CN109010287A - 内耳疾病诊断、预防或治疗药物及其制备方法 - Google Patents

内耳疾病诊断、预防或治疗药物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种内耳疾病诊断、预防或治疗药物及其制备方法，所述药物包括负载活性药物的高分子聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒表面连接有多肽，所述多肽为SEQ ID No.1。本发明所提供的内耳疾病诊断、预防或治疗药物具有良好的靶向性、缓释性，可用做内耳疾病诊断、预防和治疗的小分子药物、基因、蛋白等活性成分的靶向输送载体。

Description

内耳疾病诊断、预防或治疗药物及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种内耳疾病诊断、预防或治疗药物及其制备方法，尤其涉及一种靶向给药的内耳疾病诊断、预防或治疗的纳米载药系统、及其制备方法。
背景技术
内耳疾病可产生听力损失、眩晕、耳鸣等症状，此外，面神经经过多次弯曲全程走行于颞骨内，耳部疾病还可能会影响面神经。
口服或注射药物由于缺乏特异性，往往给患者带来较大的毒副作用，针对耳部疾病的靶向药物是人们所期待的。
发明内容
针对目前内耳疾病靶向药物缺乏的问题，本发明提供一种具有靶向性的内耳疾病诊断、预防或治疗药物以及所述药物的制备方法。
本发明第一个方面是提供一种制备内耳疾病诊断、预防或治疗药物的方法，包括：
高分子聚合物与活性药物制成纳米颗粒；
将多肽连接到纳米颗粒表面，所述多肽为SEQ ID No.1。
本发明第二个方面是提供一种内耳疾病诊断、预防或治疗药物，包括负载活性药物的高分子聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒表面连接有多肽，所述多肽为SEQ IDNo.1。
其中，所述多肽序列SEQ ID No.1如下：
Cys-Leu-Glu-Pro-Arg-Trp-Gly-Phe-Gly-Trp-Trp-Leu-His
在一种优选实施例中，所述高分子聚合物为缓释和/或控释药物载体。
在一种优选实施例中，所述高分子聚合物含有、并更优选为选自：聚乙二醇、聚己内酯、聚乳酸、聚乙烯醇、葡聚糖、壳聚糖、丝蛋白、聚原酸酯、聚磷脂、乳酸-羟基乙酸共聚物、纳米纤维中的一种或几种；更优选地，所述高分子聚合物优选为聚乙二醇、聚乙二醇与其他可用缓释和/或控释药物载体的组合物、含聚乙二醇分子链的共聚物。更优选地，所述高分子聚合物选择聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸共聚物。
其中，所述聚乙二醇-聚乳酸共聚物可以是线性共聚物和/或星型共聚物。
其中，所述线性共聚物优选为两嵌段共聚物、三嵌段共聚物、更多嵌段共聚物中的一种或几种。
其中，所述星型共聚物优选为至少一个臂为聚乙二醇、或至少一个臂的末端为聚乙二醇。
在一种优选实施例中，所述高分子聚合物中的至少一部分高分子聚合物的分子链连接有马来酰亚胺基。
在一种优选实施例中，所述高分子聚合物包括无马来酰亚胺基的第一高分子聚合物、连接有马来酰亚胺基的第二高分子聚合物，优选地，所述第一高分子聚合物与第二高分子聚合物重量比例优选为5-20︰1，更优选为8-15︰1，更优选为9-12︰1。
在一种优选实施例中，所述第一高分子聚合物优选为单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物，所述第二高分子聚合物优选为马来酰亚胺基聚乙二醇-聚乳酸共聚物。
其中，所述“单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸”优选地是指聚乙二醇-聚乳酸共聚物中，聚乙二醇一个末端的羟基由甲氧基替代。
其中，所述“马来酰亚胺基聚乙二醇-聚乳酸”优选地是指聚乙二醇-聚乳酸共聚物中，聚乙二醇一个末端的羟基由马来酰亚胺基替代。
在一种优选实施例中，所述活性药物优选为指的是能够诊断、预防、治疗内耳疾病的药物，更优选为地塞米松。
在一种优选实施例中，所述高分子聚合物与活性药物采用乳化-溶剂挥发法制备纳米颗粒。
在一种优选实施例中，所述内耳疾病诊断、预防或治疗药物中，活性药物重量占比为0.2-1％，更优选为0.3-0.8％，更优选为0.4-0.6％。
在一种优选实施例中，所述多肽的摩尔数可以是大于、等于或小于马来酰亚胺基的摩尔数。
在一种优选实施例中，所述内耳疾病诊断、预防或治疗药物平均粒径、或者至少80％的药物粒径在50-250nm范围，更优选为80-220nm范围，更优选为 100-200nm范围，更优选为120-180nm，更优选为140-160nm。
在一种优选实施例中，所述内耳疾病诊断、预防或治疗药物中，多肽在所述纳米颗粒表面密度为至少2000个/纳米粒，更优选为至少3000个/纳米粒。(请补充密度单位)
在一种优选实施例中，所述多肽间距≥2nm，优选为≥3nm，更优选为 3.5-7nm，更优选为4-6nm，更优选为4.5-5.5nm。
本发明所提供的内耳疾病诊断、预防或治疗药物具有良好的靶向性、缓释性，可用做内耳疾病诊断、预防和治疗的小分子药物、基因、蛋白等活性成分的靶向输送载体。
附图说明
图1A为本发明未连接多肽SEQ ID No.1的纳米粒子粒径的投射电镜照片，图
图1B为本发明连接多肽SEQ ID No.1的纳米粒子的投射电镜照片。
具体实施方式
实施例1
单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸(MPEG-PLA)和马来酰亚胺基聚乙二醇-聚乳酸 (Mal-PEG-PLA)为载体，以地塞米松(DEX)为模型药物，选用乳化-溶剂挥发法制备装在DEX的纳米颗粒(DEX-NP)。
将含巯基末端的多肽(SEQ ID No.1)修饰到纳米粒表面，制备得到药物颗粒。
分别称取54mgMPEG-PLA和6mgMal-PEG-PLA聚合物，10mg DEX溶于1ml的有机溶解混合液中(二氯甲烷800ul和丙酮200ul)，待聚合物完全溶解后加入3ml 1％胆酸钠溶液，探头超声(320w，30s)制备得到纳米粒溶液初乳，将初乳搅拌分散在40ml 0.5％胆酸钠溶液中3min，随后旋蒸除去体系中残留的二氯甲烷。最后在11,000g条件下离心30min，收集沉淀1ml纯水复溶，过G-50脱盐柱，收集纳米粒滤出液即得终品纳米粒溶液(DEX-NP)。
用1x HEPES(pH 7.3)将收集得到的DEX-NP纳米粒溶液稀释成6ml反应体系，加入330ul A666(1mg/ml)多肽溶液，室温条件下避光搅拌反应1h。反应终止后再次使用G-50脱盐柱去除游离多肽以及缓冲液体系，洗脱液为纯水，收集滤出液。将滤出液在11000g条件下离心30min，收集沉淀1ml纯水复溶，即得多肽修饰载药纳米粒。
将多肽修饰载药纳米粒做成冻干粉，进行X射线光电子能谱检测分析。X射线光电子能谱对药物粒表面5-10nm厚度进行碳、氧、硫元素分析，结果显示药物颗粒含有0.4％的硫元素，但载体聚合物并不存在硫元素。硫元素来源于多肽，该结果证实多肽成功修饰在纳米粒表面。
用双蒸水将多肽修饰载药纳米粒稀释成适当浓度，于Zeta Potential/ParticleSizer NICOMP TM380 ZLS检测仪上检测粒径和电位。实验结果显示，动态光散射(DLS)测得本实施例药物颗粒的粒径约为157.80nm，电位约为-32.53eV。参照图1A、图1B，透射电镜(TEM)检测发现本实施例药物颗粒为球形结构，大小均一，无粘附现象，相比于未连接多肽的颗粒，尺寸更小、表面更加光滑无粘连现象。
CBQCA蛋白定量试剂盒检测多肽连接效率，通过公式计算得到纳米粒表面的多肽平均密度约为3490个。相邻多肽间距离约为4.85nm。
质谱检测结果表明，本实施例药物颗粒的载药量约为0.44％，包封率约为 1.2％。
体外人工淋巴液中释放结果显示，本实施例药物颗粒表现出初期的突释和随后的缓慢释放过程，缓释时间可长达14天。
体内豚鼠圆窗膜单次用药后，本实施例药物颗粒缓慢释放可持续48h。示踪剂香豆素-6、肌球蛋白7a、DAPI等修饰药物颗粒，圆窗龛用药后可快速通过圆窗膜，并识别外毛细胞(OHC)表面表达的Prestin蛋白，与其共定位。该结果提示本实施例药物颗粒具有高效OHC靶向特性。
综上所述，本实施例药物颗粒是一种多肽SEQ ID No.1修饰的粒径为 157.80nm球形结构，圆窗龛用药后能透过圆窗膜进入内耳，具有OHC靶向特性，且在内耳淋巴液中具有缓释特性。
选用HEI-OC1细胞进行体外实验研究，CCK-8检测细胞毒性。结果显示，本实施例药物颗粒在DEX浓度为20、40和80ng/ml浓度下，均有效逆转顺铂对HEI-OC1细胞的毒性作用。相同浓度下，原型药物DEX和未进行多肽修饰纳米粒(DEX-NP)均无此作用。TUNEL和AnnexinV/PI细胞凋亡实验研究显示，本实施例药物颗粒(80ng/ml)对顺铂导致的细胞凋亡和坏死具有一定的保护作用。同样，相同浓度下的DEX和DEX-NP并未表现出顺铂引起细胞凋亡的保护作用。同时，Western Blot实验结果表明，与顺铂用药组相比，本实施例药物颗粒+顺铂给药组显著抑制了凋亡活性蛋白caspase 3的表达，提高了细胞存活促进因子Bcl-2的表达。
实施例2
马来酰亚胺基聚乙二醇-聚乳酸(Mal-PEG-PLA)为载体，以地塞米松(DEX) 为模型药物，选用乳化-溶剂挥发法制备装在DEX的纳米颗粒(DEX-NP)。
将含巯基末端的多肽(SEQ ID No.1：CLEPRWGFGWWLH)修饰到纳米粒表面，制备得到药物颗粒。
X射线光电子能谱对药物粒表面5-10nm厚度进行碳、氧、硫元素分析，结果显示多肽成功修饰在纳米粒表面。体外人工淋巴液中释放结果显示，药物颗粒表现出初期的突释和随后的缓慢释放过程，缓释时间可长达11天。
选用HEI-OC1细胞进行体外实验研究，CCK-8检测细胞毒性。本实施例药物颗粒在DEX浓度为20、40和80ng/ml浓度下，均有效逆转顺铂对HEI-OC1 细胞的毒性作用。
对比例1
聚己内酯为载体，以地塞米松(DEX)为模型药物，选用乳化-溶剂挥发法制备装在DEX的纳米颗粒(DEX-NP)。
将含巯基末端的多肽(SEQ ID No.1：CLEPRWGFGWWLH)修饰到纳米粒表面，制备得到药物颗粒。
X射线光电子能谱对药物粒表面5-10nm厚度进行碳、氧、硫元素分析，结果显示，很少有多肽成功修饰在纳米粒表面。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
序列表
<110> 上海交通大学医学院附属第九人民医院
<120> 内耳疾病诊断、预防或治疗药物及其制备方法
<160> 1
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 3
<211> 13
<212> PRT
<213> 多肽(2 Ambystoma laterale x Ambystoma jeffersonianum)
<400> 3
Cys Leu Gly Pro Ala Thr Gly Pro Gly Thr Thr Leu His
1 5 10

Claims (10)

1.一种内耳疾病诊断、预防或治疗药物，其特征在于，包括负载活性药物的高分子聚合物纳米颗粒，所述聚合物纳米颗粒表面连接有多肽，所述多肽为SEQ ID No.1。
2.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述高分子聚合物为缓释和/或控释药物载体。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述高分子聚合物为聚乙二醇、聚乙二醇与其他可用缓释和/或控释药物载体的组合物、含聚乙二醇分子链的共聚物。更优选地，所述高分子聚合物选择聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸共聚物。
4.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述高分子聚合物中的至少一部分高分子聚合物的分子链连接有马来酰亚胺基。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述高分子聚合物包括单甲氧基聚乙二醇-聚乳酸共聚物、马来酰亚胺基聚乙二醇-聚乳酸共聚物。
6.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述活性药物选自能够诊断、预防、治疗内耳疾病的药物。
7.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述内耳疾病诊断、预防或治疗药物中，活性药物重量占比为0.2-1％。
8.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，多肽在所述纳米颗粒表面密度为至少2000/纳米粒。
9.根据权利要求1所述的药物，其特征在于，所述内耳疾病诊断、预防或治疗药物的平均粒径、或者至少80％的药物粒径在50-250nm范围。
10.一种制备权利要求1所述内耳疾病诊断、预防或治疗药物的方法，其特征在于，包括：
高分子聚合物与活性药物制成纳米颗粒；
将多肽连接到纳米颗粒表面，所述多肽为SEQ ID No.1。
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