CN115368428A - 马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物及其制备方法和应用。该马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物结构新颖，研究证明这类化合物对新型冠状病毒(SARS‑CoV‑2)奥密克戎突变株普遍具有较好的抑制活性，大部分的化合物IC50低于10μM，可制备成为抗新型冠状病毒药物进行应用，在预防与治疗新型冠状病毒感染中具有良好的应用前景，拓展了马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类化合物在作为抗新型冠状病毒药物方面的应用。

Description

马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一种马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
由新型冠状病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的新型冠状病毒肺炎(COVID-19)，对世界卫生及经济造成了巨大冲击。
临床使用的治疗方法多采自于以往SARS、MERS的治疗经验。虽然Remdesivir和Paxlovid等药物已被美国食品和药物监督管理局(FDA)批准用于治疗新冠肺炎，其中的Paxlovid已经纳入我国新冠诊疗方案(试用第九版)推荐，但是鉴于目前新型冠状病毒仍在不断突变，面对新型冠状病毒突变株奥密克戎的治疗是否有效，仍需进一步研究(张杰,杨琼梁,李欣,等.4种抗新型冠状病毒肺炎(COVID-19) 药物在临床应用与分析[J].中国临床药理学杂志,2022,38(12):1392-1397. DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2022.12.021.)。因此，找寻具有抗新冠病毒的活性化合物的仍然十分重要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有抗新冠病毒特效药不多，现有药物对突变病毒治疗效果不清楚的缺陷和不足，提供一种具有显著抗冠状病毒效果的马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物。
本发明的目的是提供所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物的制备方法。
本发明另一目的是提供所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物的应用。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物，所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物具有式(I)结构：
Figure BDA0003778832710000021
其中，R为非取代或取代C1～8烷氧基，所述取代C1～8烷氧基的取代基为C3～6环烷基、卤素、羟基、苯基、醛基、C2～8烯基。
优选地，R为非取代或取代C1～6烷氧基，所述取代C1～6烷氧基的取代基为 C3～6环烷基、卤素、羟基、苯基、醛基、C2～6烯基。
更优选地，R为非取代或取代C1～6烷氧基，所述取代C1～6烷氧基的取代基为丙烷基、己烷基、卤素、羟基、苯基、醛基、乙烯基。
具体地，R为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环己氧基、戊氧基、己氧基、2-烯丙氧基、2-羟基乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、丙醛-3- 氧基、环丙烷甲氧基、苄氧基。
更优选地，R为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、2-烯丙氧基、2-氯乙氧基、丙醛-3-氧基、苄氧基。
进一步地，所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物还包括式(I)化合物药学上可接受的盐或溶剂化物。
另外的，本发明还要求保护所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、以桦木酸为原料，与溴化苄经取代反应得到中间体化合物T-1：
Figure BDA0003778832710000031
S2、将步骤S1所得化合物T-1与中间体1经糖苷化反应，得到中间体化合物T-2；
Figure BDA0003778832710000032
S3、将步骤S2所得中间体化合物T-2经水解反应，得到中间体化合物T-3：
Figure BDA0003778832710000033
S4、将步骤S3所得中间体化合物T-3经酯化反应选择性保护葡萄糖3及6 位羟基，得到中间体化合物T-4：
Figure BDA0003778832710000041
S5、将步骤S4所得中间体化合物T-4和中间体化合物2经糖苷化反应，得到中间体化合物T-5：
Figure BDA0003778832710000042
S6、将步骤S4所得中间体化合物T-5经水解反应，得到中间体化合物T-6：
Figure BDA0003778832710000043
S7、将步骤S6所得中间体化合物T-6经还原反应，得到中间体化合物T-7：
Figure BDA0003778832710000051
S8、将步骤S7所得中间体化合物T-7与醋酸酐经酯化反应，得到中间体化合物T-8：
Figure BDA0003778832710000052
S9、将步骤S8所得中间体化合物T-8先与R-X进行取代反应，再经过水解反应，得到具有式(I)结构的马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物：
Figure BDA0003778832710000053
其中，所述R-X的X为卤素，R的定义与上述一致。
进一步地，步骤S1中，所述取代反应在碱性条件下进行。优选地，所述碱性条件为在碳酸钾存在条件下；反应温度为80～85℃。
更进一步地，步骤S2中，所述糖苷化反应在催化剂的作用下进行，催化剂为三氟甲磺酸三甲基硅酯，反应温度为-10～0℃。
进一步地，步骤S3中，所述水解反应在碱性条件下进行。优选地，所述碱性条件为在甲醇钠存在条件下；反应温度为室温。
更进一步地，步骤S4中，所述酯化反应在特戊酰氯存在条件下进行；反应温度为-10～-20℃。
进一步地，步骤S5中，所述糖苷化反应温度为-10～0℃。
更进一步地，步骤S6中，所述水解反应在碱性条件下进行；反应温度为室温。优选地，所述碱性条件为氢氧化钠存在条件下。
进一步地，步骤S7中，所述还原反应的还原剂为钯碳、氢气；反应温度为室温。
更进一步地，步骤S8中，所述酯化反应的反应温度为室温。
进一步地，步骤S9中，所述取代反应在碳酸钾催化下进行，反应温度为室温℃；所述水解反应在甲醇钠存在条件下进行；反应温度为室温。
另外的，本发明还要求保护所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物在制备抗冠状病毒药物中的应用。
优选地，所述冠状病毒包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV。
更优选地，所述冠状病毒为SARS-CoV-2奥密克戎突变株。
本发明具有以下有益效果：
本发明所提供的马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物结构新颖，研究证明这类化合物对新型冠状病毒(SARS-CoV-2)奥密克戎突变株普遍具有较好的抑制活性，大部分的化合物IC50低于10μM，可制备成为抗新型冠状病毒药物进行应用，在预防与治疗新型冠状病毒感染中具有良好的应用前景，拓展了马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类化合物在作为抗新型冠状病毒药物方面的应用。
具体实施方式
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1化合物T-A的制备
所述化合物T-A的制备合成路线如下：
Figure BDA0003778832710000071
具体的，所述化合物T-A的制备方法如下：
(1)制备中间体化合物T-1
取桦木酸(10.00g,21.90mmol)溶于200mL DMF中，加入K2CO3(6.00g, 43.60mmol)，常温下搅拌20min后，逐渐滴加溴化苄(3.05mL,26.20mmol)，升温至80℃回流过夜。冰浴下滴加甲醇淬灭反应，减压蒸去溶剂，剩余物溶于乙酸乙酯依次用水、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝6/1/1)，获得白色固体产物化合物T-1(11.21g，产率94.42％)。
(2)制备中间体化合物T-2
取中间体化合物T-1(6.00g,10.98mmol)溶于80mL干燥二氯甲烷中，加入中间体1(11.70g,16.47mmol)、适量已活化的
Figure BDA0003778832710000081
分子筛，常温下搅拌20min后，冰浴下逐渐滴加TMSOTf(298μL,1.65mmol)，冰浴下反应30min后，恢复至室温，加入三乙胺终止反应，硅藻土助滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚/V 乙酸乙酯/V二氯甲烷＝8/1/1)，获得白色固体产物化合物T-2(10.53g，产率 83.26％)。
(3)制备中间体化合物T-3
取中间体化合物T-2(10.00g,8.89mmol)溶于80mL(V二氯甲烷/V甲醇＝1/1) 混合溶剂中，加入甲醇钠调体系pH至10，常温反应过夜。加入1M盐酸溶液调体系pH至7，减压浓缩，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲醇＝10/1)，获得白色固体产物化合物T-3(5.53g，产率87.81％)。
(4)制备中间体化合物T-4
取中间体化合物T-3(5.00g,7.06mmol)溶于50mL(V二氯甲烷/V吡啶＝1/1) 混合溶剂中，-12℃下加入特戊酰氯(4.34mL,35.30mmol)，反应12h。加入甲醇终止反应，减压蒸干溶剂，剩余物溶于二氯甲烷，依次用1M盐酸、饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液洗涤3次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝8/1/1)，获得白色固体产物化合物T-4(5.71g，产率92.24％)。
(5)制备中间体化合物T-5
取中间体化合物T-4(5.00g,5.70mmol)溶于50mL干燥二氯甲烷中，加入中间体2(12.39g,28.50mmol)、适量已活化的
Figure BDA0003778832710000082
分子筛，常温下搅拌20min后，冰浴下逐渐滴加TMSOTf(309μL,1.71mmol)，冰浴下反应30min后，恢复至室温，加入三乙胺终止反应，硅藻土助滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚/V 乙酸乙酯/V二氯甲烷＝6/1/1)，获得白色固体产物化合物T-5(7.45g，产率 92.01％)。
(6)制备中间体化合物T-6
取中间体化合物T-5(7.00g,4.93mmol)溶于60mL(V甲醇/V四氢呋喃/V水＝1/1/1)混合溶剂中，加入NaOH(3.94g,98.60mmol)，室温反应过夜。加入酸性阳离子树脂调体系pH至7，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲醇＝5/1)，获得白色固体产物化合物T-6(4.16g，产率83.87％)。
(7)制备中间体化合物T-7
取中间体化合物T-6(4.00g,4.00mmol)溶于50mL(V甲醇/V二氯甲烷＝1/1) 混合溶剂中，加入Pd/C(400mg)，常温搅拌2天。硅藻土助滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲醇＝5/1)，获得白色固体产物化合物T-7(3.07g，产率84.34％)。
(8)制备中间体化合物T-8
取中间体化合物T-7(3.00g,3.29mmol)溶于30mL吡啶中，冰浴下加入醋酸酐(4.98mL,52.72mmol)、DMAP(321mg,2.63mmol)，恢复至室温反应过夜。加入甲醇终止反应，减压浓缩，剩余物溶于二氯甲烷，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤三次，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝3/1/1)，获得白色固体产物化合物T-8(2.77g，产率67.56％)。
(9)制备化合物T-A
取中间体化合物T-8(200mg,0.16mmol)溶于5mL DMF，加入K2CO3(45g, 0.32mmol)，常温下搅拌20min后，逐渐滴加碘甲烷(15μL,0.24mmol)，常温搅拌过夜。减压浓缩，硅胶柱层析(V石油醚/V乙酸乙酯/V二氯甲烷＝2/1/1)，获得白色固体中间体产物(180mg，产率89.55％)。将中间体化合物溶于10mL(V 甲醇/V二氯甲烷＝1/1)混合溶剂中，加入NaOMe调pH至10，室温反应过夜。加入1M盐酸调体系pH至7，减压浓缩，硅胶柱层析(V二氯甲烷/V甲醇＝6/1)，获得白色固体产物T-A(110mg，产率74.37％)。
实施例2化合物T-B～T-O的制备
将式I所示化合物中的R取代基按照表1所示进行替换，参考实施例1化合物T-A的制备过程，使用相应的卤代物R-X进行取代反应和水解反应制备化合物T-B～T-O。上述化合物的R取代基团、外观、核磁氢谱检测结果参见表1。
表1化合物的R取代基、外观及核磁氢谱数据
Figure BDA0003778832710000091
Figure BDA0003778832710000101
Figure BDA0003778832710000111
Figure BDA0003778832710000121
Figure BDA0003778832710000131
Figure BDA0003778832710000141
Figure BDA0003778832710000151
实施例3化合物活性测试
以制备的马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类化合物T-A～T-O为测试对象，测试其对新型冠状病毒奥密克戎突变株的抑制活性。具体的试验方法如下：
病毒抑制实验：
将过表达ACE2的293T细胞按2×104个/孔均匀铺于96孔细胞板中，在37℃培养24h。给药前将不同浓度的各化合物采用10％胎牛血清的DMEM培养基进行梯度稀释，设置病毒对照组(不加药物)，溶剂对照组及阳性对照组。药物与 60μL SARS-CoV-2S假病毒(pcDNA-omicron)常温作用30分钟，100μL/孔添加至ACE2/293T细胞中，37℃培养48小时。弃净培养基每孔。加入40μL 1X 裂解液，室温震荡裂解15分钟。转移30μL/孔裂解上清到96孔白色酶标板中，加等体积稀释后的荧光素酶底物，立即进行酶标仪检测荧光值，计算各化合物的 IC50。结果参见表2。
表2化合物对新型冠状病毒奥密克戎突变株的抑制活性(μM)
Figure BDA0003778832710000152
Figure BDA0003778832710000161
从表2中可以看出，式I所示化合物对新型冠状病毒奥密克戎突变株普遍具有较好的抑制活性，尤其是化合物T-A、T-B、T-C、T-D、T-E、T-G、T-I、T-K、 T-L、T-M、T-O，其对于新型冠状病毒奥密克戎突变株的抑制IC50均低于10μM，特别是化合物T-A、T-B、T-L、T-M、T-O，其对于新型冠状病毒奥密克戎突变株的抑制IC50均低于6μM。
上述结果表明，本发明马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类化合物对新型冠状病毒奥密克戎突变株有明显抑制效果，可制备成为抗新型冠状病毒药物进行应用，在预防与治疗新型冠状病毒感染中具有良好的应用前景。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物，其特征在于，所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物具有式(I)结构：
Figure FDA0003778832700000011
其中，R为非取代或取代C1～8烷氧基，所述取代C1～8烷氧基的取代基为C3～6环烷基、卤素、羟基、苯基、醛基、C2～8烯基。
2.根据权利要求1所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物，其特征在于，R为非取代或取代C1～6烷氧基，所述取代C1～6烷氧基的取代基为C3～6环烷基、卤素、羟基、苯基、醛基、C2～6烯基。
3.根据权利要求2所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物，其特征在于，R为非取代或取代C1～6烷氧基，所述取代C1～6烷氧基的取代基为丙烷基、己烷基、卤素、羟基、苯基、醛基、乙烯基。
4.根据权利要求3所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物，其特征在于，R为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、环己氧基、戊氧基、己氧基、2-烯丙氧基、2-羟基乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、丙醛-3-氧基、环丙烷甲氧基、苄氧基。
5.根据权利要求1～4任一所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物，其特征在于，所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物还包括式(I)化合物药学上可接受的盐或溶剂化物。
6.权利要求1～5任一所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
S1、以桦木酸为原料，与溴化苄经取代反应得到中间体化合物T-1：
Figure FDA0003778832700000021
S2、将步骤S1所得化合物T-1与中间体1经糖苷化反应，得到中间体化合物T-2；
Figure FDA0003778832700000022
S3、将步骤S2所得中间体化合物T-2经水解反应，得到中间体化合物T-3：
Figure FDA0003778832700000023
S4、将步骤S3所得中间体化合物T-3经酯化反应选择性保护葡萄糖3及6位羟基，得到中间体化合物T-4：
Figure FDA0003778832700000031
S5、将步骤S4所得中间体化合物T-4和中间体化合物2经糖苷化反应，得到中间体化合物T-5：
Figure FDA0003778832700000032
S6、将步骤S4所得中间体化合物T-5经水解反应，得到中间体化合物T-6：
Figure FDA0003778832700000033
S7、将步骤S6所得中间体化合物T-6经还原反应，得到中间体化合物T-7：
Figure FDA0003778832700000041
S8、将步骤S7所得中间体化合物T-7与醋酸酐经酯化反应，得到中间体化合物T-8：
Figure FDA0003778832700000042
S9、将步骤S8所得中间体化合物T-8先与R-X进行取代反应，再经过水解反应，得到具有式(I)结构的马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物：
Figure FDA0003778832700000043
其中，所述R-X的X为卤素，R的定义与上述一致。
7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述取代反应在碱性条件下进行。
8.权利要求1～5任一所述马铃薯三糖桦木酸皂苷酯类衍生物在制备抗冠状病毒药物中的应用。
9.根据权利要求8所述应用，其特征在于，所述冠状病毒包括SARS-CoV-2、SARS-CoV、MERS-CoV。
10.根据权利要求9所述应用，其特征在于，所述冠状病毒为SARS-CoV-2奥密克戎突变株。
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