CN113546221A - 一种镁基复合材料及其制备方法和应用 - Google Patents

一种镁基复合材料及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种镁基复合材料及其制备方法和应用，属于生物医学工程和生物医用材料技术领域。一种镁基复合材料，包括：镁基基体，镁基基体表面具有孔结构；载药颗粒，载药颗粒负载于镁基基体表面，载药颗粒的骨架为介孔硅基颗粒；介孔硅基颗粒的介孔内包含有药物；药物表面包覆有第一缓释膜；第二缓释膜，第二缓释膜涂覆于镁基基体和载药颗粒表面。本发明的镁基复合材料能够满足被载药物在体内稳定释放等要求。

Description

一种镁基复合材料及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医学工程和生物医用材料技术领域，具体涉及一种镁基复合材料及 其制备方法和应用。
背景技术
理想的骨修复产品应满足轻质、精准力学匹配、高生物活性、可诱导自体组织和血运重建、可控降解等要求。
镁及其合金是临床上公认可降解的、生物相容性较好的金属材料，具有密度小、可促进成骨、诱导骨长入等优点，但现阶段镁基植入体的应用主要以骨内固定用材料为主，具体商业化的产品有德国Syntellix公司和韩国U&i公司生产的镁合金骨内固定螺钉； 国内东莞宜安开发的可降解镁骨内固定螺钉(纯镁，99.99％)已获得CE认证，中科院 深圳先进科技研究与医工所的转化医学研究与发展中心等开发的含镁可降解高分子骨 修复材料已获国家创新医疗器械特别审批。但是，现有的镁基植入体，多用于骨内固定， 虽满足轻质、可降解等要求，但还缺少有效诱导组织再生的能力，难以满足精准医疗的 需求。
为使镁及其合金植入体获得诱导组织再生的能力，研究人员尝试对镁及其合金进行 载药处理，使之具有药物控释功能，但是现有技术难以解决被载药物在体内持续稳定释放的难题。
发明内容
本发明旨在至少解决上述现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种 镁基复合材料，通过各部件的协同作用，能够满足骨修复产品轻质、高生物活性、药物负载、可控降解，以及被载药物在体内稳定释放等要求。
本发明还提出一种镁基复合材料的制备方法。
本发明还提出一种由上述镁基复合材料制备而成的支架。
根据本发明的一个方面，提出了一种镁基复合材料，包括：
镁基基体，所述镁基基体表面具有孔结构；
载药颗粒，所述载药颗粒负载于所述镁基基体表面，所述载药颗粒的骨架为介孔硅 基颗粒；所述介孔硅基颗粒的介孔内包含有药物；所述药物表面包覆有第一缓释膜；
第二缓释膜，所述第二缓释膜涂覆于所述镁基基体和所述载药颗粒表面。
根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：
(1)本发明采用镁基基体，其具有优异的生物相容性及生物活性；具体来说，具 有密度小、可促进成骨、诱导骨长等优点，还能作为诱导模板提供结构、力学和生物学 信号指导骨相关细胞的存活、增殖和正确分化；同时，镁基基体表面还具有孔结构，可 为载药颗粒提供负载位点。
(2)本发明采用的介孔硅基颗粒，由于具有介孔结构，因此拥有高比表面积、可 调的粒径、孔径以及表面易修饰等特性，是优异的载药骨架材料，与第一缓释膜和第二 缓释膜进行配合，可提升镁基复合材料的载药能力，以及所载药物的控释能力。
(3)本发明中，由于镁基基体具有孔结构，孔结构是活性表面，容易被腐蚀、降 解；嵌入孔结构中的载药颗粒，可以一定程度上隔绝上述孔结构与外界的接触，进而抑 制镁基基体的降解。
(4)第二缓释膜的引入，一方面可提升药物的控释性能，另一方面可提升载药颗粒与镁基基体之间的附着强度，又因为第二缓释膜还可隔绝镁基基体与外界的接触，因 此还能起到抑制镁基基体降解的作用。
(5)本发明提供的镁基复合材料，通过结构调整，整合了各部件的优势，可将药 物植入到组织“病灶”部位，进行局部给药，并控制1～7天的稳定给药周期，更有益于组 织的修复和重建。
在本发明的一些实施方式中，所述镁基基体，为质量含量＞99％的镁。
在本发明的一些实施方式中，所述镁基基体，表面孔隙率在5％～20％之间。
在本发明的一些实施方式中，所述孔结构，平均孔径在500nm～20μm之间。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述孔结构，平均孔径在500nm～9μm之间。
所述孔结构的孔径越大，所述镁基基体的表面孔隙率越大，则所述镁基基体的降解 速率越大，同时，可装载的载药颗粒则越多；本发明通过平衡镁基基体的降解速率和可装载载药颗粒的量，确定了所述镁基基体表面孔隙率和平均孔径的范围。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅基颗粒，为六方介孔硅(HMS)。
所述六方介孔硅可以在低温条件下移除中性模版剂，从而保留丰富的可与药物产生 氢键作用的硅羟基，进而提升药物与介孔硅基颗粒之间的作用强度。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅基颗粒，平均粒径在80nm～1500nm之间。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅基颗粒，比表面积在400m2/g～1600m2/g之间。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔，平均孔径在2nm～20nm之间。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅基颗粒，孔体积在0.3cm3/g～1.5cm3/g之间。
介孔硅基颗粒的平均粒径越小，其药物释放性能更稳定，但是分散性能下降；比表面积及孔体积越大，可装载的药物的质量越大，及载药量越大；平均孔径越大，有利于 装载体积更大的药物，但是控释性能会在一定程度上下降，本发明通过平衡装载药物量、 分散性能以及药物的缓释性能，确定了介孔硅基颗粒的各项参数。
在本发明的一些实施方式中，所述药物，包括骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、白介素-4、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、柚皮甙盒白藜芦醇中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅基颗粒与所述药物的质量比在(3～50):1 之间。
在本发明的一些实施方式中，所述第一缓释膜，材质为聚乙二醇、壳聚糖、胶原、明胶和透明质酸中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述聚乙二醇，分子量在2000～10000道尔顿之间。
在本发明的一些实施方式中，所述第二缓释膜，厚度在2μm～10μm之间。
所述第二缓释膜，厚度越大，镁基基体的降解速率越慢，药物的释放速率越慢、释放周期更长。
在本发明的一些实施方式中，所述第二缓释膜，材质为可降解聚酯。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述第二缓释膜，材质包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯 -co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述可降解聚酯的分子量为1～10万道尔顿。
根据本发明的再一个方面，提出了所述镁基复合材料的制备方法，包括以下步骤：
S1.处理镁基材料，使其获得所述孔结构，得所述镁基基体；
S2.以所述第一缓释膜包裹所述药物，并将包裹后的药物与所述介孔硅基颗粒结合， 得所述载药颗粒；
S3.将所述载药颗粒负载于所述镁基基体表面；
S4.在步骤S3所得材料表面涂覆所述第二缓释膜，即得所述镁基复合材料。
根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：
本发明提供的制备方较为简单，对设备的要求不高，原料均已产业化、来源易得、成本低廉，易于实现产业化。
在本发明的一些实施方式中，所述制备方法，还包括在步骤S1前，对所述镁基材料进行表面处理。
在本发明的一些实施方式中，所述表面处理，具体方法为，以SiC砂纸打磨所述镁基材料后，依次用水漂洗2min～5min、乙醇清洗3min～8min(作用是置换水，加快干燥 速度)，并在空气中干燥。
在本发明的一些优选的实施方式中，所述表面处理，具体方法为，以SiC砂纸打磨所述镁基材料后，依次用水漂洗2min、乙醇清洗4min(作用是置换水，加快干燥速度)， 并在空气中干燥。
在本发明的一些实施方式中，所述SiC砂纸，目数在为180～1000之间。
在本发明的一些实施方式中，所述SiC砂纸，目数为180、280、360、600和1000 目中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，所述多孔结构，获得方法为等离子体电解氧化。
在本发明的一些实施方式中，所述等离子体电解氧化，依托等离子体电解氧化装置 进行。
在本发明的一些实施方式中，所述等离子体电解氧化装置，包括脉冲直流电源；
电解液；
阳极，所述阳极浸没于所述电解液中，并与所述脉冲直流电源的阳极相连；
对电极，所述对电极容纳所述电解液和所述阳极，并与所述脉冲直流电源的阴极相 连；
搅拌冷却系统，所述搅拌冷却系统位于所述对电极外壁。
在本发明的一些实施方式中，所述电解液为磷酸钠和氢氧化钙的混合水溶液。
在本发明的一些实施方式中，所述电解液中，所述磷酸钠的摩尔浓度为 20mM～60mM，所述氢氧化钙的摩尔浓度为10mM～60mM。
在本发明的一些实施方式中，所述电解液，制备方法为，将所述磷酸钠和氢氧化钙加入水中后，磁力搅拌3min～10min。
在本发明的一些实施方式中，所述阳极，为步骤S1中所述的镁基材料。
在本发明的一些实施方式中，所述对电极为不锈钢容器。
在本发明的一些实施方式中，所述搅拌冷却系统，包括容纳所述对电极的绝缘容器， 以及处于所述绝缘容器和所述对电极之间的水，所述水的作用是导热介质。
在本发明的一些实施方式中，所述等离子体电解氧化，在搅拌状态下，采用恒流模式进行，具体的，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度在60℃～90℃ 之间，先在电流密度为0.01A/cm2～0.05A/cm2之间，处理10s～60s(第一阶段)，再在电 流密度为0.8A/cm2～1.5A/cm2之间，处理6min～28min(第二阶段)。
本发明中，等离子体电解氧化的第一阶段，目的是在所述镁基材料表面形成致密的、 厚度为100nm～200nm的阻挡层；
第二阶段，是涂层生长阶段，目的是在所述阻挡层上继续生长形成多孔的、厚度达几微米或几十微米的防腐涂层，可进一步提升镁或镁合金的耐腐蚀性能。
在本发明的一些实施方式中，步骤S1中，还包括在所述等离子体电解氧化后，依次用乙醇和水分别冲洗所得部件3～5次后，室温(约25℃)干燥。
所述等离子体电解氧化，不仅能使所述镁基材料获取多孔结构，还可在其表面生成 防腐涂层，在本发明中，所述电解液为所述磷酸钠和氢氧化钙的混合溶液，因此所述防腐涂层的主要成分为磷酸盐(磷灰石涂层)，该防腐涂层具有良好的生物相容性、生物 活性，其促组织再生修复的效果较佳。
所述防腐涂层的作用是，缓解所述镁基基体的腐蚀、降解。
所述防腐涂层，具有多孔结构；当所述镁基基体表面包括所述防腐涂层时，所述孔结构可以设置于所述防腐涂层中。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述介孔硅基颗粒，可以来自商业购买，也可自行制备。
在本发明的一些实施方式中，所述介孔硅基颗粒，制备方法为，溶胶凝胶法。
在本发明的一些实施方式中，所述溶胶凝胶法，包括以下步骤：
D1.依次向乙醇水溶液中加入十二烷胺和正硅酸乙酯，并搅拌反应；
D2.将步骤D1所得体系进行固液分离，并将所得固体干燥、烧结，即得所述介孔硅基颗粒。
在本发明的一些实施方式中，步骤D1中，所述乙醇水溶液，乙醇和水的体积比在2：(3～6)之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤D1中，所述十二烷胺质量和所述乙醇水溶液体积的比例在(2～5)g：(500～800)ml之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤D1中，所述正硅酸乙酯质量和所述乙醇水溶液体积的比例在(5～30)g：(500～800)ml之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤D1中，所述搅拌反应，时间在12h～20h之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤D1中，所述搅拌反应，温度在25℃～65℃之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤D2中，所述固液分离，方法为离心或过滤中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤D2中，所述干燥，方法为真空干燥24～72h。
在本发明的一些优选的实施方式中，步骤D2中，所述干燥，方法为真空干燥24h。
在本发明的一些实施方式中，步骤D2中，所述烧结，温度在600℃～700℃之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤D2中，所述烧结，时间在2h～6h之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2，具体操作包括以下步骤：
S2a.将所述药物与所述第一缓释膜的原料溶解于水中；
S2b.将所述介孔硅基颗粒分散于步骤S2a所得体系中。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2a中，所述药物的质量与步骤S2a所得体系的体积之比在0.1mg/ml～1mg/ml之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2a中，所述第一缓释膜原料质量与步骤S2a所得体系的体积之比在1/150g/ml～1/50g/ml之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2b中，所述分散，方法为超声1h～10h。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述介孔硅基颗粒与所述药物的质量比在(2～100):1之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，所述介孔硅基颗粒与所述药物的质量比在(3～100):1之间。
在后续步骤中，所述药物或所述介孔硅基颗粒不能完全负载于所述镁基基体表面， 因此制备过程中介孔硅基颗粒与药物的比例，不一定等于镁基复合材料中介孔硅基颗粒 与药物的质量比例。
在本发明的一些实施方式中，步骤S2中，反应温度在25℃～65℃之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤S3中，所述负载，方法为浸渍法。
在本发明的一些实施方式中，步骤S3中，具体操作为：将步骤S1所得镁基基体浸泡于包含所述载药颗粒的体系中(步骤S2所得体系)24h～120h后，取出处理后的镁基 基体，干燥后，得载药的镁基基体。
在本发明的一些实施方式中，所述浸渍法中，所述干燥，温度≤50℃。
在本发明的一些实施方式中，所述浸渍法中，所述干燥，为室温晾干、鼓风干燥和真空干燥中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，步骤S4中，所述涂覆，方法为喷涂、滴涂和旋涂中 的至少一种。
在本发明的一些优选得实施方式中，步骤S4中，所述涂敷，方法包括以下步骤：
S4a.将包含所述第二缓释膜的原料的溶液滴涂至步骤S3所得部件表面；
S4b.将步骤S4a所得部件室温干燥，即得所述镁基复合材料。
在本发明的一些实施方式中，步骤S4a中，包含所述第二缓释膜的原料的溶液中，所述第二缓释膜的原料的浓度在1g/ml～10g/ml之间。
在本发明的一些实施方式中，步骤S4a中，所述室温干燥，时间在24h～72h之间。
本发明提供的制备方法中，反应温度温和，避免了药物在高温条件下的失效，同时进一步降低了所述制备方法的难度。
根据本发明的再一个方面，提出了一种支架，所述支架由所述镁基复合材料制备而 成。
在本发明的一些实施方式中，所述支架可用于骨科植入物、血管植入物和手术器械 中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述骨科植入物，包括骨组织骨钉和骨板中的至少一 种。
在本发明的一些实施方式中，所述血管植入物，包括血管支架、血管缝合线和血管吻合术用连接环中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述手术器械，包括血管夹。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1步骤A7所得介孔硅基颗粒的TEM图；
图2为本发明实施例2步骤A7所得介孔硅基颗粒的TEM图；
图3为本发明实施例3步骤A7所得介孔硅基颗粒的TEM图；
图4为本发明实施例4步骤A7所得介孔硅基颗粒的TEM图；
图5为本发明实施例5步骤A7所得介孔硅基颗粒的TEM图；
图6为本发明实施例1～5及对比例1～3所得镁基复合材料的体外药物释放性能检测 结果。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充 分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动 的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
在本发明的描述中，若干的含义是一个以上，多个的含义是两个以上，大于、小于、超过等理解为不包括本数，以上、以下、以内等理解为包括本数。如果有描述到第一、 第二只是用于区分技术特征为目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明 所指示的技术特征的数量或者隐含指明所指示的技术特征的先后关系。
本发明的描述中，除非另有明确的限定，设置、安装、连接等词语应做广义理解，所属技术领域技术人员可以结合技术方案的具体内容合理确定上述词语在本发明中的 具体含义。
实施例1
本实施例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用800目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在机械搅拌下，将18g Na3PO4·12H2O(约47mM)和3g Ca(OH)2溶(约40.5mM) 于1L水溶液中，机械搅拌6min制得电解液；
A3.采用恒流模式，以等离子体电解氧化法处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为 80℃，搅拌下，先以0.03A/cm2的电流密度处理25s，再以0.8A/cm2的电流密度处理25min；
A4.依次用乙醇、去离子水分别清洗步骤A3所得部件5遍后，于室温气流干燥，得镁基基体；
A5.将4.3g十二烷胺溶于300mL去离子水和200ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
A6.25℃搅拌条件下，向步骤A5所得体系中加入15g正硅酸乙酯，加入完全后，继续搅拌15h；
A7.将步骤A6所得体系离心，并将获得的白色沉淀真空干燥24h，最后于700℃煅烧2h，得到介孔硅基颗粒；
A8.35℃下，按照100mg介孔硅基颗粒分散于1ml含1mg骨形态发生蛋白-2(药物)及20mg聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为6000道尔顿)的水溶液中的比例配 置含载药介孔硅基颗粒的悬浮液，分散方法为超声分散10h，得到；
A9.将步骤A4所得镁基基体浸泡于20ml含含载药介孔硅基颗粒的悬浮液中(步骤A8所得体系)，48h后，取出镁基基体、冷冻干燥；
A10.配置质量体积比为6g/ml的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(第二缓释膜原料，分子量： 6万道尔顿)溶液；
A11.将步骤A10所得溶液均匀滴加到步骤A9所得部件表面，室温干燥48h，即得 镁基复合材料。
实施例2
本实施例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用280目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在机械搅拌下，将10g Na3PO4·12H2O(约26mM)和1g Ca(OH)2(约13.5mM) 溶于1L水溶液中，机械搅拌3min制得电解液；
A3.采用恒流模式，等离子体电解氧化处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为60℃， 搅拌下，先以0.01A/cm2的电流密度处理60s，再以1.5A/cm2的电流密度处理6min；
A4.依次用乙醇、去离子水分别清洗步骤A3所得部件3遍后，于室温气流干燥，得镁基基体；
A5.将3.65g十二烷胺溶于500mL去离子水和200ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
A6.45℃搅拌条件下，向步骤A5所得体系中加入18g正硅酸乙酯，加入完全后，继续搅拌18h；
A7.将步骤A6所得体系离心，并将获得的白色沉淀真空干燥24h，最后于600℃煅烧4h，得到介孔硅基颗粒；
A8.65℃下，将100mg介孔硅基颗粒分散于400ml含40mg白藜芦醇(药物)及4g 聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为2000道尔顿)的水溶液中，分散方法为超 声分散6h，得到含载药介孔硅基颗粒的悬浮液；
A9.将步骤A4所得镁基基体浸泡于30ml含含载药介孔硅基颗粒的悬浮液中(步骤A8所得体系)，24h后，取出镁基基体、冷冻干燥；
A10.配置质量体积比为1g/ml的聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯(第二缓释膜原料， 分子量：10万道尔顿)溶液；
A11.将步骤A10所得溶液均匀滴加到步骤A9所得部件表面，室温干燥72h，即得 镁基复合材料。
实施例3
本实施例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用1000目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在机械搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O(约39mM)和2g Ca(OH)2(约27mM) 溶于1L水溶液中，磁力搅拌5min制得电解液；
A3.采用恒流模式，等离子体电解氧化处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为75℃， 搅拌下，先以0.02A/cm2的电流密度处理30s，再以1A/cm2的电流密度处理10min；
A4.依次用乙醇、去离子水分别清洗步骤A3所得部件4遍后，于室温气流干燥，得镁基基体；
A5.将2.5g十二烷胺溶于400mL去离子水和200ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
A6.45℃搅拌条件下，向步骤A5所得体系中加入25g正硅酸乙酯，加入完全后，继续搅拌20h；
A7.将步骤A6所得体系离心，并将获得的白色沉淀真空干燥24h，最后于640℃煅烧4h，得到介孔硅基颗粒；
A8.60℃下，将100mg介孔硅基颗粒分散于300ml含50mg阿仑膦酸钠(药物)及2000mg聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为6000道尔顿)的水溶液中，分散方 法为超声分散3h，得到含载药介孔硅基颗粒的悬浮液；
A9.将步骤A4所得镁基基体浸泡于5ml含含载药介孔硅基颗粒的悬浮液中(步骤A8所得体系)，72h后，取出镁基基体、冷冻干燥；
A10.配置质量体积比为3g/ml的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(第二缓释膜原料，分子量： 3万道尔顿)溶液；
A11.将步骤A10所得溶液均匀滴加到步骤A9所得部件表面，室温干燥48h，即得 镁基复合材料。
实施例4
本实施例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用180目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在磁力搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O(约为39.5mM)和2g Ca(OH)2(约为27mM)溶于1L水溶液中，磁力搅拌10min制得电解液；
A3.采用恒流模式，等离子体电解氧化处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为65℃， 搅拌下，先以0.05A/cm2的电流密度处理10s，再以1A/cm2的电流密度处理14min；
A4.依次用乙醇、去离子水分别清洗步骤A3所得部件3遍后，于室温气流干燥，得镁基基体；
A5.将3.12g十二烷胺溶于500mL去离子水和200ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
A6.65℃搅拌条件下，向步骤A5所得体系中加入28g正硅酸乙酯，加入完全后，继续搅拌12h；
A7.将步骤A6所得体系离心，并将获得的白色沉淀真空干燥24h，最后于680℃煅烧3h，得到介孔硅基颗粒；
A8.45℃下，按以下比例配置悬浮液：将100mg介孔硅基颗粒分散于9ml含2.5mg 白介素-4(药物)及90mg聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为10000道尔顿) 的水溶液中，分散方法为超声分散1h，得到含载药介孔硅基颗粒的悬浮液；
A9.将步骤A4所得镁基基体浸泡于40ml含含载药介孔硅基颗粒的悬浮液中(步骤A8所得体系)，120h后，取出镁基基体、冷冻干燥；
A10.配置质量体积比为10g/ml的聚乳酸(第二缓释膜原料，分子量：1万道尔顿)溶液；
A11.将步骤A10所得溶液均匀滴加到步骤A9所得部件表面，室温干燥24h，即得 镁基复合材料。
实施例5
本实施例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用600目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在机械搅拌下，将20g Na3PO4·12H2O(约为52.5mM)和4g Ca(OH)2(约为54mM)溶于1L水溶液中，机械搅拌10min制得电解液；
A3.采用恒流模式，等离子体电解氧化处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为90℃， 搅拌下，先以0.04A/cm2的电流密度处理20s，再以1.2A/cm2的电流密度处理15min；
A4.依次用乙醇、去离子水分别清洗步骤A3所得部件5遍后，于室温气流干燥，得镁基基体；
A5.将5g十二烷胺溶于600mL去离子水和200ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
A6.65℃搅拌条件下，向步骤A5所得体系中加入30g正硅酸乙酯，加入完全后，继续搅拌15h；
A7.将步骤A6所得体系离心，并将获得的白色沉淀真空干燥24h，最后于620℃煅烧6h，得到介孔硅基颗粒；
A8.25℃下，按以下比例配置悬浮液：将100mg介孔硅基颗粒分散于6ml含2mg血 管内皮生长因子(药物)及50mg聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为4000道尔 顿)的水溶液中，分散方法为超声分散5h，得到含载药介孔硅基颗粒的悬浮液；
A9.将步骤A4所得镁基基体浸泡于30ml含含载药介孔硅基颗粒的悬浮液中(步骤A8所得体系)，48h后，取出镁基基体、冷冻干燥；
A10.配置质量体积比为5g/ml的聚乳酸(第二缓释膜原料，分子量：3万道尔顿)溶液；
A11.将步骤A10所得溶液均匀滴加到步骤A9所得部件表面，室温干燥36h，即得 镁基复合材料。
对比例1
本对比例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用1000目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在机械搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O(约为39.5mM)和2g Ca(OH)2(约为27mM)溶于1L水溶液中，机械搅拌5min制得电解液；
A3.采用恒流模式，等离子体电解氧化处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为75℃， 搅拌下，先以0.02A/cm2的电流密度处理30s，再以1A/cm2的电流密度处理10min；
A4.依次用乙醇、去离子水分别清洗步骤A3所得部件4遍后，于室温气流干燥，得镁基基体；
A5.将步骤A4所得镁基基体浸泡于50ml含8.33mg阿仑膦酸钠(药物)及330mg 聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为6000道尔顿)的水溶液中，72h后，取出镁 基基体、冷冻干燥；
A6.配置质量体积比为3g/ml的聚乳酸-羟基乙酸共聚物(第二缓释膜原料，分子量： 3万道尔顿)溶液；
A7.将步骤A6所得溶液均匀滴加到步骤A5所得部件表面，室温干燥48h，即得镁 基复合材料。
对比例2
本对比例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用1000目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在机械搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O(约为39.5mM)和2g Ca(OH)2(约为27mM)溶于1L水溶液中，机械搅拌5min制得电解液；
A3.采用恒流模式，等离子体电解氧化处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为75℃， 搅拌下，先以0.02A/cm2的电流密度处理30s，再以1A/cm2的电流密度处理10min；
A4.依次用乙醇、去离子水分别清洗步骤A3所得部件4遍后，于室温气流干燥，得镁基基体；
A5.将2.5g十二烷胺溶于400mL去离子水和200ml无水乙醇形成的混合溶剂中；
A6.25℃搅拌条件下，向步骤A5所得体系中加入25g正硅酸乙酯，加入完全后，继续搅拌20h；
A7.将步骤A6所得体系离心，并将获得的白色沉淀真空干燥24h，最后于640℃煅烧4h，得到介孔硅基颗粒；
A8.60℃下，将100mg介孔硅基颗粒分散于300ml含50mg阿仑膦酸钠(药物)及 2g聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为6000道尔顿)的水溶液中，分散方法为 超声分散3h，得到含载药介孔硅基颗粒的悬浮液；
A9.将步骤A4所得镁基基体浸泡于50ml含含载药介孔硅基颗粒的悬浮液中(步骤A8所得体系)，72h后，取出镁基基体、冷冻干燥，即得镁基复合材料。
对比例3
本对比例制备了一种镁基复合材料，具体过程为：
A1.使用1000目的SiC砂纸对镁基材料(镁含量＞99％)进行抛光，随后用去离子水漂洗2min，乙醇脱水4min，然后立即在空气中干燥；
A2.在机械搅拌下，将15g Na3PO4·12H2O(约为39.5mM)和2g Ca(OH)2(约为27mM)溶于1L水溶液中，机械搅拌5min制得电解液；
A3.采用恒流模式，等离子体电解氧化处理步骤S1所得镁基材料；具体的，等离子体电解氧化处理中，电流频率为2000Hz，占空比为20％，正电压为500V，温度为75℃， 搅拌下，先以0.02A/cm2的电流密度处理30s，再以1A/cm2的电流密度处理10min；
A5.将步骤A4所得镁基基体浸泡于50ml含8.33mg阿仑膦酸钠(药物)及330mg 聚乙二醇(第一缓释膜原料，平均分子量为6000道尔顿)的水溶液中，72h后，取出镁 基基体、冷冻干燥；即得镁基复合材料。
试验例
本试验例测试了实施例和对比例制备的介孔硅基颗粒性能，以及镁基复合材料的毒 性成分和体外药物释放性能。其中：
介孔硅基颗粒性能包括介孔性能，测试方法为：样品的比表面积、孔容和孔径测定在Micromeritics公司的ASAP 2010多功能吸附仪上进行；测定前先将样品150℃脱除水 及其他物理吸附的气体，然后于350℃抽真空脱气3h，在液氮温度下进行氮气吸附测试； 根Brunauer-Emmett-Teller(BET)理论计算样品的比表面，根据Barrett-Joyner-Halenda(BJH)理论计算孔径，孔体积为相对压力为1时吸附量对应的体积。测试结果如表1所 示；
介孔硅基颗粒的性能还包括微观形貌，测试方法为：微观形貌通过透射电子显微镜 表征，表征过程中加速电压为80kv，样品测试前在无水乙醇中进行超声波分散，可观察所得样品的内部孔道结构，测试结果如图1～5所示。
表1实施例所得介孔硅基颗粒的性能
比表面积/m<sup>2</sup>/g 平均孔径/nm 孔体积/cm<sup>3</sup>/g
实施例1 548 6.45 0.34
实施例2 1518 2.76 0.87
实施例3 1135 2.94 0.53
实施例4 647 13.6 1.44
实施例5 849 3.84 0.80
图1～5以及表1的结果显示，本发明的中间产物介孔硅基颗粒，整体呈近球形，具有适中的比表面积、孔径和孔体积，为所得镁基复合材料的载药性能，以及所载药物的 缓释性能提供了保障。
表2实施例及对比例所制得支架的体外细胞毒性计分
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
计分 0 0 0 0
实施例5 对比例1 对比例2 对比例3
计分 0 0 0 0
体外药物释放性能的测试方法为：在37℃，60rpm条件下，在恒温摇床中，将500mg的支架浸渍在200mL PBS(磷酸盐缓冲液，pH＝7.4)中，定期收集测试液，并补充等量的PBS，将收集的测试液用高效液相色谱法(HPLC)测定溶质含量。将某时间点溶质的 吸光度代入到其标准曲线中，得到这一时间点溶质释放的实际量。将实际量除以材料中 负载溶质的总量即得到这一时间点溶质的累积释放量。测试结果如图6所示。
实施例3与对比例1都是装载阿仑膦酸钠的镁基复合材料；但与实施例3相比，对比例1不含介孔硅基颗粒，药物直接装载于镁基基体的表面孔结构中，并在表面包覆聚 酯涂层；实施例3与对比例2都是装载阿仑膦酸钠的镁基复合材料；但与实施例3相比， 对比例2不含聚酯涂层，载药颗粒直接装载于镁基基体的表面的孔结构中；实施例3与 对比例3都是装载阿仑膦酸钠的镁基复合材料；但与实施例3相比，对比例3既不含介 孔硅基颗粒、也不含聚酯涂层，药物直接装载于镁基基体的表面孔结构中；
体外药物释放性能检测结果显示(图6)，实施例3所得药物无明显突释效应，释 放周期约为7天；与实施例3相比，对比例1～3制备的支架均缺少对药物的缓控释功能， 突释效应均很大，药物释放周期在2～5天；这说明本发明将载药介孔硅基颗粒，并复合 至镁基基体的表面孔结构后，可以1)保持良好的生物相容性，2)赋予材料药物的缓控 释功能，使之更适于用于组织的修复和再生。
上面结合附图对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所 属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作 出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.一种镁基复合材料，其特征在于，包括：
镁基基体，所述镁基基体表面具有孔结构；
载药颗粒，所述载药颗粒负载于所述镁基基体表面，所述载药颗粒的骨架为介孔硅基颗粒；所述介孔硅基颗粒的介孔内包含有药物；所述药物表面包覆有第一缓释膜；
第二缓释膜，所述第二缓释膜涂覆于所述镁基基体和所述载药颗粒表面。
2.根据权利要求1所述的镁基复合材料，其特征在于，所述孔结构，平均孔径在500nm～20μm之间；优选的，所述镁基基体，表面孔隙率在5％～20％之间。
3.根据权利要求1所述的镁基复合材料，其特征在于，所述介孔硅基颗粒，平均粒径在80nm～1500nm之间；优选的，所述介孔硅基颗粒，比表面积在200m2/g～1600m2/g之间；进一步优选的，所述介孔，平均孔径在2nm～20nm之间。
4.根据权利要求1所述的镁基复合材料，其特征在于，所述药物，包括骨形态发生蛋白-2、骨形态发生蛋白-7、白介素-4、血管内皮生长因子、阿仑膦酸钠、柚皮甙和白藜芦醇中的至少一种；优选的，所述介孔硅基颗粒与所述药物的质量比在(3～50):1之间。
5.根据权利要求1所述的镁基复合材料，其特征在于，所述第二缓释膜，厚度在2μm～10μm之间；优选的，所述第二缓释膜，材质为可降解聚酯；进一步优选的，所述第二缓释膜，材质包括聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己内酯、聚3-羟基烷酸酯、聚(3-羟基丁酸酯)、聚3-羟基丁酸酯-co-3-羟基戊酸酯、聚三亚甲基碳酸酯和聚丁二酸丁二酯中的至少一种。
6.一种如权利要求1～5任一项所述镁基复合材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.氧化处理镁基材料，使其获得所述孔结构，得所述镁基基体；
S2.以所述第一缓释膜包裹所述药物，并将包裹后的药物与所述介孔硅基颗粒结合，得所述载药颗粒；
S3.将所述载药颗粒负载于所述镁基基体表面；
S4.在步骤S3所得材料表面涂覆所述第二缓释膜，即得所述镁基复合材料。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述氧化处理，方法为等离子体电解氧化。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述负载，方法为浸渍法。
9.一种支架，其特征在于由权利要求1～5任一项所述的镁基复合材料制备而成。
10.根据权利要求9所述的支架，其特征在于，所述支架可用于骨科植入物、血管植入物和手术器械中的至少一种。
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