CN115554233A - 一种中药复方微乳凝胶剂的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种中药复方微乳凝胶剂及其制备方法和应用，本申请的中药复方微乳凝胶剂含有升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒等中药材的提取物和微乳凝胶基质，配伍合理，相辅相成，抗炎镇痛效果明显；可用于治疗分子靶向药物相关皮炎。本发明制剂不仅保证了药物与基质的高度融合，具备较好的涂展性，便于患者使用，且刺激性小，有效提高患者的用药依从性。

Description

一种中药复方微乳凝胶剂的制备方法及其应用
发明领域：
本申请属于中药制剂领域，具体地，本申请提供了一种中药复方微乳凝胶剂的制备方法及其应用。
背景技术：
升清解毒处方来源于中国医学科学院肿瘤医院中西医结合科的临床经验方，其处方药材包括升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒。目前以洗剂为给药剂型，临床应用多年，疗效确切，受到患者的广泛认可。
虽然升清解毒洗剂的疗效显著，但也在制备工艺方面存在不足之处：升清解毒洗剂中含有具有挥发性的有效成分，如当归和花椒。然而，升清解毒洗剂的传统制备方法必定会造成有效成分的损失，影响药效。
因此，本领域中有研究新剂型和制备方法，提高升清解毒处方效果的需求。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明将升清解毒洗剂改剂型为升清解毒微乳凝胶剂。一方面，巧妙利用当归和花椒共同提取出的挥发油作为油相，实现“药辅合一”的制剂理念，再加入其它辅料制备成微乳，促进药物透皮吸收性能，另一方面，具有刺激性小，载药量高，药物与基质融合性好等优点。目前，微乳存在粘度低、流动性强、粘附性较差等缺点，而凝胶具有良好的粘附性，质地均匀细腻，易涂布，易洗除，不易污染衣物，刺激性小，制成微乳凝胶可起到优势互补的作用。
本发明旨在提供一种微乳凝胶组合物，其含有5种中药材提取物作为有效物质和微乳凝胶基质，所述5种中药材提取物为升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒的水提物，以及当归-花椒混合挥发油；其中所述有效物质包载于微乳中。
角质层细胞是由脂质双分子层组成，是药物透皮吸收的限速因素，药物透过角质层主要有不经细胞和经细胞两种途径。而微乳同时具有亲水区和亲脂区，经皮给药的微乳一旦进入角质层，能同时改变极性和脂性途径，其亲水区能使角质层很大程度的发生水合作用，当微乳的水相流入极性区，它将增加角质层脂质双分子层的膜内体积，一些脂链同角质层蛋白使共价键疏散，导致界面结构的破坏，这些蛋白质的水化将导致脂质双层的破坏，能促进药物的吸收；亲脂区能以许多种方式同角质层相互作用，溶解在微乳脂性区的药物能直接分配进角质层的脂质中，或脂质载体本身能插入角质层的脂质区，因而破坏它的双分子层结构，这些相互作用能导致增加药物的渗透。微乳系统中所用的低级醇类能提高皮肤的通透性，促进载药系统的整体经皮运转，微乳贮藏皮内，发挥贮库作用，使药物缓慢释放，发挥长效作用。微乳粒径一般为10～100nm，粒子大小也能影响药物渗透作用。当粒子较小时，载体和角质层相互作用的机会就增加，因此药物透皮吸收增加。另外，粒子较大时，不仅相互作用的机会减少，并且载体透过皮肤比较困难。
微乳是油相、水相、表面活性剂及助表面活性剂按一定比例混合，自发形成的一种透明或半透明、低粘度、热力学稳定且各向同性的油水混合系统。
微乳凝胶剂是将微乳液加入至凝胶基质(如天然高分子聚合物、纤维素衍生物、嵌段聚合物等高分子材料)中，形成的透明、均质、稳定的凝胶网状结构，网状结构中含有微乳液滴。
一方面，本申请提供了一种中药复方微乳凝胶剂，其包含升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒提取物以及微乳凝胶基质。
进一步地，所述升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒提取物为水提取物。
进一步地，所述升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒的水提取物包载于微乳中。
进一步地，所述微乳为O/W型微乳。
进一步地，所述微乳由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相组成。
进一步地，所述油相为当归-花椒混合挥发油。
进一步地，所述表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、氧乙烯氢化蓖麻油的一种，优选吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油EL-35或者聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40。
进一步地，所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-400的一种，优选无水乙醇或者1,2-丙二醇。
进一步地，所述凝胶基质为亲水性凝胶基质，优选卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸钠、海藻酸钠中的一种或两种以上的混合物。
进一步地，以组合物的总重量计，所述油相的重量百分比为0.1％～2.0％之间，优选0.5％至1.5％。
进一步地，以组合物的总重量计，所述表面活性剂的重量百分比在2.0％～20％之间，优选2.0至10％之间。
进一步地，以组合物的总重量计，所述助表面活性剂的重量百分比在1.0％～10％之间，优选1.0％至5％之间。
进一步地，以组合物的总重量计，所述凝胶基质的重量百分比在0.5％～10％之间，优选0.8％～3％之间。
进一步地，以组合物的总重量计，所述中药材提取物的重量百分比在0.5％～30％之间，优选10％～25％之间。
进一步地，所述中药复方微乳凝胶剂还包含保湿剂、防腐剂、抗氧剂中的一种或多种；所述保湿剂优选甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇的一种或两种以上的混合物；所述防腐剂优选羟苯乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇的一种或两种以上的混合物。
进一步地，包载有活性成分的微乳的平均粒径在20～80nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
进一步地，微乳凝胶的平均粒径在20～80nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
另一方面，本申请提供了上述中药复方微乳凝胶剂的制备方法，其包括以下步骤：
(1)称取处方量的当归和花椒，粉碎后通过水蒸气蒸馏法提取8h，得到当归-花椒混合挥发油，作为油相备用；
(2)升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒制得中药浸膏，加入适量水，作为水相备用；
(3)将步骤(1)中制得的油相与表面活性剂、助表面活性剂和任选的防腐剂于35～40℃搅拌，至三者完全混匀后，缓慢加入水相，搅拌均匀，即得微乳；
(4)称取凝胶基质和任选的抗氧剂，加适量水，于20～30℃充分溶胀，加入步骤(3)中制得的微乳搅拌均匀，调节pH至6～7，即得本发明升清解毒微乳凝胶剂。
另一方面，本申请提供了上述中药复方微乳凝胶剂在制备治疗分子靶向药物相关皮炎的外用制剂中的应用。
本申请中的中药复方微乳凝胶以升麻素、当归多糖、花椒挥发油作为主要活性成分，其他识别和未识别的活性成分也在中药复方微乳凝胶其相应作用。
本申请中的中药材选择以本领域技术人员一般认识的升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒种类为准，不局限产地和具体品种。
除前述保湿剂、防腐剂、抗氧剂之外，其他凝胶剂和微乳剂中可用的辅料成分，如稳定剂、缓冲剂、pH调节剂等本领域技术人员可以常规选用。
本申请中的中药复方微乳凝胶中可以包含其他有消炎或镇痛活性成分或者药物，或者本申请中的中药复方微乳凝胶可以与这些活性成分或者其他药物联合使用。
与现有技术相比，本发明制备的微乳凝胶中升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒配伍合理，相辅相成，镇痛抗炎止痛效果明显，且制备成微乳凝胶后，具备较好的涂展性，能够使药物均匀涂于患处，起效快，使用方便，极大提高了患者的用药依从性。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1A-C为微乳表面活性剂与助表面活性剂质量比筛选的伪三元相图；
图2为治疗分子靶向药物相关皮炎效果测试结果。
具体实施方式
实施例1微乳表面活性剂与助表面活性剂的筛选
本发明筛选采用吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油EL35、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40作为表面活性剂，筛选采用无水乙醇、1,2-丙二醇作为助表面活性剂，表面活性剂与助表面活性剂按照质量比1:1混合作为混合表面活性剂。以花椒-当归挥发油为油相，混合表面活性剂与油相分别按照质量比9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9混合均匀进行筛选实验，在室温下滴加水，以混合相由澄清变混浊、由混浊变澄清的临界点作为判断标准，筛选合适的表面活性剂和助表面活性剂。
表1微乳表面活性剂与助表面活性剂的筛选结果表
Figure BDA0003880841820000051
本实验结果表1中，“+”表示可以形成透明微乳，“-”表示混浊，不能形成微乳，结果表明，当花椒-当归挥发油为油相时，采用EL35为表面活性剂，1,2-丙二醇为助表面活性剂，可以形成透明且稳定性好的微乳，因此本发明优选EL35为表面活性剂，1,2-丙二醇为助表面活性剂。
实施例2微乳表面活性剂与助表面活性剂质量比(Km)的筛选
根据表面活性剂与助表面活性剂的种类筛选结果，按照质量比为2:1、1:1、1:2分别精密称取EL35和1,2-丙二醇，混合均匀；再按照质量比为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8、1:9分别精密称取油相和混合表面活性剂，混合均匀，向体系中逐滴加入纯净水，记录体系由浑浊变澄清再变浑浊的滴水量，绘制伪三元图。
由伪三元图(图1A-C)可知，不同质量比的表面活性剂和助表面活性剂所形成的微乳区域大小有差异，当表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1:2时，所形成的微乳区域最大，因此，优选表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1:2。
实施例3凝胶基质材料的筛选
以凝胶的外观性状为指标，对凝胶的常用基质材料羟甲基纤维素钠、卡波姆940、明胶、海藻酸钠进行筛选，将基质材料按质量比1.5％加入到微乳(花椒-当归挥发油为油相，EL35为表面活性剂，1,2-丙二醇为助表面活性剂)中溶胀，观察微乳凝胶的外观性状。
表2凝胶基质筛选结果表
基质材料 现象
羟甲基纤维素钠 透明，稠度小
卡波姆940 透明澄清稠液体状，有一定黏度
明胶 不透明，稠度小
海藻酸钠 略透明，稠度小
经试验可知，以卡波姆940为凝胶基质材料时，所制备的微乳凝胶呈透明澄清稠液体状，久置不会混浊，而以卡波姆、明胶、海藻酸钠为凝胶基质材料时，出现稠度小，涂展性差的情况，因此选择卡波姆940为凝胶基质材料。
实施例4微乳凝胶产品的制备
一种具有治疗分子靶向药物相关皮炎功效的微乳凝胶，由下述组分组成(按100g计)：
组分 质量(g)
混合油相 1.5
中药提取液 15
EL35 2.5
1,2-丙二醇 1.0
卡波姆 1.0
三乙醇胺 1.5
水 适量
称取混合油相1.5g、EL352.5g、1,2-丙二醇1.0g，于30～40℃搅拌10分钟，搅拌速度300-500转/分钟，缓慢加入水，搅拌平衡10分钟，加入中药提取液15g，搅拌平衡30分钟，即得升清解毒微乳；再称取卡波姆1.0g和适量水加入升清解毒微乳，于20～30℃过夜充分溶胀，搅拌均匀，搅拌速度150～350转/分钟，用三乙醇胺调节pH至6～7，即得本发明活血止痛微乳凝胶剂。
实施例5抗炎效果测试
取SPF级健康昆明小鼠60只，体重18±2g，动物饲养房温度控制在20～25℃，相对湿度控制在50～60％，通风良好，人工照明12h，所有笼具保持清洁。小鼠自由饮水进食，在实验环境中适应3天，实验前禁食不禁水12h。将小鼠随机分为6组，每组10只，即空白对照组、阳性药对照组、洗剂低剂量组、洗剂中剂量组、洗剂高剂量组、升清解毒微乳凝胶组。空白对照组小鼠于左耳背面涂抹生理盐水20μL，模型组左耳涂抹含0.15％DNFB的丙酮-橄榄油20μL，给药组小鼠于左耳背面涂适量的中药复方，1h后涂抹吉非替尼溶液10μL，再过1小时后，涂抹含0.15％DNFB的丙酮-橄榄油20μL诱发皮炎，除空白组外各组小鼠均于右耳背面涂抹丙酮-橄榄油基质20μL作对照。测量各组小鼠的24h、48h、72h左右耳厚度差并记录。
由图2可知，实施例4制备的微乳凝胶的抗炎效果优于空白对照组、阳性药对照组、洗剂低剂量组、洗剂中剂量组、洗剂高剂量组。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (22)

1.一种中药复方微乳凝胶剂，其特征在于，所述中药复方微乳凝胶剂包含升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒提取物以及微乳凝胶基质。
2.根据权利要求1所述的中药复方微乳凝胶剂，其中其中所述升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒提取物为水提取物。
3.根据权利要求2所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒的水提取物包载于微乳中。
4.根据权利要求1-3任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述微乳为O/W型微乳。
5.根据权利要求4所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述微乳由表面活性剂、助表面活性剂、油相和水相组成。
6.根据权利要求5所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述油相为当归-花椒混合挥发油。
7.根据权利要求5所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述表面活性剂选自吐温、聚氧乙烯蓖麻油、氧乙烯氢化蓖麻油的一种，优选吐温80、吐温20、聚氧乙烯蓖麻油EL-35或者聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40；最优选EL35。
8.根据权利要求5所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述助表面活性剂选自无水乙醇、1,2-丙二醇、丙三醇、聚乙二醇-400的一种，优选无水乙醇或者1,2-丙二醇。
9.根据权利要求1-8任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述凝胶基质为亲水性凝胶基质，优选卡波姆、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸钠、海藻酸钠中的一种或两种以上的混合物；最优选卡波姆940。
10.根据权利要求5-9任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中以组合物的总重量计，所述油相的重量百分比为0.1％～2.0％之间，优选0.5％至1.5％。
11.根据权利要求5-9任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中以组合物的总重量计，所述表面活性剂的重量百分比在2.0％～20％之间，优选2.0至10％之间。
12.根据权利要求5-9任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中以组合物的总重量计，所述助表面活性剂的重量百分比在1.0％～10％之间，优选1.0％至5％之间。
13.根据权利要求1-12任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中以组合物的总重量计，所述凝胶基质的重量百分比在0.5％～10％之间，优选0.8％～3％之间。
14.根据权利要求1-13任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中以组合物的总重量计，所述中药材提取物的重量百分比在0.5％～30％之间，优选10％～25％之间。
15.根据权利要求1-14任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中所述中药复方微乳凝胶剂还包含保湿剂、防腐剂、抗氧剂中的一种或多种；所述保湿剂优选甘油、山梨醇、丙二醇、聚乙二醇的一种或两种以上的混合物；所述防腐剂优选羟苯乙酯、山梨酸钾、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇的一种或两种以上的混合物。
16.根据权利要求1-15任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中包载有活性成分的微乳的平均粒径在20～80nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
17.根据权利要求1-16任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中微乳凝胶的平均粒径在20～80nm之间，多分散系数PDI在0.4以下。
18.根据权利要求1-17任一项所述的中药复方微乳凝胶剂，其中表面活性剂和助表面活性剂的质量比为1:2。
19.根据权利要求1-18任一项所述的中药复方微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)称取处方量的当归和花椒，粉碎后通过水蒸气蒸馏法提取8h，得到当归-花椒混合挥发油，作为油相备用；
(2)升麻、鳖甲、当归、甘草、花椒制得中药浸膏，加入适量水，作为水相备用；
(3)将步骤(1)中制得的油相与表面活性剂、助表面活性剂和任选的防腐剂于35～40℃搅拌，至三者完全混匀后，缓慢加入水相，搅拌均匀，即得微乳；
(4)称取凝胶基质和任选的抗氧剂，加适量水，于20～30℃充分溶胀，加入步骤(3)中制得的微乳搅拌均匀，调节pH至6～7，即得本发明升清解毒微乳凝胶剂。
20.根据权利要求1-19任一项所述的中药复方微乳凝胶剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
由下述组分组成：
Figure FDA0003880841800000021
Figure FDA0003880841800000031
称取混合油相1.5g、EL352.5g、1,2-丙二醇1.0g，于30～40℃搅拌10分钟，搅拌速度300-500转/分钟，缓慢加入水，搅拌平衡10分钟，加入中药提取液15g，搅拌平衡30分钟，即得升清解毒微乳；再称取卡波姆1.0g和适量水加入升清解毒微乳，于20～30℃过夜充分溶胀，搅拌均匀，搅拌速度150～350转/分钟，用三乙醇胺调节pH至6～7，即得本发明微乳凝胶剂。
21.根据权利要求1-17任一项所述的中药复方微乳凝胶剂在制备治疗分子靶向药物相关皮炎的外用制剂中的应用。
22.根据权利要求21所述的中药复方微乳凝胶剂在制备治疗分子靶向药物相关皮炎的外用制剂中的应用，所述应用包括活血止痛。
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