CN115353482A - 一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种二硒醚参与的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]‑四烯酮化合物的方法，包括如下步骤：将过氧单磺酸钾(Oxone)、三氟甲基取代炔丙基亚胺以及二硒醚加入到有机溶剂中，于70～90℃反应10～14小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]‑四烯酮化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，过氧单磺酸钾无味无毒，且反应无需使用重金属催化剂，反应亦可以扩大至克级，便于操作的同时拓宽了该方法的应用性。

Description

一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备 方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种二硒醚参与的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法。

背景技术

螺环化合物是一类多环衍生物，广泛存在于各种天然产物，活性分子和药物分子中(Med.Chem.Lett.2014,24,3673)；而螺[4,5]-烯酮化合物是很多生物活性分子中的核心骨架。在杂环分子中引入三氟甲基可以显著提高母体化合物的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(Science 2007,317,1881)。包括含硒杂环在内的有机硒化合物相对于无机硒化合物来说，具有较低的毒性和较高的生物活性等优点，被广泛应用于各类疾病的治疗当中(J.Med.Chem.2022,65,443)；同时，含硒分子也在生物化学，材料科学以及食品科学领域有潜在的应用(Food Chem.2013,141,66)。

以各类不饱和键底物为原料，二硒醚参与的分子内硒环化反应是合成含硒杂环的常用方法之一。近年来多种不同类型的反应方式被开发出来，如自由基环化以及正离子环化反应。二硒醚作为最常用的硒基来源参与各类碳硒键的构筑反应中。

现如今文献中报道合成官能化的氮杂螺[4,5]-烯酮化合物的方法并不多，一般采用不易获得的起始原料，或存在反应条件苛刻，反应试剂昂贵，合成步骤繁琐，反应效率低以及底物范围窄等缺点。而针对三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-烯酮更是难以合成。最近开发出的基于三氟乙酰亚胺氯及其衍生物为原料的合成方法，可以预先制备含三氟甲基的不饱和合成砌块，参与环化反应可以一步构建多官能化的螺环化合物。

基于此我们发展了一种以易得的三氟甲基取代炔丙基亚胺和二硒醚为起始原料，过氧单磺酸钾为促进剂，无金属参与的简单高效的三氟甲基和硒取代氮杂螺[4,5]-四烯酮的合成方法。

发明内容

本发明提供了一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料简单易得或容易制备，采用廉价的固体过氧单磺酸钾为促进剂，同时避免了重金属催化剂的使用，便于后续操作和应用。

一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，包括如下步骤：将过氧单磺酸钾、三氟甲基取代炔丙基亚胺以及二硒醚加入到有机溶剂中，于70～90℃反应10～14小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物；

所述的二硒醚的结构如式(III)所示：

R²SeSeR² (III)

所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹为烷基，环烷基，取代或者未取代的芳基，萘基；R²为取代或者未取代的芳基，萘基；

在R¹和R²中，所述的芳基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素或三氟甲氧基。

R¹和R²上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。

反应式如下：

反应中可能先经历了过氧单磺酸钾在加热状态下发生分解得到活性自由基物种如羟基自由基，后者与二硒醚反应得到硒自由基正离子，然后与炔丙基亚胺发生自由基偶联得到烯基自由基中间体。随后，发生5-exo-trig的分子内环化反应得到环中间体，再与羟基自由基偶联以及脱去一分子甲醇得到目标氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物。

本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。

作为优选，R¹为正己基，环丙基，取代或者未取代的苯基，萘基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯或溴，此时，所述的芳香胺，末端炔烃以及三氟甲基取代炔丙基亚胺容易得到，并且反应的产率较高。

作为优选，R²为取代或者未取代的苯基或萘基，所述苯基上的取代基选自甲基、三氟甲氧基、氟或氯，此时，所述的二硒醚容易得到，并且反应的产率较高。

所述的二硒醚价格较便宜，较为容易获得，一分子二硒醚可以裂解为两分子硒自由基，相对于所述的对三氟甲基取代炔丙基亚胺的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟甲基取代炔丙基亚胺：二硒醚：过氧单磺酸钾＝1:1～2:1～1.5；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟甲基取代炔丙基亚胺：二硒醚：过氧单磺酸钾＝1:1:1.25。

本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为二甲基亚砜，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为乙腈作为溶剂最为合适，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。

所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟甲基取代炔丙基亚胺使用的有机溶剂的量约为5～10mL。

作为优选，所述的促进剂为过氧单磺酸钾，使用过氧单磺酸钾为促进剂时反应效率较高。

作为进一步的优选，所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：

上述制备方法中，所述的芳香胺、二硒醚、三氟乙酸，末端炔烃以及三乙胺一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟甲基取代炔丙基亚胺可由三氟乙基亚胺酰氯和末端炔烃通过催化偶联反应得到，而三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦、四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。

同现有技术相比，本发明的优点体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得或容易制备，过氧单磺酸钾无味无毒，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出不同取代的同时带三氟甲基和各种硒基的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物，实用性较强。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。

按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入过氧单磺酸钾、三氟甲基取代炔丙基亚胺(II)、二硒醚(III)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应10-14小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：

表1实施例1～15的原料加入量

表2

表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Ph为苯基，Me为甲基，OMe为甲氧基，OCF₃为三氟甲氧基，CH₃CN为乙腈。

实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：

由实施例1制备得到的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物(I-1)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32–7.28(m,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,2H),7.19–7.10(m,7H),6.49(d,J＝9.9Hz,2H),6.23(d,J＝10.0Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ184.6,173.1,169.6(q,J＝35.3Hz),140.5,132.7,132.6,131.3,130.0,129.4,128.7,128.5,128.0,127.8,125.2,119.0(q,J＝276.0Hz),83.2.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-67.1.

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₂₂H₁₅F₃NOSe⁺447.0344,found 447.0342.

由实施例2制备得到的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物(I-2)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.21–7.16(m,3H),7.14–7.10(m,2H),6.99(d,J＝8.5Hz,2H),6.48(d,J＝10.0Hz,2H),6.19(d,J＝10.0Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ184.3,170.8,169.4(q,J＝35.5Hz),140.2,132.9,132.7,131.7,130.1,129.5,129.3,128.3,128.2,126.1,124.4,118.9(q,J＝276.1Hz),83.2.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-67.4.

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₂₂H₁₄BrF₃NOSe⁺523.9371,found 523.9372.

由实施例3制备得到的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物(I-3)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.26(m,5H),6.56(d,J＝9.9Hz,2H),6.16(d,J＝10.0Hz,2H),1.92–1.85(m,1H),1.20–1.16(m,2H),0.95–0.90(m,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ184.8,179.9,170.0(q,J＝34.7Hz),141.3,132.4,130.6,130.4,129.7,127.6,120.9,119.0(q,J＝276.0Hz),81.9,13.7,9.9.

¹⁹F NMR(377MHz,CDCl₃)δ-67.6.

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₁₉H₁₅F₃NOSe⁺410.0265,found 410.0271.

由实施例4制备得到的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物(I-4)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.34–7.29(m,3H),7.22–7.18(m,4H),6.72(d,J＝10.0Hz,2H),6.50(d,J＝10.0Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,DMOS)δ183.6,175.8,170.4(q,J＝34.5Hz),141.5,133.9,132.3,132.3,131.8,131.2,129.7,128.2,127.6,127.1,126.5,122.0,119.9(q,J＝274.0Hz),83.2.

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO)δ-56.9,-66.6.

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₂₃H₁₄F₆NO₂Se⁺530.0088,found 530.0099.

由实施例5制备得到的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物(I-5)的核磁共振(¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR)检测数据为：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.30(m,5H),7.21(dd,J＝7.7,1.7Hz,2H),7.05(t,J＝8.9Hz,2H),6.75–6.65(m,2H),6.48(d,J＝10.0Hz,2H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ184.6,174.3,168.5(q,J＝35.7Hz),161.8(d,J＝244.5Hz),141.8,133.3(d,J＝8.0Hz),132.0,131.5,129.9,128.4,127.9,124.3,123.8,119.7(q,J＝274.7Hz),116.7(d,J＝21.9Hz),83.3.

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO)δ-66.5,-114.7.

HRMS(ESI):[M+H]⁺calcd.for C₂₂H₁₄F₄NOSe⁺464.0171,found 464.0176。

Claims (7)

1.一种三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将促进剂、三氟甲基取代炔丙基亚胺以及二硒醚加入到有机溶剂中，于70～90℃反应10～14小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物；

所述的三氟甲基取代炔丙基亚胺的结构如式(II)所示：

所述的二硒醚的结构如式(III)所示：

R²SeSeR² (III)

所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

式(Ⅰ)～(III)中，R¹为C₁～C₆烷基，环烷基，取代或者未取代的芳基，萘基；R²为取代或者未取代的芳基，萘基；

在R¹和R²中，所述的芳基上的取代基选自C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、卤素或三氟甲氧基。

2.根据权利要求1所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，其特征在于，R¹为正己基，环丙基，取代或者未取代的苯基，萘基；

所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、氟、氯或溴。

3.根据权利要求1所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，其特征在于，R²为取代或者未取代的苯基或萘基；

所述苯基上的取代基选自甲基、三氟甲氧基、氟或氯。

4.根据权利要求1所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙腈。

5.根据权利要求1所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的促进剂为过氧单磺酸钾。

6.根据权利要求1所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，三氟甲基取代炔丙基亚胺：二硒醚：促进剂＝1:1～2:1～1.5。

7.根据权利要求1所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲基和硒取代的氮杂螺[4,5]-四烯酮化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：