CN115463137A - 一种新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其应用 - Google Patents
一种新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115463137A CN115463137A CN202211073411.4A CN202211073411A CN115463137A CN 115463137 A CN115463137 A CN 115463137A CN 202211073411 A CN202211073411 A CN 202211073411A CN 115463137 A CN115463137 A CN 115463137A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- cancer
- virus
- infection
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 title claims abstract description 55
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 title claims abstract description 55
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 title claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018359 Systemic autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010362 Protozoan Infections Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003250 Mixed connective tissue disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 claims description 2
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000004732 Systemic Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 claims description 2
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 15
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 abstract description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- ZBOYJODMIAUJHH-SANMLTNESA-N (2s)-1-[[2,6-dimethoxy-4-[(2-methyl-3-phenylphenyl)methoxy]phenyl]methyl]piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound C=1C(OC)=C(CN2[C@@H](CCCC2)C(O)=O)C(OC)=CC=1OCC(C=1C)=CC=CC=1C1=CC=CC=C1 ZBOYJODMIAUJHH-SANMLTNESA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007779 soft material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 229940126589 solid medicine Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000005881 Calendula officinalis Nutrition 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 241000224431 Entamoeba Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 241000293869 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhimurium Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000736851 Tagetes Species 0.000 description 2
- 241000223104 Trypanosoma Species 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 description 2
- 238000002868 homogeneous time resolved fluorescence Methods 0.000 description 2
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940118696 vibrio cholerae Drugs 0.000 description 2
- ZHLHOYCEJNEVGW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-phenylbenzoyl)amino]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C=2C=CC=CC=2)C=C1 ZHLHOYCEJNEVGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000505629 Amoebozoa Species 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 241000218993 Begonia Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 241000223203 Coccidioides Species 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241001147667 Dictyocaulus Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 208000000832 Equine Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000228402 Histoplasma Species 0.000 description 1
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000713673 Human foamy virus Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000829111 Human polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 1
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 description 1
- 241001263478 Norovirus Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241001040659 Plasmodium (Plasmodium) Species 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 241000192142 Proteobacteria Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241001279361 Stachybotrys Species 0.000 description 1
- 201000005010 Streptococcus pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940125644 antibody drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940038705 chlamydia trachomatis Drugs 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007365 immunoregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种新型PD‑1/PD‑L1小分子抑制剂及其应用，具体应用在制备治疗免疫调节相关疾病药物、抗肿瘤药物、抗感染药物中，本发明所述化合物化合物对PD‑1/PD‑L1具有显著的抑制活性，且本发明优选化合物对PD‑1/PD‑L1的抑制率达70％以上；解决了现有PD‑1/PD‑L1单克隆抗体半衰期长、口服生物利用度低、价格昂贵等缺点，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂及其应用。
背景技术
免疫系统在抵御重大疾病过程中往往发挥着重要作用，例如癌症。然而，癌细胞往往会通过多种机制逃避机体的免疫抑制，相比于传统的肿瘤疗法，免疫疗法因具有避免副作用等优势从而提供更持久的疗效，并已由最初的非特异性免疫治疗逐渐向特异性的免疫靶向治疗方向转化。其中一个机理是改变协同刺激和协同抑制的分子在免疫细胞上的表达，阻断抑制性免疫检查点(如PD-1)的信号通路已被证明是一种有效的治疗方式。
程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)是一种50-55KD的I型跨膜蛋白，属于CD28超家族成员，主要分布在T细胞、B细胞和NK细胞等免疫相关细胞中，研究发现，以PD-1为靶点的免疫调节对抗自身免疫性疾病、抗肿瘤、抗感染及器官移植存活或变态反应等均具有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抑制剂也可以起到相同的作用。
在正常情况下，PD-1/PD-L1信号通路可以诱导和维持外周组织的免疫耐受，对防止组织的过度炎症反应以及自身免疫性疾病的发生具有积极作用；而异常的情况下，此信号通路在抗病毒或者抗肿瘤时也发挥着重要的调节作用。如，当T细胞表面的PD-1与肿瘤细胞或肿瘤相关巨噬细胞表面的PD-L1相互作用时，这种相互作用会引起一系列信号传导应答，从而导致T淋巴细胞增殖和相关细胞因子的分泌受到抑制，肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡和/或无法免疫，最终抑制免疫应答并促进肿瘤细胞的逃逸。PD-1或PD-L1的抑制剂药物可通过阻断PD-1/PD-L1的相互作用来破坏肿瘤的免疫耐受性，恢复肿瘤特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，并实现肿瘤清除。
现有PD-1/PD-L1抑制剂药物表现出半衰期长、口服生物利用度低、价格昂贵等缺点。此外，PD1/PD-L1抗体在实体瘤患者客观缓解率(ORR)较低，且存在免疫原性强、副作用大等问题。因此，寻找非单克隆抗体，发展新型的PD-1/PD-L1抑制剂，包括小分子、环肽、肽和大环化合物是很有必要的。
相对于抗体药物，小分子抑制剂具有可控的药动学行为，并且费用相对较低，更好地弥补大分子药物在临床上的缺陷。
申请号为CN202210336542.0的中国专利中公开了一种小分子抑制剂ML385在抑制肿瘤细胞PD-L1方面的应用。所述ML385抑制剂抑制肿瘤细胞中PD-L1的功能，激活T细胞的抗肿瘤免疫功能。所述ML385抑制剂通过抑制NRF2和MAF的结合，破坏NRF2识别PD-L1 L2-SE的核心位点，从而抑制PD-L1和PD-L2的表达。通过实验验证了在乳腺癌细胞SUM159和MDA-MB-231中，小分子抑制剂ML385明显抑制了PD-L1的表达。但其应用范围较窄。
申请号为CN202011128388.5的中国专利中公开了一种靶向PD-1/PD-L1相互作用的抗肿瘤小分子抑制剂及其应用。所述的小分子抑制剂，N-[2-(aminocarbonyl)phenyl][1,1'-biphenyl]-4-carboxamide，可以通过抑制PD-1/PD-L1相互作用，重新激活T细胞的免疫应答，进而高效靶向杀伤肿瘤细胞。该小分子抑制剂可以作为新的抗肿瘤药物。但其对INF-γ的表达恢复作用较弱。
因此，发展新型的PD-1/PD-L1小分子抑制剂具有广阔的应用前景和实际意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂及其衍生物，可以用于制备治疗与PD-1/PD-L1相关疾病的药物。
一方面，本发明提供了一种化合物在制备PD-1/PD-L1小分子抑制剂中的应用。
结果如如式(I)。
其中：
R1、R1a各自独立地选自-H、-OH、
或R1及R1a一起形成＝O；
R2、R2a各自独立地选自-H、-OH、-CH3，或R2及R2a一起形成＝O；
R3、R3a各自独立地选自-H、-OH、
或R3及R3a一起形成＝O；
R4为-H、-OH、
R5为C2-C6羧基、5-6元饱和内酯环或5-6元不饱和内酯环。
在本发明所述的一个优选的实施方案中，所述C3-C7羧基优选
在本发明所述的一个优选的实施方案中，所述5-6元内酯环优选
在本发明中，式(I)所述的新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂优选自具有下列任一种取代基组合的化合物：
优选地，所述的化合物选自序号为7、10、12、15、16、21、24、28、46的化合物。
另一方面，本发明提供了一种前述化合物在制备治疗免疫调节相关疾病药物、抗肿瘤药物、抗感染药物中的应用。
进一步地，所述免疫相关疾病是器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫疾病。
所述器官特异性自身免疫疾病为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎；
所述系统性自身免疫疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎。
进一步地，所述肿瘤包括PD-1阳性或PD-L1阳性肿瘤，包括但不限于黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、神经胶质瘤或肝癌等肿瘤。
进一步地，所述感染是慢性或持续性感染，包括但不限于病毒、细菌、真菌或原生动物感染。
进一步地，所述病毒感染是由以下病毒引起的：腺病毒、腺相关病毒、BK病毒、布尼亚病毒、基孔肯雅病毒、柯萨奇病毒、冠状病毒、巨细胞病毒、东方马脑炎病毒、埃博拉病毒、肠病毒、EB病毒、汉坦病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、疱疹病毒、人泡沫病毒、人免疫缺陷病毒、人乳头瘤病毒、人嗜β-淋巴细胞病毒、I型人T细胞白血病病毒、II型人T细胞白血病病毒、流感病毒、JC病毒、JEV、拉沙热病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、马尔堡病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、尼帕病毒、诺如病毒、正呼肠孤病毒、副流感病毒、细小病毒、脊髓灰质炎病毒、狂犬病病毒、呼肠孤病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、裂谷热病毒、轮状病毒、风疹病毒、天花病毒、圣路易斯脑炎病毒、西尼罗病毒、西方马脑炎病毒或黄热病病毒。
进一步地，所述细菌感染由以下引起：大肠杆菌(Escherichia coli)、艰难梭菌(Clostridium difficile)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella thyphimurium)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseriagonorrhoeae)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、流感嗜血杆菌(Hemophilusinfluenzae)、痢疾志贺菌(Shigella dysenteriae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、肺炎链球菌(Streptococcuspneumonia)或沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)。
进一步地，所述真菌感染由以下引起：假丝酵母属(Candida)、曲霉属(Aspergillus)、隐球菌属(Cryptococcus)、球孢子菌属(Coccidioides)、组织胞浆菌属(Histoplasma)、肺孢子菌属(Pneumocystis)或葡萄穗霉属(Stachybotrys)。
进一步地，所述原生动物感染由以下引起：变形虫界(Amoebozoa)、古虫界(Excavata)、囊泡藻界(Chromalveolata)、内阿米巴属(Entamoeba)、疟原虫属(Plasmodium)、贾第虫属(Giardia)、锥虫属(Trypanosoma)、球虫目(Coccidia)、贝诺孢子虫属(Besnoitia)、双腔吸虫属(Dicrocoelium)或利什曼虫属(Leishmania)。
在本发明中，所述PD-1/PD-L1小分子抑制剂药物可通过现有常规方法合成制得或提取纯化。
所述的药物的剂型可为冻干粉针剂、胶囊、固体分散剂和片剂或它们任意形式的组合。
再一方面，本发明提供了一种PD-1/PD-L1小分子抑制剂组合物，该组合物包括式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体，以及他们的混合物和药学上可接受的赋形剂。
在本发明中，所述PD-1/PD-L1小分子抑制剂药物或其组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉注射、皮下注射、直肠等。
在本发明中，所述的“PD-1/PD-L1抑制剂”是指可以阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答的物质。
在本发明中，所述“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。
在本发明中，所述“溶剂化合物”是指一个或多个溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。
在本发明中，所述“水合物”是指其中溶剂分子为水的溶剂合物。
在本发明中，所述“多晶型”是指同一化合物在不同物理条件下结晶成两种或多种不同结构的晶体。
在本发明中，所述的化合物结构可具有一个或多个不对称中心，因此，该化合物可作为光学纯的旋光异构体，也可作为它们的混合物(所述的混合物中，各旋光异构体的占比可相同或不同)。例如，当化合物仅具有一个不对称中心时，该化合物可作为光学纯的R或S旋光异构体生产，也可作为它们的混合物(例如外消旋体)生产；如无特别说明，在说明书和权利要求书中对具体化合物的描述或命名意在同时包括光学纯的旋光异构体以及它们的混合物；互为实体和镜像又不能重合的旋光异构体分子互称为对映体；不成镜像关系的旋光异构体互称为非对映体。
在本发明所示的结构中，在未表明任何特定的手性原子的立体化学时，则任意的旋光异构体以及它们的混合物都可作为本发明的化合物；在由实心楔形或虚线表示特定构型来说明所有的手性原子的立体化学时，则仅指向该旋光异构体。
在本发明中，任意两原子间的化学键是指两原子中不对称碳原子的构型任意，可为R构型碳原子、S构型碳原子或它们的混合碳原子(若该混合碳原子中，R构型碳原子和S构型碳原子各占50％，则该混合碳原子表观无手性)。
在本发明中，所述的化合物还存在前药形式或同位素变体形式。
本发明所述的“前药”指前体药物，本领域也称作前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。
本发明中，所述的同位素变体是指部分原子由同位素替代后的结构。
本发明的有益效果：
(1)本发明所述化合物对PD-1/PD-L1具有显著的抑制活性，且本发明优选化合物对PD-1/PD-L1的抑制率达70％以上；
(2)本发明提供了一种新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂，解决了现有PD-1/PD-L1单克隆抗体半衰期长、口服生物利用度低、价格昂贵等缺点。
附图说明
图1为本发明实施例1中化合物1至9结构。
图2为本发明实施例1中化合物10至17结构。
图3为本发明实施例1中化合物18至26结构。
图4为本发明实施例1中化合物27至30结构。
图5为本发明实施例1中化合物31至34结构。
图6为本发明实施例1中化合物35至39结构。
图7为本发明实施例1中化合物40至42结构。
图8为本发明实施例1中化合物43至44结构。
图9为本发明实施例1中化合物45至47结构。
图10为各化合物体外阻断PD-L1抑制T细胞分泌IFN-γ表达水平。
图11为各化合物能够抑制病毒感染。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。以下实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
采用HTRF(Homogenegous time resolved fluorescence)法对表1中的31个化合物进行体外抑制PD-1/PD-L1结合活性试验，本发明所述化合物对PD-1/PD-L1结合表现出了显著的抑制活性，部分化合物的抑制率大于80％，可以作为PD-1/PD-L1小分子抑制剂，可用于制备新型PD-1/PD-L1小分子抑制剂药物，以治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病，包括肿瘤、炎症性疾病、自身免疫疾病、细菌感染、病毒感染、真菌感染。
表1实施例所用化合物基本信息
实施例1
1.1仪器和试剂
PD-1/PD-L1 binding assay kits(法国Cisbio公司)；96孔浅口板(法国Cisbio公司)；酶标仪(Molecular Devices:M5)；阳性对照药BMS-1(HY-19991)购自于MedChemExpress公司；化合物均购自成都普思生物科技股份有限公司，详细信息如表1，化合物结构如图1-9。
1.2实验方法
待测样品溶液配制：分别准确称量2mg表1中化合物于2mL EP管中，加入1mL DMSO，充分溶解。
体外活性试验：取96孔浅口板，每孔加入2μL含待测样品溶液(每个待测样品设置两个复孔)、4μL Tag1-PD-L1蛋白和4μL Tag2-PD-1蛋白，室温孵育15min后，再加入5μLanti-Tag1-Eu3+与5μL anti-TAG2-XL665，室温孵育12h，用Molecular Devices M5多功能型酶标仪检测荧光信号，(665nm/620nm)*104为原始数据；阳性对照品为蛋白PD-1/PD-L1；阴性对照品为PD-L1。
抑制率计算公式：
抑制率％＝[(阳性对照孔-药物孔)/(阳性对照孔-阴性对照孔)]×100％。
1.3实验结果
通过HTRF法测定各待测样品(浓度为50μM)体外抑制PD-1/PD-L1结合活性，各待测样品表现出不同程度的抑制活性(见表2)，结果表明，化合物7、10、12、15、16、21、24、28及46对PD-1/PD-L1结合具有显著的抑制活性，故为制备PD-1/PD-L1小分子抑制剂提供了重要的参考价值。
表2各化合物抑制PD-1/PD-L1结合活性
实施例2
2.1仪器和试剂
PD-1/PD-L1 binding assay kits(法国Cisbio公司)；96孔浅口板(法国Cisbio公司)；酶标仪(Molecular Devices:M5)；阳性对照药BMS-1(HY-19991)购自于购自于MedChemExpress公司；化合物均购自成都普思生物科技股份有限公司，详细信息如表1，化合物结构如图1-9。
2.2实验方法
待测样品溶液配制：分别准确称量2mg表1中化合物7、10、12、15、16、21、24、28和46于2mL EP管中，加入1mL DMSO，充分溶解。
体外活性试验：取96孔浅口板，每孔加入2μL不同浓度待测样品溶液，浓度分别设为12.5、25、50、100及200μg/mL(每个待测样品设置两个复孔)、4μL Tag1-PD-L1蛋白和4μLTag2-PD-1蛋白，室温孵育15min后，再加入5μLanti-Tag1-Eu3+与5μL anti-TAG2-XL665，室温孵育12h，用Molecular Devices M5多功能型酶标仪检测荧光信号，(665nm/620nm)*104为原始数据；阳性对照品为蛋白PD-1/PD-L1；阴性对照品为PD-L1。
抑制率计算公式：
抑制率％＝[(阳性对照孔-药物孔)/(阳性对照孔-阴性对照孔)]×100％。
2.3实验结果
通过HTRF法测定不同浓度各待测样品体外抑制PD-1/PD-L1结合活性及IC50，各待测样品表现出不同程度的抑制活性(见表3)，结果表明，化合物7、10、12、15、16、21、24、28和46对PD-1/PD-L1结合具有显著的抑制活性，为制备PD-1/PD-L1小分子抑制剂提供了重要的参考价值。
表3各化合物抑制PD-1/PD-L1结合活性
实施例3各药物阻断PD-L1抑制T细胞分泌IFN-γ表达作用的实验
3.1仪器和试剂
IFN-r Elisa assay kits(法国Cisbio公司)；96孔板(NEST公司)；酶标仪(Molecular Devices:M5)；阳性对照药BMS-1(HY-19991)购自于购自于MedChemExpress公司；化合物均购自成都普思生物科技股份有限公司，详细信息如表1，化合物结构如图1-9。
3.2实验方法
待测样品溶液配制：分别准确称量2mg表1中化合物7、10、12、15、16、21、24、28及46于2mL EP管中，加入1mL DMSO，充分溶解。
实验过程：最近的科学研究表明，通过阻断PD-1/PD-L1相互作用可促进T细胞增殖和干扰素IFN-γ分泌。因此，我们建立一种肿瘤细胞/T细胞共培养模型评估化合物对IFN-γ分泌的影响。用EDTA抗凝管盛放全血，密度梯度离心法分离PBMC。并从PBMC中进一步分离得到CD3+T细胞，用RPMI-1640完全培养基重悬细胞调整浓度5×105/mL，通过从人外周血单个核细胞(PBMCs)中分离提取CD3+T细胞与稳定表达OS-8(抗CD3单链可变因子)以及人PD-L1的Hep3B细胞共培养，然后分别添加化合物7、10、12、15、16、21、24、28和46。在药物刺激72h后通过ELISA检测IFN-γ水平。
3.3实验结果
通过ELISA法测定不同浓度各待测样品体外阻断PD-L1抑制T细胞分泌IFN-γ表达水平(见图10)，结果表明，各化合物以剂量依赖的方式显著提高IFN-γ的产生。
实施例4各药物抑制病毒感染实验
4.1仪器和试剂
水炮口炎病毒购自ATCC；96孔板(NEST公司)；化合物均购自成都普思生物科技股份有限公司，详细信息如表1，化合物结构如图1-9。
4.2实验方法
待测样品溶液配制：分别准确称量2mg表1中化合物7、10、12、15、16、21、24、28于2mL EP管中，加入1mL DMSO，充分溶解。
实验过程：小鼠原代腹腔巨噬细胞分离之后培养于含10％胎牛血清高糖DMEM培养基中。然后分别添加化合物7、10、12、15、16、21、24、28和46及水泡口炎病毒刺激，病毒感染8h后，提取RNA并进行逆转录，采用实时荧光定量PCR法测定水泡口炎病毒复制本的水平。
4.3实验结果
通过采用不同化合物对野生型小鼠原代腹腔巨噬细胞进行药理学处理发现(见图11)，各化合物均能显著抑制病毒感染。
实施例5药物冻干粉针剂的制备
取药物固体粉末10g，加入50g甘露醇和40g L-精氨酸作为赋形剂，用2000g注射用水溶解，加入4g活性炭除热源，0.45微米过滤，滤液分装共制800份，-50℃预冷10小时，抽真空，最后升温至室温干燥，保持5小时，即得药物冻干粉针剂。
实施例6药物固体分散剂的制备
取药物固体粉末5g，泊洛沙姆30g，乳糖50g，于粉碎机中粉碎后置于蒸发皿中水浴80℃熔融，转移至冰水浴冷冻固化，粉碎过80目筛，干燥后即得药物固体分散剂。
实施例7药物胶囊的制备
取药物固体粉末100g，采用胶囊机将其灌装进硬胶囊中，封口，打光即得。
实施例8药物片剂的制备
取药物固体粉末20g，研细，过80目筛，与淀粉等量递加混合均匀，向混合细粉中加入适量淀粉浆制软材(少量分次加入，软材以“握之成团，清压即散”为宜)，将软材挤压过16目尼龙筛制湿颗粒，40-60℃干燥约半小时，过16目筛整粒，最后加入滑石粉，混匀压片即得。
Claims (15)
1.一种化合物在制备PD-1/PD-L1小分子抑制剂中的应用，其特征在于，所述化合物结构为式(I)，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、消旋体、溶剂化合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体；
其中：
R1、R1a各自独立地选自-H、-OH、
或R1及R1a一起形成＝O；
R2、R2a各自独立地选自-H、-OH、-CH3，或R2及R2a一起形成＝O；
R3、R3a各自独立地选自-H、-OH、
或R3及R3a一起形成＝O；
R4为-H、-OH、
R5为C2-C7羧基、5-6元内酯环。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述C2-C7羧基选自
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述5-6元内酯环选自
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述的化合物选自以下：
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的化合物选自化合物7、10、12、15、16、21、24、28和46中的一种或多种。
6.权利要求1-5任一项所述的化合物在制备治疗免疫调节相关疾病药物、抗肿瘤药物、抗感染药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述免疫相关疾病包括器官特异性自身免疫疾病或系统性自身免疫疾病。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述器官特异性自身免疫疾病为慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、寻常天疱疮、类天疱疮、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述的系统性自身免疫疾病为系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血、甲状腺自身免疫疾病、溃疡性结肠炎中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括PD-1阳性或PD-L1阳性肿瘤。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括黑色素瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、神经胶质瘤或肝癌等肿瘤。
12.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述感染为慢性或持续性感染。
13.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，所述的感染包括病毒、细菌、真菌或原生动物感染。
14.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的药物中包括权利要求1中所述的化合物的组合物，所述的组合物包括权利要求1中所述式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、外消旋体、溶剂化合物、水合物、多晶型、前药或同位素变体中的一种或多种。
15.根据权利要求12所述的应用，其特征在于，还包括其他药学上可接受的盐或赋形剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211073411.4A CN115463137B (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | 一种新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202211073411.4A CN115463137B (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | 一种新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115463137A true CN115463137A (zh) | 2022-12-13 |
| CN115463137B CN115463137B (zh) | 2024-01-26 |
Family
ID=84369461
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202211073411.4A Active CN115463137B (zh) | 2022-09-02 | 2022-09-02 | 一种新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115463137B (zh) |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006128378A1 (fr) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | East China University Of Science And Technology | Utilisation de l’acide ganoderique dans le traitement d’une tumeur |
| CN101747400A (zh) * | 2008-12-17 | 2010-06-23 | 湖北工业大学 | 具抗肿瘤活性的羊毛甾烷型三萜化合物及制备方法和应用 |
| CN102440994A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-05-09 | 李仲娟 | 灵芝酸g在肿瘤治疗中作为免疫增效剂和超抗原依赖的治疗药物的应用 |
| CN103724389A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-16 | 福建仙芝楼生物科技有限公司 | 一种分离制备抗肿瘤成分灵芝酸c1和灵芝酸f的方法 |
| CN104173354A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 双鹤生物科技股份有限公司 | 可治疗癌症的药学组合物 |
| CN104771404A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-07-15 | 金华寿仙谷药业有限公司 | 灵芝酸a在制备防治丙型肝炎病毒药物中的应用 |
| CN112028959A (zh) * | 2020-09-30 | 2020-12-04 | 云南民族大学 | 无柄灵芝中具有抗糖尿病活性的三萜化合物的制备方法及应用 |
| CN112574272A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-03-30 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种灵芝酸a衍生物的制备及其应用 |
-
2022
- 2022-09-02 CN CN202211073411.4A patent/CN115463137B/zh active Active
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006128378A1 (fr) * | 2005-06-01 | 2006-12-07 | East China University Of Science And Technology | Utilisation de l’acide ganoderique dans le traitement d’une tumeur |
| CN101747400A (zh) * | 2008-12-17 | 2010-06-23 | 湖北工业大学 | 具抗肿瘤活性的羊毛甾烷型三萜化合物及制备方法和应用 |
| CN102440994A (zh) * | 2011-09-30 | 2012-05-09 | 李仲娟 | 灵芝酸g在肿瘤治疗中作为免疫增效剂和超抗原依赖的治疗药物的应用 |
| CN104173354A (zh) * | 2013-05-28 | 2014-12-03 | 双鹤生物科技股份有限公司 | 可治疗癌症的药学组合物 |
| CN103724389A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-16 | 福建仙芝楼生物科技有限公司 | 一种分离制备抗肿瘤成分灵芝酸c1和灵芝酸f的方法 |
| CN104771404A (zh) * | 2015-03-27 | 2015-07-15 | 金华寿仙谷药业有限公司 | 灵芝酸a在制备防治丙型肝炎病毒药物中的应用 |
| CN112028959A (zh) * | 2020-09-30 | 2020-12-04 | 云南民族大学 | 无柄灵芝中具有抗糖尿病活性的三萜化合物的制备方法及应用 |
| CN112574272A (zh) * | 2020-12-25 | 2021-03-30 | 中国医学科学院药用植物研究所 | 一种灵芝酸a衍生物的制备及其应用 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BALRAJ SINGH GILL ET AL.: "Ganoderic acid targeting multiple receptors in cancer: in silico and in vitro study", 《TUMOUR BIOL .》, vol. 37, no. 10, pages 14271 - 14290, XP036092758, DOI: 10.1007/s13277-016-5291-8 * |
| DAO-LU LIU ET AL.: "Ganoderma lucidum derived ganoderenic acid B reverses ABCB1-mediated multidrug resistance in HepG2/ADM cells", 《INT J ONCOL .》, vol. 46, no. 5, pages 2029 - 2038 * |
| 白永恒等: "《肿瘤微环境与免疫耐受》", vol. 2, 天津科学技术出版社, pages: 226 - 238 * |
| 陆慧: "灵芝抗肝癌活性组分的筛选及其固体分散体的制备", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》, vol. 2, pages 226 - 111 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115463137B (zh) | 2024-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102421438B (zh) | 乙酰水杨酸和茶氨酸的水溶性共结晶体的静脉制剂 | |
| CN110248662B (zh) | 一种治疗前列腺癌的组合、药物组合物及治疗方法 | |
| JPH11502199A (ja) | 大腸ガンの治療のための防護組成物中のｒ−ｎｓａｉｄの使用 | |
| KR20110021693A (ko) | 메트포르민 아스코르브산염, 그의 제조방법, 그를 포함하는 약학 조성물 및 그를 포함하는 복합제제 | |
| JP2014141524A (ja) | ニコサミド（Ｎｉｃｏｕｓａｍｉｄｅ）化合物の五つの晶型、その製法やその薬物組合と用途 | |
| WO2015021704A1 (zh) | 多西环素在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| TW200526638A (en) | 2-(3,4-dimethylphenyl)-4-{[2-hydroxy-3'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-3-yl]-hydrazono}-5-methyl-2,4-dihydropyrazol-3-one choline | |
| CN115768749A (zh) | 二甲基亚磺酰亚胺衍生物 | |
| CN115463137A (zh) | 一种新型pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其应用 | |
| CN102603818B (zh) | 一种脑苷脂类化合物的制备方法及用途 | |
| JP2019509273A (ja) | 新規なインドール誘導体およびそれを含む抗癌組成物 | |
| KR20050097962A (ko) | 의약 조성물 | |
| CN114748518A (zh) | 含有咖啡酸酯和灯盏花素的口服制剂及其制备方法 | |
| KR100360350B1 (ko) | 어포토시스억제제 | |
| CN112603920A (zh) | 一种中药川楝素在制备防治神经系统胶质瘤产品中的应用 | |
| US10933059B2 (en) | Combination, application thereof and treatment method | |
| WO2011140872A1 (zh) | 抗肿瘤植物药榄香烯缓释片 | |
| CN112933070A (zh) | 一种激酶抑制剂及其在制备防治TrkA/B/C激酶异常活化导致疾病药物的用途 | |
| JPS6144897A (ja) | ５−フルオロウラシル誘導体およびこれを含有する医薬製剤 | |
| JPH02304058A (ja) | キサントシリンｘモノメチルエーテル誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 | |
| CN111825608A (zh) | 四氢喹啉类与四氢异喹啉类化合物及其用途 | |
| CN114524769B (zh) | 塞来昔布-卡马西平共晶、制备方法、药物组合物和应用 | |
| JPS6334123B2 (zh) | ||
| JP4601309B2 (ja) | 抗ｃ型肝炎ウイルス剤と抗ｈｉｖ剤 | |
| CN117503785A (zh) | 落叶松树脂醇及其衍生物在制备cox-2选择性抑制剂中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |