CN115356419B - 一种s-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种S‑5‑甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，包括如下步骤：步骤1)将待测样品溶解配置成待测溶液；步骤2)通过液相色谱法分析待测溶液；其中，流动相采用甲醇、乙腈、乙酸铵水溶液的混合溶液，流动相中甲醇:乙腈:乙酸铵水溶液的体积比为70:20:10，流动相pH为6.20～6.80；色谱柱采用手性色谱填料。
Description
技术领域
本发明属于化学检测方法领域，具体涉及一种S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法。
背景技术
S-5-甲基四氢叶酸钙是叶酸重要的体内代谢产物之一，在叶酸代谢缺乏症或婴幼儿奶粉中添加使用，同时也是很多叶酸补充制剂(尤其是叶酸代谢遗传病)的原料药，目前该产品药用级别的原料研发生产仅有默克厂家处于国际垄断地位。S-5-甲基四氢叶酸钙是治疗或补充叶酸代谢缺乏综合症的替代叶酸的重要原料药之一，其非对映异构体杂质R-5-甲基四氢叶酸钙为生产中重点控制的工艺杂质，在合成的过程中严格限制异构体的量，最终达到控制终产品的质量。
S-5-甲基四氢叶酸钙与R-5-甲基四氢叶酸钙目前的分析方法仅有美国药典有相应的分析方法，R-5-甲基四氢叶酸钙异构体分析方法限度为1.0％，美国药典标准USP采用默克原研厂家的分析，该方法存在分析过程中需要样品配制后现配现用、分析方法色谱柱为人血清白蛋白键合硅胶。方法的主要问题是难以保持溶液稳定性、色谱柱昂贵而且脆弱容易坏、方法的灵敏度较低(只能达到0.3％)。
因此开发一种能保持一定稳定性、快速、耐用的色谱分析方法，为药企研发生产过程质控R-5-甲基四氢叶酸钙成为必要的检验手段。
发明内容
根据本申请的一个方面，针对以上亟需解决的关键问题，本发明提出一种S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法。
本方法采用如下技术方案实现：
一种S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，包括如下步骤
步骤1)将待测样品溶解配置成待测溶液；
步骤2)通过液相色谱法分析待测溶液；
其中，流动相采用甲醇、乙腈、乙酸铵水溶液的混合溶液，流动相中甲醇:乙腈:乙酸铵水溶液的体积比为65～75:20:5～15，流动相pH为6.20～6.80；所述乙酸铵水溶液的浓度为0.08～0.12mol·L-1
色谱柱采用手性色谱填料。
可选地，所述步骤1)中配置待测溶液的方法为称取6S-5-甲基四氢叶酸钙样品，采用盐酸溶液溶解，再采用焦亚硫酸钠水溶液定容。
可选地，所述步骤1)待测溶液中6S-5-甲基四氢叶酸钙含量为0.5～500μg/mL。
可选地，所述步骤1)待测溶液HCl含量为0.1～1mol/L。
可选地，所述步骤1)待测溶液中焦亚硫酸钠含量为0.2～100mg/mL。
可选地，所述步骤2)中流动相采用乙酸调节pH至6.5。
可选地，所述步骤2)中液相色谱法分析待测溶液的流速为1ml/min。
可选地，所述步骤2)中液相色谱法分析待测溶液的柱温为柱温35℃。
可选地，所述手性色谱填料为QN-AX(硅胶表面共价键合有O-9-(叔丁酯氨基甲酰)奎宁)。
可选地，所述液相色谱法分析待测溶液的条件为：
流动相采用甲醇:乙腈:0.1mol·L-1乙酸铵＝70:20:10，用乙酸调节pH至6.50；
色谱条件采用波长：280nm；流量：1.0mL·min-1；柱温：35℃。
本申请的方法可获得如下的有益效果：
(1)解决样品稳定性问题：供试品溶液配制后24小时内稳定，便于检测的批量控制，样品中加入抗氧化剂能够有效控制样品降解，同时不影响样品检测结果的准确性。从而实现在实验过程中释放劳动力，可连续多批量序列进样模式检测多批次样品。
(2)色谱柱耐受性良好：该方法采用的是手性色谱填料，为普通化学键合手性材料，色谱柱填料稳定性良好，同时色谱柱耐受高温，也耐受高比例有机相如甲醇、乙腈等。色谱柱也有较好的使用寿命，进样次数理论上不少于4000次。
(3)检测方法灵敏度提高：目前该色谱方法检测灵敏度提高至USP方法的3倍，定量限浓度仅为1μg/ml，定量限相当于供试品浓度的0.1％；检测限浓度仅为0.3μg/ml，检出限相当于供试品浓度的0.03％。
附图说明
图1是对照品溶液色谱图。
图2是供试品溶液色谱图。
图3是分离度溶液色谱图。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中各原料均为市售，采用仪器为：Waters 2695输液泵，检测器为Waters 2487VWD或DAD检测器。
实施例1
S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，包括以下步骤：
步骤1)配制溶液：
稀释剂采用焦亚硫酸钠溶液:0.2mol·L-1盐酸溶液＝1:1；
样品浓度采用供试品：称取5-甲基四氢叶酸钙10mg，置10ml量瓶中，加0.5M盐酸溶液5ml溶解，用50mg/mL焦亚硫酸钠溶液定容并稀释至刻度，摇匀；即得1mg·mL-1，
1.0％自身对照溶液：精密量取供试品溶液1ml，置10ml量瓶中，加0.5M盐酸溶液4.5ml溶解，用50mg/mL焦亚硫酸钠溶液定容并稀释至刻度，摇匀(10μg/mL)。
步骤2)液相色谱分析：
流动相采用甲醇:乙腈:0.1mol·L-1乙酸铵＝70:20:10，用乙酸调节pH至6.50。
色谱柱采用QN-AX(150×4.6mm，5μm)
色谱条件采用波长：280nm；流量：1.0mL·min-1；柱温：35℃；运行时间：60min；进样量：20μL。
实验结果如图1、2、3所示，S-5-甲基四氢叶酸钙与与异构体的分离度为1.85。
实施例2供试品溶液稳定性测试
溶液制备：
(1)对照品溶液：称取5-甲基四氢叶酸钙20mg，置100ml量瓶中，加0.5M盐酸溶液50ml溶解，用50mg/mL焦亚硫酸钠溶液定容并稀释至刻度，摇匀；即得(浓度为200μg/ml)。精密量取对照品贮备液1ml置10ml量瓶，加0.5M盐酸溶液4.5ml溶解，用50mg/mL焦亚硫酸钠溶液定容并稀释至刻度，摇匀；即得(浓度为20μg/ml)。
(2)供试品溶液：称取6S-5-甲基四氢叶酸钙供试品约10mg，置10ml量瓶，加0.5M盐酸溶液5ml溶解，用50mg/mL焦亚硫酸钠溶液定容并稀释至刻度，摇匀；即得(浓度为1mg/ml)。
其余方法同实施例1
实验结果：
(1)对照品溶液
(2)供试品溶液稳定性考察
因此本方法能够保证溶液稳定性保持在24h以内，确保5-甲基四氢叶酸钙的稳定性考察期内峰面积RSD％≤3.0％，满足检测时限要求。避免了USP方法中供试品配制后立即进样的要求。
对比例1
流动相比例:甲醇:乙腈:0.2mol·L-1乙酸铵＝70:20:10乙酸pH调节pH 5.5,色谱柱:QN-AX(150×4.6mm，5μm),流速1(ml/min)柱温(℃)35；其余方法同实施例1。
分离度:1.60、1.62。
对比例2
流动相比例:甲醇:乙腈:0.2mol·L-1乙酸铵＝70:20:10乙酸pH调节pH 6.5,色谱柱:QN-AX(150×4.6mm，5μm),流速1(ml/min)柱温(℃)35；其余方法同实施例1。
分离度:1.55、1.57。
对比例3
流动相比例:甲醇:乙腈:0.1mol·L-1乙酸铵＝70:10:10乙酸pH调节pH 6.5,色谱柱:QN-AX(150×4.6mm，5μm),流速1(ml/min)柱温(℃)35；其余方法同实施例1。
分离度:1.49。
对比例4
流动相比例:甲醇:乙腈:0.1mol·L-1乙酸铵＝70:25:10乙酸pH调节pH 6.5,色谱柱:QN-AX(150×4.6mm，5μm),流速1(ml/min)柱温(℃)35；其余方法同实施例1。
分离度:1.62。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (8)
1.一种S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1)将待测样品溶解配置成待测溶液；
步骤2)通过液相色谱法分析待测溶液；
其中，流动相采用甲醇、乙腈、乙酸铵水溶液的混合溶液，流动相中甲醇:乙腈:乙酸铵水溶液的体积比为65～75:20:5～15，流动相pH为6.20～6.80；所述乙酸铵水溶液的浓度为0.08～0.12mol·L-1；
色谱柱采用手性色谱填料；
所述手性色谱填料为硅胶表面共价键合有O-9-(叔丁酯氨基甲酰)奎宁；
所述步骤1)中配置待测溶液的方法为称取6S-5-甲基四氢叶酸钙样品，采用盐酸溶液溶解，再采用焦亚硫酸钠水溶液定容。
2.根据权利要求1所述的S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，所述步骤1)待测溶液中6S-5-甲基四氢叶酸钙含量为0.5～500μg/mL。
3.根据权利要求1所述的S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，所述步骤1)待测溶液HCl含量为0.1～1mol/L。
4.根据权利要求1所述的S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，所述步骤1)待测溶液中焦亚硫酸钠含量为0.2～100mg/mL。
5.根据权利要求1所述的S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，所述步骤2)中流动相采用乙酸调节pH至6.5。
6.根据权利要求1所述的S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，所述步骤2)中液相色谱法分析待测溶液的流速为0.95～1.05mL/min。
7.根据权利要求1所述的S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，所述步骤2)中液相色谱法分析待测溶液的柱温为柱温30～40℃。
8.根据权利要求1所述的S-5-甲基四氢叶酸钙异构体手性分析方法，其特征在于，所述液相色谱法分析待测溶液的条件为：
流动相采用甲醇:乙腈:0.1mol·L-1乙酸铵水溶液＝70:20:10，用乙酸调节pH至6.50；
色谱条件采用波长：280nm；流量：1.0mL·min-1；柱温：35℃。
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| 基于超滤离心前处理的液相色谱-串联质谱法手性拆分人血浆中的亚叶酸和5-甲基四氢叶酸非对映异构体及其药代动力学应用;徐陈凤等;色谱;第1.4部分 * |
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