CN115581799B - 一种复合微球及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种复合微球及其制备方法和应用。本发明的复合微球包括介孔材料，以及依次包裹在所述介孔材料表面的水溶性高分子材料层和可降解高分子材料层；所述介孔材料的孔道中负载有银离子和组织再生诱导因子。介孔材料作为银离子和组织再生诱导因子的载体，由于银离子和诱导因子填充在介孔材料的孔道中，孔道起到了保护银离子和组织再生诱导因子活性的作用，使其不易被氧化或变性，银离子赋予了抗菌效果，组织再生诱导因子可以促进组织的修复和重建；包覆在介孔材料表面的水溶性高分子材料和可降解高分子材料可以协同控制银离子、组织再生诱导因子的释放速率，实现长期抗菌和促组织再生修复的效果。
Description
技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种复合微球及其制备方法和应用。
背景技术
严重开放性骨折、骨科术后感染、急慢性骨髓炎所导致的感染性骨缺损的修复重建已成为临床医生面临的巨大挑战，常需要多次手术，早期局部抗生素的应用能有效减少开放伤骨感染，抗菌人工骨支架材料有望用于治疗感染性骨缺损。将抗菌性药物与载体结合的药物控释系统是有效解决骨感染难题的选择之一，药物控释系统可以在植入部位直接或间接地促进药物的延长释放，除了持续和可控的给药外，这些给药载体还可以保护活性因子和蛋白质分子免于解离或失活，提高整体生物利用度和临床疗效。与全身用药相比，局部给药降低了血浆药物浓度，从而避免了一些不良反应或一般毒性；而且靶向骨感染部位的局部给药载体通常具有一定的骨诱导活性，结合抗菌性药物和骨修复材料的局部给药系统在骨感染治疗中表现出显著的优势。
研究表明纳米银颗粒对数十种致病微生物都有强烈的抑制和杀灭作用，无耐药性，无细胞毒性，能够促进伤口的愈合。金属离子如银离子对细菌的影响是多方面的，它们通过改变正常生物膜内外的极化状态形成新的细胞内外离子浓度差，阻碍或破坏维持细胞生理功能的小分子和大分子物质的运输。一些金属离子如银离子也可以进入微生物细胞内，使大多数酶失活，发挥抗菌效能。但是，当金属离子如银离子的浓度过高时，会造成生物毒性。因此，需要生物材料作为银的载体材料，使之缓慢释放银离子，在抗菌的同时不造成生物毒性。
同时，用传统的沉淀法制备的纳米银材料，粒度大且尺寸分布较宽，影响其抗菌性能的高效性。纳米介孔硅基材料表面含有许多纳米级微孔结构，具有庞大的比表面积和多微孔结构，具有很高的活性。介孔硅基材料具有优良的吸附性能，是一种理想的无机抗菌剂载体。采用化学手段和设定的阴阳粒子交换法，可将Ag+交换进入纳米氧化硅的微孔中，然后再实施Ag+在微孔中低温脱水和高温稳定等工艺技术；也可通过物理吸附或沉淀法可以制得载银量很大的纳米抗菌剂，特点是颗粒尺寸小、粒径分布窄、抗菌谱广、高效、无毒、耐高温、抗菌持久。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种复合微球，具有良好的杀菌和诱导成骨细胞分化的效果。
本发明还提出上述复合材料的制备方法和应用。
本发明的第一个方面，提出了一种复合微球，所述复合微球包括介孔材料，以及依次包裹在所述介孔材料表面的水溶性高分子材料层和可降解高分子材料层，所述介孔材料的孔道中负载有银离子和组织再生诱导因子。
根据本发明的第一方面，至少具有如下的有益效果：
介孔材料作为银离子和组织再生诱导因子的载体，由于银离子和组织再生诱导因子填充在介孔材料的孔道中，孔道起到了保护银离子和组织再生诱导因子活性的作用，使其不易被氧化或变性，银离子具有良好的抗菌效果，组织再生诱导因子可以促进组织的修复和重建；相较于可降解高分子材料，水溶性高分子材料的降解速率更快，将可降解高分子材料与水溶性高分子材料复合使用，可以有效调控复合微球的降解速率，从而控制银离子以及组织再生诱导因子释放速率，实现长期抗菌和促组织再生修复的效果。
优选地，所述复合微球的粒径为200-800μm，更优选200～400μm。
优选地，所述复合微球中银离子的负载量为1～50mg/g，更优选1～20mg/g，进一步优选5～20mg/g。
优选地，所述复合微球中组织再生诱导因子的负载量为0.2～300μg/g，更优选0.5～130μg/g，进一步优选0.6～123μg/g。
优选地，所述介孔材料包括介孔硅、介孔硅酸钙、介孔硅酸镧、介孔硅酸锌、介孔硅酸锶、介孔硅酸镁中的至少一种。介孔材料中的硅、钙、镧、锌、锶、镁离子能够进一步促进组织包括骨组织的修复和重建。
优选地，所述介孔材料的粒径为0.01～10μm，更优选0.05～8μm，更优选0.2～8μm；
优选地，所述介孔材料的比表面积为10～3000m2/g，更优选50～2000m2/g，进一步优选513～1534m2/g。
优选地，所述介孔材料的平均孔径为2～50nm，更优选2～20nm，进一步优选2.13～5.81nm。
优选地，所述介孔材料的孔道中负载银离子和组织再生诱导因子后的粒径为0.1～10μm，更优选0.1～5μm。
优选地，所述水溶性高分子材料与可降解高分子材料的质量比为1：10～50。
优选地，所述水溶性高分子材料包括聚乙二醇、海藻酸钠盐、明胶、胶原、环糊精、血清白蛋白中的至少一种。
优选地，所述水溶性高分子材料的分子量为200-500000Da，更优选1000～500000Da。
优选地，所述聚乙二醇的分子量为200～800，更优选400左右。
优选地，所述可降解高分子材料为可降解聚酯材料，更优选包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
优选地，所述可降解高分子材料的分子量为1.0～10.0万道尔顿。
优选地，所述组织再生诱导因子包括骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、白介素-4、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、地塞米松、柚皮甙和白藜芦醇中的至少一种。
本发明的第二方面，提出上述复合微球的制备方法，包括如下步骤：
S1，使介孔材料与银盐混合，反应得到负载银离子的介孔材料；
S2，将步骤S1得到的负载银离子的介孔材料分散于组织再生诱导因子和水溶性高分子材料的共混液中，得到表面包裹水溶性高分子材料、孔道中负载有银离子和组织再生诱导因子的微粒；
S3，将步骤S2得到的微粒分散于可降解高分子材料中，得到共混液；
S4，将步骤S3中共混液滴加到表面活性剂溶液中，搅拌，分离，固化得到所述复合微球。
优选地，所述银盐包括硝酸银、氯酸银中的至少一种。
优选地，步骤S1中，所述介孔材料与银盐的质量比为2～8：1，更优选2～6：1，进一步优选3.75～5：1。
优选地，步骤S1中，所述银盐以溶液的形式参与反应，所述银盐溶液的浓度为1～12g/L，更优选2～10g/L；加入量为8～12mL，更优选10mL左右。
优选地，步骤S1中的反应时间为5～80min，更优选5～60min；反应温度为20～60℃，更优选20～40℃，进一步优选室温。
优选地，步骤S1中反应结束后，还包括离心、清洗、干燥处理。
优选地，步骤S2中负载银离子的介孔材料、与组织再生诱导因子和水溶性高分子材料的共混液的质量体积比为2～60mg：1mL，更优选2～50mg：1mL，进一步优选8～50mg：1mL。
优选地，步骤S2中水溶性高分子材料与组织再生诱导因子的质量比为1×103～400×103：1，更优选5×103～300×103：1。
优选地，步骤S2中组织再生诱导因子和水溶性高分子材料的共混液的溶剂为水；组织再生诱导因子的浓度为1～150μg/mL，更优选1～100μg/mL；水溶性高分子材料的浓度为0.01～2g/mL，更优选0.05～1g/mL。
优选地，步骤S2中的分散方式包括机械分散、超声分散中的至少一种。所述机械分散的时间为5～20min，更优选10～18min；转速为100～4000rpm，更优选200～3000rpm。所述超声分散的时间1～30min，更优选1～20min；功率为1～1000W，更优选2～800W；频率为10～40KHz，更优选20～25KHz。
优选地，步骤S2中，分散后还包括离心、清洗、干燥处理。
优选地，步骤S3中，所述微粒与可降解高分子材料的质量比为1：1～50，更优选1：2～20，进一步优选1：5～15。
优选地，步骤S3中的可降解高分子材料以溶液的形式参与反应，溶剂为二氯甲烷、二甲基亚砜、丙酮中的至少一种；所述可降解高分子材料的浓度为0.05～0.8g/mL，更优选0.1～0.5g/mL。
优选地，步骤S4中，所述表面活性剂包括聚乙烯醇、明胶、甲基纤维素中的至少一种。
优选地，步骤S4中，所述步骤S3中共混液与表面活性剂溶液的体积比1：10～80，更优选1：20～60。
优选地，步骤S4中，所述表面活性剂溶液的溶剂为水，表面活性剂溶液的浓度为1～15g/L，更优选1～12g/L进一步优选2.5～10g/L。
优选地，步骤S4中的搅拌速率为200～1000rpm，更优选300～800rpm；搅拌时间为6～30h，更优选8～24h。
优选地，所述制备方法还包括介孔材料的预处理，具体为：将介孔材料分散至溶剂中，加入碱溶液进行反应，得到预处理的介孔材料。
优选地，所述介孔材料与溶剂的质量体积比为5～60mg：1mL，更优选10～50mg：1mL。
优选地，所述介孔材料与碱溶液的质量体积比为5～80mg：1mL，更优选12.5～75mg：1mL。
优选地，所述溶剂为本领域常用溶剂，更优选的溶剂为醇类，如乙醇、丙醇。
优选地，所述碱溶液的溶剂为水，碱溶液的浓度为0.01～1mol/L，更优选0.03～0.5mol/L。
优选地，所述预处理的时间为10～45h，更优选18～36h。
本发明的第三方面，所述复合微球在制备抗菌材料、组织修复和重建材料中的应用。
优选地，所述复合微球在制备兼具抗菌、组织修复和重建功能的材料中的应用。
与现有技术相比，本发明至少具有如下的有益效果：
(1)本发明的复合微球的银离子释放周期及抑菌效果可达35天以上，更适用于存在细菌感染下的组织修复与重建的应用。
(2)本发明的复合微球在应用过程中，介孔材料保护装载的银离子和组织再生诱导因子的活性，使其不易被氧化或变性；介孔材料释放的二价离子如钙、锌、镁、锶等能在不显著影响生物安全性的前提下，有利于维持水溶性高分子材料(如海藻酸盐等)的交联结构，使复合微球能在较长时间里保持一定的力学强度。
(3)本发明的介孔材料表面的水溶性高分子和可降解高分子材料可起到协同控制离子如银、硅、钙、锌、镁、锶等及组织再生诱导因子的释放速率，达到同时抗菌和促组织再生修复的效果。
(4)本发明的复合微球在应用过程中，来自介孔材料、持续释放的微量离子如硅、钙、锌、镧、锶、镁等也能促进组织包括骨组织的修复与重建。
(5)本发明的制备方法工艺简单，对设备的要求不高，原料均已产业化、来源易得，成本低廉，易于实现产业化。
(6)本发明的复合微球兼具抗菌和促组织再生修复的功能，可用于制备抗菌材料、组织修复和重建的材料，特别是在细菌感染下使用的组织修复与重建材料。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1的复合微球的SEM图；
图2为本发明实施例和对比例的复合微球的体外银离子释放性能图；
图3为本发明实施例和对比例的复合微球的体外诱导前成骨细胞成骨分化性能图。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
除非特别说明，采用的原料为本领域的常规原料；试验或测试方法均为本领域的常规方法，反应的温度为室温。
实施例1
(1)将300mg的介孔硅酸钙(粒径：0.68μm，比表面积：768m2/g，平均孔径：5.81nm)分散于10mL醇溶液中，加入4mL 0.5mol/L的氢氧化钠水溶液进行反应24h，获得预处理过的含介孔硅酸钙的溶液；
(2)将10mL 8g/L的AgNO3溶液在30min内匀速滴加到预处理过的含介孔硅酸钙的溶液中，反应5min后进行离心、清洗、干燥，获得棕黑色粉末状样品；
(3)将100mg的负载银离子的介孔硅酸钙分散于4mL 1μg/mL的骨形态发生蛋白-2及0.3g/mL的聚乙二醇400水溶液中，机械分散10min(3000rpm)；离心、清洗、干燥获得装载银离子与骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙/聚乙二醇400微粒；
(4)然后将300mg装载银离子与骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙/聚乙二醇400微粒分散于10mL含1.5g聚己内酯(分子量：6万)的二氯甲烷溶液中，得到装载银离子与骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙/聚乙二醇/聚己内酯共混液；
(5)配置200mL含0.5g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，400rpm下持续搅拌18h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
实施例2
(1)将250mg的介孔硅酸锶(粒径：0.36μm，比表面积：849m2/g，平均孔径：4.82nm)分散于10mL醇溶液中，加入4mL 0.2mol/L的氢氧化钠水溶液进行反应36h，获得预处理过的含介孔硅酸锶的溶液；
(2)将10mL 6g/L的AgNO3溶液在10min内匀速滴加到预处理过的含介孔硅酸锶的溶液中，反应60min后进行离心、清洗、干燥，获得棕黑色粉末状样品；
(3)将100mg的负载银离子的介孔硅酸锶分散于4.35mL 16μg/mL的地塞米松及0.1g/mL的海藻酸钠水溶液中，超声分散20min(2W，25KHz)；离心、清洗、干燥获得装载银离子与地塞米松的介孔硅酸锶/海藻酸钠微粒；
(4)然后将200mg装载银离子与地塞米松的介孔硅酸锶/海藻酸钠微粒分散于10mL含3g聚乳酸(分子量：1万)的二氯甲烷溶液中，得到装载银离子与地塞米松的介孔硅酸锶/海藻酸钠/聚乳酸共混液；
(5)配置400mL含4g甲基纤维素的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到甲基纤维素溶液中，800rpm下持续搅拌8h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
实施例3
(1)将200mg的介孔硅酸镧(粒径：0.75μm，比表面积：513m2/g，平均孔径：3.74nm)分散于10mL醇溶液中，加入4mL 0.4mol/L的氢氧化钾水溶液进行反应24h，获得预处理过的含介孔硅酸镧的溶液；
(2)将10mL 4g/L的AgNO3溶液在45min内匀速滴加到预处理过的含介孔硅酸镧的溶液中，反应25min后进行离心、清洗、干燥，获得棕黑色粉末状样品；
(3)将100mg的负载银离子的介孔硅酸镧分散于5.56mL 50μg/mL的骨形态发生蛋白-7及1g/mL的牛血清白蛋白水溶液中，机械分散10min(200rpm)；离心、清洗、干燥获得装载银离子与骨形态发生蛋白-7的介孔硅酸镧/牛血清白蛋白微粒；
(4)然后将150mg装载银离子与骨形态发生蛋白-7的介孔硅酸镧/牛血清白蛋白微粒分散于10mL含1g聚乳酸-羟基乙酸共聚物(分子量：3万)的二氯甲烷溶液中，得到装载银离子与骨形态发生蛋白-7的介孔硅酸镧/牛血清白蛋白/聚己内酯共混液；
(5)配置600mL含3g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，400rpm下持续搅拌24h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
实施例4
(1)将100mg的介孔硅(粒径：0.5μm，比表面积：1534m2/g，平均孔径：2.13nm)分散于10mL醇溶液中，加入4mL 0.35mol/L的氢氧化钾水溶液进行反应18h，获得预处理过的含介孔硅的溶液；
(2)将10mL 2g/L的AgNO3溶液在60min内匀速滴加到预处理过的含介孔硅的溶液中，反应15min后进行离心、清洗、干燥，获得棕黑色粉末状样品；
(3)将100mg的负载银离子的介孔硅分散于12.5mL 8μg/mL的血管内皮生长因子及0.05g/mL的明胶水溶液中，超声分散1min(800W，20KHz)；离心、清洗、干燥获得装载银离子与血管内皮生长因子的介孔硅/明胶微粒；
(4)然后将800mg装载银离子与血管内皮生长因子的介孔硅/明胶微粒分散于10mL含5g聚三亚甲基碳酸酯(分子量：10万)的二氯甲烷溶液中，得到装载银离子与血管内皮生长因子的介孔硅/明胶/聚三亚甲基碳酸酯共混液；
(5)配置300mL含1.5g聚乙烯醇1799的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到聚乙烯醇1799水溶液中，300rpm下持续搅拌12h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
实施例5
(1)将500mg的介孔硅酸锌(粒径：0.2μm，比表面积：637m2/g，平均孔径：2.53nm)分散于10mL醇溶液中，加入40mL 0.03mol/L的氢氧化钠水溶液进行反应24h，获得预处理过的含介孔硅酸锌的溶液；
(2)将10mL 10g/L的AgNO3溶液在20min内匀速滴加到预处理过的含介孔硅酸锌的溶液中，反应30min后进行离心、清洗、干燥，获得棕黑色粉末状样品；
(3)将100mg的负载银离子的介孔硅酸锌分散于2mL 100μg/mL的白藜芦醇及0.5g/mL的环糊精水溶液中，机械分散18min(1000rpm)；离心、清洗、干燥获得装载银离子与白藜芦醇的介孔硅酸锌/环糊精微粒；
(4)然后将120mg装载银离子与白藜芦醇的介孔硅酸锌/环糊精微粒分散于10mL含1g聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯(分子量：5万)的二氯甲烷溶液中，得到装载银离子与白藜芦醇的介孔硅酸锌/环糊精/聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯共混液；
(5)配置500mL含2.75g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，500rpm下持续搅拌16h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
对比例1
本对比例与实施例的不同之处在于：不使用介孔材料，其包括以下步骤：
(1)将3.33mL 8g/L的AgNO3溶液加入到4mL 1μg/mL的骨形态发生蛋白-2及0.3g/ml的聚乙二醇400水溶液中，机械分散10min(3000rpm)；离心、清洗、干燥获得含银离子与骨形态发生蛋白-2的聚乙二醇400；
(2)然后将其分散于10mL含1.5g聚己内酯(分子量：6万)的二氯甲烷溶液中，得到装载银离子与骨形态发生蛋白-2的聚乙二醇400/聚己内酯共混液；
(3)配置200mL含0.5g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，400rpm下持续搅拌18h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
对比例2
本对比例与实施例1的不同之处在于：不使用硝酸银，其包括以下步骤：
(1)将300mg的介孔硅酸钙(粒径：0.68μm，比表面积：768m2/g，平均孔径：5.81nm)分散于10mL醇溶液中，加入4mL 0.5mol/L的氢氧化钠水溶液进行反应24h，获得预处理过的含介孔硅酸钙的溶液；
(2)将100mg的预处理过的介孔硅酸钙分散于4mL 1μg/mL的骨形态发生蛋白-2及0.3g/mL的聚乙二醇400水溶液中，机械分散10min(3000rpm)；离心、清洗、干燥获得装载骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙/聚乙二醇400微粒；
(3)然后将300mg装载骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙/聚乙二醇400微粒分散于10mL含1.5g聚己内酯(分子量：6万)的二氯甲烷溶液中，得到装载骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙/聚己内酯共混液；
(4)配置200mL含0.5g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，400rpm下持续搅拌18h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
对比例3
本对比例与实施例1的不同之处在于：不使用水溶性高分子材料(聚乙二醇400)，其包括以下步骤：
(1)将300mg的介孔硅酸钙(粒径：0.68μm，比表面积：768m2/g，平均孔径：5.81nm)分散于10mL醇溶液中，加入4mL 0.5mol/L的氢氧化钠水溶液进行反应24h，获得预处理过的含介孔硅酸钙的溶液；
(2)将10mL 8g/L的AgNO3溶液在30min内匀速滴加到预处理过的含介孔硅酸钙的溶液中，反应5min后进行离心、清洗、干燥，获得棕黑色粉末状样品；
(3)将100mg的负载银离子的介孔硅酸钙分散于4mL 1μg/mL的骨形态发生蛋白-2水溶液中，机械分散10min(3000rpm)；离心、清洗、干燥获得装载银离子与骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙；
(4)然后将300mg装载银离子与骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙分散于10mL含1.5g聚己内酯(分子量：6万)的二氯甲烷溶液中，得到装载银离子与骨形态发生蛋白-2的介孔硅酸钙/聚己内酯共混液；
(5)配置200mL含0.5g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，400rpm下持续搅拌18h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
对比例4
本对比例与实施例1的不同之处在于：不使用介孔材料和硝酸银，其包括以下步骤：
(1)含4mL 1μg/mL的骨形态发生蛋白-2及0.3g/mL的聚乙二醇400水溶液，机械分散10min(3000rpm)；离心、清洗、干燥获得含骨形态发生蛋白-2的聚乙二醇400；
(2)然后将其分散于10mL含1.5g聚己内酯(分子量：6万)的二氯甲烷溶液中，得到装载骨形态发生蛋白-2的聚乙二醇400/聚己内酯共混液；
(3)配置200mL含0.5g明胶的水溶液，然后将上述共混液缓慢滴加到明胶水溶液中，400rpm下持续搅拌18h后将容器底部的复合微球分离出来，制得复合微球。
试验例
将实施例1～5和对比例1～4中制备得到的复合微球进行如下性能评价。
1.复合微球的表面形貌
图1为实施例1制备的复合微球的SEM图。由图可知，本发明实施例1制备的复合微球能够均匀地分散，无团聚现象。本发明实施例2～5制备的复合微球的表面形貌类似，此处不再赘述。
2.体外细胞毒性评价
取制得的复合微球，按GB/T 16886.5-2017的要求进行评价和计分，实验结果如下表1。
表1 实施例及对比例所制得复合微球的体外细胞毒性计分
本发明制备的复合微球均无细胞毒性。对比例1不使用介孔材料作为载体，银离子释放速度过快，浸提液中的银离子浓度过高，导致其具有细胞毒性。
3.复合微球银离子负载量及体外银离子释放性能检测
测试实施例1～5和对比例1和3中制备得到的复合微球的银离子负载量，根据将步骤(2)和(3)样品离心后溶液中的银离子浓度和离心后总溶液的体积，及将步骤(5)样品分离/洗涤后溶液中的银离子浓度和分离/洗涤后总溶液的体积得到复合微球原始载银离子量，结果见表2。
表2 实施例及对比例所制得复合微球的银离子负载量
本发明实施例1～5制备的复合微球的银离子负载量为6.205～16.123mg/g，负载量较大，抗菌性效果相对更佳；而对比例1不使用介孔材料作为载体，对比例3不使用水溶性高分子材料制备得到的复合微球的银离子负载量都明显降低，说明介孔材料、水溶性高分子材料能够负载、保护复合微球中的银离子，提高银离子负载量。
将实施例1～5和对比例1和3中制备得到的复合微球进行体外溶质释放评价，结果见图2。
评价方法：
(1)首先精密称取2mg载银材料(复合微球)至离心管中，加入PBS缓冲液至总体积为5mL，密封后，保持温度在37±1℃，100rpm下置于摇床中振摇。
(2)隔一段时间点，停止振摇，将释放介质经微孔滤膜过滤，测定释放的银离子浓度，根据投入的银离子量及取样的体积可计算出此时银离子释放的百分比。
(3)往沉淀中加入新鲜PBS缓冲液至总体积为5mL，继续按步骤(1)条件振摇，然后重复进行步骤(2)～(3)。
(4)释放总时间为35天，最后根据时间和累积释放百分比得到银离子释放曲线。
由图2的测试结果可知，本发明实施例1～5的复合微球以介孔材料为载体，采用水溶性高分子材料及可降解聚酯包裹，具有长效的银离子释放性能，无突释现象，银离子及组织再生诱导因子缓释周期可达35天以上，更适用于存在细菌感染下的组织修复与重建的应用；而对比例1省去介孔材料制备得到的复合微球缓释效果很差，银离子在72h内便完全释放，出现突释现象，对比例4省去水溶性高分子材料，缓释效果相对较差。
4.复合微球抗菌性能检测
取金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的斜面新鲜培养物，将菌液进行活菌计数，并用稀释液(1％蛋白胨的0.03mol/L PBS(pH＝7.2～7.4))配制成含菌量均为5×105～10×106cfu/mL的菌悬液。将样本分别放入无菌平皿中，加菌悬液50μL于各样本上记录各管加菌时间，于加菌后60min接种血平板，同时将样本放入5mL营养肉汤管内。将接种细菌的血平板及肉汤管放37℃培养48h，观察初步结果，在无菌生长管继续培养至第35天。若肉汤管浑浊及血平板有菌生长，记为阳性，以(+)表示；如第35天仍澄清，视为无菌生长，以(–)表示，结果如表3。
表3 实施例及对比例制得的复合微球的抗菌效果
由表3可知，本发明制备的同时负载银离子和组织再生诱因子的复合微球具有良好的抗菌效果，而对比例1省去介孔材料，银离子负载量少，而且药物缓释效果差，抗菌效果差，35天内有菌生长；银离子具有良好的抗菌效果，对比例2省去硝酸银，抗菌效果明显下降；对比例4同时省去介孔材料和硝酸银，得到的复合微球的杀菌效果也明显变差。
5.复合微球的组织再生诱导因子负载量检测
测试实施例1～5和对比例1～3中制备得到的复合微球中组织再生诱导因子的负载量，根据将步骤(3)样品离心后溶液中的组织再生诱导因子浓度和离心后总溶液的体积，及将步骤(5)样品分离/洗涤后溶液中的组织再生诱导因子浓度和分离/洗涤后总溶液的体积得到复合微球原始载组织再生诱导因子量，结果见表4。
表4 实施例及对比例所制得复合微球的组织再生诱导因子负载量
由表4可知，本发明实施例1～5制备的组织再生诱导因子的负载量为0.64～122.77μg/g，能够负载的组织再生诱导因子量的范围值广，可以按照实际调整负载量。而对比例1～3负载量都比较小，无法实现长期促组织修复再生。
6.体外诱导前成骨细胞成骨分化性能检测
复合微球辐照灭菌后按照10mg/mL的浓度浸泡在DMEM基础培养基内，放入37℃摇床内120rpm浸提24h。浸提完成后将微球及培养基1000rpm离心后收集上清。将收集的浸提液分别用相应的DMEM培养基稀释2倍，最后添加10％胎牛血清得到完全培养基。
将MC3T3-E1细胞按照每孔1×105个的密度接种于24孔板，贴壁培养24h后分别更换完全培养基，在温度为37℃且5％二氧化碳气氛下的培养箱中培养。培养基每2～3d更换一次，培养7天后，MC3T3-E1细胞的成骨分化性能通过其分泌的碱性磷酸酶检测，利用pNPP法进行测定，具体步骤如下：细胞用PBS溶液洗涤后，浸没于含有0.1M甘氨酸、1mM氯化镁以及0.05％曲拉通X-100的PBS溶液。待细胞溶解后，将溶解液与对硝基苯磷酸二钠盐均匀混合，将混合液置于37℃下30min。随后，将混合液滴加到96孔板，用酶标仪测定405nm波长下各孔的吸光值，绘制标准曲线，从而得到碱性磷酸酶的量(ALP)。
蛋白总量是指每孔细胞中所包含的所有蛋白的量，采用Bradford蛋白检测试剂盒，用酶标仪测定其在595nm波长的吸光度，并制作标准曲线，从而得到蛋白总量。
ALP的量与蛋白总量及反应时间相除计算得到每种微球上细胞中实际的碱性磷酸酶含量。
由图3可知，本发明实施例1～5都有较好的诱导细胞分泌碱性磷酸酶的效果，但对比例1不使用介孔材料，材料浸提液中的银离子浓度较高，对细胞活性有不利的影响，因此也影响了细胞分泌碱性磷酸酶。与实施例1相比，对比例2不装载银离子，其体外诱导前成骨细胞成骨分化性能较好；对比例3不使用天然高分子材料，银离子释放速率加快，缓释效果较差，影响细胞分泌碱性磷酸酶；对比例4同时省去介孔材料和硝酸银，体外诱导前成骨细胞成骨分化性能较差。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
Claims (7)
1.一种复合微球，其特征在于，所述复合微球包括介孔材料，以及依次包裹在所述介孔材料表面的水溶性高分子材料层和可降解高分子材料层；所述介孔材料的孔道中负载有银离子和组织再生诱导因子；
所述复合微球中银离子的负载量为1～50mg/g；
所述复合微球中组织再生诱导因子的负载量为0.2～300μg/g；
所述介孔材料包括介孔硅、介孔硅酸钙、介孔硅酸镧、介孔硅酸锌、介孔硅酸锶中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，所述复合微球的粒径为200-800μm。
3.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，所述水溶性高分子材料包括聚乙二醇、海藻酸钠盐、明胶、胶原、环糊精、血清白蛋白中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，所述可降解高分子材料包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯、聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的复合微球，其特征在于，所述组织再生诱导因子包括骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、白介素-4、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、地塞米松、柚皮甙和白藜芦醇中的至少一种。
6.权利要求1-5任一项所述的复合微球的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1，使介孔材料与银盐混合，反应得到负载银离子的介孔材料；
S2，将步骤S1得到的负载银离子的介孔材料分散于组织再生诱导因子和水溶性高分子材料的共混液中，得到表面包裹水溶性高分子材料、孔道中负载有银离子和组织再生诱导因子的微粒；
S3，将步骤S2得到的微粒分散于可降解高分子材料中，得到共混液；
S4，将步骤S3中共混液滴加到表面活性剂溶液中，搅拌，分离，固化得到所述复合微球。
7.权利要求1-5任一项所述的复合微球在制备抗菌材料、组织修复和重建材料中的应用。
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Non-Patent Citations (1)
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