CN115436528A - 一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法 - Google Patents
一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种采用气相色谱法检测2,6‑二甲基哌嗪纯度的方法，包括S1：配制对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液；S2：采用气相色谱法对步骤S1所配制的对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液分别进行质量分析。能够准确、快速测定2,6‑二甲基哌嗪供试品的纯度及有关物质，能够有效的分离顺式2,6‑二甲基哌嗪和反式2,6‑二甲基哌嗪，是一种控制2,6‑二甲基哌嗪质量的理想方法；专属性强、操作简单、快速、结果准确、高效，精密度高，专属性强，为顺式2,6‑二甲基哌嗪质量控制奠定基础。
Description
技术领域
本发明涉及药品检测技术领域，具体涉及一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法。
背景技术
2,6-二甲基哌嗪是一种重要的医药化工中间体，在医药、农药等领域的工业应用价值很大。以2,6-二甲基哌嗪为原料合成的药物主要有氟喹诺酮类药特斯帕沙星、半合成抗生素利福霉素、抗菌素、安定镇痛药和驱虫药等，还可以用作防腐剂、缓蚀剂、各种添加剂等。
2,6-二甲基哌嗪在结构上有顺式、反式两种立体异构体，二者的结构式如下1所示，其中顺式异构体(Cis-DMP)用途较多，在医药和农药合成中非常重要，因此，工业上在努力开发高选择性地生产顺式2,6-二甲基哌嗪的方法。以顺式2,6-二甲基哌嗪和反式2,6-二甲基哌嗪为片段的药物，其生物活性和反应产物不同，对应的药物疗效和安全性方面存在很大差异。使用含有较高含量反式2,6-二甲基哌嗪的顺式2,6-二甲基哌嗪为原料生产药物，将会引入药物的异构体杂质，影响药品质量和疗效。鉴于此，市场上对顺式2,6-二甲基哌嗪的纯度及有关物质要求很高，通常要求顺式2,6-二甲基哌嗪的纯度不得低于99.5％，反式2,6-二甲基哌嗪不得超过0.2％。目前，尚未有2,6-二甲基哌嗪的药典标准、行业标准或国家标准，对2,6-二甲基哌嗪两种立体异构体分离检测方面的文献也未见详细报道。
基于上述技术问题，本发明提出一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，以期解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的在于，克服现有技术中存在的缺陷，提供一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，能够准确、快速测定2,6-二甲基哌嗪供试品的纯度及有关物质，能够有效分离顺式2,6-二甲基哌嗪和反式2,6-二甲基哌嗪，是一种控制2,6-二甲基哌嗪质量的理想方法；专属性强、操作简单、快速、结果准确、高效，精密度高，专属性强，为顺式2,6-二甲基哌嗪质量控制奠定基础。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，包括如下步骤：
S1：配制对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液；
S2：采用气相色谱法对步骤S1所配制的对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液分别进行质量分析。
优选的技术方案是，所述的步骤S1中，配制溶液所用的溶剂为无水乙醇，供试品溶液中溶质质量浓度为5～15mg/mL。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S1中，对照品溶液包括顺式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液和反式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液。
优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，气相色谱条件为：采用分流进样，石英毛细管固定液色谱柱，色谱柱的柱长为30m，内径为0.25～0.53mm，膜厚0.25～3μm，检测器为氢火焰离子化检测器，燃气为氢气、载气为氮气、助燃气为压缩空气。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，石英毛细管固定液色谱柱中的固定液为6％-氰丙基-94％二甲基聚硅氧烷。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，石英毛细管固定液色谱柱型号为DB-624、SE-54、MEGA-5中的一种。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，汽化室温度为220～240℃，色谱柱的柱温为120～140℃、恒温时间为15min，检测器的温度为270～290℃。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，分流进样的分流比为1∶50。
进一步优选的技术方案还有，所述的步骤S2中，采用峰面积归一化法计算纯度。
本发明的优点和有益效果在于：
1、本发明为一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，能够准确、快速测定2,6-二甲基哌嗪供试品的纯度及有关物质，能够有效的分离顺式2,6-二甲基哌嗪和反式2,6-二甲基哌嗪，是一种控制2,6-二甲基哌嗪质量的理想方法。
2、本发明为一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，专属性强、操作简单、快速、结果准确、高效，精密度高，专属性强，为顺式2,6-二甲基哌嗪质量控制奠定基础，为2,6-二甲基哌嗪生产厂家提供一种检测方法和质量控制参考依据。
3、利用本发明方法检测纯度和有关物质合格的顺式2,6-二甲基哌嗪可作为药品的起始原料，降低药品中由反式2,6-二甲基哌嗪引入异构体杂质的风险。
附图说明
图1为实施例1中空白溶液色谱图；
图2为实施例1中反式2,6-二甲基哌嗪(JD6520)定位溶液色谱图；
图3为实施例1中顺式2,6-二甲基哌嗪(JD6510)定位溶液色谱图；
图4为实施例1中系统适用性溶液色谱图；
图5为实施例1中供试品溶液色谱图；
图6为实施例2中系统适用性溶液色谱图；
图7为实施例3中系统适用性溶液色谱图；
图8为实施例4中系统适用性溶液比较色谱图；
图9为实施例5中系统适用性溶液比较色谱图；
图10为实施例6中系统适用性溶液比较色谱图；
图11为实施例7中系统适用性溶液比较色谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
实施例1
采用本发明方法检测2,6-二甲基哌嗪供试品的纯度，包括如下步骤：
1、色谱条件
仪器：气相色谱仪，氢火焰离子化检测器
色谱柱：DB-624(30m×0.53mm×3μm)
汽化室温度：230℃
检测器温度：280℃
升温程序：130℃，维持15min
载气为氮气，流速为2.0mL/min
氢气：40mL/min空气：400mL/min尾吹氮气：30mL/min
分流比：1:50
进样体积：1μl
2、实验方法
空白溶液：无水乙醇
顺式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液的配制：取顺式2,6-二甲基哌嗪对照品约100mg，精密称定，置10mL量瓶中，加无水乙醇溶解并稀释至刻度，制成每1mL中约含10mg 2,6-二甲基哌嗪的溶液作为顺式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液。
反式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液的配制：取反式2,6-二甲基哌嗪对照品约10mg，精密称定，置10mL量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释至刻度，摇匀，制成每1mL中约含1mg的溶液作为反式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液。
系统适用性溶液的配制：取顺式2,6-二甲基哌嗪对照品约100mg，精密称定，置10mL量瓶中，精密加入反式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液2mL，加乙醇溶解并稀释至刻度，制成每1mL中约含顺式2,6-二甲基哌嗪10mg、反式2,6-二甲基哌嗪0.02mg的混合溶液作为系统适用性溶液。
供试品溶液的配制：取顺式2,6-二甲基哌嗪供试品约100mg，精密称定，置10mL量瓶中，用无水乙醇溶解并稀释，制成每1mL中约含10mg2,6-二甲基哌嗪的溶液作为供试品溶液。
取空白溶液、顺式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液、反式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液、系统适用性溶液、供试品溶液，在上述色谱条件下进行气相色谱分析，记录色谱图，结果见附图1～5。
3、实验结果
附图1的气相色谱图表明无水乙醇空白溶液对测定无干扰；
附图2为反式2,6-二甲基哌嗪(JD6520)定位溶液色谱图，附图3为顺式2,6-二甲基哌嗪(JD6510)定位溶液色谱图，附图4为系统适用性溶液色谱图，附图2～4的气相色谱图表明系统适用性溶液色谱图中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰之间的分离度良好，分离度为3.2。
附图5的供试品溶液气相色谱图表明，供试品溶液中主成分(顺式2,6-二甲基哌嗪)与各杂质均能完全分离，由面积归一化法计算得到顺式2,6-二甲基哌嗪纯度为99.65％，有关物质中反式2,6-二甲基哌嗪的含量为0.05％，未知最大单杂含量为0.15％，总杂质为0.35％。
以上数据结果表明，该色谱条件可以实现顺式2,6-二甲基哌嗪峰与各杂质峰之间的分离，准确测定顺式2,6-二甲基哌嗪纯度和有关物质含量。
实施例2
采用本发明方法检测2,6-二甲基哌嗪供试品的纯度，包括如下步骤：
1、色谱条件
色谱柱：SE-54(30m×0.32mm×0.5μm)
载气流速：1.0mL/min，其他色谱条件同实施例1。
2、实验方法
溶液配制与实施例1相同。
3、实验结果
白溶液对检测无干扰；附图6的系统适用性溶液色谱图数据表明，系统适用性溶液色谱图中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪分离度为3.6，可以实现二者的完全分离。供试品溶液中杂质数量和测定结果与实施例1无明显差别。
实施例3
1、色谱条件
色谱柱：MEGA-5(30m×0.32mm×0.25μm)
载气流速：1.0mL/min，其他色谱条件同实施例1。
2、实验方法
溶液配制与实施例1相同。
3、实验结果
空白溶液对检测无干扰；附图7的系统适用性溶液色谱图数据表明，系统适用性溶液色谱图中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪分离度为3.0，可以实现二者的完全分离。供试品溶液中杂质数量和测定结果与实施例1无明显差别。
实施例4
1、色谱条件
柱流速分别为1.8mL/min、2.0mL/min、2.2mL/min，其余色谱条件同实施例1。
2、实验方法
溶液配制与实施例1相同。
3、实验结果
三种柱流速条件下空白溶液对测定均无干扰；供试品溶液中杂质数量和测定结果与实施例1无明显差别。系统适用性溶液中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度参见表1，三种柱流速条件下的比较色谱图参见附图8。
表1柱流速分别为1.8mL/min、2.0mL/min、2.2mL/min的分离度
表1和附图8的系统适用性溶液比较色谱图数据表明，三种柱流速条件下顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度良好，说明柱流速在一定范围内调整对测定结果无明显影响。
实施例5
1、色谱条件
汽化室温度分别为：220℃、230℃、240℃，其余色谱条件同实施例1。
2、实验方法
溶液配制与实施例1相同。
3、实验结果
三种汽化室温度条件下空白溶液对测定均无干扰；供试品溶液中杂质数量和测定结果与实施例1无明显差别。系统适用性溶液中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度参见表2，三种汽化室温度条件下的比较色谱图参见附图9。
表2汽化室温度分别为220℃、230℃、240℃的分离度
表2和附图9的系统适用性溶液比较色谱图数据表明，三种汽化室温度条件下顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度良好，说明汽化室温度在一定范围内调整对测定结果无明显影响。
实施例6
1、色谱条件
检测器温度分别为：270℃、280℃、290℃，其余色谱条件同实施例1。
2、实验方法
溶液配制与实施例1相同。
3、实验结果
三种检测器温度条件下空白溶液对测定均无干扰；供试品溶液中杂质数量和测定结果与实施例1无明显差别。系统适用性溶液中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度参见表3，三种检测器温度条件下的比较色谱图参见附图10。
表3检测器温度分别为270℃、280℃、290℃的分离度
表3和附图10的系统适用性溶液比较色谱图数据表明，三种检测器温度条件下顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度良好，说明检测器温度在一定范围内调整对测定结果无明显影响。
实施例7
1、色谱条件
柱温分别为：120℃、130℃、140℃，其余色谱条件同实施例1。
2、实验方法
溶液配制与实施例1相同。
3、实验结果
三种柱温条件下空白溶液对测定均无干扰；供试品溶液中杂质数量和测定结果与实施例1无明显差别。系统适用性溶液中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度参见表4，三种柱温条件下的比较色谱图参见附图11。
表4柱温分别为120℃、130℃、140℃的分离度
表4和附图11的系统适用性溶液比较色谱图数据表明，三种检测器温度条件下顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪峰间的分离度良好，说明柱温在一定范围内调整对测定结果无明显影响。
在上述实施例中，分别通过改变色谱柱型号、汽化室温度、检测器温度、柱温、柱流速考察对顺式2,6-二甲基哌嗪纯度及有关物质的测定无明显影响，各实施例中顺式2,6-二甲基哌嗪与反式2,6-二甲基哌嗪均能达到有效分离(分离度>2.0表示二者可以完全分离)，表明本发明方法的耐用性良好。
综上所述，本发明一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，能够准确、快速测定2,6-二甲基哌嗪供试品的纯度及有关物质，能够有效的分离顺式2,6-二甲基哌嗪和反式2,6-二甲基哌嗪，该方法操作简单、快速、准确、高效，精密度高，专属性强，是一种控制2,6-二甲基哌嗪质量的理想方法，实现了发明目的。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1：配制对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液；
S2：采用气相色谱法对步骤S1所配制的对照品溶液、供试品溶液和系统适用性溶液分别进行质量分析。
2.如权利要求1所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S1中，配制溶液所用的溶剂为无水乙醇，供试品溶液中溶质质量浓度为5～15mg/mL。
3.如权利要求2所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S1中，对照品溶液包括顺式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液和反式2,6-二甲基哌嗪对照品溶液。
4.如权利要求1所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S2中，气相色谱条件为：采用分流进样，石英毛细管固定液色谱柱，色谱柱的柱长为30m，内径为0.25～0.53mm，膜厚0.25～3μm，检测器为氢火焰离子化检测器，燃气为氢气、载气为氮气、助燃气为压缩空气。
5.如权利要求4所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S2中，石英毛细管固定液色谱柱中的固定液为6％-氰丙基-94％二甲基聚硅氧烷。
6.如权利要求5所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S2中，石英毛细管固定液色谱柱型号为DB-624、SE-54、MEGA-5中的一种。
7.如权利要求6所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S2中，汽化室温度为220～240℃，色谱柱的柱温为120～140℃、恒温时间为15min，检测器的温度为270～290℃。
8.如权利要求4所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S2中，分流进样的分流比为1∶50。
9.如权利要求4所述的采用气相色谱法检测2,6-二甲基哌嗪纯度的方法，其特征在于，所述的步骤S2中，采用峰面积归一化法计算纯度。
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