida, prasugrel, prostaciclina, ticlopidina, tirofibano, trepr í al; anticoagulahtes enzimáticos tales como alteplasa, ancrod, anist i a, drotecogin alfa, fibrinolisina, proteina C, reteplasa, sa toquiinasa, tehecteplasa, uroquiinasa, inhibidores directos de la t I como argatrobano, ivalirudina, dabigatrán, desirudina, hirudina, le I atrán, ximelagatrán y otros antotrombóticos tales como dab minado por la relación entre el dímero cíclico y el iniciador. Cuanto I ación entre el; dímero cíclico al iniciador, mayor es el peso mole i ! ero. El iniciador que se usa en la polimerización por apertura i mina los grüpos finales del poliéster polimerizado. Un i i funcional tal como etanol llevará a un polímero final con solo u xilo en el extremo. Un iniciador difuncional, tal como etilenglicol, llev ero con grupos hidroxilos en ambos extremos.

En urja modalidad de la presente invención, un iniciador t i , crea un grupo carboxilo en un extremo del polímero final que a su ve ente, puede emplearse en la subsecuente reacción de conjugación ula de heparina. El polímero bioabsorbible con una grupo final izado en la primera etapa, puede activarse usando clorhidrato hexilcarbodiimida (DDC) y ?,?-hidroxisuccinimida (NHS) antes de la i oplamiento con los grupos amina o grupos hidroxilo de una mol I rina. Aunque cualquier molécula de heparina, una heparina recom ado. Después de que el disolvente se ha evaporado de la supe ispositivo médico implantable, se forma una película delga rende conjugado antitrombótico de heparina-polímero bioabsorbi i rficie externa tíel dispositivo.

Los siguientes ejemplos ilustran la creación del conjug I rdo con el principio de la presente invención. 1 Ejemplo 1 ' ración de un polímero bioabsorbible con grupos finales carboxilo Una cantidad predeterminada de d.l-láctido y glicólido (relaci :50, ambos de Purac USA) se transfiere a un reactor de vidrio d do seco equipado con un agitador magnético. Una cantidad predete ua y una solución de tolueno que contiene octoato estannoso se a r de vidrio. Después el reactor de vidrio se sella con un tapón y se eces entre un as de ar ón vacío para eliminar el aire el oxí en i I I Ejemplo 2a | ración del conjugado antitrombótico de heparina-polímero bioabs El polímero PDLGA bioabsorbible elaborado en el ejemp ve en dimetilformamida (DMF), seguido de la disolución ilsuccinimida (NHS) y diciclohexilcarbodiimida (DCC). La relación A, NHS, y DCC es 1 : 1. 6 :1.6. La solución resultante se mantiene por peratura ambiente al vacío. El subproducto, diciclohexilurea (DCU), sin reaccionar se eliminan por filtración y extracción con agua. Des ero bioabsorbible activado se disuelve en DMF y se hace reacció iña desulfatada por 4 horas a temperatura ambiente. El conjugado ina PLGA se precipita y se deshidrata por congelación. El pro ntra representado esquemáticamente en la Figura 2a. plo 2b ración del conjugado antitrombótico de heparina-polímero bioabs rina PLGA se precipita y se deshidrata por congelación. El pro i entra representado esquemáticamente en la Figura 2b. plo 2c ración del cohiuqado antitrombótico de heparina-polímero bioabs El polímero PDLGA bioabsorbible elaborado en el ejem lve en dimetilformamida (DMF), seguido de la disolución xilsuccinimida (NHS) y diciclohexilcarbodiimida (DCC). La relación A, NHS, y DCC es 1 : 1.6 :1.6. La solución resultante se mantiene por peratura ambiente al vacío. El subproducto, diciclohexilurea (DCU), I sin reaccionar |se eliminan por filtración y extracción con agua. Des ero bioabsorbible activado se disuelve en DMF y se hace reaccio rina desulfatadá por 4 horas a temperatura ambiente. El conjugado rina PLGA se precipita y se deshidrata por congelación. El pro ntra re resentado es uemáticamente en la Fi ura 2c. ? sin reaccionar se eliminan por filtración y extracción con agua. Des ero bioabsorbible activado se disuelve en DMF y se hace reacció iña desulfatada por 4 horas a temperatura ambiente. El conjugado iña PLGA se I precipita y se deshidrata por congelación. El pro I ntra representado esquemáticamente en la Figura 2d.

Ejemplo 3 ! stimiento de uh stent liberador de fármacos con una capa externa I I rende un conjugado de polímero absorbible con heparina ¡ Un dispositivo médico revestido 50 de acuerdo con la p ción se encuentra representado esquemáticamente en la Figur I i ficie 10 de un stent de cromo cobalto se reviste por aspersión ión polimérica' que contiene un fármaco 20, que puede compren ío, acetato de etilo (EA) que contiene PLGA y rapamicina. rcional entre PLGA rapamicina es 2:1. Des ués de secar la c I j ados y descritos que podrían utilizarse sin alejarse del espíritu y alcan 1 ción. La presente invención no se limita a las construcciones particul e describen e| ilustran, aunque deben hacerse para concordar con t icaciones que podrían estar dentro del ámbito de las reivindicaciones

Claims (1)

1. ! NOVEDAD DE LA INVENCION I REIVINDICACIONES I 1. Un revestimiento que comprende un conjugado de he límero biodegradable que no tiene grupos funcionales farmacéu icamente activps adicionales, en donde el polímero biodegradable s ir de por lo menos una lactona cíclica mediante polimerización por a illo. I 2. El ; revestimiento de conformidad con la reivindica erizado además porque la heparina se selecciona de un gru te de heparina no modificada, heparina parcialmente degradada, h SO molecular bajo (LMWH), y heparina desulfatada. ¡ 3. El ¡revestimiento de conformidad con la reivindica erizado además porque la lactona cíclica se selecciona de un gru nde n y m son, independientemente, un entero de 1 a 1000. i 5. El revestimiento de conformidad con la reivindica ¡ terizado además porque se aplica a la superficie de un dispositivo I nte revestimiento por aspersión, revestimiento por inmersión, e iny I i 6. El j revestimiento de conformidad con la reivindica terizado aderhás porque comprende adicionalmente un co I I céutica o biológicamente activo seleccionado del grupo que con I I I uestos anti-reestenóticos, antiinflamatorios, antitrombóti oliferativos.