CN115466188A - 一种甘氨酸乙酯盐酸盐合成新工艺 - Google Patents

一种甘氨酸乙酯盐酸盐合成新工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备甘氨酸乙酯盐酸盐的新工艺，属于医药中间体技术领域。将甘氨酸、乙醇、氯化氢按一定比例投料成盐酯化，降温结晶，经离心分离、醇洗、二次离心分离、烘干得到产品；一次母液与醇洗母液合并后精馏，分离出无水氯化氢乙醇溶液直接套用；精馏后剩余釜底物料减压蒸馏分离出盐酸水溶液、甘氨酸盐酸盐和甘氨酸乙酯盐酸盐；后两者套用投料，盐酸水溶液加碱中和后废水处理。本发明工艺简单，原料利用率高，甘氨酸成盐酯化后，酯化液降温结晶，离心分离、醇洗后再次离心分离即可得到合格产品，甘氨酸乙酯盐酸盐纯度≥98％，进一步重结晶得到纯度≥99.5％；结晶离心后的母液和醇洗液直接精馏后即可采出无水含酸乙醇反复套用，乙醇回收率超过93％。

Description

一种甘氨酸乙酯盐酸盐合成新工艺
技术领域
本发明具体涉及一种甘氨酸乙酯盐酸盐合成新工艺，特别是制备甘氨酸乙酯盐酸盐过程中母液回收精馏的新工艺，属于医药中间体技术领域。
背景技术
甘氨酸乙酯盐酸盐是一种应用广泛的农药和医药中间体，也可以用于生化研究和作为饲料添加剂。在农药合成上，甘氨酸乙酯盐酸盐是苄菊酯、丙烯菊酯、苄呋菊酯、胺菊酯、甲醚菊酯等多种拟除虫菊酯类农药的关键中间体。在医药合成上，可用于合成消炎药如吉米沙星以及新冠特效药上。
专利(一种甘氨酸乙酯盐酸盐的生产方法、公开号CN103864632A)公开了以原甲酸三乙酯、甘氨酸、无水乙醇、氯化氢为原料生产甘氨酸乙酯盐酸盐的方法。该方法实际为原甲酸三乙酯与甘氨酸反应，酯化过程无水产生，但产生副产物甲酸乙酯，副产物较多，反应需要用氯化锌作为催化剂，反应后脱除溶剂后，还要用乙醇-乙醚混合溶剂重结晶、分离工序复杂。
专利(制备甘氨酸乙酯盐酸盐的改进方法、公开号CN108484421A)公开了将甘氨酸、乙醇、氯化氢按一定比例投料成盐酯化，加入带水剂蒸出水分后，降温结晶，经离心分离、烘干得到产品。该发明反应阶段流程有所简便，但是需要用到带水剂且带水剂为苯，毒性与致癌性较大，流程也不够简便。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种甘氨酸乙酯盐酸盐合成新工艺，特别是制备甘氨酸乙酯盐酸盐过程中母液精馏回收无水乙醇的新工艺。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，包括以下步骤：
第一步、将甘氨酸和无水乙醇混合，控制搅拌速度和加热，待反应液平稳回流后，持续通入干燥氯化氢，直至酯化反应完毕；
第二步、反应完毕后，溶液降温结晶、离心分离、乙醇洗涤、二次离心分离、烘干得到甘氨酸乙酯盐酸盐；
第三步、将一次母液与乙醇洗母液合并精馏，分离出无水氯化氢乙醇溶液，直接套用于投料；
第四步、母液精馏后剩余釜底物料通过减压蒸馏分离出盐酸水溶液、甘氨酸乙酯盐酸盐和甘氨酸盐酸盐；甘氨酸盐酸盐和甘氨酸盐酸盐回收套用投料。
进一步地，在上述技术方案中，第一步采用氯乙酸生产过程中含氯化氢的尾气，进行净化后作为干燥氯化氢。
进一步地，在上述技术方案中，第一步甘氨酸、无水乙醇与氯化氢投料质量比为1：2-8：0.5-4。
进一步地，在上述技术方案中，第一步通入干燥氯化氢的流量为35-40g/h，酯化温度为70-78℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步降温结晶温度为0-15℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步得到的甘氨酸乙酯盐酸盐，采用混合溶剂重结晶，产品纯度从98.0-98.5％提高至≥99.5％。重结晶优选自用甲基叔丁基醚与乙醇或异丙醇组成的混合溶剂。
进一步地，在上述技术方案中，第三步精馏母液中氯化氢质量百分比为5-30％，水分含量为3-10％。
进一步地，在上述技术方案中，第三步盐酸水溶液加碱中和后做废水处理。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
1、采用甘氨酸、无水乙醇和氯乙酸生产尾气中的氯化氢气体为原料反应生成甘氨酸乙酯盐酸盐，工艺流程简单，产品无需多次结晶即可达到精制级纯度。
2、原料氯化氢来源于氯乙酸项目尾气，既实现了资源回收综合利用，节省了成本，又生产了高附加值甘氨酸乙酯盐酸盐。
3、酯化反应中，如何分离出母液中的水分是限制溶剂回用技术难点，本发明采用一次离心母液和醇洗离心母液合并，直接精馏的方法分离出无水乙醇，核心技术在于氯化氢含量控制，使其可以破坏乙醇和水共沸，分离出无水乙醇。
4、母液直接精馏技术相比于共沸脱水(制备甘氨酸乙酯盐酸盐的改进方法、公开号CN108484421A)、吸附脱水等技术，避免了带水剂和吸附材料使用，更加经济环保。
5、母液直接精馏技术相比于采用氯化亚砜和原甲酸三甲酯(一种甘氨酸乙酯盐酸盐的生产方法、公开号CN103864632A)等通过反应除水的方法，减少了反应物的使用，同时也减少了反应过程中发生副反应及产生的副产品。
具体实施方式
以下结合实例对本发明进行进一步的说明，但并不将本发明局限于这些具体的实施方式。本领域的技术人员应该认识到本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包含的所有备选方案、改进方案和等效方案。
实施例1
在500mL四口烧瓶上安置机械搅拌，温度计，冷凝管，通气管，尾气吸收装置；加入60g甘氨酸和240g无水乙醇，启动机械搅拌，通入干燥氯化氢气体，控制氯化氢气体通气速度，38-40g/h；釜内升温至40-45℃时，调整加热温度为乙醇回流温度78℃反应；通气反应2h后，停止通气，酯化釜降温，结晶(10℃)，抽滤，醇洗，烘干；检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度98.42％，甘氨酸盐酸盐1.07％，产品干重107.02g，收率95.84％。
实施例2
在500mL四口烧瓶上安置机械搅拌，温度计，冷凝管，通气管，尾气吸收装置；加入60g甘氨酸和240g无水乙醇，启动机械搅拌，通入干燥氯化氢气体，控制氯化氢气体的通气速度，38-40g/h；釜内升温至40-45℃时，调整加热温度为乙醇回流温度78℃反应；通气反应45min后，停止通气，酯化釜降温，结晶(10℃)，抽滤，醇洗，烘干；检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度97.08％，甘氨酸盐酸盐2.11％，得产品干重94.38g，收率84.52％。
实施例3
在500mL四口烧瓶上安置机械搅拌，温度计，冷凝管，通气管，尾气吸收装置；加入60g甘氨酸和240g含水乙醇(95％乙醇)，启动机械搅拌，通入干燥的氯化氢气体，控制氯化氢气体的通气速度，38-40g/h；釜内升温至40-45℃时，调整加热温度为乙醇回流温度78℃反应；通气反应2h后，停止通气，酯化釜降温，结晶(10℃)，抽滤，醇洗，烘干；检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度96.78％，甘氨酸盐酸盐1.86％，得产品干重102.6g，收率91.88％。
实施例4
将实施例1抽滤所得母液与洗液合并后258.75g，检测酸度13.85％，水分5.89％，直接用精馏塔进行精馏；共采出乙醇193.2g，含水0.32％，乙醇回收率高达93％，可以直接用作下釜投料循环使用；釜底剩余物料40.7g，继续蒸馏后采出液体35g，检测酸度19.87％，加碱中和后废液处理；釜底剩余固体为淡黄色3.73g，检测甘氨酸乙酯盐酸盐含量为0％，甘氨酸盐酸盐含量91％，可作为原料直接用作下釜投料使用；反应过程中、精馏、蒸馏过程中溢出的氯化氢气体通过吸收装置用无水乙醇进行吸收，均可用作下釜投料使用。
实施例5
在500mL四口烧瓶上安置机械搅拌，温度计，冷凝管，通气管，尾气吸收装置；加入60g甘氨酸、回收甘氨酸盐酸盐3g和240g回收乙醇(水分0.3％)，启动机械搅拌，通入干燥氯化氢气体，控制氯化氢气体通气速度，38-40g/h；釜内升温至40-45℃时，调整加热温度为乙醇回流温度78℃反应；通气反应1.5-2h后，停止通气，酯化釜降温，结晶(10℃)，抽滤，醇洗，烘干；检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度98.63％，甘氨酸盐酸盐1.09％，得产品干重109.88g，收率98.40％。
实施例6
在100mL四口烧瓶上安置机械搅拌，温度计，冷凝管；加入实施例1中制备的甘氨酸乙酯盐酸盐20g，分别用30g不同溶剂(溶剂为乙醇、异丙醇、异丙醇/环戊甲基醚体积比2:1、乙醇/甲基叔丁基醚体积比1:1)进行重结晶实验。加热全部溶解后，降温结晶(10℃)，抽滤，烘干；
1)乙醇为溶剂，检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度99.12％，甘氨酸盐酸盐0.68％，得产品干重18.80g，结晶收率94.00％；
2)异丙醇为溶剂，检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度99.08％，甘氨酸盐酸盐0.69％，得产品干重18.71g，结晶收率93.55％；
3)异丙醇/环戊甲基醚2:1为溶剂，检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度99.11％，甘氨酸盐酸盐0.67％，得产品干重18.78g，结晶收率93.90％；
4)乙醇/甲基叔丁基醚1:1为溶剂，检测甘氨酸乙酯盐酸盐纯度99.65％，甘氨酸盐酸盐0.23％，得产品干重19.34g，结晶收率96.70％；
上述实施例只是对本发明操作的具体说明，而非将本发明局限于这些具体的实施方式。对于本领域的技术人员来说，本发明原理及思路的框架下及权利要求的范围内做出的其它更改和变化都应属于本发明保护的范围。

Claims (9)

1.一种甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于，包括以下步骤：
第一步、将甘氨酸和无水乙醇混合，控制搅拌速度和加热，待反应液平稳回流后，持续通入干燥氯化氢，直至酯化反应完毕；
第二步、反应完毕后，溶液降温结晶、离心分离、乙醇洗涤、二次离心分离、烘干得到甘氨酸乙酯盐酸盐；
第三步、将一次母液与乙醇洗母液合并精馏，分离出无水氯化氢乙醇溶液，直接套用于投料；
第四步、母液精馏后剩余釜底物料通过减压蒸馏分离出盐酸水溶液、甘氨酸乙酯盐酸盐和甘氨酸盐酸盐；甘氨酸盐酸盐和甘氨酸盐酸盐回收套用投料。
2.根据权利要求1所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：第一步中，甘氨酸、无水乙醇与氯化氢投料质量比为1：2-8：0.5-4。
3.根据权利要求1所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：第一步中，通入干燥氯化氢流量为35-40g/h，控制酯化温度为70-78℃。
4.根据权利要求1所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：第二步中，降温结晶温度为0-15℃。
5.根据权利要求1所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：第三步中，精馏母液中氯化氢质量百分比为5-30％，水分含量为3-10％。
6.根据权利要求1所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：第三步中，盐酸水溶液加碱中和后做废水处理。
7.根据权利要求1所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：采用氯乙酸生产过程中含氯化氢的尾气，进行净化后作为干燥氯化氢。
8.根据权利要求1所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：第二步得到的甘氨酸乙酯盐酸盐，采用混合溶剂重结晶，产品纯度提高至≥99.5％。
9.根据权利要求8所述甘氨酸乙酯盐酸盐的合成新工艺，其特征在于：重结晶采用甲基叔丁基醚与乙醇或异丙醇组成的混合溶剂。
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