CN115317629B - 一种双组份胃部超声检查助显剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双组份胃部超声检查助显剂及其制备方法，属于医学影像诊断技术领域。该助显剂由两种组份组成，A组份由功能化二氧化硅颗粒、消泡剂、海藻酸钠、柠檬酸和水组成，B组份为氯化钙溶液。在检查时，先使用A组份，其粘度较低，充盈胃部的同时可快速排出气体，减少气体伪影干扰，同时，伴随胃部蠕动功能化二氧化硅颗粒可快速分散至胃壁，在醛基或巯基和醇溶蛋白作用下，粘附于胃壁脂蛋白层，在胃壁形成均匀高回声界面，提高疾病诊出率。A组份使用3分钟后使用B组份，在1‑3分钟内助显剂粘度升高，延长窗口期，保证检查时间的充分性。故本发明有望解决胃壁检查对比不清晰、窗口期短或无法去除气体伪影的难题，有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种胃部超声检查助显剂及其制备方法，属于医学超声检查技术领域。
背景技术
胃部占据腹腔容积的3/4，构成消化管的绝大部分，是消化系统发病率最高的脏器，也是临床上发病率较高的脏器之一。为明确病变部位、性质等，常借助不同的检查方法辅助诊断。胃部检查方法包括：上消化道钡餐、胃镜、胃CT、MRI等。上消化道钡餐简便、痛苦小、患者易于接受，但钡餐检查具有放射性，检查结果受钡剂涂布、充盈效果及检査者经验的影响。尽管硫酸钡剂相对安全，但对于少数患者可能发生过敏、钡剂中毒、钡剂漏出及硫酸钡粪石嵌顿、加重便秘等不良反应及并发症，甚至造成死亡，限制其临床应用。尤其是老年、便秘、孕妇及钡剂过敏、急性上消化道出血等患者，X线钡餐检查不作为常规辅助诊断方法。胃镜能直观胃黏膜的形态、颜色、病变的部位、病变的大小、病变的深度，直视下取病检明确病变性质，但胃镜仅对腔内结构有较好的显示，不能观察胃壁的层次及胃蠕动等。由于胃镜为介入性检查，多数人有不适感，如不能耐受胃镜的老年病、合并严重心肺疾病患者、上消化道穿孔的急性期的患者、急性重症咽喉疾病患者、腐蚀性食管损伤的急性期患者及精神失常不能配合者等，从主观及客观上均限制了胃镜的应用。CT/MRI检查空间分辨率高，解剖结构显示清晰，目前是胃癌分期常用影像学检测方法，但CT/MRI检查不易发现胃腔内小病变，对于胃部的其它疾病诊断价值不大，不作为常规的检查方法。
自20世纪初，物理学上发现了压电效应与反压电效应之后，便迅速揭开了超声技术的历史篇章，因为其无创、无痛苦、价格低、耐受性好，无放射性而成为消化系统实质脏器中常见的、重要的检査方法。
目前临床应用的胃部超声检查主要包括经腹壁胃部超声检查、胃部充盈超声检查和超声内镜三种方法。经腹壁胃部超声检查仅作初步筛查；超声内镜检查法结合了内镜和超声的优点，弥补了各自的不足，进一步提高了内镜和超声的诊断水平，但因其价格昂贵，操作复杂，有一定创伤，仅限于一些大医院开展，远不能普及；胃部充盈超声检查法是通过一种造影剂（也称为助显剂）充盈胃腔，消除了胃腔内气体、内容物等对超声波的干扰，改善了胃部超声成像的内环境，从而达到使胃壁结构及其病变更加清晰显示的一种方法，这项技术是超声检查胃部疾病的发展趋势，可普及开展。造影剂主要有无回声水剂型和有回声粉剂型，目前应用主要以有回声粉剂型为主。
目前，中国市场上的造影剂主要是采用地方现有的中药或食材通过研磨、混合、调配而成，如CN102441180B、CN103611173B等所述的中药配方制备的助显剂，具有一定的保健治疗作用。CN1721000A所述的助显剂是食材通过研磨、混合、调配而成，超声影像显示效果较好，但其使用之前需要用90～100℃开水直接冲泡，迅速搅拌呈均匀的糊状溶液，待冷却至适宜温度后（一般控制在30-50度），嘱病人饮服后或边服边进行超声检查。
除了中药或食材类助显剂外，使用起来更方便、效果更好的助显剂技术被开发出来。例如专利CN107115534A所述助显剂利用渗透压对比机、溶胀物质、稳定剂和消泡剂的组合，得到具有良好相容性、充盈效果好的助显剂。专利CN109745570A则除了利用渗透压对比剂外增加了固体对比物，增加显影效果，而且引入了生物活性玻璃、低聚果糖、透明质酸等生物活性物质，起到了一定的保健作用。
但无论哪种助显剂，均存在一定的局限性，比如中药助显剂具有很好地保健作用，但是其在超声下显示界面为低回声界面，助显效果有限；食材类助显剂操作复杂，等待时间较长；加入固体对比物的助显剂首先需要合适的固体对比物颗粒大小，固体对比物颗粒太小或太大，显影效果均不好，固体对比物颗粒太小，显影界面亮度太低，固体对比物颗粒太大，显影界面颗粒感又太强；另外固体对比物密度要与助显剂液体体系相匹配，密度不匹配影响产品的均一性，密度太高，液体助显剂中固体对比物易下沉，密度太低，液体助显剂中固体对比物易上浮；最后助显剂需要加入溶胀物质，来增加窗口期，但当助显剂体系保持较高粘度时，胃内气体又难以排出，易造成伪影的产生，影响显影效果，且固体对比物发生上浮或下沉时，难以摇匀，当助显剂体系保持较低粘度时，窗口期又易太短，胃部很快将助显剂排空，造成临床医生胃部超声诊断工作的困扰。
发明内容
针对上述现有技术，本发明的目的在于提供一种具有更强胃壁助显效果、产品稳定均一、使用时既易排出胃部内多余气体，又可增加窗口期的双组份胃部超声检查助显剂。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种双组份胃部超声检查助显剂，由两种组份组成，A组份由功能化二氧化硅颗粒、消泡剂、防腐剂、海藻酸钠、柠檬酸和水组成，B组份为氯化钙溶液。所述功能化二氧化硅颗粒的密度与助显剂A组份液体密度相同。
本发明利用A组份的低粘度和含有消泡剂的特点，充盈胃部的同时，可快速排出气体，减少气体伪影干扰，同时伴随胃部蠕动，功能化二氧化硅颗粒可快速分散至胃壁，在醛基或巯基和醇溶蛋白作用下，粘附于胃壁脂蛋白层，在胃壁形成均匀高回声界面，提高疾病诊出率。使用B组份后，助显剂粘度升高，延长窗口期，保证检查时间的充分性。
进一步的，所述功能化二氧化硅颗粒为生物相容性高分子修饰的二氧化硅颗粒，其在A组份中所占质量百分比为0.5-1.5%。
进一步的，生物相容性高分子修饰的二氧化硅颗粒中，二氧化硅的粒径为70-90目。
进一步的，所述消泡剂为有机硅类消泡剂和聚醚类消泡剂中的至少一种，有机硅类消泡剂可以为二甲基硅氧烷等，聚醚类消泡剂可以为聚氧丙氧化乙烯甘油醚中等。消泡剂在A组份中所占质量百分比为0.02-0.04%。
进一步的，所述海藻酸钠的1%溶液粘度为100-200mPa·s，海藻酸钠在A组份中所占质量百分比为0.5-1%。
进一步的，所述柠檬酸在A组份中所占质量百分比为4.2-6%。
进一步的，所述B组份氯化钙溶液的质量百分比浓度为12.5-18%。
进一步的，助显剂的A组份和B组份的体积比为9:1，A组份和B组份分别单独包装。
进一步的，助显剂中柠檬酸与氯化钙的质量比为3:1。
进一步的，所述防腐剂为脱氧乙酸钠，防腐剂A组份中所占质量百分比为0.03-0.05%。
进一步的，所述生物相容性高分子为聚乙二醇、支化聚乙二醇、壳聚糖、透明质酸中的一种或多种。
进一步的，所述生物相容性高分子由醛基和醇溶蛋白接枝修饰，或由巯基和醇溶蛋白接枝修饰。醛基或巯基的接枝率占生物相容性高分子活性基团的10-20%，醇溶蛋白的接枝率占生物相容性高分子活性基团的5-10%。
进一步的，聚乙二醇和支化聚乙二醇的活性基团为羟基，壳聚糖的活性基团为氨基，透明质酸的活性基团为羧基。
进一步的，所述助显剂A组份和B组份混合之前，A组份的粘度小于或等于100mPa·s，A组份和B组份充分混合后，助显剂粘度为大于或等于500mPa·s。
进一步的，所述的双组份胃部超声检查助显剂的制备方法，其包括以下步骤：取纯化水，在50-100转/min下加入柠檬酸，待柠檬酸溶解后，将转速调节到800-1200转/min，少量多次的置入海藻酸钠，然后将转速调节到30-60转/min，在持续搅拌下将溶液加热到90℃，待海藻酸钠完全溶解后，将转速调节到50-100转/min，然后加入功能化二氧化硅颗粒、消泡剂和防腐剂，使功能化二氧化硅颗粒、消泡剂、防腐剂与溶液充分混合后，得A组份。
将氯化钙在50-100转/min下溶解至纯化水中，得未灭菌的B组份。将A组份和未灭菌B组份分别装入聚酯瓶。未灭菌的B组份在15-25K下电子束辐照灭菌得B组份。
在检查时，先使用A组份，其粘度较低，充盈胃部的同时，可快速排出气体，减少气体伪影干扰，同时伴随胃部蠕动，功能化二氧化硅颗粒可快速分散至胃壁，在醛基或巯基和醇溶蛋白作用下，粘附于胃壁脂蛋白层，在胃壁形成均匀高回声界面，提高疾病诊出率。A组份使用3分钟后，使用B组份，在1-3分钟内助显剂粘度升高，延长窗口期，保证检查时间的充分性。
本发明提出的一种双组份胃部超声检查助显剂及其制备方法的有益效果是：
1.本发明所述助显剂对胃壁具有良好的助显效果。通过文献检索、离体和在体验证，选用特定粒径的二氧化硅颗粒，并用特定官能团接枝的生物相容性高分子进行修饰，使二氧化硅颗粒利用生物相容性高分子增加了表面积，利用醛基或巯基和醇溶蛋白增加了二氧化硅颗粒与胃壁脂蛋白层的粘接性，伴随胃部蠕动，功能化二氧化硅颗粒可快速分散并粘附至胃壁，形成均匀高回声界面，提高疾病诊出率。
2.本发明所述助显剂不会产生固体对比物上浮或下降，可保证产品均一稳定。利用生物相容性高分子修饰二氧化硅颗粒，使其密度与A组份液体密度相同，在储存过程中不产生沉降或上浮，保证了产品的稳定性。
3.本发明所述助显剂在保证有足够窗口期的同时，可排出胃内多余气体，减少气体伪影对胃部超声诊断助显效果的影响。A组份初始粘度小于等于100mPa·s，并含有消泡剂，进入胃部后，在充盈胃部的同时，可快速排出气体，减少气体伪影干扰，使用B组份后，在柠檬酸和钙离子作用下，增加了海藻酸钠的交联度，使助显剂粘度升高，延长窗口期，可保证检查时间的充分性。
附图说明
图1为双组份胃部超声检查助显剂及其A组份在37±0.2℃下的粘度图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，应该说明的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。
如无特殊说明，实施例和比较例中使用的生物相容性高分子修饰的二氧化硅颗粒中，二氧化硅的粒径为70-90目；助显剂的A组份和B组份的体积比为9:1；助显剂中的柠檬酸与氯化钙的质量比为3:1。
实施例1
取一定量纯化水，在50-100转/min下加入质量分数为5%的柠檬酸，待柠檬酸溶解后，将转速调节到800-1200转/min，少量多次的置入质量分数为0.7%、粘度为150mP·s的海藻酸钠，然后将转速调节到30-60转/min，在持续搅拌下将溶液加热到90℃，待海藻酸钠完全溶解后，将转速调节到50-100转/min，然后加入质量分数为1%，由巯基接枝率为15%、醇溶蛋白接枝率为7.5%的聚乙二醇功能化的二氧化硅颗粒、质量分数为0.03%的二甲基硅氧烷和质量分数为0.04%的脱氧乙酸钠，使功能化二氧化硅颗粒、二甲基硅氧烷、脱氧乙酸钠与溶液充分混合后，得A组份，其中功能化二氧化硅颗粒的密度与A组份的液体密度相同；将质量分数为15%的氯化钙在50-100转/min下溶解至纯化水中，得未灭菌的B组份；将A组份和未灭菌B组份分别装入聚酯瓶；未灭菌的B组份在20K下电子束辐照灭菌得B组份。
实施例2
取一定量纯化水，在50-100转/min下加入质量分数为4.2%的柠檬酸，待柠檬酸溶解后，将转速调节到800-1200转/min，少量多次的置入质量分数为0.5%、粘度为200mP·s的海藻酸钠，然后将转速调节到30-60转/min，在持续搅拌下将溶液加热到90℃，待海藻酸钠完全溶解后，将转速调节到50-100转/min，然后加入质量分数为0.5%，由醛基接枝率为20%、醇溶蛋白接枝率为5%的壳聚糖功能化的二氧化硅颗粒、质量分数为0.02%的聚氧丙氧化乙烯甘油醚和质量分数为0.05%的脱氧乙酸钠，使功能化二氧化硅颗粒、二甲基硅氧烷、脱氧乙酸钠与溶液充分混合后，得A组份，其中功能化二氧化硅颗粒的密度与A组份的液体密度相同；将质量分数为12.5%的氯化钙在50-100转/min下溶解至纯化水中，得未灭菌的B组份；将A组份和未灭菌B组份A组份和B组份装入聚酯瓶；未灭菌的B组份在25K下电子束辐照灭菌得B组份。
实施例3
取一定量纯化水，在50-100转/min下加入质量分数为6%的柠檬酸，待柠檬酸溶解后，将转速调节到800-1200转/min，少量多次的置入质量分数为1%、粘度为100mP·s的海藻酸钠，然后将转速调节到30-60转/min，在持续搅拌下将溶液加热到90℃，待海藻酸钠完全溶解后，将转速调节到50-100转/min，然后加入质量分数为1.5%，由巯基接枝率为10%、醇溶蛋白接枝率为10%的透明质酸功能化的二氧化硅颗粒、质量分数为0.04%的二甲基硅氧烷和质量分数为0.03%的脱氧乙酸钠，使功能化二氧化硅颗粒、二甲基硅氧烷、脱氧乙酸钠与溶液充分混合后，得A组份，其中功能化二氧化硅颗粒的密度与A组份的液体密度相同；将质量分数为18%的氯化钙在50-100转/min下溶解至纯化水中，得未灭菌的B组份；将A组份和未灭菌B组份A组份和B组份装入聚酯瓶；未灭菌的B组份在15K下电子束辐照灭菌得B组份。
实施例4
其他均与实施例1相同，不同点为：功能化二氧化硅颗粒为由巯基接枝率为10%、醇溶蛋白接枝率为5%的聚乙二醇功能化的二氧化硅颗粒，且其质量分数为0.5%，其中功能化二氧化硅颗粒的密度与A组份的液体密度相同。
实施例5
其他均与实施例1相同，不同点为：功能化二氧化硅颗粒为由巯基接枝率为20%、醇溶蛋白接枝率为10%的聚乙二醇功能化的二氧化硅颗粒，且其质量分数为1.5%，其中功能化二氧化硅颗粒的密度与A组份的液体密度相同。
实施例6
其他均与实施例1相同，不同点为：海藻酸钠质量分数为0.5%、粘度为200mP·s。
实施例7
其他均与实施例1相同，不同点为：海藻酸钠质量分数为1%、粘度为100mP·s。
实施例8
其他均与实施例1相同，不同点为：柠檬酸钠质量分数为4.2%，氯化钙质量分数为12.5%。
实施例9
其他均与实施例1相同，不同点为：柠檬酸钠质量分数为6%，氯化钙质量分数为18%。
比较例1
其他均与实施例1相同，不同点为：二氧化硅颗粒无功能修饰。
比较例2
其他均与实施例1相同，不同点为：二氧化硅颗粒有聚乙二醇修饰，但聚乙二醇无巯基和醇溶蛋白接枝。
比较例3
其他均与实施例1相同，不同点为：二氧化硅颗粒有聚乙二醇修饰，但聚乙二醇的巯基接枝率为5%和醇溶蛋白接枝率为2.5%。
比较例4
其他均与实施例1相同，不同点为：A组份与B组份为混合状态提供。
比较例5
其他均与实施例1相同，不同点为：海藻酸钠质量分数为0.2%。
比较例6
其他均与实施例1相同，不同点为：无消泡剂的加入。
生物相容性高分子修饰的二氧化硅颗粒可参照《介孔二氧化硅纳米材料功能化和对药物的搭载及体外释放研究》、《一种巯基羧基双重修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒及其制备方法》、《一种羧基封端的聚乙二醇修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒的制备及其用途》、《基于介孔二氧化硅载药体系的研究》、《基于氨基化介孔二氧化硅/生物大分子药物控释系统的构建》、《海藻酸衍生物活化二氧化硅纳米粒制备Pickering乳液》等所描述方法制备。
根据《YY/T 0681.1-2018无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》，以2年有效期为目标，对实施例1-9和比较例1-6制备的胃部超声检查助显剂进行了60℃ 65天的加速老化，并记录样品老化后均匀情况。
由表1可知，实施例1-9、比较例2、比较例3、比较例5和比较例6加速老化后样品均匀，未出现固体颗粒上浮或者下沉的问题。比较例1中二氧化硅颗粒无功能修饰，其密度比A组份液体密大，故出现了固体颗粒下沉的现象。比较例4为A组份与B组份为混合状态储存，虽然开始由于总体粘度偏高，样品保持了较为持久的均一性，但是经过完全老化后，最终由于功能化后的二氧化硅颗粒相较于混合后溶液的密度小，故出现了固体颗粒上浮的现象。
在37±0.2℃下，对实施例1-9和比较例1-6的A组份和双组份混合后的胃部超声检查助显剂粘度进行了测量，如图1所示。
由图1可知：在37±0.2℃下，实施例1-9、比较例1-3和比较例5-6中A组份的粘度均小于100mPa·s，实施例1-9、比较例1-4和比较例6双组份混合后的粘度均大于500mPa·s，比较例4本身为双组份混合样品，无A组份相关粘度数据，比较例5中海藻酸钠浓度太低，双组份混合后仍无法达到粘度大于或等于500mPa·s的要求。
对实施例1-3和比较例1-6制备的胃部超声检查助显剂的显影效果进行了检测，具体方法如下：
除比较例4所述样品外，每组准备4瓶450ml的A组份样品，50ml的B组份样品；比较例4所述样品准备4瓶双组份混合样品即可。实验动物采用4只beagle犬，♀2/♂2，9-11月龄，体重10kg左右。除比较例4所述样品组外，其余组影像检查前15min采用灌胃的方式给450ml组份A样品，3min后给50ml组份B样品，组份B给药3min后采用超声检查方式，观察胃部充盈情况。比较例4所述样品组直接给药500ml，给药6min后观察胃部充盈情况。
从胃壁层次和结构、胃部形态、蠕动和排空功能显示、窗口时间满意度、消除气体伪影效果这几个方面评分，分值越高说明能力越好。
实施例1-3和比较例1-6的显影效果详见下表3。
由表3可知，实施例1-3平均评分均超过了5.5分，从各项评分可看出，实施例1-3所述样品显影效果如下：可完全清晰的分辨胃肠壁层次和结构、胃肠部各部分形态、胃肠部蠕动和排空功能；可完全消除气体伪影；有充裕的胃窗时间，可满足正常速度观察需要。比较例1-6的平均评分分别为3.04、4.35、4.6、4、5.2和5.05，远低于实施例1-3的评分。从各项评分可看出，比较例1二氧化硅颗粒无功能化，在A组份进入胃部后，其无法与胃壁形成特异性粘附，故在组分B加入后，其只能悬浮于胃腔内，由于二氧化硅颗粒本身含量较低，故其评分除消除气体伪影效果较好外，其他评分均较实施例1-3下降明显；比较例2相较于比较例1二氧化硅颗粒虽无特异性官能团修饰，但其有生物相容性高分子修饰，其密度与样品液体较为接近，其除消除气体伪影效果评分外，其余评分均有所提高；比较例3相较于比较例2二氧化硅颗粒已经有一定的特异性官能团修饰，但相较于实施例1-3官能团含量又偏低，故其评分介于比较例2和实施例1-3之间；比较例4为双组份预混的样品，进入胃部初始粘度偏高，无法排出气体，同时，功能化二氧化硅颗粒粘附于胃壁的比率也偏低，故其胃壁层次结构、有效检查窗口时间满意度、消除气体伪影效果相较于实施例1-3偏低；比较例5的海藻酸钠含量偏低，其虽然可以较好的排出胃内气体，且功能化二氧化硅颗粒可以很好地粘附于胃壁，但其最终粘度较低，无法满足有效检查窗口时间；比较例6中无消泡剂存在，故其消除气体伪影效果较差。
以上所述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。本发明的实施例的详细描述并非旨在限制要求保护的本发明的范围，二是仅仅表示本发明的选定实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
Claims (6)
1.一种双组份胃部超声检查助显剂，其特征在于：所述助显剂由两种组份组成，A组份由功能化二氧化硅颗粒、消泡剂、防腐剂、海藻酸钠、柠檬酸和水组成；B组份为氯化钙溶液；其中功能化二氧化硅颗粒的密度与助显剂A组份液体密度相同；功能化二氧化硅颗粒为生物相容性高分子修饰的二氧化硅颗粒，其在A组份中所占质量百分比为0.5-1.5%；生物相容性高分子修饰的二氧化硅颗粒中，二氧化硅的粒径为70-90目，生物相容性高分子为聚乙二醇、支化聚乙二醇、壳聚糖、透明质酸中的一种或多种；生物相容性高分子由醛基和醇溶蛋白接枝修饰，或由巯基和醇溶蛋白接枝修饰，醛基或巯基的接枝率占生物相容性高分子活性基团的10-20%，醇溶蛋白的接枝率占生物相容性高分子活性基团的5-10%；聚乙二醇和支化聚乙二醇的活性基团为羟基，壳聚糖的活性基团为氨基，透明质酸的活性基团为羧基；海藻酸钠在A组份中所占质量百分比为0.5-1%，其1%溶液粘度为100-200mPa·s；柠檬酸在A组份中所占质量百分比为4.2-6%；B组份中氯化钙溶液的质量百分比浓度为12.5-18%；助显剂的A组份和B组份的体积比为9:1；助显剂中柠檬酸与氯化钙的质量比为3:1。
2.根据权利要求1所述的双组份胃部超声检查助显剂，其特征在于：所述消泡剂为有机硅类消泡剂、聚醚类消泡剂中的至少一种；消泡剂在A组份中所占质量百分比为0.02-0.04%。
3.根据权利要求2所述的双组份胃部超声检查助显剂，其特征在于：有机硅类消泡剂为二甲基硅氧烷，聚醚类消泡剂为聚氧丙氧化乙烯甘油醚。
4.根据权利要求1所述的双组份胃部超声检查助显剂，其特征在于：所述防腐剂为脱氧乙酸钠，在A组份中所占质量百分比为0.03-0.05%。
5.根据权利要求1-4中任一项所述双组份胃部超声检查助显剂，其特征是：所述助显剂A组份和B组份混合之前，A组份的粘度小于或等于100mPa·s，A组份和B组份充分混合后，助显剂粘度为大于或等于500mPa·s。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的双组份胃部超声检查助显剂的制备方法，其特征在于，其包括以下步骤：取纯化水，在50-100转/min下加入柠檬酸，待柠檬酸溶解后，将转速调节到800-1200转/min，少量多次的置入海藻酸钠，然后将转速调节到30-60转/min，在持续搅拌下将溶液加热到90℃，待海藻酸钠完全溶解后，将转速调节到50-100转/min，然后加入功能化二氧化硅颗粒、消泡剂和防腐剂，使功能化二氧化硅颗粒、消泡剂、防腐剂与溶液充分混合后，得A组份；将氯化钙在50-100转/min下溶解至纯化水中，得未灭菌的B组份；将A组份和未灭菌B组份分别装入聚酯瓶；未灭菌的B组份在15-25K下电子束辐照灭菌得B组份。
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