CN116041292B - α,β-二取代丁烯内酯衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
α,β-二取代丁烯内酯衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及式I所示的α,β‑二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐：其中，式Ⅰ中，R为羟基，C1‑10直链或支链烷氧基。本发明还公开了该α,β‑二取代丁烯内酯衍生物的制备方法与应用。本发明发现式I化合物具有显著的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，故而具备作为抗糖尿病药物的潜力。
Description
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种α,β-二取代丁烯内酯衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
糖尿病是全球关注的慢性代谢性疾病，对卫生系统造成重大挑战。越来越高的糖尿病及其并发症发病率使得人们致力于寻找新的治疗方法。目前，降低餐后高血糖是治疗糖尿病及其并发症的一线治疗策略之一。α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，通过延迟肠道内碳水化合物的消化来控制餐后血糖水平。然而，临床α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用通常有一些缺点，包括腹部不适和肠胃胀气，疗效有限，代谢调节失败等。因此，在过去的十年中，人们一直致力于从天然来源中寻找安全性和有效性更好的天然α-葡萄糖苷酶抑制剂，引起了人们的广泛关注。
苯基和苄基二取代的γ-丁烯内酯是真菌特别是曲霉属的典型次级代谢产物，但在植物和动物中很少发现。根据苯基和苄基在丁烯内酯核上的取代位置，它们的结构可分为三种类型，即α,β-、β,γ-和α,γ-二取代的丁烯内酯，它们由对羟基苯基丙酮酸(HPPA)或苯基丙酮酸(PPA)通过不同的二聚方式合成。其中，β,γ-和α,γ-二取代型是常见的天然丁烯内酯，分别以butyrolactone I和aspulvinone H为代表结构化合物。对于罕见的α,β-二取代型，代表化合物是butyrolactone VIII。这类天然产物理论上具有丰富的结构多样性，这是由不同位置的异戊二烯酰化引起的，随后是烯烃键的水合、氧化或/和环化，以及羟基的脱羧、烷基化等。众多文献报道了从曲霉属(Aspergillus sp.)发现大量的结构多样的该类天然产物属于β,γ-和α,γ-二取代的丁烯内酯，而α,β-二取代丁烯内酯目前仅报道少数几个。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的主要目的在于提供一种α,β-二取代丁烯内酯衍生物，该α,β-二取代丁烯内酯衍生物具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性。
本发明的另一目的在于提供α,β-二取代丁烯内酯衍生物的制备方法。
本发明的又一目的在于提供上述α,β-二取代丁烯内酯衍生物或上述α,β-二取代丁烯内酯衍生物药学上可接受的盐在制备抗糖尿病药物中的应用。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
第一方面，α,β-二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
式Ⅰ中，R为羟基，C1-10直链或支链烷氧基。
进一步，式Ⅰ中R为羟基或甲氧基。
第二方面，一种前述α,β-二取代丁烯内酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：将土曲霉进行发酵培养，获得含有α,β-二取代丁烯内酯衍生物的发酵物，将发酵物进行分离纯化，得到所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物。
所述分离纯化包括利用本领域技术人员熟知的天然产物分离纯化的常规方法，如萃取、柱层析、高效液相制备等。
进一步的，该α,β-二取代丁烯内酯衍生物的制备方法，具体为：
1)将土曲霉进行发酵培养，获得发酵物；
2)将所得发酵物过滤，得到滤液和菌体；
3)将步骤2)得到滤液进行大孔吸附树脂柱吸附，用水充分洗涤后，用95％乙醇解吸附；
4)将步骤2)得到的菌体用95％乙醇提取；
5)将步骤3)和4)得到的乙醇提取物合并，浓缩至不含乙醇，所得混悬液经等体积乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯提取物；
6)将乙酸乙酯提取物依次用硅胶柱层析、ODS柱层析分离，得到含有所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物的柱层析组分；
7)将含有所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物的柱层析组分经HPLC分离，得到所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物。
进一步，其中本申请中所述土曲霉为土曲霉(Aspergillus terreus)ASM-1，其保藏编号为CGMCC No.22417，保藏日期为2021年04月29日，保藏单位为中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101。该菌株是由太平洋牡蛎的消化道样品中分离的土曲霉野生株ML-44(CGMCCNo.15664)经硫酸二乙酯诱变筛选而得。
其中步骤3)中的大孔吸附树脂为AB-8型；
第三方面，一种药物组合物，包括前述α,β-二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐。
一种前述α,β-二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐，以及前述药物组合物在制备抗糖尿病药物中的应用。
在某些具体实施中，所述药物组合物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、水悬乳液制剂中的至少一种；其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
在某些具体实施例中，所述药物的给药方式为口服、非肠道、局部给药中的至少一种。
进一步，本发明的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指药用无机或有机盐。本发明中结构式为式I中α,β-二取代丁烯内酯衍生物中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
在某些具体实施例中，所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐的有效剂量为0.01-100mg/kg体重/天。本发明中化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。
与现有技术相比，本发明至少具有以下优点：
本发明所提供的α,β-二取代丁烯内酯衍生物，具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，经生物活性检测，对α-葡萄糖苷酶的IC50为36.8μM-48.2μM，可用作为α-葡萄糖苷酶抑制剂用于控制餐后血糖治疗糖尿病。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1本发明实施例1中化合物I-A-1的HR-ESI-MS谱图。
图2本发明实施例1中化合物I-A-1的1H-NMR谱图。
图3本发明实施例1中化合物I-A-1的13C-NMR谱图。
图4本发明实施例1中化合物I-A-2的HR-ESI-MS谱图。
图5本发明实施例1中化合物I-A-2的1H-NMR谱图。
图6本发明实施例1中化合物I-A-2的13C-NMR谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常规产品。
在下面的实施例中，本发明中的式I化合物经核磁共振等鉴定具有如下结构：化合物I-A-1：其中R为OH；化合物I-A-2：其中R为OCH3。
阿拉伯数字表示相应标位。
在下面实施例的结构研究中，HR-ESI-MS用美国Agilent公司LCT 6200seriesTOF/6500型质谱仪测定，NMR谱图用瑞士Bruke公司Avance III 500型超导核磁共振仪(500MHz1H-NMR，125MHz 13C-NMR)测定。
在下述实施例中，抑制率计算公式：IR％＝[(Ac-As)]/Ac]×100％；式中，Ac表示不含样品溶液的对照品的吸光度，As表示样品的吸光度；对系列浓度和抑制率进行回归分析，计算IC50值。
实施例1：微生物发酵培养与式Ⅰ化合物的制备
本发明提供的α,β-二取代丁烯内酯衍生物的制备方法为：
1.发酵培养与发酵物的提取处理
1)生产菌株
本实施例中用于发酵生产式I化合物的产生菌是由太平洋牡蛎的消化道样品中分离的土曲霉野生株ML-44(CGMCC No.15664)经硫酸二乙酯诱变筛选而得，保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，保藏编号为CGMCC No.22417。
2)发酵培养
将突变体ASM-1接种到10个锥形瓶(500mL)中，每个锥形瓶含有200mL无菌液体培养基，并在28′下以200rpm的转速在旋转振动筛上培养48h，以获得种子培养液(2L)；将种子培养液接种到含有相同无菌液体培养基(70L)的发酵罐中，并在28′下培养12天，从罐底部通过无菌空气，保持0.15MPa的正压，获得发酵物。
2.提取处理与乙酸乙酯浸膏的制备
将整个发酵物(65L)过滤以分离得到滤液和菌体。滤液(60L)上样于AB-8大孔树脂柱(柱体积CV 2.4L)中，依次用水和95％乙醇洗脱；丢弃水洗脱液(3CVs)，收集95％乙醇洗脱液(3CVs)。菌体用95％乙醇(5L)提取两次，并辅以超声波处理2h，然后过滤得到乙醇提取物。将所有乙醇溶液合并，并浓缩成不含有乙醇的水悬浮液，然后用等体积乙酸乙酯萃取3次，得到总共60.5g的乙酸乙酯提取物。
3.式I化合物的分离鉴定
对ASM-1发酵物的乙酸乙酯提取物(60.5g)进行硅胶柱层析，通过使用b.p.60–90′石油醚-二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到9个组分；HPLC分析表明，目标化合物存在于组分Fr-8(1.4g，二氯甲烷-甲醇85:15洗脱)；将Fr-8(1.4g)加载到ODS RP-C18柱上，用甲醇水溶液(20％、40％、60％、80％和100％)梯度洗脱，子组分Fr-8-2(60％-80％甲醇洗脱)进一步通过HPLC(甲醇-水62:38，10mL/min)分离制备得到化合物I-A-1(7.5mg，tR＝8.9min)和化合物I-A-2(17.5mg，tR＝12.5min)。
本申请对分离得到的化合物进行理化常数和结构表征，具体为：
化合物I-A-1(当式I中的R为羟基时)的理化常数和结构表征数据如下：
化合物I-A-1：淡黄色固体(MeOH),UV(MeOH)λmax(logε):202(4.25),228(3.98),and 308(3.68)nm.Positive HR-ESI-MS:m/z测定值465.1526[M+Na]+,计算值C24H26O8Na[M+Na]+465.1525；Negative HR-ESI-MS:m/z测定值441.1548[M–H]-,计算值C24H25O8[M–H]-441.1549.1H和13C NMR波谱数据见表1、以及图1、图2和图3。
化合物I-A-2(当式I中的R为甲氧基时)的理化常数和结构表征数据如下：
化合物I-A-2：淡黄色固体(MeOH),UV(MeOH)λmax(logε):203(4.36),226(4.11),309(3.70)nm.Positive HR-ESI-MS:m/z测定值479.1678[M+Na]+,计算值C25H28O8Na[M+Na]+479.1682；Negative HR-ESI-MS:m/z测定值455.1721[M–H]-,计算值C25H27O8[M–H]-455.1706.1H和13C NMR波谱数据见表1、以及图4、图5和图6。
其中对化合物I-A-1和化合物I-A-2的500MHz1H和125MHz13C NMR数据(CD3OD)a见表1：
表1.化合物I-A-1和化合物I-A-2的500MHz1H和125MHz13C NMR数据(CD3OD)a
实施例2
对实施例1制备得到的化合物I-A-1和化合物I-A-2的药物活性进行验证；具体为：
将酿酒酵母的α-葡萄糖苷酶(EC:3.2.1.20，MAL12)溶解于pH值为6.8的0.1mol/LPBS溶液中，并稀释为1.0U/mL酶溶液。底物为对硝基苯酚(pNPG)溶解在PBS中，形成1mM溶液。将阿卡波糖和式I化合物(化合物I-A-1或化合物I-A-2)溶解在甲醇中，并进一步稀释至0.1μmol/L至10mmol/L的一系列浓度。将20μL1.0U/mL酶溶液和10μL阿卡波糖的复合溶液与50μL PBS溶液在96孔板中混合，并将混合溶液在37℃下孵育10分钟。随后添加20μL 1mMpNPG，并在37℃下进一步培养15分钟，反应结束后，向100μL溶液中加入Na2CO3。在405nm处监测pNPG的吸光度。所有样本一式三份进行分析，阿卡波糖作为阳性对照；通过添加PBS溶液代替α-葡萄糖苷酶制备阴性对照，通过加入溶剂代替式I化合物作为空白。抑制率计算公式：IR％＝[(Ac-As)]/Ac]×100％。式中，Ac表示不含样品溶液的对照品的吸光度，As表示样品的吸光度；对系列浓度和抑制率进行回归分析，计算IC50值。结果显示，化合物I-A-1和化合物I-A-2对α-葡萄糖苷酶的IC50分别为48.2μM和36.8μM。因此，化合物I-A-1和化合物I-A-2具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，可用作为α-葡萄糖苷酶抑制剂用于控制餐后血糖治疗糖尿病。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求和说明书的范围当中。
Claims (9)
1.α,β-二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式Ⅰ所示结构：
式Ⅰ中，R为羟基或甲氧基。
2.一种根据权利要求1所述的α,β-二取代丁烯内酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
将土曲霉进行发酵培养，获得含有α,β-二取代丁烯内酯衍生物的发酵物，将发酵物进行分离纯化，得到所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物。
3.根据权利要求2所述的α,β-二取代丁烯内酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将土曲霉进行发酵培养，获得发酵物；
2)将所得发酵物过滤，得到滤液和菌体；
3)将步骤2)得到滤液进行大孔吸附树脂柱吸附，用水充分洗涤后，用95％乙醇解吸附；
4)将步骤2)得到的菌体用95％乙醇提取；
5)将步骤3)和4)得到的乙醇提取物合并，浓缩至不含乙醇，所得混悬液经等体积乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯提取物；
6)将乙酸乙酯提取物依次用硅胶柱层析、ODS柱层析分离，得到含有所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物的柱层析组分；
7)将含有所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物的柱层析组分经HPLC分离，得到所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物。
4.根据权利要求2所述的α,β-二取代丁烯内酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述土曲霉为土曲霉ASM-1，其是由太平洋牡蛎的消化道样品中分离的土曲霉野生株ML-44经硫酸二乙酯诱变筛选而得，保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为CGMCCNo.22417。
5.一种药物组合物，其特征在于，包括权利要求1所述的α,β-二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物在制备抗糖尿病药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、水悬乳液制剂中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述药物的给药方式为口服、非肠道、局部给药中的至少一种。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述α,β-二取代丁烯内酯衍生物或其药学上可接受的盐的有效剂量为0.01-100mg/kg体重/天。
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|---|---|---|---|---|
| CN108929293A (zh) * | 2017-05-25 | 2018-12-04 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 丁烯酸内酯类化合物的制备方法和用途 |
| CN111321095A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | 济南大学 | 具有α-葡萄糖苷酶抑制作用的丁烯酸内酯二聚体及其应用 |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108929293A (zh) * | 2017-05-25 | 2018-12-04 | 上海交通大学医学院附属仁济医院 | 丁烯酸内酯类化合物的制备方法和用途 |
| CN111321095A (zh) * | 2020-03-25 | 2020-06-23 | 济南大学 | 具有α-葡萄糖苷酶抑制作用的丁烯酸内酯二聚体及其应用 |
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