CN116640146A - 一种三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、降冰片烯、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯、以及3‑碘代色酮加入到有机溶剂中，于110～130℃进行反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物。该制备方法操作简单，起始原料廉价易得，反应效率高，底物范围广，还可以通过底物设计合成出不同基团取代的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物，便于操作的同时拓宽了此方法的实用性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种多组分一锅法合成三氟甲基取代色酮并喹啉的方法。
背景技术
色酮类化合物是一种重要的含氧六元杂环，广泛存在于各种功能分子和药物分子中，具有一系列生物和药物活性(Chem.Rev.,2014,114,4960)。很多市场上常见的药物都含有色酮分子结构，例如Khelline,Rapitil和Intal(Urol.Res.,2011,39,189)。三氟甲基由于氟原子特殊的性质，其能够明显改善所连接的母体分子的物理化学性质，如电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(J.Med.Chem.2015,58,8315-8359)。
三氟甲基取代的色酮并喹啉化合物同时含有色酮和喹啉结构，是一类重要的稠杂环。此前对于色酮的研究方法主要集中于色酮2，3位的官能化，对于色酮稠杂环的合成研究报道较少。以上所述的合成方法一般受限于反应条件苛刻，反应底物昂贵或需要预活化，产率较低以及底物范围窄等缺点。3-碘代色酮是一种廉价易得的起始原料，常被用来构建各种结构不同的色酮并杂环化合物，其还可作为模型底物高效参与Catellani反应构建各类稠杂环化合物。
基于此我们发展了一种以廉价易得的三氟乙基亚胺酰氯和3-碘代色酮为起始原料，降冰片烯为反应媒介，过渡金属钯催化的串联环化反应多组分一锅法高效地合成三氟甲基取代色酮并喹啉化合物的方法。
发明内容
本发明提供了一种多组分一锅法合成三氟甲基取代色酮并喹啉的方法，该制备方法操作简便，反应原料简单易得，可以兼容多种官能团，反应效率高，适用性好，该方法还可以扩大至克级当量，为工业生产以及药物开发合成中规模应用提供了可能。
一种三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，包括如下步骤：将醋酸钯、三(对氟苯)基膦、降冰片烯、磷酸钾、三氟乙基亚胺酰氯、以及3-碘代色酮加入到有机溶剂中，于110～130℃反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(III)所示：
所述的3-碘代色酮的结构如式(II)所示：
所述的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为H、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷硫基或卤素；R2为C1～C10烷基、C1～C5烷氧基或卤素。
所述的醋酸钯、三(对氟苯)基膦和磷酸钾的摩尔比为0.1:0.2:4；
色酮上的取代位置可以为5、6或者7位。
反应式如下：
反应中可能先经历了零价钯插入3-碘代色酮的碳碘键以及降冰片烯的插入形成五元钯环，之后与三氟乙基亚胺酰氯的碳氯键发生氧化加成生成四价钯中间体，经还原消除构建碳碳键以及生成二价钯复合物，然后发生分子内的碳氢活化形成环钯中间体，与此同时释放出降冰片烯；最后发生还原消除得到三氟甲基取代色酮并喹啉产物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，R1为H、甲基、甲硫基、叔丁基、甲氧基、F、Cl或Br；R2为H、甲基、甲氧基、F、Cl或Br，此时，所述的三氟乙基亚胺酰氯和3-碘代色酮容易得到，并且反应的产率较高。
所述的各种类型的三氟乙基亚胺酰氯的合成原料脂肪胺价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的3-碘代色酮的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：3-碘代色酮：醋酸钯＝1～3:1:0.05～0.2；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：3-碘代色酮：醋酸钯＝2:1:0.1。
作为优选，所述的反应的时间为16～30小时，反应时间过长增加反应成本，相反则难以保证反应的完全。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为甲苯，乙腈或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为甲苯，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的3-碘代色酮使用的有机溶剂的量约为5～10mL。
作为优选，所述的催化剂为醋酸钯，在众多钯催化剂中使用醋酸钯为催化剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的各种类型的芳胺、3-碘代色酮、降冰片烯、醋酸钯以及三(对氟苯)基膦一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，反应效率高，可根据实际需要设计合成出不同位置和基团取代的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35mL的Schlenk管中加入醋酸钯、三(对氟苯)基膦、降冰片烯(0.4mmol)、磷酸钾、三氟乙基亚胺酰氯(III)、3-碘代色酮(II)和有机溶剂2mL，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应16-30小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物(Ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，T为反应温度，t为反应时间，Me为甲基，OMe为甲氧基，SMe为甲硫基，t-Bu为叔丁基，Toluene为甲苯。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物(I-1)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
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M.p.190.3-193.1℃
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由实施例2制备得到的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物(I-2)的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
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由实施例3制备得到的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物化合物的核磁共振(1HNMR、13C NMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.70(s,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),7.88–7.77(m,2H),7.75–7.69(m,1H),2.74(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ179.0,160.4(d,J＝249.9Hz),151.1,148.2,145.9,139.6,137.5(q,2J(C-F)＝36.0Hz),133.6,128.1,126.0,125.7(d,J＝25.8Hz),125.7,123.9(d,J＝7.7Hz),121.1(d,J＝8.3Hz),120.6(q,1J(C-F)＝276.1Hz),120.1,111.(d,J＝24.5Hz),22.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-66.04,-114.20.
M.p.244.1-246.4℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C18H10F4NO2 +348.0642,found 348.0667.
由实施例4制备得到的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.06(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.01(d,J＝2.3Hz,1H),3.99(s,3H),2.68(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ176.7,165.6,156.2,147.8,143.0,141.0,138.0(q,2J(C-F)＝35.1Hz),131.6,130.3,128.0,125.8,125.5,121.0(q,1J(C-F)＝275.8Hz),119.9,117.41,115.5,99.9,56.1,22.6.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-65.91.
M.p.235.7-238.1℃
HRMS(ESI):[M+H]+calcd for C19H13F3NO3 +360.0842,found 360.0850.
由实施例5制备得到的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物的核磁共振(1H NMR、13CNMR和19F NMR)检测数据为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.65(s,1H),8.16(dd,J＝14.8,8.2Hz,2H),7.64(t,J＝6.6Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),2.66(s,3H),2.61(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.9,152.7,147.5,143.2,140.8,138.3(q,2J(C-F)＝35.3Hz),136.2,131.5,130.3,128.0,125.5,125.4,125.0,123.9,123.2,120.1(q,1J(C-F)＝275.3Hz),119.2,22.5,15.4.
19F NMR(377MHz,CDCl3)δ-66.42.
M.p.260.1-261.7℃。
Claims (9)
1.一种三氟甲基取代色酮并喹啉化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将钯催化剂、配体、降冰片烯、添加剂、三氟乙基亚胺酰氯、以及3-碘代色酮加入到有机溶剂中，于110～130℃反应16～30小时，反应完全后，后处理得到所述的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(III)所示：
所述的3-碘代色酮的结构如式(II)所示：
所述的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物的结构如式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)～(III)中，R1为H、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烷硫基或卤素；R2为C1～C10烷基、C1～C5烷氧基或卤素。
2.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，R1为H、甲基、叔丁基、F、Cl、Br、甲氧基或甲硫基。
3.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，R2为H、甲基、F、Cl、Br或甲氧基。
4.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，以摩尔量计，3-碘代色酮：三氟乙基亚胺酰氯：降冰片烯：钯催化剂：配体：添加剂＝1:1～3:1～3:0.05～0.2:0.1～0.3:3～5。
5.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为甲苯。
6.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，所述的钯催化剂为醋酸钯。
7.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，所述的配体为三(对氟苯)基膦。
8.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，所述的添加剂为磷酸钾。
9.根据权利要求1所述的三氟甲基取代色酮并喹啉的制备方法，其特征在于，所述的三氟甲基取代色酮并喹啉化合物为式(I-1)-式(I-5)所示化合物中的一种：
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