CN115414331B - 一种秋水仙碱片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种秋水仙碱片剂，包含秋水仙碱、碳酸氢钠、茵芋苷、药用辅料，药用辅料包括稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂，并限定了各成分的比例，还公开了其制备方法，研究发现本发明对大鼠肝纤维化有协同治疗作用，能预防秋水仙碱带来的黄疸等副作用，而且秋水仙碱片剂质量稳定。

Description

一种秋水仙碱片剂
技术领域
本发明涉及固体药物制剂，其包含秋水仙碱作为活性成分，特别是涉及用于口服给药的片剂，以及涉及其制备方法。
背景技术
秋水仙碱(Colchicine)，是最早从百合科秋水仙的球茎和种子中提取的一种卓酚酮类生物碱。已广泛用作与痛风相关的关节炎治疗剂，急性痛风和复发性痛风的治疗病例也有报告。对肿瘤、心脑血管疾病、肝炎、肝纤维化、肺纤维化、风湿性和非风湿性关节炎、家族性地中海热伴发的淀粉样变(amyloidosis)的预防、预防发烧、白塞病(Behcet)等也有疗效。秋水仙碱具有口渴和喉咙有烧灼感，发热，呕吐，腹泻，腹疼等副作用，而且过程中容易引起黄疸。
肝纤维化是肝细胞坏死或损伤后常见的反应,纤维化可以由多种因素引起：任何破坏肝脏内环境稳定的过程,尤其是炎症,毒性损害,肝血流改变,肝脏感染(病毒,细菌,真菌,寄生虫)。虽然对包括秋水仙碱和保肝制剂的肝病治疗剂进行了多种尝试，但尚未有研究证明即使使用少量含有秋水仙碱的复合制剂或联合用药的护肝制剂也能促进疗效；另外秋水仙碱易溶于水、乙醇和氯仿，在水溶液中不稳定易水解，影响药物的药效发挥。
发明内容
本发明的发明者们确认，将治疗痛风性关节炎的药剂秋水仙碱和传统植物提取物茵芋苷联合用药能促进治疗肝纤维化或炎症性肝脏疾病的疗效，于是在此基础上完成了本发明。
茵芋苷，CAS号：93-39-0，是一种香豆素类化合物，又名7-O-β-D-吡喃葡萄糖氧基香豆素，广泛分布于多种植物和柑橘水果中，具有神经保护和抗炎的作用，治疗肾功能不全。目前尚未发现其对肝纤维化和黄疸的作用。
因此，本发明的一个目的是提供一种含有秋水仙碱的护肝制剂的用于治疗、预防、减弱、减少肝纤维化、减缓肝纤维化的进展和/或改善肝纤维化。
本发明的另一个目的是含有秋水仙碱的护肝制剂的用于治疗、预防、减弱、减少肝纤维化、减缓肝纤维化的进展和/或改善肝纤维化过程中，减少黄疸的发生。
本发明还有一个目的提供一种稳定的秋水仙碱制剂。
一种秋水仙碱片剂，包含秋水仙碱、碳酸氢钠、茵芋苷、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。
所述秋水仙碱片剂，由下列重量比的成分组成：
a)1％至2％重量比的秋水仙碱，
b)0.1至0.2％重量比的碳酸氢钠，
c)10％至20％重量比的茵芋苷，
d)50％至75％重量比的稀释剂，
e)5％至20％重量比的崩解剂，
f)5％至15％重量比的粘合剂，
g)0.1％至2％重量比的润滑剂，
h)0.1％至1％重量比的磺丁基醚-β-环糊精。
所述秋水仙碱片剂，由下列重量比的成分组成：
a)1％至2％重量比的秋水仙碱，
b)0.1至0.2％重量比的碳酸氢钠，
c)15％至20％重量比的茵芋苷，
d)60％至70％重量比的稀释剂，
e)5％至15％重量比的崩解剂，
f)5％至10％重量比的粘合剂，
g)0.1％至1％重量比的润滑剂，
h)0.1％至1％重量比的磺丁基醚-β-环糊精。
所述秋水仙碱片剂，由下列重量比的成分组成：
a)1％重量比的秋水仙碱，
b)0.2％重量比的碳酸氢钠，
c)10％重量比的茵芋苷，
d)65％重量比的稀释剂，
e)15％重量比的崩解剂，
f)8.2％重量比的粘合剂，
g)0.5％重量比的润滑剂，
h)0.1％重量比的磺丁基醚-β-环糊精。
所述秋水仙碱片剂，由下列重量比的成分组成：
a)1％重量比的秋水仙碱，
b)0.1％重量比的碳酸氢钠，
c)20％重量比的茵芋苷，
d)60％重量比的稀释剂，
e)12.8％重量比的崩解剂，
f)5％重量比的粘合剂，
g)0.1％重量比的润滑剂，
h)1％重量比的磺丁基醚-β-环糊精。
所述秋水仙碱片剂，稀释剂为乳糖或淀粉中的一种。
所述秋水仙碱片剂，乳糖选自包括以下的组：α-乳糖、β-乳糖、乳糖一水合物、无水乳糖和/或其混合物，优选乳糖一水合物，淀粉选自包括以下的组：玉米淀粉、马铃薯淀粉、大米淀粉、预胶化淀粉、半消化淀粉和/或其混合物，优选预胶化淀粉。
所述秋水仙碱片剂，崩解剂选自包括以下的组：淀粉乙醇酸钠、硅酸钙、交联羧甲基纤维素钠和/或其混合物，优选淀粉乙醇酸钠；粘合剂选自包括以下的组：微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基羟乙基纤维素和/或其混合物，优选羟丙基纤维素；润滑剂选自包括以下的组：二氧化硅、苯甲酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯和/或其混合物，优选二氧化硅。
所述秋水仙碱片剂，将秋水仙碱、碳酸氢钠制备成包合物，制备方法：将秋水仙碱、碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散40-50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为60-65℃，即得秋水仙碱碳酸氢钠包合物。
所述秋水仙碱片剂，制备方法为：取秋水仙碱碳酸氢钠包合物、茵芋苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂，湿法制粒，加润滑剂，压片。
秋水仙碱易溶于水、乙醇和氯仿，在水溶液中不稳定易水解，针对这一特点，将秋水仙碱先做成包合物。
包合物的制备：将秋水仙碱、碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散40-50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为60-65℃，即得秋水仙碱碳酸氢钠包合物。
所述秋水仙碱片剂，制备方法为：取秋水仙碱碳酸氢钠包合物、茵芋苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，湿法制粒，加润滑剂，压片。
有益效果：
1.本发明能够显著降低纤维化大鼠血清肝纤维化指标透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV胶原蛋白(IV-C)、型前胶原肽-III(PC-III)指标，说明秋水仙碱、茵芋苷配伍改善纤维化肝脏损伤具有协同作用。
2.本发明能够显著降低纤维化小鼠血清黄疸指标总胆红素(T-BiL)、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆汁酸(TBA)水平，显著提高胆汁分泌量，说明秋水仙碱、茵芋苷配伍改善黄疸症状具有协同作用；并且不受理论或机制的约束，本发明人已发现本发明治疗肝纤维化、减缓肝纤维化的进展和/或改善肝纤维化。
3.本发明将在秋水仙碱中添加碳酸氢钠，并制备成包合物，能提高秋水仙碱的稳定性。
附图说明
图1为本发明对纤维化大鼠血清肝纤维化指标的影响(血清LN水平)
图2为本发明对纤维化大鼠血清肝纤维化指标的影响(血清HA水平)
图3为本发明对纤维化大鼠血清肝纤维化指标的影响(血清IV-C水平)
图4为本发明对纤维化大鼠血清肝纤维化指标的影响(血清PC-III水平)
图5为本发明对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积小鼠黄疸模型的影响(血清T-BiL水平)
图6为本发明对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积小鼠黄疸模型的影响(血清LN水平)
图7为本发明对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积小鼠黄疸模型的影响(血清ALP水平)
图8为本发明对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积小鼠黄疸模型的影响(血清ALT水平)
图9为本发明对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积小鼠黄疸模型的影响(胆汁分泌量水平)。
具体实施方式
下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，但这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
在本发明的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中，在本说明书中使用的术语通常具有本领域的普通含义。某些术语在下文或说明书中的其他地方进行了讨论，以描述本发明的方法以及如何使用其，从而为从业人员提供指导。而且，将认识到，可以以一种以上的方式描述同一个事物。因此，替代的语言和同义词可以用于本文所讨论的任何一个或多个术语，无论本文是否阐述或讨论该术语也不具有任何特殊意义。本文提供了某些术语的同义词。使用一个或多个同义词进行描述并不排除使用其他同义词。说明书中任何地方使用的示例，包括本文讨论的任何术语示例，仅是说明性的，而绝不限定本发明或任何示例性术语的范围和含义。同样，本发明不限于其优选实施例。
实施例1
Figure BDA0003885702000000061
制备工艺：
将秋水仙碱、碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散40min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为65℃，即得秋水仙碱碳酸氢钠包合物。取秋水仙碱碳酸氢钠包合物、茵芋苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，湿法制粒，加润滑剂，压片。
实施例2
Figure BDA0003885702000000062
制备工艺：
将秋水仙碱、碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为65℃，即得秋水仙碱碳酸氢钠包合物。取秋水仙碱碳酸氢钠包合物、茵芋苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂，湿法制粒，加润滑剂，压片。
对比实施例1
Figure BDA0003885702000000071
制备工艺：
将秋水仙碱、碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散40min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为60℃，即得秋水仙碱碳酸氢钠包合物。取秋水仙碱碳酸氢钠包合物、稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，湿法制粒，加润滑剂，压片。
对比实施例2
Figure BDA0003885702000000072
制备工艺：
将碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散45min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为60℃，即得碳酸氢钠包合物。取碳酸氢钠包合物、茵芋苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，湿法制粒，加润滑剂，压片。
对比实施例3
Figure BDA0003885702000000081
制备工艺：
将秋水仙碱原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为60℃，即得秋水仙碱包合物。取秋水仙碱包合物、茵芋苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，湿法制粒，加润滑剂，压片。
对比实施例4
Figure BDA0003885702000000082
制备工艺：
将秋水仙碱、茵芋苷、稀释剂、崩解剂、粘合剂混合，湿法制粒，加润滑剂，压片。
实施例3：本发明治疗肝纤维化的药效学研究(大鼠血清肝纤维化指标)
3.1动物模型制备及给药方案：50只雄性SD大鼠(体重200g-220g)随机分为正常对照组、模型组、本发明实施例1组(给药剂量：10μg秋水仙碱/100g+100μg茵芋苷/100g)、对比实施例1组(给药剂量：10μg秋水仙碱/100g)、对比实施例2组(给药剂量：100μg茵芋苷/100g)，每组10只大鼠。大鼠送至GLP实验动物中心后，给予自由进食与饮水，大鼠饲料符合中国标准(LAD1000)，大鼠饮水满足《实验动物环境与设施》(GB14925-2010)要求。大鼠给予14小时光照与10小时黑夜标准光照周期、室温控制在18-26℃之间，相对湿度维持在40-70％之间，噪音控制在85分贝以下，氨浓度维持在20PPm以下，通风换气8-12次/小时。所有大鼠经过1周适应性饲养之后再进行后续实验。将CCl4与橄榄油按体积1:1配制成50％CCl4溶液用于建立肝纤维化模型。根据实施例1、对比实施例1、对比实施例2所述制备的制剂用于药物治疗。除正常对照组之外，其余4组大鼠按照1ml/kg剂量腹腔注射50％CCl4溶液，每周3次，持续8周，正常对照组大鼠在相同时间点、相似位置、腹腔注射相同体积橄榄油作为空白对照。在腹腔注射50％CCl4溶液4周之后，各组分别按照上述剂量灌胃，每天1次，持续6周。所有实验结束之后，严格按照实验动物处死(鼠、兔类)标准操作规程(SOP)，每只大鼠称重并记录后腹腔注射50mg/kg戊巴比妥溶液进行麻醉，使用0.05mm内径的毛细管迅速采血，然后剖开腹腔分离肝脏，使用相机采集每只大鼠完整肝脏图片，利用分析天平对每个肝脏进行称重并记录。收集的血液样本室温静置2小时后，使用离心机于3500转/分钟下离心15分钟，吸取上清，-20℃条件下保存，用于后续血清学指标检测。每个大鼠肝脏选取一小部分固定于10％福尔马林溶液用于后续的组织病理学检查，我们发现本发明实施例1可以减轻纤维化肝脏胶原沉积、改善纤维化肝脏病理损伤，结果好于对比实施例1组和对比实施例2组。
3.2我们利用试剂盒对纤维化大鼠血清肝纤维化标进行了检测，包括透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV胶原蛋白(IV-C)、型前胶原肽-III(PC-III)，结果见表1，图1-4。
表1：各组大鼠血清肝纤维化指标LN、HA、IV-C、PC-III检测结果(x±s)
Figure BDA0003885702000000101
(与正常对照组相比，###P<0.001,与模型组相比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，与对比例1组相比！P<0.05,！！P<0.01,！！！P<0.001)
表1显示，正常对照组大鼠血清层粘连蛋白(LN)水平是72±5.3μg/L，透明质酸(HA)水平是134±7.8μg/L，IV胶原蛋白(IV-C)水平是134±7.8μg/L，型前胶原肽-III(PC-III)水平是29±3.4μg/L，肝纤维化指标均处于较低水平，而模型组大鼠血清LN水平是198±5.3μg/L，HA水平是376±9.2μg/L，IV-C水平是82±4.6μg/L，PC-III水平是90±5.2μg/L，肝纤维化指标均显著升高，说明造模成功，对比例1组大鼠血清LN水平是123±7.4μg/L，HA水平是204±6.3U/L，IV-C水平是62±6.9U/L，PC-III水平是60±8.2U/L，对比例2组大鼠血清LN水平是134±6.9μg/L，HA水平是314±9.3U/L，IV-C水平是54±5.7U/L，PC-III水平是75±5.4U/L，实施例1组大鼠血清LN水平是84±6.1μg/L，HA水平是167±8.5U/L，IV-C水平是37±4.3U/L，PC-III水平是43±6.9U/L，各组就能降低透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、IV胶原蛋白(IV-C)、型前胶原肽-III(PC-III)指标，实施例1组与对比例1组比较，提示本发明能够有效改善肝纤维化病理损伤，而且效果明显好于对比例1和2，说明秋水仙碱、茵芋苷配伍改善纤维化肝脏损伤具有协同作用(表1，图1-4)。
实施例4：本发明对α-萘异硫氰酸酯(ANIT)诱导的胆汁淤积小鼠黄疸模型的药效学研究
4.1动物模型制备及给药方案：ICR小鼠50只，随机分成5组，各10只，正常组、模型组、本发明实施例1组(给药剂量：10μg秋水仙碱/100g+100μg茵芋苷/100g)、对比实施例1组(给药剂量：10μg秋水仙碱/100g)、对比实施例2组(给药剂量：100μg茵芋苷/100g)。正常组和模型组灌胃给予0.9％氯化钠溶液，其余各组给予相应药物，qd，连续12d。除正常组外，其余各组于第1，4，7，10天按0.80mg·(10g)－1灌胃给予ANIT。第12天所有小鼠先禁食12h，末次给药1h后经颈动脉取血，收集血液，摘取胆囊。血液4℃下静置6h，4000r·min－1离心10min，取血清，自动生化分析仪检测总胆红素(T-BiL)、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆汁酸(TBA)。取胆囊称质量，刺破挤掉胆汁，再称质量，两次质量差即为胆汁质量,数据以均数±标准差(x±s)表示，多组间均数比较采用SPSS15统计软件进行单因素方差分析并进行LSD检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。
4.2本发明对胆汁淤积小鼠黄疸模型黄疸指标的影响
结果见表2，图5-9。
表2：各组小鼠血清黄疸生化指标的检测结果(x±s)
Figure BDA0003885702000000111
(与正常对照组相比，###P<0.001,与模型组相比*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001，与对比例1组相比！P<0.05,！！P<0.01,！！！P<0.001)
表2显示，正常对照组小鼠血清总胆红素(T-BiL)水平是0.54±0.13μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)水平是168±9.4U/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平是45±6.7U/L、总胆汁酸(TBA)水平是7.6±2.4μmol/L、胆汁分泌量是36.6±7.2mg，黄疸指标均处于较低水平，而模型组小鼠血清总胆红素(T-BiL)水平是6.23±3.14μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)水平是394±8.2U/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平是216±8.9U/L、总胆汁酸(TBA)水平是49±5.2μmol/L、胆汁分泌量是18.0±5.8mg，说明黄疸指标均显著升高，胆汁分泌量显著下降，对比例1组小鼠血清总胆红素(T-BiL)水平是4.35±1.54μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)水平是298±8.1U/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平是74±8.2U/L、总胆汁酸(TBA)水平是31±5.3μmol/L、胆汁分泌量是28.3±9.1mg，对比例2组小鼠总胆红素(T-BiL)水平是5.12±2.76μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)水平是350±9.2U/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平是154±9.3U/L、总胆汁酸(TBA)水平是39±9.3μmol/L、胆汁分泌量是21.6±7.1mg，实施例1组小鼠总胆红素(T-BiL)水平是3.65±1.31μmol/L、碱性磷酸酶(ALP)水平是189±8.3U/L、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平是69±3.4U/L、总胆汁酸(TBA)水平是22±4.8μmol/L、胆汁分泌量是35.5±8.4mg，本发明实施例1与对比例1组比较，更能够显著降低纤维化小鼠血清黄疸指标总胆红素(T-BiL)、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆汁酸(TBA)水平，显著提高胆汁分泌量，提示实施例1能够有效改善黄疸症状，而且效果明显好于对比例1和2，说明秋水仙碱、茵芋苷配伍改善黄疸症状具有协同作用(表2，图5-9)。
实施例5：秋水仙碱片剂的含量测定试验
按中国药典方法测定，常温放置，每个月测定，直至六个月，取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于秋水仙碱1.0mg)，置100ml量瓶中，加水约50ml，振摇1小时使秋水仙碱溶解，加水至刻度，摇匀，用干燥滤纸滤过，取续滤液，照分光光度法(附录ⅣA)，在350nm的波长处测定吸收度，按C22H25NO6的吸收系数(E1％1cm)425计算，即得，见表3。
表3秋水仙碱片剂含量测定
Figure BDA0003885702000000131
通过表3的实验结果可知，本发明实施例1和2制备的秋水仙碱片剂经保存6个月试验考察后，其含量基本不变；而对比实施例3-4制备的秋水仙碱片剂保存6个月试验考察后，量有一定程度下降，说明制备成秋水仙碱碳酸氢钠包合物，对秋水仙碱具有一定的稳定作用。
尽管已经通过其实施方案的描述解释了本申请，并且尽管已经详细地描述了实施方案，但是本申请人无意将所附权利要求的范围限定为或以任何方式限制为这样的细节。受益于本申请，本领域技术人员将容易明白其它优点和修改。因此，在更广泛的方面，本申请不局限于特定的细节、所示的说明性示例。可以从这样的细节、示例，而不脱离总体发明构思的精神或范围。

Claims (2)

1.一种秋水仙碱片剂，其特征在于，包含：
Figure FDA0004208985360000011
制备工艺：
将秋水仙碱、碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散40min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为65℃，即得秋水仙碱碳酸氢钠包合物；取秋水仙碱碳酸氢钠包合物、茵芋苷、稀释剂乳糖一水合物、崩解剂淀粉乙醇酸钠、粘合剂羟丙基纤维素混合，湿法制粒，加润滑剂二氧化硅，压片。
2.一种秋水仙碱片剂，其特征在于，包含：
Figure FDA0004208985360000012
制备工艺：
将秋水仙碱、碳酸氢钠原料溶解于丙酮中，搅拌至完全溶解；将磺丁基醚-β-环糊精溶解于纯乙醇中，搅拌均匀并超声分散50min，制得包合物溶液；将包合物溶液过80目筛网，于真空干燥器中干燥，干燥温度为65℃，即得秋水仙碱碳酸氢钠包合物；取秋水仙碱碳酸氢钠包合物、茵芋苷、稀释剂预胶化淀粉、崩解剂淀粉乙醇酸钠、粘合剂羟丙基纤维素，湿法制粒，加润滑剂二氧化硅，压片。
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