CN115991687A - 一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其制备方法和应用。所述化合物的结构如式I所示，其制备方法为将海洋来源土曲霉ASM‑1发酵物经提取、分离纯化得到。本发明首次发现该化合物具有显著的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，具备作为抗糖尿病药物的潜力。
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式I。

Description

一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病是全球关注的慢性代谢性疾病，对卫生系统造成重大挑战。越来越高的糖尿病及其并发症发病率使得人们致力于寻找新的治疗方法。目前，降低餐后高血糖是治疗糖尿病及其并发症的一线治疗策略之一。α-葡萄糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖，通过延迟肠道内碳水化合物的消化来控制餐后血糖水平。然而，临床α-葡萄糖苷酶抑制剂的使用通常有一些缺点，包括腹部不适和肠胃胀气，疗效有限，代谢调节失败等。因此，在过去的十年中，人们一直致力于从天然来源中寻找安全性和有效性更好的天然α-葡萄糖苷酶抑制剂，引起了人们的广泛关注。
Aspulvinone类天然产物具有广泛的生物活性，包括抗菌、抗病毒、清除DPPH自由基以及抑制α-葡萄糖苷酶等。该类化合物主要分离自曲霉属真菌发酵物中，已从中分离鉴定了21个该类化合物。Aspulvinone类化合物物均以pulvinone为母核结构，苯环上具有不同取代基，形成多样性丰富的化合物结构。其中两端苯环各被一个异戊烯基取代为主要的结构类型之一，而异戊烯基可以进一步发生环化、加氢、氧化等作用形成不同的化合物结构。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案是：
一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物，所述二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的结构式如式I所示：
             
发明人在分离土曲霉诱变株(Aspergillus terreus)ASM-1的发酵产物时获得了上述式I二异戊烯基取代aspulvinone类化合物，并且通过实验验证其具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，能够用于制备降血糖、抗糖尿病药物。
本发明还提供了所述二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，所述制备方法是利用土曲霉诱变株(Aspergillus terreus)ASM-1通过发酵、分离纯化获得所述式I所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物。
进一步地，所述的土曲霉诱变株菌株是由太平洋牡蛎的消化道样品中分离的土曲霉野生株ML-44(CGMCC No.15664)经硫酸二乙酯诱变筛选而得。
进一步地，所述的土曲霉诱变株(Aspergillus terreus)ASM-1，其保藏编号为CGMCC No.22417，保藏日期为2021年04月29日，保藏单位为中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101。
优选地，所述式I所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
1)将上述的土曲霉进行发酵培养，获得发酵物；
2)将所得发酵物过滤，得到滤液和菌体；
3)将步骤2)得到滤液进行大孔吸附树脂柱吸附，用水充分洗涤后，用95％乙醇解吸附；
4)将步骤2)得到的菌体用95％乙醇提取；
5)将步骤3)和4)得到的乙醇提取物合并，浓缩至不含乙醇，所得混悬液经等体积乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯提取物；
6)将乙酸乙酯提取物依次用硅胶柱层析、ODS柱层析分离，得到含有所述化合物的柱层析组分；
7)将含有所述化合物的柱层析组分经HPLC分离，得到所述化合物。
优选地，步骤3)中所述的大孔吸附树脂为AB-8型。
优选地，步骤6)中所述的硅胶柱层析依次为石油醚-二氯甲烷-甲醇梯度洗脱；所述的ODS柱层析依次为水、100％甲醇梯度洗脱。
本发明还涉及了所述式I所示的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物或其盐在制备α-葡萄糖苷酶的抑制剂中的应用。
本发明还涉及了所述式I所示的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物或其盐在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。
本发明还涉及了所述的土曲霉发酵培养获得发酵物的提取物在制备预防或治疗糖尿病药物中的用途。
进一步地，所述的土曲霉发酵培养获得发酵物的提取物含有本发明所述式I所示的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物；
优选地，所述土曲霉发酵物的提取物为乙醇提取物、乙酸乙酯提取物、或层析组分中的一种或几种；
进一步地，所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的盐为药学术上可接受的盐。
本发明还涉及了上述所述土曲霉ASM-1在制备本发明的式I化合物中或者发酵物的提取物中的用途。
本发明所述式I所述二异戊烯基取代aspulvinone类化合物及其结构类似物可与各种药物上可接受的载体、赋形剂或辅料配伍制成抗糖尿病药物，用于糖尿病的预防和治疗。
本发明所述式I所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物可单独或以药物组合物的形式给药；给药途径可以是口服、非肠道或局部给药；药物组合物可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
本发明所述式I所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药；其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式，其中更优选口服给药。
当口服用药时，本发明所述式I所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液、混悬剂或乳剂；其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁；胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉；混悬剂或乳剂则通常是将活性成分与适宜的助悬剂或乳化剂混合使用；任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指药用无机或有机盐；本发明式I中具有酸性基团的化合物可以与碱金属或碱土金属形成药用盐，优选但不限于钠盐、钾盐、镁盐或钙盐。
另外需要指出，本发明化合物使用剂量和使用方法取决于诸多因素，包括患者的年龄、体重、性别、自然健康状况、营养状况、化合物的活性强度、服用时间、代谢速率、病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。优选的使用剂量介于0.01～100mg/kg体重/天。
本发明的有益效果
与现有技术相比，本发明所述式I所述的三异戊烯基取代aspulvinone类化合物，区别于已知二异戊烯基取代aspulvinone类化合物，其苯环B上的异戊烯基取代基环化形成苯并二氢呋喃结构。
本发明测试了所述式I所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性。经实验证实，所述式I化合物所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物可显著抑制α-葡萄糖苷酶活性，在降血糖、抗糖尿病药物中具有应用潜力。
附图说明
图1化合物I的HR-ESI-MS谱图。
图2化合物I的1H NMR谱图。
图3化合物I的13C NMR和DEPT谱图。
图4化合物I的HMQC谱图。
图5化合物I的1H-1H COSY谱图。
图6化合物I的HMBC谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市场购买获得的常规产品。
在以下实施例中，称为化合物I的为式I所示化合物，系本发明首次发现的新化合物。
阿拉伯数字表示相应标位。
在下面实施例的结构研究中，旋光度用日本JASCO P-2000旋光度仪测定，紫外吸收光谱采用美国PerkinElmer Lambda 25紫外光谱仪测试，ECD采用英国AppliedPhotophysics公司 Chirascan圆二色谱仪测试，HR-ESI-MS用美国Agilent公司LCT 6200series TOF/6500型质谱仪测定，NMR谱图用瑞士Bruke公司Avance III 500型超导核磁共振仪(500MHz1H- NMR，125MHz13C-NMR)测定。
实施例1：微生物发酵培养与化合物的制备
1.发酵培养与发酵物的提取处理
1)生产菌株
本实施例中用于发酵生产化合物I的产生菌是由太平洋牡蛎的消化道样品中分离的土曲霉野生株ML-44(CGMCC No.15664)经硫酸二乙酯诱变筛选而得，保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)，地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所，邮编100101。保藏日期为2021年04月29日，保藏编号为CGMCC No.22417。
具体诱变方法为：将硫酸二乙酯(DES)溶解在DMSO中获得20％(v/v)的溶液，将该溶液进一步与菌株ML-44孢子悬液以1:9(v/v)的比例混合。在室温下用超声波 (40kHz)辅助处理。处理1小时和2小时后，对处理过的孢子悬浮液进行取样80μL，并将其涂布在PDA平板上，然后在28℃下培养5-7天。通过选择具有不同形态的菌落，从试验组中获得突变体，并通过3次传代验证遗传稳定性。
2)发酵培养
将突变体ASM-1接种到10个锥形瓶(500mL)中，每个锥形瓶含有200mL无菌液体培养基，并在28℃下以200rpm的转速在旋转振动筛上培养48h，以获得种子培养液(2L)。将种子培养液接种到含有相同无菌液体培养基(70L)的发酵罐中，并在28℃下培养12 天，从罐底部通过无菌空气，保持0.15MPa的正压。
2.提取处理与乙酸乙酯浸膏的制备
将整个发酵物(65L)过滤以分离得到滤液和菌丝体。滤液(60L)上样于AB-8大孔树脂柱(柱体积CV 2.4L)中，依次用水和95％乙醇洗脱。丢弃水洗脱液(3CVs)，收集95％乙醇洗脱液(3CVs)。菌丝体用95％乙醇(5L)提取两次，并辅以超声波处理2h，然后过滤得到乙醇提取物。将所有乙醇溶液合并，并浓缩成水悬浮液，然后用等体积乙酸乙酯萃取 3次，得到总共60.5g的乙酸乙酯提取物。
3.乙酸乙酯浸膏的柱层析分离与含有目标化合物I的柱层析组分的制备对ASM-1发酵物的乙酸乙酯提取物(60.5g)进行硅胶柱层析，通过使用b.p.60–90℃石油醚-二氯甲烷-甲醇梯度洗脱，得到9个组分。HPLC分析表明，化合物I存在于组分Fr-7 (2.3g，二氯甲烷-甲醇9:1洗脱)。对Fr-7进行ODS减压柱层析，得到亚组分Fr-7-9(0.6 g，80％甲醇洗脱)。
4.化合物I的HPLC制备
将含有化合物I的组分Fr-7-9(0.6g)用20ml甲醇溶解，经0.45μm滤膜过滤后，用QuikSep液相色谱系统，利用GeminiC18制备柱(21.2mm×250mm)进行HPLC分离 (柱温26℃，以80％甲醇为流动相，流速10ml/min，每次进样0.5ml，检测波长为210和 254nm)，制得化合物I(28mg，tR＝28.6min)。
化合物I的理化常数与波谱数据
化合物I为黄色固体(MeOH),UV(MeOH)λmax(logε):203(4.35), 243(3.98),374(4.15).阳离子HR-ESI-MS:m/z实测值449.1963[M+H]+,计算值C27H29O6 [M+H]+449.1964.1H NMR(500MHz，CDCl3)δ:7.67(1H,brs,H-7),7.65(1H,d,J＝2.3Hz, H-13),7.56(1H,dd,J＝8.3,2.3Hz,H-17),7.46(1H,brd,J＝8.3Hz,H-11),6.78(1H,d,J＝8.3 Hz,H-16),6.75(1H,d,J＝8.3Hz,H-10),6.36(1H,s,H-5),5.35(1H,brt,J＝7.3Hz,H-19),4.59 (1H,dd,J＝9.6,8.5Hz,H-2'),3.31(2H,overlapped,H-18),3.20(1H,dd,J＝16.0,8.5Hz,Ha-1'), 3.15(1H,dd,J＝16.0,9.6Hz,Hb-1'),1.75(3H,brs,H-21),1.74(3H,brs,H-22),1.26(3H,s,H-5'), 1.21(3H,s,H-4').13C NMR(125MHz，CDCl3)δ:171.3(C-1),102.7(C-2),163.1(C-3),141.8 (C-4),108.9(C-5),127.1(C-6),128.0(C-7),129.7(C-8),162.2(C-9),110.3(C-10),132.5(C-11), 122.2(C-12),124.8(C-13),129.1(C-14),155.7(C-15),115.5(C-16),127.6(C-17),29.3(C-18), 123.9(C-19),133.0(C-20),26.0(C-21),17.9(C-22),31.2(C-1'),91.1(C-2'),72.4(C-3'),25.4(C- 4'),25.2(C-5').化合物I的核磁数据经COSY、HSQC和HMBC等二维图谱分析予以归属。此外，根据C-2(δC102.2)和C-5(δC109.5)较小的化学位移值，判定Δ4,5双键为Z式构型；通过ECD图谱cotton效应比较，判定C-2'的绝对构型为R。
实施例2：化合物I抑制α-葡萄糖苷酶活性测试
将酿酒酵母的α-葡萄糖苷酶(EC:3.2.1.20，MAL12)溶解于pH值为6.8的0.1mol/LPBS 溶液中，并稀释为1.0U/mL溶液。底物对硝基苯酚(pNPG)溶解在PBS中，形成1mM溶液。将阿卡波糖和化合物溶解在甲醇中，并进一步稀释至0.1μmol/L至10mmol/L的一系列浓度。将20μL 1.0U/mL酶溶液和10μL阿卡波糖或复合溶液与50μLPBS溶液在96 孔板中混合，并将混合溶液在37℃下孵育10分钟。随后添加20μL 1mmol/LpNPG，并在 37℃下进一步培养15分钟，反应结束后，向100μL溶液中加入Na2CO3。在405nm处监测pNP的吸光度。所有样本一式三份进行分析，阿卡波糖作为阳性对照。通过添加PBS代替α-葡萄糖苷酶制备阴性对照，通过加入溶剂代替化合物作为空白。抑制率计算公式： IR％＝[(Ac As)]/Ac]×100％。式中，Ac表示不含样品溶液的对照品的吸光度，As表示样品的吸光度。对系列浓度和抑制率进行回归分析，计算半数抑制浓度IC50值。结果显示，化合物I对α-葡萄糖苷酶的IC50为32.0μM。因此，化合物I具有良好的α-葡萄糖苷酶抑制活性，因此可用作为α-葡萄糖苷酶抑制剂用于控制餐后血糖治疗糖尿病。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解，根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.一种二异戊烯基取代aspulvinone类化合物，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的结构式如式I所示：
            式I。
2.一种如权利要求1所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法是利用土曲霉诱变株（Aspergillus terreus）ASM-1通过发酵、分离纯化获得所述式I所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物。
3.如权利要求2所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，其特征在于，所述的土曲霉诱变株菌株是由太平洋牡蛎的消化道样品中分离的土曲霉野生株ML-44（CGMCC No. 15664）经硫酸二乙酯诱变筛选而得。
4.如权利要求3所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，其特征在于，所述的土曲霉诱变株（Aspergillus terreus）ASM-1，其保藏编号为CGMCC No. 22417，保藏日期为2021年04月29日，保藏单位为中国普通微生物菌种保藏管理中心（CGMCC），地址为北京市朝阳区北辰西路1号院3号，中国科学院微生物研究所。
5.如权利要求2所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，其特征在于，所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
1) 将所述的土曲霉进行发酵培养，获得发酵物；
2) 将所得发酵物过滤，得到滤液和菌体；
3) 将步骤2)得到滤液进行大孔吸附树脂柱吸附，用水充分洗涤后，用95%乙醇解吸附；
4) 将步骤2)得到的菌体用95%乙醇提取；
5) 将步骤3)和4) 得到的乙醇提取物合并，浓缩至不含乙醇，所得混悬液经等体积乙酸乙酯萃取得到乙酸乙酯提取物；
6) 将乙酸乙酯提取物依次用硅胶柱层析、ODS柱层析分离，得到含有所述化合物的柱层析组分；
7) 将含有所述化合物的柱层析组分经HPLC分离，得到所述化合物。
6.如权利要求5所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中所述的大孔吸附树脂为AB-8型。
7.如权利要求5所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物的制备方法，其特征在于，步骤6）中所述的硅胶柱层析依次为石油醚‒二氯甲烷‒甲醇梯度洗脱；所述的ODS柱层析依次为水、100%甲醇梯度洗脱。
8.权利要求1所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物或其盐在制备预防或或治疗糖尿病药物中的应用。
9.权利要求1所述的二异戊烯基取代aspulvinone类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或或治疗糖尿病药物中的应用。
10.权利要求5土曲霉发酵培养获得的发酵物的提取物在制备预防或治疗糖尿病药物中的应用。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110042132A (zh) * 2019-04-09 2019-07-23 嘉兴市爵拓科技有限公司 一种治疗和预防糖尿病的化合物及其制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110042132A (zh) * 2019-04-09 2019-07-23 嘉兴市爵拓科技有限公司 一种治疗和预防糖尿病的化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CRUZ PATRICIA G.等: "Titration-Based Screening for Evaluation of Natural Product Extracts:Identification of an Aspulvinone Family of Luciferase Inhibitors", 《CHEMISTRY & BIOLOGY》, vol. 18, pages 1442 - 1452 *
LIU MENGTING等: "α-Glucosidase Inhibitors From the Coral-Associated Fungus Aspergillus terreus", 《FRONTIERS IN CHEMISTRY》, vol. 6, pages 422 *

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