CN115429759B - 以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法及应用 - Google Patents

以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法及应用。以重楼皂苷、胆固醇和磷脂为原料，利用重楼皂苷具有类固醇结构的特点，将重楼皂苷活性提取物作为脂质体膜材，制备脂质体，该脂质体具有溶血性低、安全性高、成膜性好、稳定性优的特点。本发明制备的以重楼皂苷活性提取物为膜材的新型脂质体能高效富集于肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞增殖，利用重楼皂苷具有糖基结构和抗肿瘤的药理作用，提高脂质体的抗肿瘤效应。

Description

以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法及应用
技术领域
本发明涉及生物制药领域，具体涉及以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法。
背景技术
在目前抗肿瘤的治疗方法中，单一靶点的药物治疗很难满足治疗需求，临床试验结果显示，多靶点抑制剂在治疗方面优于单靶点抑制剂，不仅能减少传统治疗的毒副作用，还能摆脱单靶点治疗可能带来的耐药性。
中药重楼具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊的药理作用，重楼常被组成方剂用于癌症的治疗，可改善耐药性及病人的生命质量。以重楼为主组成的止痛抗癌丸，对癌症晚期有较好的止痛效果。
重楼皂苷是重楼的主要有效成分，占其总化合物的80％以上，重楼皂苷提取物中含有多种活性的单体甾体皂苷，包括重楼皂苷I、重楼皂苷II、重楼皂苷VI、重楼皂苷VII等，可以通过促凋亡、抗炎、抗血管生成、抑制肿瘤细胞信号转导等多种机制抗肿瘤，其抗肿瘤效应大大优于单一的活性单体。
然而，重楼皂苷静注溶血作用强、口服吸收差，导致重楼皂苷成药性差，临床应用严重受限。重楼皂苷具有类固醇的结构，具有与胆固醇类似的调节磷脂流动性的作用，可以作为脂质体制备的膜材。重楼皂苷还含有糖基结构，能通过GLUT1被肿瘤细胞摄取，脂质体被肿瘤细胞摄取后，释放出的重楼皂苷能抑制肿瘤细胞的增殖，可与所载药物协同治疗肿瘤，是一种高效治疗肿瘤的新型脂质体。
发明内容
本发明的目的是提供一种以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法及应用，用于抗肿瘤治疗。重楼皂苷具有类固醇结构，将重楼皂苷作为脂质体膜材制备脂质体，能降低重楼皂苷的溶血性，提高重楼皂苷的成药性和安全性。同时，重楼皂苷具有糖基结构和抗肿瘤的药理作用，能通过GLUT1高效富集于肿瘤细胞内，释放的多种重楼皂苷活性单体分子可通过多种机制抑制肿瘤细胞的增殖。
本发明的技术方案是：一种以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法，采用乙醇提取-柱层析方法分离得到重楼皂苷活性提取物，利用重楼皂苷具有类固醇的特点，将重楼皂苷活性提取物作为膜材，采用薄膜水化-超声法制备脂质体。准确称取重楼皂苷活性提取物、胆固醇和磷脂(皂苷：胆固醇：磷脂＝2:1:10，w/w/w)，溶解于适量无水甲醇/二氯甲烷(1:1，v/v)中。45℃水浴中减压旋转蒸发去除有机溶剂，形成薄而均匀的脂膜。脂膜干燥后，注入适量氮气以保护脂膜，加入pH 7.4PBS，55℃水浴中水化，超声3min(超声功率300W)，即得以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体。
本发明利用重楼皂苷具有糖基结构，促进重楼皂苷经由肿瘤细胞表面的GLUT1转运体高效富集于肿瘤细胞内，释放的多种重楼皂苷活性单体能通过多种机制抑制肿瘤细胞的增殖，可与所载药物协同抗肿瘤。
本发明的创新性：①利用重楼皂苷具有类固醇结构的特点，以重楼皂苷活性提取物为膜材，制备以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体，显著降低重楼皂苷活性提取物的溶血作用。②制备的脂质体能够通过肿瘤细胞表面的GLUT1介导，高效富集于肿瘤细胞并抑制肿瘤细胞的增殖，提高递药系统的抗肿瘤效应。
附图说明
图1是重楼皂苷活性提取物的提取流程。
图2是重楼皂苷活性提取物的成分测定。
图3是重楼皂苷活性提取物所含的主要活性单体。
图4是以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的粒径分布图及透射电镜图。
图5是以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的储存稳定性。
图6是以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的溶血作用。
图7是以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的GL261/TR肿瘤细胞毒性。
具体实施方式
1研究方法
1.1重楼皂苷活性提取物的提取及鉴定
(1)采用乙醇提取-柱层析法分离重楼皂苷活性提取物(图1)：
称取滇重楼根茎500g，切片，粉碎成粉，80℃回流提取两次，每次1.5h，超声辅助。第一次加入5000ml 95％乙醇(10倍药液比)，第二次加入4000ml 70％乙醇(8倍量药液比)。八层纱布过滤，合并两次提取液。从提取液中取出200ml减压干燥留样，剩余药液3500r/min离心30min，离心后沉淀60℃水浴蒸干，上清液减压旋蒸，浓缩至无醇味。提取液依次用二氯甲烷、水、饱和正丁醇各萃取四次，得到重楼皂苷粗提物。
取硅胶600g，氯仿湿法装柱，静置过夜。取重楼皂苷粗提物加甲醇溶解，加适量硅胶搅拌，挥干溶剂，上柱，以二氯甲烷-甲醇-水(50:1:0.1；10:1:0.1；5:1:0.1；60:35:10；5:5:2，v/v/v)梯度洗脱，每份400ml，经TLC鉴定，纯化后流份减压回收溶剂，用无水乙醇重结晶，得到纯化的重楼皂苷活性提取物。
TLC鉴定：取供试品溶液和对照品溶液10μl，分别点于同一硅胶薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-水(15：5：1)的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰，分别置日光和紫外光灯(365nm)下检视。
(2)重楼皂苷提取物中活性成分的鉴定：
UPLC色谱条件：100mm C18柱；流动相乙腈(A)和水(B)；梯度洗脱程序：0-20min，30％-60％A，20-25min，60％-30％A；检测波长：203nm；流速：0.2ml/min；进样量：5μl；柱温：30℃。
对照品溶液制备：取重楼皂苷I对照品、重楼皂苷II对照品、重楼皂苷VI对照品及重楼皂苷VII对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml各含0.4mg的混合溶液，按上述UPLC色谱条件，进样。
供试品溶液的制备：称取上述提取的重楼皂苷活性部位，溶解在甲醇溶液中，按上述UPLC色谱条件，进样。
1.2以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备及表征
(1)采用薄膜水化-超声法制备以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体：利用重楼皂苷具有类固醇结构的特点，以重楼皂苷活性提取物作为膜材制备脂质体。准确称取重楼皂苷活性提取物、胆固醇和磷脂(皂苷：胆固醇：磷脂＝2:1:10，w/w/w)，溶解于适量无水甲醇/二氯甲烷(1:1，v/v)中。45℃水浴中减压旋转蒸发去除有机溶剂，形成薄而均匀的脂膜。脂膜干燥后，注入适量氮气以保护脂膜，加入pH 7.4PBS，55℃水浴中水化，超声3min(超声功率300W)，即得以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体。
(2)脂质体的表征：取上述脂质体溶液0.2ml，加入0.8ml蒸馏水稀释后，采用激光粒度测定仪及zeta电位测定粒径、多分散系数(PDI)及zeta电位。同时，取适量脂质体溶液滴加于碳支持膜的铜网中间，自然风干。1％磷钨酸染色1min后，滴加适量Ⅰ级水并用滤纸吸干，洗去多余的磷钨酸。通过透射电子显微镜观察脂质体的外观形态
(3)脂质体中重楼皂苷活性提取物含量的测定：色谱柱为Dikma ODS C18柱(100mm×2.1mm，3μm)，检测波长为210nm，流动相乙腈(A)和水(B)，梯度洗脱程序：0-20min，30％-60％A，20-25min，60％-30％A，流速：0.2ml/min，进样量：5μl，柱温：30℃。取脂质体溶液1ml，加入1ml甲醇，超声2min，0.22μm微孔滤膜过滤后，按照上述色谱条件，进样，记录峰面积，根据工作曲线计算重楼皂苷活性提取物的浓度。
(4)以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的稳定性考察：定期量取一定量以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体溶液，通过激光粒度测定仪测定以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的储存稳定性。
1.3脂质体的溶血作用
使用真空采血管从已麻醉的SD大鼠的腹主动脉取血5mL，3000r/min离心5min，吸弃上清并用生理盐水洗涤，重复3次。精密量取1mL的下层红细胞，配制成2％红细胞的生理盐水悬浮液。用生理盐水制备不同浓度的以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体溶液1mL，并以等体积的生理盐水和纯化水作为阴性对照和阳性对照。向上述溶液中均加入1mL 2％红细胞的生理盐水悬浮液，轻轻混匀，置于37℃恒温孵箱中孵育3h。分别于1h和3h后，3000r/min离心5min，于白色背底下拍照。精密量取200μl上清，在紫外分光光度计中测量450nm处各组的吸光度，计算溶血率(％)＝(样品吸光度-阴性对照吸光度)/(阳性对照吸光度-阴性对照吸光度)×100％。
1.4脂质体对肿瘤细胞增殖的影响
将对数生长期的GL261/TR细胞接种到96孔板中，24h后，弃上层培养液，加入无血清DMEM培养液稀释的以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体溶液(以游离重楼皂苷活性提取物为对照)，每孔加入200μl，孵育48h后，加入MTT试剂，浓度为5mg/ml，每孔加入20μl，孵育4h，弃上层培养液，每孔加入200μl DMSO，震荡10min后采用酶联免疫检测仪检测在560nm处的吸光度值，计算每组的细胞存活率，考察以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体对GL261/TR细胞增殖的影响。
2实验结果
2.1重楼皂苷活性提取物的鉴定
采用UPLC鉴定提取得到的重楼皂苷活性提取物，取适量重楼皂苷I对照品、重楼皂苷II对照品、重楼皂苷VI对照品及重楼皂苷VII对照品进样，结果如图2所示，提取的重楼皂苷活性提取物主要含有重楼皂苷I、重楼皂苷II、重楼皂苷VII等活性重楼皂苷单体，主要活性单体的结构见图3。
2.2以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的表征
采用纳米粒度仪测定以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的粒径与电位，结果如图4(A)所示，脂质体的粒径为101nm，如图4(B)所示，脂质体在电镜下呈球形，外观圆整，大小均一。脂质体的电位为-4mV，所含重楼皂苷活性提取物的量为16.9％。以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的稳定性实验结果如图5所示，在10天的储存期间，脂质体的粒径和PDI没有明显增加，提示脂质体的稳定性良好。
2.3脂质体的溶血作用
溶血结果如图6(A)所示，溶血试验1h时，游离的重楼皂苷活性提取物在1μg/ml即有明显的溶血作用，而脂质体在100μg/ml时未出现溶血作用。如图6(B)所示，游离的重楼皂苷活性提取物具有显著的溶血作用，EC50仅有1.84μg/ml，而脂质体可以显著降低重楼皂苷活性提取物的溶血作用，EC50提高到144.20μg/ml，提示将重楼皂苷活性提取物作为膜材制备的脂质体可以大大降低游离重楼皂苷的溶血作用，提高其成药性。
2.4脂质体对肿瘤细胞增殖的影响
MTT结果如图7(A)所示，游离重楼皂苷活性提取物24h对GL261细胞的IC50为9.077μg/ml，如图7(B)所示，脂质体24h对GL261细胞的IC50为0.13μg/ml，如图7(C)所示，脂质体48h对GL261细胞的IC50为0.08μg/ml，提示制备成脂质体后，能增加重楼皂苷活性提取物在肿瘤细胞内的聚集，显著增加对肿瘤细胞的增殖抑制作用，且抑制作用呈时间和剂量依赖性。3结论：
采用乙醇提取-柱层析方法分离得到重楼皂苷活性提取物，采用薄膜水化-超声法制备得到以重楼皂苷为膜材的脂质体，稳定性良好，能明显降低静脉注射的溶血性，能高效富集于肿瘤细胞内并显著抑制肿瘤细胞的增殖，具有一定的应用前景。

Claims (2)

1.一种以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法，其特征是采用乙醇提取-柱层析方法分离得到重楼皂苷活性提取物，利用重楼皂苷具有类固醇的特点，将重楼皂苷活性提取物作为膜材，采用薄膜水化-超声法制备脂质体；准确称取重楼皂苷活性提取物、胆固醇和磷脂，溶解于适量无水甲醇/二氯甲烷中；45℃水浴中减压旋转蒸发去除有机溶剂，形成薄而均匀的脂膜；脂膜干燥后，注入适量氮气以保护脂膜，加入pH 7.4 PBS，55℃水浴中水化，超声功率300 W下超声3 min，即得以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体；其中以重量计皂苷：胆固醇：磷脂=2:1:10，以体积计无水甲醇：二氯甲烷=1:1。
2.如权利要求1所述的以重楼皂苷活性提取物为膜材的脂质体的制备方法制成的脂质体在制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
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