CN115607684A - 一种内耳药物纳米载体及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种内耳药物纳米载体，该内耳药物纳米载体是通过在DNA纳米结构上修饰ANG肽段和A666肽段得到的；其所携带的ANG肽段具备穿透内耳血迷路屏障的能力，A666肽段具有主动靶向内耳外毛细的能力。因此，该纳米药物载体经静脉注射，可突破内耳血迷路屏障到达内耳部位的同时，引导纳米药物载体更多富集在靶细胞(毛细胞)内，提高药物载体的细胞靶向能力，从而实现向毛细胞定向输送药物，且不影响其他细胞，降低全身给药副作用，代替手术直接局部给药和内耳局部给药方式来治疗内耳疾病，可有效降低手术给药和微创局部给药的手术风险。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体涉及一种内耳药物纳米载体及其应用。
背景技术
内耳发挥着控制听觉感知和平衡感知两项作用，是人体至关重要的功能器官。但内耳疾病，如听力损伤和梅尼埃病，严重影响人体听觉感知和平衡感知两项功能，给病人带来极大的痛苦和不便。
现有治疗内耳疾病的手段多采用经手术直接局部给药和内耳局部给药，比如鼓膜穿刺、圆窗膜缓释和内耳开窗给药等。但手术直接局部给药增加了病人手术并发症风险，内耳局部给药虽然具有副作用小的优点，但仍就需要经过传统外科手术或者微创手术进行操作，对操作人员技术水平也有一定要求，给药便利性不及静脉注射等全身给药方式。但由于内耳结构位于颞骨内相对封闭，且与全身血液循环之间存在血迷路屏障，因此，经全身给药途径到达内耳的药物浓度和剂量都极为有限，无法达到治疗的要求。此外，经全身给药也会对身体其他器官造成副作用。
因此，加快研究可以通过内耳血迷路屏障的内耳药物载体已经成为系统治疗内耳疾病的一项紧迫和高技术含量的任务。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种能够穿透血迷路屏障、具备功能细胞靶向性的纳米药物载体作为治疗内耳疾病药物的载体。以有效的解决全身给药方式无法突破内耳血迷路屏障以及载体无法靶向到达病灶处的问题，降低内耳治疗药物全身给药的副作用、避免手术给药和微创局部给药的手术风险。
第一方面，本发明提供一种内耳药物纳米载体，所述内耳药物纳米载体是通过在DNA纳米结构上修饰ANG肽段和A666肽段得到的；
所述ANG肽段用于引导所述内耳药物纳米载体突破内耳血迷路屏障；
所述A666肽段用于使所述内耳药物纳米载体靶向到达内耳毛细胞。
优选地，所述内耳药物纳米载体的制备方法，包括：
将编号分别为T20-A、T20-B、T20-C、Cy5-D的四条DNA单链，以及编号为A20-ANG的由A20修饰的ANG肽段，和编号为A20-A666的由A20修饰的A666肽段，进行等比例混合，然后加入1×TM溶液，混合均匀后，至于PCR仪内，经PCR变温反应自组装制得。
优选地，所述四条DNA单链的浓度均为250nM。
优选地，所述1×TM溶液的pH＝8，由10mM Tris-HCl和5mM MgCl2组成；
优选地，所述编号为T20-A的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:1；
所述编号为T20-B的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:2；
所述编号为T20-C的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:3；
所述编号为Cy5-D的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:4；
所述编号为A20-ANG，由A20修饰的ANG肽段的核苷酸序列见SEQ ID NO:5；
所述编号为A20-A666的由A20修饰的A666肽段的核苷酸序列见SEQ ID NO:6。
第二方面，本发明提供一种内耳药物纳米载体的应用，所述内耳药物纳米载体作为治疗内耳疾病药物的输送载体，用于合成具备穿透性和靶向性的内耳药物-纳米载体复合物。
优选地，基于静脉注射的方式，将所述具备穿透性和靶向性的内耳药物-纳米载体复合物注入静脉。
与现有技术相比，本申请包括以下优点：
(1)本发明提供内耳药物纳米载体对多种细胞具备广谱的穿透细胞膜能力，其可通过细胞内吞作用穿透细胞膜进入活细胞，而无需使用任何配体或转染剂，具有优异的细胞膜通透性。
(2)本发明提供的纳米药物载体，其所携带的ANG肽段具备穿透内耳血迷路屏障的能力。因此，该纳米药物载体经静脉注射，可突破内耳血迷路屏障到达内耳部位，代替手术直接局部给药和内耳局部给药方式来治疗内耳疾病，可有效降低手术给药和微创局部给药的手术风险，并为内耳疾病药物的输送提供了新手段。
(3)本发明提供的内耳药物纳米载体，其所携带的A666肽段具有主动靶向内耳外毛细的能力。因此，该纳米药物载体经静脉注射，能够引导纳米药物载体更多富集在靶细胞(毛细胞)内，提高药物载体的细胞靶向能力，从而实现向毛细胞定向输送药物，而不影响其他细胞，降低全身给药副作用。
(4)本发明提供的内耳药物纳米载体以DNA双链为主体。因此，在用作静脉输送内耳药物的载体时，可抵抗核酸酶和蛋白酶的攻击而不被其水解，具有长时间保持结构完整性和稳定性的能力。
(5)得益于DNA合成技术的发展，DNA四面体载体的框架核酸结构简单容易获取，且合成成本低廉，因此，基于DNA四面体载体，研究制备内耳药物-纳米载体药物输送复合物，能够有效降低内耳疾病治疗的成本。
附图说明
图1示出了本发明实施例提供的制备内耳药物纳米载体的过程形象示意图。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或者条件，按照本领域内的现有技术所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂以及其他仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
首先，本发明的发明人发现，现有的治疗内耳疾病方法，其主要手段还是手术给药。即使采用药物输送载体方式给药也依旧依赖于手术完成，其原因在于，纳米药物载体存在难以突破内耳血迷路屏障到达内耳毛细胞部位，实现静脉注射治疗内耳疾病的目的。并且，现有的针对内耳疾病的药物输送载体，如腺相关病毒、细胞移植等，通常价格昂贵，且具有一定毒性。因此，如何设计制备价廉的、能够突破内耳血迷路屏障的纳米载体，实现纳米载体静脉注射内耳富集，是目前内耳疾病治疗的研究重点。
发明人基于上述发现的问题，提出的技术构思为：基于核酸分子天然具有低毒、生物相容性优异等优点，研究设计并制备出具有框架核酸结构的DNA四面体载体。并且，发明人通过实验证明我们制备的框架核酸四面体结构能够突破内耳血迷路屏障，实现内耳毛细胞富集。基于上述技术构思，发明人通过大量实验，提供了一种DNA四面体载体作为治疗内耳疾病药物的载体的应用。具体实施内容如下：
第一方面，本发明提供一种内耳药物纳米载体，该内耳药物纳米载体是通过在DNA纳米结构上修饰ANG肽段和A666肽段得到的；
其中，ANG肽段用于引导内耳药物纳米载体突破内耳血迷路屏障；
A666肽段用于使内耳药物纳米载体靶向到达内耳毛细胞。
具体实施时，DNA四面体载体的框架核酸结构简单容易获取，且合成成本低廉，因此，基于DNA四面体载体，研究制备内耳药物-纳米载体药物输送复合物，能够有效降低内耳疾病治疗的成本。
具体实施时，优选地，该内耳药物纳米载体的制备方法，包括：
将编号分别为T20-A、T20-B、T20-C、Cy5-D的四条DNA单链，以及编号为A20-ANG的由A20修饰的ANG肽段，和编号为A20-A666由A20修饰的A666肽段，进行等比例混合，然后加入1×TM溶液，混合均匀后，至于PCR仪内，经PCR变温反应自组装制得。
具体实施时，ANG肽段经20个A(腺嘌呤)修饰，A666肽段同样经20个A(腺嘌呤)修饰，以便于实现ANG肽段及A666肽段与DNA主体结构框架相连接。
图1示出了本发明实施例提供的制备内耳药物纳米载体的过程形象示意图，参考图1，在具体实施时，利用DNA分子和功能肽段为主要材料，构建具有血迷路屏障穿透能力和功能细胞靶向性的双功能纳米药物载体。本发明提供的纳米药物载体主要包括DNA纳米结构和功能肽两部分，其中，DNA四面体纳米结构提供纳米药物载体的主体结构部分，ANG(Angiopep-2)和A666这两种功能肽段分别具有血迷路屏障穿透能力和功能细胞靶向能力，是双功能纳米药物载体的功能元件。
具体实施时，优选地，上述四条DNA单链的浓度均为250nM。
具体实施时，优选地，1×TM溶液的pH＝8，由10mM Tris-HCl和5mM MgCl2组成；
具体实施时，优选地，编号为T20-A的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:1；
编号为T20-B的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:2；
编号为T20-C的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:3；
编号为Cy5-D的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:4；
编号为A20-ANG，由A20修饰的ANG肽段的核苷酸序列见SEQ ID NO:5；
编号为A20-A666，由A20修饰的A666肽段的核苷酸序列见SEQ ID NO:6。
第二方面，本发明提供一种内耳药物纳米载体的应用，以该内耳药物纳米载体作为治疗内耳疾病药物的输送载体，用于合成具备穿透性和靶向性的内耳药物-纳米载体复合物。
具体实施时，本发明提供的内耳药物纳米载体，具备穿透血迷路屏障以及功能细胞靶向性的优点。可作为治疗内耳疾病药物的载体。与治疗内耳疾病的药物形成内耳药物-纳米载体复合物，通过该复合物进行内耳毛细胞靶向给药，以有效的解决全身给药方式无法突破内耳血迷路屏障以及载体无法靶向到达病灶处的问题，降低内耳治疗药物全身给药的副作用、避免手术给药和微创局部给药的手术风险。
具体实施时，优选地，基于静脉注射的方式，将具备穿透性和靶向性的内耳药物-纳米载体复合物注入静脉。
具体实施时，本发明提供的内耳药物纳米载体以DNA双链为主体。因此，在用作静脉输送内耳药物的载体时，可抵抗核酸酶和蛋白酶的攻击而不被其水解，具有长时间保持结构完整性和稳定性的能力。
为使本领域技术人员更加清楚地理解本发明，现通过以下实施例对本发明所述方法进行详细说明。
实施例1：
订购具体序列如下表1所示的DNA单链、ANG肽段以及A666肽段(均为干粉状态)，其中，T20-A、T20-B、T20-C、Cy5-D、A20-ANG、A20-A666分别代表对应编号。其中，T20-A、T20-B、T20-C为普通核苷酸序列，无任何化学基团修饰；Cy5-D的5’端口有Cy5荧光基团修饰，以便使用共聚焦荧光显微镜观测四面体结构的位置；A20-ANG为A20修饰的ANG肽段，A20-A666为A20修饰的A666肽段。
具体的制备方法为：
(1)分别将编号为T20-A、T20-B、T20-C、Cy5-D的DNA单链以及编号为A20-ANG的由A20修饰的ANG肽段、A20-A666的由A20修饰的A666肽段进行溶解和浓度测量。
首先，将干粉状的，编号为T20-A的DNA分子离心，以8000rpm的转速离心3min。小心取出样品管，加入适量去离子水(添加量在包装管壁有标明)，涡旋震荡3min，使用手握式离心机将溶液收集至管底，之后测量溶解DNA的浓度。
然后，使用Thermo
NanoDrop微量分光光度计测量溶液O.D.值。首先，用无水乙醇清洁样品台，滴2μL去离子水作为空白对照。测试每条DNA序列在260nm波长处的O.D.值并根据寡核苷酸分子量，计算每条DNA单链的浓度。
以相同的方式，对编号为T20-B、T20-C、Cy5-D的DNA单链以及编号为A20-ANG、A20-A666的肽段，使用上述对编号为T1的DNA单链的方法进行溶解和浓度测量。
最后，等比例混合4条DNA单链以及A20修饰的两种多肽，每条DNA终浓度为250nM，混合在1×TM溶液(10mM Tris-HCl,5mM MgCl2,pH＝8)中。混合物分装至PCR管(容积200μL的EP管)，按照设定变温程序完成退火。DNA序列遵循碱基互补配对原则，自组装成双功能DNA纳米药物载体。
Claims (7)
1.一种内耳药物纳米载体，其特征在于，所述内耳药物纳米载体是通过在DNA纳米结构上修饰ANG肽段和A666肽段得到的；
所述ANG肽段用于引导所述内耳药物纳米载体突破内耳血迷路屏障；
所述A666肽段用于使所述内耳药物纳米载体靶向到达内耳毛细胞。
2.根据权利要求1所述的内耳纳米药物载体，其特征在于，所述内耳药物纳米载体的制备方法，包括：
将编号分别为T20-A、T20-B、T20-C、Cy5-D的四条DNA单链，以及编号为A20-ANG的由A20修饰的ANG肽段，和编号为A20-A666的由A20修饰的A666肽段，进行等比例混合，然后加入1×TM溶液，混合均匀后，至于PCR仪内，经PCR变温反应自组装制得。
3.根据权利要求2所述的内耳药物纳米载体，其特征在于，所述四条DNA单链的浓度均为250nM。
4.根据权利要求3所述的内耳药物纳米载体，其特征在于，所述1×TM溶液的pH＝8，由10mM Tris-HCl和5mM MgCl2组成。
5.根据权利要求2所述的内耳药物纳米载体，其特征在于，所述编号为T20-A的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:1；
所述编号为T20-B的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:2；
所述编号为T20-C的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:3；
所述编号为Cy5-D的DNA单链的核苷酸序列见SEQ ID NO:4；
所述编号为A20-ANG，由A20修饰的ANG肽段的核苷酸序列见SEQ ID NO:5；
所述编号为A20-A666的由A20修饰的A666肽段的核苷酸序列见SEQ ID NO:6。
6.一种内耳药物纳米载体的应用，其特征在于，所述内耳纳米药物载体作为治疗内耳疾病药物的输送载体，用于合成具备穿透性和靶向性的内耳药物-纳米载体复合物。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，基于静脉注射的方式，将所述具备穿透性和靶向性的内耳药物-纳米载体复合物注入静脉。
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| CN111569063A (zh) * | 2013-11-27 | 2020-08-25 | 伊皮埃里安股份有限公司 | 治疗tau病变的方法 |
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